tehnologija gotovih lekova skripta - Zeković

1 Tehnologija gotovih lekova Z. Zeković

1. STAVLJANJE LEKOVA U PROMET

Lekovi su proizvodi za koje je naučnim putem i po zakonski propisanom postupku utvrđeno da se u određenim

količinama i na određen način mogu upotrebljavati u cilju suzbijanja i lečenja bolesti, kao i ostvarivanja drugih

medicinski opravdanih ciljeva. Lekovima se u smislu Zakona o stavljanju lekova u promet (Službeni list SRJ, br. 18 od

9. aprila 1993. godine) smatraju:

1. gotovi lekovi

2. lekovite supstance određenog hemijskog sastava, kao i lekovito bilje i lekovite supstance biljnog i

životinjskog porekla, koje služe za spravljanje lekova

3. lekovi koji se u apotekama izrađuju od lekovitih supstanci i izdaju na osnovu recepta ili bez recepta

(magistralni lekovi i galenski preparati)

4. krv, krvni derivati i drugi slični proizvodi

5. zavojni materijal i sredstva za šivenje rana

6. sredstva za zubotehniku

7. drugi proizvodi za koje se u postupku propisanim ovim zakonom utvrdi da imaju lekovito delovanje

Gotovi lekovi su preparati određenog kvalitativnog i kvantitativnog sastava koji su proizvedeni industrijskim ili

laboratorijskim putem, a stavljaju se u promet u obliku i pakovanju u koje ih je stavio proizvođač. Tu spadaju serumi i

vakcine, infuzioni rastvori za parenteralnu ishranu, rastvori za regulisanje elektrolita, dijetetski preparati sa

terapijskom indikacijom, protivotrovi (antidoti), kontrastna i druga dijagnostička sredstva koja se unose u ljudski

organizam. Lekovi koji se upotrebljavaju za zašitu ljudi mogu se stavljati u promet pod uslovom da je:

prethodno izvršeno ispitivanje njihovog sastava, neškodljivosti i dejstva na način određen ovim zakonom

pribavljena saglasnost saveznog organa uprave koji je nadležan za zdravstvo

da je izvršena kontrola svake serije leka

Pre primene u terapiji, laboratorijsko i kliničko ispitivanje je obavezan preduslov za lekove koji se stavljaju u promet.

Laboratorijsko ispitivanje leka obuhvata fizičko-hemijska i biološka ispitivanja čime se utvrđuje kvalitativni i kvantitativi

sastav, čistoća, stabilnost, sterilnost i druga hemijska i fizička, odnosno biološka svojstva leka, stepen toksičnosti i

druga farmakodinamska svojstva na eksperimentalnim životinjama.

Kliničko ispitivanje obuhvata ispitivanje neškodljivosti i dejstva leka na ljudski organizam. Vrši se samo nakon izvršenih

laboratorijskih ispitivanja leka i pribavljenog farmakološkog i toksikološkog mišljenja o leku čije se ispitivanje traži.

Laboratorijska i klinička ispitivanja leka se vrše u ustanovama koje za to imaju saglasnost republičkog, odnosno

pokrajinskog organa uprave, a u skladu sa metodama propisanim jugoslovenskom farmakopejom, posebnim

metodama za ispitivanje lekova, odnosno u saglasnosti sa zahtevima kliničke farmakologije.

Mišljenje farmakološkog instituta, koje se obavezno prilaže uz zahtev za stavljanje leka u promet, treba da sadrži,

pored podataka o nazivu i sastavu leka, obavezno i rezultate istraživanja dejstva leka na životinjama i ljudima.

Toksikološka ispitivanja na životinjama moraju obuhvatati sledeće:

nepoželjne farmakološke efekte na glavne organske sisteme

lokalnu toksičnost na mestu primene

akutnu opštu toksičnost

toksičnost na proces razmnožavanja – između ostalog uticaj na fertilitet i na uginuće fetusa, teratogenost

kancerogenost

mutagenost

terapijski indeks i terapijsku širinu


Klinička ispitivanja na ljudima obuhvataju:

farmakodinamiku – sva glavna i sporedna delovanja leka i njihove mehanizme

farmakokinetiku – resorpcija, raspodela, biotransformacija, izlučivanje i vremenski tok tih procesa, indukcija

enzima, tolerancija

kliničke podatke o nepoželjnim delovanjima i trovanjima – između ostalog terapijska širina, podnošljivost na

mestu primene, principi lečenja u slučaju trovanja tim lekom

kontraindikacije, s obzirom na fiziološka i patološka stanja naročito pri primeni u trudnoći i u dečjem dobu

inkompatibilnost sa drugim lekovima i hranom

uticaj na radnu sposobnost, rad za mašinom, upravljanje vozilom i dr.

Rezultate laboratorijskog i kliničkog ispitivanja razmatra komisija za lekove obrazovana na saveznom nivou koja daje

saglasnost za stavljanje leka u promet. Spisak lekova za koje je data ili ukinuta saglasnost za stavljanje u promet

Savezni sekretarijat za zdravstvo objavljuje u “Službenom listu SRJ”. Bolesniku se mogu propisati i dati samo lekovi

koji su ispitani i odobreni za upotrebu, ili lekovi koji su predviđeni u jugoslovenskoj farmakopeji.

Slika 1. Mesto farmaceutske tehnologiju u proizvodnji gotovih lekova

Pomoćna lekovita sredstva su prirodne supstance, biljnog, životinjskog, mineralnog ili sintetičkog porekla, koje

pomažu i omogućavaju delovanje leka (čajevi, zavojni materijal...).

Magistralni i galenski preparati se proizvode u apotekama od farmakološki aktivnih supstanci i izdaju se na osnovu

recepta ili bez njega, u zavisnosti od samog preparata. Proizvode se u količini do 100 pakovanja.

1.1. BIOFARMACIJA

Biofarmacija se bavi proučavanjem složene zavisnosti između farmakološki aktivne supstance i njenog terapijsko-

profilaktičkog učinka; povezana je sa farmakokinetikom. Izbor farmaceutskog oblika je presudan za delovanje leka,

odnosno za oslobađanje FAS iz gotovog farmaceutskog preparata. Brzina resorpcije, odnosno stepen oslobađanja,

rastvaranja i delovanja leka zavise od FAS, njenih fizičko-hemijskih osobina i disperzionog stanja, pomoćnih supstanci

za izradu lekova koje se nalaze u formulaciji i tehnološkog postupka proizvodnje. Za brzinu resorpcije, kao i stepen

oslobađanja i rastvaranja, odnosno, biološku dostupnost ili iskoristljivost leka, je veoma bitna hemijska struktura FAS.


Osim toga na brzinu resorpcije leka utiču:

Morfološko stanje – u toku proizvodnje se javljaju polimorfni oblici, koji mogu biti nepoželjni. Mora se voditi

računa da jedan polimorfni oblik može preći u drugi nakon nekog vremena od izrade leka.

Hemijski oblik FAS – ista FAS se može koristiti za proizvodnju lekova u različitim hemijskim oblicima. Tako npr.

kinin može biti napravljen u obliku kinin-sulfata i kinin-bromida, a njihova rastvorljivost nije ista.

pH vrednost – na brzinu resorpcije mnogih lekova utiče pH vrednost. Acidofilne supstance će se rastvoriti u

želucu, a alkalofilne prolaze kroz želudac i resorbuju se u tankom crevu. Ako se vitamin C napravi u obliku Na-soli,

otežava delovanje insulina kod dijabetičara.

Disperznost čestica je veoma važna i ima tehnološki značaj. Utiče na homogenost mešanja, rastresitost, preciznost

doziranja. Čestice manjeg prečnika se bolje rastvaraju, bolje i brže resorbuju, a njihova maksimalna koncentracija

u krvi se postiže mnogo ranije u odnosu na krupnije čestice.

Formulacija i oblik, odnosno tehnološki postupak izrade leka, su veoma bitni faktori za brzinu resorpcije,

oslobađanja i rastvaranja. Ista FAS se brže resorbuje ako se aplikuje u formi rastvora (intravenske injekcije) u

odnosu na resorpciju iz drugih oblika gotovih lekova (tableta). Za proizvodnju lekova u čvrstom obliku – tableta,

je između ostalih parametara proizvodnje, bitan npr. primenjeni pritisak pri komprimovanju jer se pri većem

radnom pritisku se dobijaju čvršće tablete, kod kojih je vreme raspadanja duže.

1.2. ISPITIVANJE BIOLOŠKE DOSTUPNOSTI

Biološka dostupnost leka se ispituje na dobrovoljcima, muškarcima starosti od 20 do 50 godina, pri čemu se prati

koncentracija FAS u krvi i urinu. Ispitivanja se mogu vršiti i na eksperimentalnim životinjama, pa biofarmacija

uspostavlja korelaciju između biološke dostupnosti kod ljudi i biološke dostupnosti kod životinja. Biološka dostupnost

(BD) leka može biti:

1) apsolutna, izražena kao

BD =S

SA

i100 (%)

2) relativna, koja se češće primenjuje

BD =S

SR

r100 (%)

gde je: S – koncentracija FAS preparata koji se ispituje

Si – koncentracija FAS standardnog preparata

Sr – koncentracija FAS koja je rastvorena u nekom rastvaraču i uneta intravenski

Na slici je prikazana aparatura za ispitivanje rastvorljivosti preparata i oslobađanja FAS:

U trogrloj plastičnoj posudi se nalazi veštački želudačni ili crevni sok, a ispitivana tableta je u cilindričnoj korpi koja se

obrće oko svoje ose pomoću osovine. U određenim vremenskim intervalima uzima se uzorak i ispituje koncentracija

oslobođene FAS iz date formulacije leka. Brzina i stepen oslobađanja, kao i rastvaranja aktivne komponente određuje

biološku iskoristljivost leka, odnosno maksimalnu količinu komponente koja se oslobađa iz gotovog farmaceutskog

preparata i koja se resorbuje u krvi. Biološka dostupnost preparata je vrlo često različita, iako je sadržaj FAS u njima

isti, što je direktna posledica različitog načina izrade preparata.


1.3. FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetika je deo farmakologije koja proučava procese koji se dešavaju u organizmu unošenjem FAS u funkciji

vremena. Na osnovu rezultata ispitivanja sudbine aplikovane FAS u organizmu ljudi ili životinja, i u kombinaciji sa

rezultatima biofarmacije, dolazi se do odgovarajućeg oblika gotovog leka za datu FAS.

Kretanje leka u organizmu je uslovljeno mnogim biokinetičkim procesima, kao što su resorpcija leka sa mesta

primene, raspodela u tkivima i telesnim tečnostima, eliminacija leka iz organizma, ali se istovremeno lek zadržava i u

tkivima na koja ne deluje ili podleže biotransformaciji, odnosno hemijskim promenama koje olakšavaju njegovo

izlučivanje. FAS se često nakuplja u tkivu koje nije od bitnijeg značaja za njeno farmakološko delovanje, tako dolazi do

deponovanja leka, koje je posledica rastvorljivosti i vezivanja leka za sastojke tkiva prema kojima ispoljava veći

afinitet. Iz tkivnih depoa lek se sporo oslobađa i prelazi u krv, nakon čega se eliminiše. Dobra resorpcija leka, odnosno

prelazak FAS iz spoljne sredine u krv, se postiže sistemskim davanjem leka (oralna i parenteralna aplikacija). Količina

materije dm koja se resorbuje za vreme dt kroz površinu F pri koncentracionom gradijentu x/c je, prema Fick-

ovom prvom zakonu dufuzije, izražena jednačinom:

dd

x

cFD-=m

Ukoliko je vrednost gradijenta koncentracije c/ x veća, to je i bolja resorpcija. Tako npr. dobroj resorpciji leka iz

tankog creva doprinosi velika resorptivna površina i veoma bogata vaskularizacija crevne sluzokože. Osim sistemskog,

postoji i lokalno davanje i delovanje leka.

2. KLASIFIKACIJA FARMACEUTSKIH PREPARATA

U lekovite preparate ubrajaju se magistralni i oficinalni preparati, kao i gotovi lekovi određenog sadržaja i oblika

podešeni za što prikladniju upotrebu i bolji terapijski efekat. Klasifikacija i podela farmaceutskih preparata se vrši

prema:

1) Jačini dejstva

slabog dejstva

jakog dejstva

veoma jakog dejstva

posenu grupu čine radioaktivni i opijatni

preparati

2) Nameni

za spoljašnju upotrebu

za unutrašnju upotrebu

3) Korisniku

za humanu upotrebu

za veterinarsku upotrebu


4) Sastavu

monokomponentni (prosti)

sa dve ili više FAS (složeni)

5) Načinu izrade

oficinalni

magistralni

gotovi lekovi su posebna grupa (ponekad

imaju zaštićeno ime)

6) Disperzionom sistemu

jonske disperzije

suspenzije

molekulske disperzije

gasoviti (aerosoli)

koloidni rastvori

plastični

gelovi

čvrsti

emulzije

7) Agregatnom stanju

preparati u gasovitom stanju

polučvrsti preparati

preparati u tečnom stanju

preparati u čvrstom stanju

3. PROSTORI I PROSTORIJE FABRIKE ZA IZRADU LEKOVA

Standardni kvalitet lekova je moguće održati samo pod uslovom da se u svim segmentima proizvodnje ispuni uslov

“dobre proizvođačke prakse” (GMP – Good Manufacturing Practice). Takođe je potrebna primena kvaliteta, propisa i

kriterijuma koje propisuje ISO (International Standards Organisation). GMP se odnosi na prostorije, osoblje i stepen

obučenosti, kvalitete proizvodnje, kontrole i finalnog proizvoda, kao i na sve ostalo što je vezano za proizvodnju

lekova od ulaza sirovina do dobijanja gotovog leka.

U okviru fabrike za izradu lekova postoje adekvatne prostorije za proizvodnju odgovarajućeg farmaceutskog oblika,

kontrolu kvaliteta, smeštaj sirovina, materijala za pakovanje i gotovih lekova, sanitarne namene, garderobu, odmor i

ishranu zaposlenih. Rasporedom prostorija se mora obezbediti najracionalniji tok sirovina, materijala za pakovanje i

gotovih lekova, odnosno nije dozvoljeno ukrštanje njihovih puteva u procesu proizvodnje.

Prostori u fabrici za proizvodnju lekova se prema stepenu čistoće dele na sledeće zone:

“Crna zona” su prostorije za koje nije potreban visok stepen čistoće, kao što su ulazne prostorije, magacini

sirovina, magacini ambalaže, garderobe koje se nalaze na ulaznom delu, prostorije za posetioce, energetska

postrojenja i održavanje.

“Siva zona” je nešto čistiji prostor u odnosu na prethodni, a u ovu zonu čistoće spadaju unutrašnji deo

garderobe, prostorije za ishranu, sanitarije, tuševi, toaleti.


“Svetlosiva zona” su prostori za proizvodnju tableta, dražeja, kapsula, sirupa, kapi i masti za oči, odnosno

gotovih lekova koji se ne proizvode u sterilnom obliku.

“Bela zona” obuhvata najčistije prostore u okviru fabrike za proizvodnju lekova u kojima se dobijaju sterilni

oblici lekova, kao što su ampule, infuzioni i injekcioni rastvori.

Broj čestica određenog prečnika u jedinici zapremine vazduha predstavlja merilo stepena čistoće. Ne uzimaju se u

obzir mikroorganizmi i njihove spore jer nisu pokretni, već su zalepljeni za sitne čestice prašine koje su suspendovane

u vazduhu. U zavisnosti od broja čestica određenog prečnika po zapremini vazhuha postoje tri klase čistih prostorija

koje spadaju u “belu zonu”.

Oznaka klase Prečnik čestica

(µm)

Maksimalni broj čestica n

u vazduhu

(n/stopa3) (n/dm3)

100.000 > 0,5

> 5

100.000 3.500

700 25

10.000 > 0,5

> 5

10.000 350

65 2,3

100 > 0,5

> 5

100 3,5

Ne sadrži

Stepen čistoće vazduha klase 100 se može postići samo pomoću laminarne struje koja se dobija filtracijom kroz

apsolutni filter (HEPA–filter) koji zadržava 99,97% čestica prečnika većeg od 0,3 µm. HEPA–filter se postavlja na kraju

kanala pre ulaska u prostoriju u kojoj se održavaju sterilni uslovi.

Mašine i ljudi ispuštaju veliki broj finih šestica, npr. čovek pri mirnom radu ispušta 100.000 čestica/min prečnika do

0,3 µm, od čega više od 1.000 mikroorganizama, dok prsti otpuštaju od 10 do 100 m.o./cm2, a ostali deo ruke od

1.000 do 6.000. Jednim kijanjem se ispusti u prostoriju od 104 do 106 m.o. Iz ovih razloga je neophodno u ove

prostorije ubacivati i održavati čist, sterilan vazduh.

Vlažnost vazduha u prostorijama klase vazduha 100 je takođe važan faktor i ona se mora održavati na oko 50%.

Ukoliko je vlažnost vazduha veća, postoji veća mogućnost za razvoj mikroorganizama. Radna temperatura u

prostorijama fabrike za izradu lekova mora biti od 20 do 22oC. Zidovi i podovi prostorija trebaju biti napravljeni od

materijala koji se lako dezinfikuje i održava (npr. zidovi od pločica, a podovi od linoleuma). Spoj između zida i poda,

odnosno zida i plafona, ne sme biti pod pravim uglom, već zaobljen u cilju sprečavanja zadržavanja nečistoće i

efikasnijeg čišćenja.

Kod prelaska iz manje čiste u čistiju zonu, zaposleni moraju zameniti odeću, obuću, staviti kapu i masku. Pre ulaska u

čiste, sterilne prostorije, zaposleni prolaze kroz tri prostorije: 1. skidanje obuće i odeće; 2. pranje, tuširanje i oblačenje

sterilnog odela; 3. obuvanje čizama. U čistim prostorijama vlada mali nadpritisak (oko 2 mm vodenog stuba), tako da

vazduh pri otvaranju vrata (otvaraju se prema sterilnoj prostoriji) izlazi iz prostorije. Alarm se uključuje u slučaju da

nadpritisak u sterilnoj prostoriji padne. Nakon 14 dana se prekida rad i vrši se detaljno pranje prostorije

formaldehidom, čije se pare nakon toga uklanjaju uključivanjem filtera. Kontrola sterilnosti se vrši brojanjem čestica

elektronskim filtrima ili se u prostoriju postave otvorene petri–šolje sa hranljivom podlogom, koje se nakon određenog

vremena zatvaraju i vrši se inkubacija, a sterilnost je postignuta ako se ne razvije kultura mikroorganizama.


3.1. STERILIZACIJA U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI

Prostorija u kojoj su potrebni sterilni uslovi može biti snabdevena uređajima za laminarno strujanje (“laminar flow”)

vazduha, i to na taj način da čist vazduh ide od jednog zida ka suprotnom koji je porozan, ili sa plafona ka podu koji

je porozan. Kako je ovo skupo rešenje, češće se primenjuje pokretna jedinica HEPA–filtera (npr. površine 2 m2) koja

se postavlja u delu prostorije gde su potrebni sterilni uslovi. Taj deo prostorije se može izolovati od okoline

postavljanjem najlona. U cilju održavanja sterilnih uslova filter mora neprekidno da radi, bez obzira da li se

proizvodnja trenutno vrši ili ne u tom delu fabrike lekova. Na slici je prikaza sterilna komora u kojoj se sterilni uslovi

postižu laminarnim strujanjem vazduha.

Provera ispravnosti HEPA–filtera se vrši primenom dioktilftalata koji, kada se disperguje, pravi maglu čestica prečnika

0,3 µm, a koncentracija tih čestica se meri pre i posle filtracije. Ako čestice dioktilftalata nisu prisutne nakon filtracije,

filter je ispravan.

Vegetativni i sporogeni oblici mikroorganizama se uklanjaju sterilizacijom. Sterilnost predstavlja odsustvo živih i

sporogenih oblika mikroorganizama u preparatu. Za sterilizaciju se primenjuje visoka temperatura za uklanjanje manje

otpornih bakterija koje grade spore (uklone se za nekoliko sati na 100 oC ili za nekoliko minuta na 120 oC). Ju.Ph.

propisuje sledeće sterilizacije:

vrućim, suvim vazduhom: 2h na 160 oC ili 3h na 140 oC

zasićenom vodenom parom: 20 min na 120 oC (1 bar) ili 6 min na 130 oC (2 bar)

u ključaloj vodi: 30 min na 98100 oC

plamenom

filtracijom

Na slici je prikazan suvi sterilizator, koji može biti cilindričnog ili četvrtastog oblika. Vazduh zagrejan na željenu

temperaturu se pogonskim ventilatorom raspoređuje po unutrašnjoj zapremini sterilizatora, odnosno prostoru za

sterilizaciju. U slučaju opadanja radne temperature, uključuje se grejač. Negativna strana primene ovoga sterilizatora

je mogućnost kontaminacije sadržaja česticama koje pokreće ventilator npr. u bocama sa infuzionim rastvorima.

Kontaminacija se može sprečiti postavljanjem filtera pre ulaska vazduha u prostor za sterilizaciju ili stavljanjem limenih

poklopaca na infuzione boce.

Sterilizacija zasićenom vodenom parom pod pritiskom se vrši u autoklavima. Vodena para koja ulazi u autoklav se

ravnomerno raspoređuje po unutrašnjosti raspoređivačem pare. Parametri sterilizacije, temperatura i pritisak, se u

toku sterilizacije prate termometrom i manometrom. Sigurnosni ventil ima ulogu održavanja radnog pritiska, npr. ako

je sterilizacija vrši na temperaturi 135 oC, pritisak bi trebalo da bude 2 bar. Kod ispitivanja rada autoklava neophodno

je žrtvovati nekoliko flaša koje se nalaze u različitim delovima autoklava. U te flaše se postavi bimetal sa izvodom


izvan autoklava, pa se meri unutrašnja temperatura u toku procesa sterilizacije, nakon čega se može izvesti zaključak

o jednakosti temperature u svim delovima autoklava. Plastične flaše se mogu takođe sterilisati u autoklavu, ali se

prostor mora ispuniti vodom. Kada se sterilizacija završi, ubacuje se hladna voda da bi se sprečilo prskanje plastičnih

flaša.

Prisustvo vazduha u autoklavu snižava temperaturu sterilizacije. Pod vakuumom u sistemu ubacivanjem vodene pare

pritiska 1 bar, ostvaruje se temperatura od 120 oC. Ako ostane 1/3 vazduha temperatura opada na 114 oC, sa 1/2

vazduha u sistemu temperatura je 94 oC, dok prisustvo 2/3 vazduha smanjuje temperaturu sterilizacije na 90 oC.

Period hlađenja nakon sterilizacije traje duže kod plastičnih flaša u odnosu na staklene.

Potpuna sterilna filtracija se može ostvariti membranskim filtrima čiji su otvori prosečne veličine 0,22 µm a relativna

kroz filtre otvora 0,45 µm. Mikroorganizmi se apsorbuju na filtracionu površinu. Za sterilnu filtraciju se koriste

Backerfeld–ove sveće koje se izrađuju od dijatomejske zemlje primenom postupka sinterovanja. Imaju otvore

prosečne veličine 0,75 µm i mogu zadržati sporogene oblike mikroorganizama. Koriste se i membranski filtri koji se

proizvode od celuloznog nitrata ili acetata, imaju od 107 do 1011 pora/cm2, mogu se sterilisati za 30 minuta na 120 oC,

nakon čega se koriste za sterilizaciju vazduha.

U zavisnosti od koncentracije agenasa, temperature, pH vrednosti, osobina sredstva koje se koristi i materijala koji se

steriliše može se koristiti i sterilizacija baktericidima (fenoli, krezoli, hlor, butanol) ili sterilizacija gasovima (pare

formaldehida ili etilenoksida). Sterilizacija jonizujućom radijacijom obuhvata sterilizaciju primenom X, β ili γ zraka. X–

zraci se koristi uglavnom za nevodene proizvode, kao što je zavojni materijal. On se proizvodi u zoni klase vazduha

10.000, pakuje i propušta kroz tunele gde se izlaže X–zracima, nakon čega se dobija sterilan zavojni materijal.

4. PREPARATI U GASOVITOM STANJU – AEROSOLI

Aerosoli ili pakovanja pod pritiskom su definisani kao sistemi koji zavise od moći komprimovanog gasa ili gasa u

tečnom stanju da potisne komponente sadržane u boci. Industrijska proizvodnja aerosola počinje 1942. godine kada

je u ovom obliku proizveden insekticid. Početkom pedesetih godina prošlog veka princip tehnologije aerosola počinje

da se primenjuje u farmaceutskoj industriji, pre svega u terapiji upala, manjih posekotina i modrica, infekcija i drugih

dermatoloških oboljenja. Proizvodi u formi aerosola za lokalnu terapiju bolesti respiratornog trakta se pojavljuju 1955.

godine, kada je proizveden epinefrin u pakovanju pod pritiskom. Polazeći od prihvatljivosti aerosola kako od strane

pacijenata tako i od lekara, i njihove široke primene, farmaceutski aerosoli su našli svoje mesto upotrebe između

ostalih oblika gotovih lekova.

Aerosoli su sistemi čvrste ili tečne disperzne faze u gasovitom disperznom sredstvu. Iako po definiciji odstupaju, u

aerosole se ubrajaju i pene zbog načina proizvodnje. Aerosoli se koriste u lečenju astme, bolesti respiratornog trakta,

hirurgiji, dermatologiji, stomatologiji. Primenom molekulskih i koloidnih aerosola FAS se inhalacijom unosi u pluća, dok

se mikrodisperzni sprejevi koriste za nanošenje FAS na kožu, sluzokožu i telesne otvore (nos, usta, uho), kao i za

dezinfekciju vazduha.


Dve velike farmaceutske kompanije, američka Pfizer i nemačka Hoechst, bile su prve koje su počele da pripremaju

insulin u formi aerosola, čime se veliki broj dijabetičara poštedeo od svakodnevne primene injekcija.

Prednosti upotrebe aerosola nad drugim formama gotovih lekova su:

1. Doza se može izdvojiti bez kontaminacije ostatka materijala. Stabilnost je promenjana za one supstance na koje

negativno utiče kiseonik i/ili vlaga. Sterilnost se može, ukoliko je potrebno, održati tokom izlaska doze leka

2. FAS je moguće aplikovati direktno na željeno mesto, odnosno određenu površinu, u pogodnom obliku kao što su

sprej, mlaz, brzorazvijajuća ili stabilna pena

3. Iritacija koja nastaje mehaničkom primenom glavnog leka je smanjena ili eliminisana jer nema direktnog kontakta

sa oštećenom kožom, odnosno obolelim mestom

4. Omogućeno je opšte i lokalno delovanje leka

5. FAS je zaštićena od svih spoljnih uticaja

6. Brzina resorpcije leka koji se daje u formi aerosola za ihalaciju je ista kao kada se lek aplikuje u vidu injekcije

7. Ostale prednosti forme aerosola su laka i pogodna upotreba, kao i mogućnost primene leka u tankom sloju

4.1. DELOVI PAKOVANJA AEROSOLA

Pakovanje aerosola se sastoji iz sledećih delova:

1) propilent

2) boca (posuda)

3) ventil i raspršivač

4) koncentrat proizvoda

4.1.1. Propilenti

Propilenti se koriste za uspostavljanje pritiska u boci i potiskivanje proizvoda kada je ventil otvoren. Primenjuju se

različiti tipovi propilenata koji mogu biti u tečnom (glicerol, propilen, propilen-glikol) ili gasovitom stanju. Propilenti u

gasovitom stanju se najčešće primenjuju u proizvodnji aerosola, a podeljeni su u zavisnosti od veličine pritiska na:

Osnovni ili pogonski gas koji obezbeđuje pritisak veći od 2 bar (freoni, argon, NO2, N2)

Pomoćni gas koji ima niži pritisak (oko 1 bar), a dodaje se osnovnom gasu u cilju smanjenja pritiska, odnosno

podešavanja pritiska aerosola na željenu vrednost

Prema agregatnom stanju se dele na:

Propilente koji se komprimovanjem lako prevode u tečnost (freoni, ugljovodonici parafinske serije, hlorovani

ugljovodonici). Ugljovodonici (propan, butan, izobutan, pentan, heptan, izopentan) se zbog svoje zapaljivosti

kombinuju sa freonima.

Propilente koji se komprimovanjem teško prevode u tečnost (N2, CO2, ređe Ar zbog cene). Nepovoljni su za

inhalaciju zbog relativno visokog minimalnog pritiska od oko 6 bar.

Propilente koji su lako isparljivi organski rastvarači (metilen hlorid, vinil hlorid). Najčešće se u cilju snižavanja

pritiska kombinuju sa freonima. Loša osobina im je što negativno utiču na gumu i plastiku.

Freoni, odnosno fluorovani ugljovodonici, se dobro mešaju sa organskim rastvaračima, netoksični su i hemijski inertni.

Trihloromonofluorometan, CCl3F, freon ili propilent 11 je pomoćni propilent, dobar rastvarač za sve supstance, osim

one koje sadrže azot. Dihlorodiflurometan, CCl2F2 ili propilent 12 je osnovni propilent, dobar rastvarač, hemijski

inertan, netoksičan i nekorozivan. Dihlorotetrafluoroetan C2Cl2F4 ili propilent 114 je hemijski stabilan, ali skup i loš

rastvarač. Ovi freoni se široko primenjuju u proizvodnji većine farmaceutskih aerosola, dok se komprimovani gasovi


(N2, Ar, CO2 i NO) manje primenjuju. Ugljovodonici (butan, izobutan i propan) se ne primenjuju kao propilenti u

farmaceutskoj industriji. U tabelama su dati najčeće korišćeni propilenti i odgovarajuće fizičko-hemijske osobine, kao i

smeše propilenata za proizvodnju farmaceutskih aerosola.

Hemijski naziv

Oznaka

Napon pare (bar)

na 21,1 0C

Napon

pare (bar)

na 54,4 0C

Tačka

ključanja

(0C)

Zapreminska

masa (g/cm3)

na 21,1 0C

Trihloromonofluorometan 11 0,912 2,653 23,7 1,485

Dihlorodifluorometan 12 5,775 13,333 -29,8 1,325

Dihlorotetrafluoroetan 114 1,878 4,320 3,6 1,468

Monohlorodifluoroetan 142b 2,980 7,619 -9,4 1,119

Difluoroetan 152a 5,197 12,993 -24,0 0,911

Oktafluorociklobutan C-318 2,728 7,258 -6,1 1,513

Hloropentafluoroetan 115 7,993 18,150 -38,7 1,290

Smeša

propilenata

Kompozicija

(odnos)

Napon pare (bar)

na 21,1oC

Zapreminska masa

(g/cm3) na 21,1oC

12/11 35 : 65 1,837 1,435

12/11 50 : 50 2,544 1.412

12/11 30 : 70 1,592 1,444

12/11 60 : 40 3,000 1,396

12/114 70 : 30 3,816 1,368

12/114 25 : 75 2,068 1,434

12/114 10 : 90 1,374 1,455

12/114 20 : 80 1,843 1,441

12/114 40 : 60 2,707 1,412

12/114 45 : 55 2,912 1,405

12/114 55 : 45 3,292 1,390

Napon pare smeše propilenata se može izračunati primenom Roault-ovog zakona koji daje zavisnost napona pare

rastvora od napona para pojedinačnih komponenata u smeši. Pod pretpostavkom idealnog ponašanja, napon pare

smeše sastavljene od dva pojedinačna propilenta, jednak je zbiru molskih udela svake prisutne komponente

pomnožene sa naponom pare čiste komponente na datoj temperaturi:

o=o AAAba

a=a pNpn+n

np

gde su: pa - parcijalni napon pare propilenta A

pAo - napon pare čistog propilenta A

na - količina propilenta A (mol)

nb - količina propilenta B (mol)

NA - molski udeo komponente A

Parcijalni napon pare propilenta B, analogno prethodnom, je:

o=o BBBba

b=b pNpn+n

np

Ukupni napon para smeše p, se zatim izračunava primenom jednačine: p = pa + pb

Sistem se približava uslovima idealne zavisnosti ukoliko je jedna od komponenata prisutna u relativno malom udelu.

Međutim, za praktičnu primenu izračunati pritisci su dovoljno tačni za većinu određivanja.

Primer izračunavanja napona para: Izračunati napon para na 21,10C smeše propilenata 12/11 u odnosu 30:70.


Količina propilenta 11 se računa kao:

n =m

M mol11

11

11

70

137 380 5095

,,

odnosno propilenta 12:

n =m

M mol12

12

12

30

120 930 2481

,,

Primenom Roault-ovog zakona:

pn

n +np =

0,5095

0,5095+ 0,2481 bar11 =

11

11 1211o 0 912 0 613, ,

pn

n +np =

0,2481

0,5095+ 0,2481 bar12 =

12

11 1212o 5 775 1891, ,

Ukupni pritisak napona para propilenta 12/11 u odnosu 30:70 je p = 0,613 + 1,891 = 2,504 bar

Za izračunavanje merenog pritiska potrebno je rezultat umanjiti za atmosferski pritisak, tj. 2,504 - 1 = 1,504 bar

Vrednost izračunata na ovaj način se razlikuje od vrednosti dobijene eksperimentalnim putem. Uzrok ove razlike je

odstupanje od idealnog ponašanja. Na slici je predstavljena razlika eksperimentalnih vrednosti (puna linija) napona

para neidealnog rastvora i vrednosti dobijenih primenom Roault-ovog zakona (isprekidana linija).

Napon pare u zavisnosti od masenog udela propilenta

(smeša propilenata 12/11 u odnosu 35:65 u izopropanolu na temperaturi 21,1 0C)

Zadaci:

1. Izračunati napon para smeše propilenata 12/11 u odnosu 50:50 na temperaturi 21,1 0C.

(Rešenje: 2,085 bar)

2. Koliko molova propilenta 114 ima u smeši propilenata 12/114, tj. koji je njihov odnos, ako propilent 12 učestvuje

sa 0,311 mol a ukupni napon para smeše je 2,769 bar na temperaturi 21,1 0C?

(Rešenje: 0,351 mol i odnos 40:60)

3. Koliki je napon para smeše propilenata 12/11/114 u odnosu 30:30:40 na temperaturi 21,1 0C?

(Rešenje: 1,958 bar)


4.1.2. Posuda (boca)

Za pakovanje aerosola su pogodne posude (boce) izrađene od različitih materijala, pod uslovom da mogu izdržati

pritiske između 9,5 i 12,2 bar na temperaturi od 54,4 0C. Boca može biti napravljena od metala ili stakla. Od metala se

koriste beli limeni čelik (bočno vareni iz tri dela, dvodelni ili liveni), aluminijum (dvodelni ili jednodelni koji se može

dobiti istiskivanjem ili livenjem) i nerđajući čelik. Kada je u pitanju staklena ambalaža koristi se neprevučeno ili staklo

prevučeno plastikom. Unutrašnja površina metalnih i staklenih boca se najčešće presvlači plastičnim materijalom u

cilju zaštite njenog sadržaja (npr. kod metalnih od korozije, a kod staklenih od difundovanja vazduha iz spoljašnje

sredine).

Plastične boce nisu našle primenu u proizvodnji aerosola u farmaceutskoj industriji. Staklene boce imaju niz prednosti

nad ostalim materijalima, u pogledu kompatibilnosti, eliminisanja korozije, kao i mogućnosti izrade boce željenog

oblika, uz uslov da izdrže pritisak koji u njoj vlada. Proizvode se i aerosoli u dvojnim posudama, pa se u jednom

pakovanju mogu nalaziti dve inkompatibilne FAS. U tabeli su dati podaci maksimalnih pritisaka za boce aerosola

napravljenih od različitih materijala. Dno boce aerosola je konveksno u cilju povećanja površine zbog pritiska koji

vlada u boci. Na slici su prikazane boce aerosola.

Ventili na bocama aerosola moraju biti multifunkcionalni u smislu lakog otvaranja i zatvaranja, i ako je potrebno, da

ispuštaju određenu dozu farmakološki aktivne supstance. Iako se po konstrukciji ne razlikuju od ventila koji se

primenjuju kod ostalih proizvoda u obliku aerosola, uslovi proizvodnje ventila kod farmaceutskih aerosola moraju

ispunjavati strože kriterijume izrade u zavisnosti od namene (npr. da li se aerosol aplikuje u vidu spreja, pene ili

neprekidnog punog mlaza, a posebno ukoliko je potrebno precizno doziranje). Na slikama su prikazani delovi ventila

metalne i staklene boce aerosola, kao i princip funkcionisanja ventila.

Materijal boce Maksimalni

pritisak (bar)

Temperatura

(oC)

čelični lim

- niskopritisni - 2 P

- 2 Q

do 9,5 od 9,5 do 10,9

od 10,9 do 12,2

54,4 54,4

54,5

Neobloženo staklo manje od 1,2 21,1

Obloženo staklo manje od 1,7 21,1

Aluminijum do 12,2 54,4

Nerđajući čelik do 12,2 54,4

Plastika manje od 1,7 21,1

Staklena boca: Metalna boca:

1 - raspršivač 1 - metalni čep 2 - zatvarač (dizna) 2 - zatvarač (dizna)

3 - zaptivka 3 - zaptivka ventila 4 - opruga 4 - telo ventila

5 - čep boce sa zaptivačem 5 - zaptivka

6 - kućište 6 - sifonska cev 7 - sifonska cev


Ventili i raspršivači u slučaju aerosola kod kojih je neophodno precizno doziranje se izrađuju u zavisnosti od vrste

sadržaja u boci, kao i oblika ispuštanja (sprej, pena, mlaz čvrstih čestica ili specijalna namena). Za sprej je

karakteristično da se sadržaj boce ispušta pritiskom na raspršivač koji ima jedan do tri otvora prečnika 0,4 - 1 mm.

Dobrim izborom propilenata, otvora raspšivača i unutrašnjeg kanala, sprej se može koristiti za dobijanje čestica

željene veličine.

Kod aerosola za inhalaciju čestice su dimenzija od 0,5 - 50 µm,

aerosol magle od 50 - 100 µm, aerosola u vidu magle sitnih

kapljica od 100 - 400 µm, a kod aerosola u vidu magle

krupnijih čestica >400 µm. U obliku spreja se koriste sprej za

bandažiranje, antiseptici, lokalni anestetici i sprej za noge.

Ukoliko boca aerosola ima relativno nizak udeo propilenta

(50% ili manje), sadržaj će se ispuštati pre u obliku mlaza nego

spreja, sve dok prisutni propilent ne bude dovoljan da potpuno

disperguje supstancu. U ovom slučaju se primenjuju specijalni

raspršivači u kojima se nalaze kanali koji su u stanju da

mehanički razbiju mlaz u male čestice spreja.

Za aerosole kod kojih proizvod izlazi iz boce u obliku pene su karatkeristični izlazni otvori čiji je prečnik 1,8 - 3 mm a

mogu biti i veći. Ako su u pitanju proizvodi koji su u polučvrstom ili čvrstom stanju, a aplikuju se u formi aerosola,

koriste se raspršivači sa otvorima sličnim kao i kod pena, a mogu biti i veći. Kada je u pitanju proizvodnja aerosola za

specijalnu namenu, potreban je odgovarajući raspršivač dizajniran za primenu u telesnim otvorima (usta, uho, nos,

vagina). Na slici je prikazano pakovanje boce aerosola koje može biti u obliku dvofaznog ili trofaznog sistema.

1. propilent u gasovitom stanju 2. koncentrat proizvoda (FAS) 3. propilent u tečnom stanju

Pena za brijanje u polietilenskoj boci:

1 - jezgro

2 - raspršivač 3 - opruga

4 - zatvarač (dizna)

5 - kućište 6 - polietilenska boca

7 - metalna boca


4.2. FORMULACIJA FARMACEUTSKIH AEROSOLA

Formulacija aerosola se sastoji, pre svega od dve najvažnije komponente: koncentrata proizvoda i propilenta.

Proizvodi mogu biti u obliku tečnosti, polučvrstih preparata (masti, kreme) ili čvrstih preparata određenih dimenzija

čestica. Koncentrat proizvoda se sastoji od jedne ili više FAS i drugih neophodnih sastojaka, kao što su rastvarači,

antioksidansi i surfaktanti. Propilent, ređe jedan a češće smeša propilenata, mora obezbediti određenu rastvorljivost,

što se može postići i dodavanjem različitih surfaktanata kojima se obezbeđuje željena HLB vrednost emulzionog

sistema. Izborom pogodnog propilenta se takođe, postiže i željeni napon para i veličina čestica aerosola. Za

formulaciju aerosola se pažnja mora usmeriti na fizičko-hemijske i farmakološke osobine aktivne supstance, kao i na

osobine samog mesta aplikacije.

Opšta formulacija aerosola:

Udeo (%; m/m)

Aktivne komponente max. 10 - 15

Propilent 12/11 (50:50) do 100

Mogu se koristiti i propilenti 12/11 (30:70), 12/114 (45:55) ili 12/114 (55:45). Sa povećanjem udela propilenta 12

raste pritisak. Sve ove formulacije sa različitim propilentima (izuzev propilenta 12/11 30:70) zahtevaju pakovanje u

metalnim bocama usled relativno visokog pritiska. Ukoliko je neophodno pakovanje u staklenim bocama, primenjuju

se smeše propilenata 12/114 (20:80) ili 12/114 (10:90).

Aerosol za inhalaciju koji se primenjuje lokalno za respiratorni sistem u cilju terapije astme ima sledeću formulaciju:

Udeo (%; m/m)

Izoproterenol HCl 0,25

Askorbinska kiselina 0,10

Etanol 35,75

Propilent 12 63,90

Ova vrsta aerosola se u principu pakuju u boce od nerđajućeg čelika, Al ili stakla, zapremine od 15 - 30 ml. Pošto

propilent 12 ima relativno visok napon para, preporučuje se dodavanje propilenta 114 u cilju snižavanja pritiska, što je

ilustrovano sledećim primerom:

Udeo (%; m/m)

Oktil nitrit 0,1

Etanol 20,0

Propilent 114 49,2

Propilent 12 30,7

Opšta formulacija za proizvodnju stabilnih pena:

Udeo (%; m/m)

Aktivne materije

Ulje-voskovi

U/V surfaktant

Voda 75 - 95

Propilent 12/114 (60:40) 5 - 25

Formulacija brzo-razvijajuće pene:

Udeo (%; m/m)

Etanol 46,0 - 66,0

Surfaktant 0,5 - 5,0

Voda 28,0 - 42,0

Propilent 3,0 - 15,0


4.3. INDUSTRIJSKA PROIZVODNJA AEROSOLA

Proizvodnja gotovih farmaceutskih preparata u formi aerosola se, u principu sastoji iz dva dela: proizvodnja

koncentrata i dodavanje propilenta. Za razliku od proizvodnje drugih formi preparata, punjenje aerosola je specifično i

veoma važnu ulogu ima precizno merenje tokom operacije punjenja boce, kako koncentrata, tako i propilenta, da bi

njihov odnos bio odgovarajući. Postoje dva postupka za punjenje aerosola. Hladni postupak punjenja zahteva

hlađenje komponenata, koncentrata proizvoda i aerosola, na temperature od -35 do -40 0C, dok se postupak punjenja

primenom pritiska izvodi na sobnoj temperaturi uz primenu uređaja za postizanje pritiska (kompresora). Tip proizvoda

i veličina boce utiču na izbor postupka proizvodnje.

Hladni postupak punjenja se preporučuje za nevodene proizvode i proizvode koji se mogu ohladiti na temperaturu do

-40 0C. Koncentrat proizvoda se ohladi na temperaturu -40 0C i uvodi u ohlađenu bocu aerosola koja nema ventil.

Ohlađeni propilent koji je u tečnom stanju se zatim dodaje, u zavisnosti od količine, u jednom ili dva stupnja. Propilent

u tečnom stanju ipak malo isparava, pa njegove pare istiskuju vazduh iz boce. Nakon toga se ventil postavlja na bocu

aerosola i ona se zatvara. Napunjena boca se zagreva na vodenom kupatilu pri temperaturi 54,4 0C u cilju kontrole

zaptivenosti i jačine boce. Boca se suši na vazduhu, etiketira i pakuje. Na slici je prikazana šema industrijskog

postrojenja za punjenje aerosola hladnim postupkom.

Prednost hladnog postupka je brzina punjenja, a nedostaci su gubitak pogonskog gasa, potreba za velikim rashladnim

uređajima, i to što neke supstance nije moguće ohladiti do niskih temperatura pa nije pogodan za izradu aerosola koji

sadrže vodene rastvore.

Postupak punjenja aerosola primenom pritiska, koji je i prvi primenjivan u ove svrhe, je vremenski duži u odnosu na

hladni postupak. Koncentrat proizvoda se dodaje u bocu na sobnoj temperaturi, nakon čega se postavlja ventil na

bocu. Propilent se zatim uvodi u bocu kroz taj ventil, a kako je otvor ventila malog prečnika (0,45 - 0,75 mm) ovaj

deo proizvodnje dugo traje i ograničava proizvodnju. Uvođenjem rotacionih mašina za punjenje i posebnih punjača,

kojima se propilent uvodi pomoću sistema ventila, brzina punjenja propilenta je povećana. Posebnu nepogodnost pri

ovom načinu punjenja boce propilentom predstavlja prisustvo vazduha, koji se mora ukloniti iz sistema pre uvođenja

propilenta. Nakon dodatka propilenta, postupak je isti kao kod punjenja hladnim postupkom.

Punjenje boca aerosola primenom pritiska se danas češće koristi u farmaceutskoj industriji u odnosu na hladni po-

stupak punjenja ili se ova dva postupka kombinuju.


Nakon proizvodnje, neophodno je testiranje aerosola:

1. na zapaljivost (temperatura paljenja, širenje plamena)

2. fizičko-hemijske osobine (napon para, gustina, sadržaj vlage, identifikacija propilenata, odnos koncentrata i

propilenta)

3. na osobine zavisne od načina proizvodnje (sterilnost, brzina pražnjenje ventila aerosola, struktura spreja,

doziranje mernim ventilom, neto masa sadržaja, stabilnost pene, određivanje veličine čestica, isticanje)

4. biološke osobine (terapijska aktivnost, biološka podnošljivost i toksičnost)

5. GOTOVI LEKOVI U TEČNOJ FORMI

Gotovi farmaceutski preparati u tečnoj formi predstavljaju FAS koja je disperzna faza u tečnoj disperznoj sredini. U

zavisnosti od stepena usitnjenosti disperzne faze i načina povezivanja disperznim sredstvom, oni mogu biti:

1. pravi rastvori koji se dele na molekulske disperzione sisteme (srednji prečnik čestica <1 µm) i jonske disperzione

sisteme (srednji prečnik čestica <0,01 µm)

2. rastvori visokomolekularnih jedinjenja koja sadrže makromolekularnu difilnu grupu kao disperznu fazu,

predstavljaju homogene sisteme koji ne dijalizuju i imaju tendenciju ka stvaranju molekulskih kompleksa

3. koloidni rastvori (srednji prečnik čestica 1 - 100 nm), su heterogeni sistemi, slabo difunduju i ne dijalizuju (samo

najsitnije čestice), talože se i čestice su vidljive pod ultramikroskopom i elektronskim mikroskopom, pokazuju

Brown-ovo kretanje i prolaze kroz najfinije filtre, odn. ultrafiltre

4. emulzije (srednji prečnik čestica 0,1 - 50 µm) se sastoje iz dve tečne faze koje se ne mešaju

5. suspenzije (srednji prečnik čestica 0,1 - 10 µm) se sastoje iz usitnjene čvrste faze u tečnosti i predstavljaju

heterogene sisteme, mutne su a čestice sendimentiraju, mogu se videti pod mikroskopom, ne dijalizuju i ne

difunduju

U farmaceutskoj tehnologiji navedene grupe pripadaju rastvorima, a izdvajaju se suspenzije (Mixturae) koje pre

upotrebe treba promućkati. Preparati, kao što su biljni ekstrakti, sadrže farmakološki aktivne komponente koje su

potpuno rastvorne u vodi, kao i čvrste čestice, koloidne čestice i makromolekule u jednom sistemu, pa predstavljaju

preparate koji sadrže više disperznih sistema. Medicinski rastvori (Solutiones medicinales) su tečni, bistri preparati koji

sadrže jednu ili više supstanci u jednom rastvaraču (vodi, alkoholu, glicerolu, mineralnim ili biljnim uljima). Koriste se

za spoljašnju i unutrašnju upotrebu i za proizvodnju drugih farmaceutskih preparata.

Dobre osobine rastvora:

brzo se resorbuju

ne iritiraju sluzokožu

jednostavno se uzimaju i daju

tehnološki postupak izrade je jednostavan

pogodni su za higroskopne supstance

lako se nanose kada se koriste za spoljašnju

upotrebu

Loše osobine rastvora:

nepogodni se za transport

zauzimaju mnogo prostora

pogodni su za razvoj mikroorganizama

teško im se prekriva neprijatan miris i ukus

ne karakteriše ih stabilnost

Rastvori se prema primenjenom rastvaraču dele na:

vodene (Solutio aquosa)

alkoholne (Solutio aethanolica)

glicerolne (Solutio glycerolata)

uljane rastvore (Solutio oleosa)

Prema načinu aplikacije se dele na:

rastvore za oči (Solutio ophtalica)

injekcione rastvore (Solutio pro injectiones)

rastvore za inhalaciju (Solutio pro inhalationes)

infuzione rastvore (Infundabilia)


Proizvode se u obliku kapi, sirupa, injekcionih i infuzionih rastvora. Voda koja je i najčešće primenjivani rastvarač u

farmaceutskoj industriji, mora ispunjavati određene zahteve kvaliteta, pa se u tom smislu vrši njeno omekšavanje,

demineralizacija i destilacija.

5.1. PRIPREMA VODE U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI

Jonski izmenjivači su prostorno umreženi makromolekuli koji čine osnovni skelet za koji su vezani određeni joni

(anjoni ili katjoni) koji lako disosuju i koji se mogu u pogodnim uslovima zameniti za neki drugi jon, koji ima veći

afinitet vezivanja. Koriste se u obliku zrnaca koja su nerastvorna u vodi i u njoj bubre. Afinitet jonoizmenjivačke mase

prema pojedinim jonima nije isti i zavisi od njihove valentnosti, naelektrisanja, stepena hidratacije, efektivnog

prečnika jona, koncentracije pojedinih jona i osobina jonoizmenjivačke mase. U principu se lakše vrši izmena

viševalentnih jona nego jednovalentnih jona.

Katjonski jonoizmenjiva može imati:

1. neutralni oblik kod kojeg je pokretni jon Na+, a njegova regeneracija se vrši rastvorom NaCl u višku

2. kiseli oblik gde je pokretni jon H+, a regeneracija se vrši primenom HCl. Upotreba H2SO4 za regeneraciju bi

dovela do stvaranja CaSO4 (gipsa) koji bi zapušio jonoizmenjivačku kolonu. Kiseli oblik katjonskog

jonoizmenjivača može biti:

a) jako kiseli - kada je funkcionalna grupa sulfonska -SO3H, koja zbog svoje jake disociranosti menja

vodonik za sve katjone prisutne u vodi

b) slabo kiseli - kada je funkcionalna grupa karboksilna -COOH ili hidroksilna -OH, koje menjaju H+ za

katjone koji su u ravnoteži sa bikarbonatnim jonima, odnosno sa karbonatnom tvrdoćom. Imaju slab

afinitet prema Na+ i slabo ga vezuju u ravnoteži sa bikarbonatnim jonima, tako da ubrzo nakon

regeneracije može doći do proboja Na-bikarbonata

Anjonski jonoizmenjivači se primenjuju u hidroksilnom obliku. Kroz sloj anjonskog izmenjivača se provodi voda koja je

već propuštena kroz katjonski jonoizmenjivač (voda u kojoj su metalni joni zamenjeni jonom H+). Za regeneraciju

anjonskih jonoizmenjivača se koristi NaOH u višku ili Na2CO3. Anjonski jonoizmenjivači mogu biti:

1. slabo bazni - sa funkcionalnim grupama -NH2 ili –NH. Njihovom primenom se menjaju samo anjoni jakih

mineralnih kiselina

2. jako bazni - kod kojih je funkcionalna grupa kvaternerni amonijumov jon -NR3 gde je R neka organska grupa

(npr. -CH3). Menjaju anjone kako jakih, tako i slabih kiselina.

Omekšavanje vode se vrši u cilju uklanjanja jona Ca2+ i Mg2+ umesto kojih se javljaju joni Na+. Za omekšavanje vode

se koristi katjonska smola, odn. katjonski jonoizmenjivač u neutralnom obliku (Na+), kao što je predstavljeno na

sledećoj slici.

Nakon prolaska kroz jonoizmenjivačku smolu ukupna količina soli je ista kao u sirovoj ulaznoj vodi, ali su Ca-soli i Mg-

soli prevedene u Na-soli:

2 RSO3- Na+ + Ca(HCO3)2 2 NaHCO3 + (RSO3

-)2 Ca2+

2 RSO3- Na+ + MgCl2 2 NaCl + (RSO3

-)2 Mg2+

Regeneracija jonoimenjivačke smole se može prikazati kao:

(RSO3-)2Ca2+ + 2NaCl 2RSO3

- Na+ + CaCl2


Kapacitet jonoizmenjivača predstavlja količinu jona (mol ili g) koju on može primiti, odnosno otpustiti pod tačno

definisanim uslovima (npr. po zapremini jonoizmenjivačke mase - dm3). Radni, korisni ili probojni kapacitet je ona

količina jona koju jonoizmenjivačka masa može da primi iz rastvora u datim uslovima eksploatacije, odnosno količina

jona koja se veže u jonoizmenjivačkoj koloni dok se na izlasku iz kolone ne pojave joni koji se ovim postupkom

uklanjaju iz vode.

Uslovi koji su važni pri ovom procesu su visina stuba punjenja jonoizmenjivačke kolone i brzina protoka vode kroz

kolonu, koja bi trebalo da bude 10 - 15 m/h. Ukoliko je brzina veća, može doći do probijanja sadržaja kolone.

Kapacitet jonoizmenjivača se može predstaviti i zapreminom vode koja se može propustiti do momenta zasićenja,

odnosno tačke (zone) proboja jonoizmenjivačke kolone. Na slici je prikazan primer zavisnosti koncentracije Ca2+ jona

od zapremine vode V nakon prolaska kroz jonoimenjivačku smolu, Z je zona jonske izmene.


5.1.1. Demineralizacija i destilacija vode

Demineralizacijom se uklanjaju sve soli iz vode, zamenom svih katjona jonom vodonika, odnosno anjona hidroksilnim

jonom, pri čemu nastaje molekul vode:

RSO3- H+ + M+X- RSO3

- M+ + H+X-

RNH3+OH- + H+X- RNH3

+X- + H2O

Regeneracija jonoizmenjivača se vrši na sledeći način:

RSO3- M+

+ HCl RSO3- H+ + M+Cl-

(pri čemu se koristi 4-5% HCl)

RNH3+X- + NaOH RNH3OH- + Na+X-

(pri čemu se koristi 3-4% NaOH)

Nakon prolaska kroz jako kiseli katjonski jonoizmenjivač i odvajanja ugljene kiseline (otparavanje CO2), voda se

propušta kroz jako bazni anjonski jonoizmenjivač i dobija se voda bez jonski rastvorenih supstanci, osim H+ i OH- jona

koje dozvoljava jonski proizvod vode. Na slici je prikazana šema postrojenja za demineralizaciju vode, gde je D –

degazator, R - rezervoar.

Nastali CO2 može da stvori tzv. “suva gnezda”, podigne sadržaj kolone i time ometa rad i kontrolu rada kolone. Zato

ga je neophodno ukloniti. Dno jonoizmenjivačkih kolona je perforirano i ima kalotu koja propušta vodu, ali ne

dozvoljava prolaz kuglicama jonoizmenjivača. Kada se vrši demineralizacija vode, na dno kolone se prvo postavlja

krupniji, a zatim sitniji kvarcni pesak.

Postoje vode koje su kontaminirane organskim supstancama, pa se zato demineralizacija počinje propuštanjem kroz

kolonu sa sulfatovanim ugljem. Kada se voda propusti kroz katjonski jonoizmenjivač, ona je obično malo kisela, a

nakon anjonskog je malo bazna. Zato se na kraju postavlja mali mešani jonoizmenjivač, nakon koga se dobija

neutralna voda, kao što je prikazano na narednoj slici. Organske primese iz vode se mogu ukloniti i dodavanjem

KMnO4 (10 mg/dm3 vode). Na drugoj slici je predstavljena jonoizmenjivačka kolona pri radu, regeneraciji i ispiranju.

Nakon propuštanja vode kroz kolonu sa katjonskim, a zatim kroz kolonu sa anjonskim jonoizmenjivačem, mogu ostati

tragovi soli koji mogu smetati ukoliko se dobijena voda koristi za napajanje kotlova koji rade pod velikim pritiskom ili

za dijalizu primenom “veštačkog bubrega”. Tragovi soli koja je zaostala mogu se uspešno ukloniti primenom mešanih

jonoizmenjivača.


Demineralizacija vode kontaminirane organskim supstancama Šematski prikaz kolone:

a) u radu (1 - 5)

b) pri regeneraciji (2 - 6)

c) pri ispiranju (4 - 3)

Mešani jonoizmenjivači predstavljaju dobro pomešane jako kisele katjonske (u vodonišnom obliku) i jako bazne

anjonske (u hidroksilnom obliku) jonoizmenjivače. Njihovo delovanje se zasniva na “unutrašnjoj neutralizaciji” i može

se smatrati kao proces pri kojem je bezbroj puta ponovljeno provođenje vode broz bateriju serijski vezanih

jonoizmenjivača:

Katjonski jonoizmenjivač Anjonski jonoizmenjivač

Me-H+NaCl MeNa+HCl Me-OH+NaClMeCl + NaOH

Me-H+ NaOHMe-Na+H2O Me-OH+ HClMeCl+H2O

Katjonska i anjonska smola se pre regeneracije moraju razdvojiti, obično primenom rastvora NaCl (može i vodom),

koji se propušta odozdo tako da anjonska smola pliva po površini, a katjonska padne na dno. Ove smole se razlikuju

po boji, dimenzijama kuglica i masi. Regeneracije se vrši tako da se rastvor NaOH propušta odozgo, a voda odozdo

tako da sprečava da NaOH dođe u donji sloj. Ispiranje kiselinom se vrši odozdo, a voda se uvodi odozgo u cilju

sprečavanja dolaska kiseline u gornji bazni sloj pri čemu ga može zasititi.

Sva sredstva za regeneraciju se odvode kolektorima. Nakon regeneracije, u kolonu se odozdo uvodi vazduh koji vrši

mešanje smola. Mešani jonoizmenjivači se koriste samo za završnu obradu vode koja sadrži male količine soli,

odnosno vode koja je već obrađena na neki drugi način. Regeneracija mešanog jonoizmenjivača je prikazana na slici

na sledećoj strani.

Demineralizovana voda se može dobiti i primenom postupka reversne osmoze, koja se vrši na visokom pritisku uz

korišćenje membrane koja ne propušta čestice prečnika 0,1 - 1,0 nm. Čista voda (Aqua puruficata), odnosno

demineralizovana voda (demi-voda) se koristi u farmaceutskoj industriji za sve svrhe, osim za izradu injekcionih i

infuzionih rastvora i rastvora za oči.

Voda za injekcije (Aqua pro injectiones) se dobija destilacijom prethodno demineralizovane vode. Za destilaciju se

primenjuju destilator tipa pečurke, trostepeni pogonski destilator ili termokompresioni uređaj za dobijanje

redestilovane vode.


Regeneracija mešane jonoizmenjivačke smole

U jednoj vertikali se nalaze isparivač, kondenzator i rezervoar destilovane vode. Destilator tipa pečurke zauzima malo

mesta. Svi delovi koji dolaze u kontakt sa vodom su izrađeni od nerđajućeg čelika. Voda koja ulazi u kondenzator hladi

pare iz isparivača, zagreva se i dolazi u odvajač (odvodi višak tople vode i vazduha) preko koga ide u isparivač. U

isparivaču se dogreva parnim grejačem, isparava, kondenzuje se i prihvata u rezervoar, odakle se odvodi za dalju

upotrebu. Primenom ovoga destilatora dobija se oko 450 dm3/h destilovane vode.

Destilator tipa pečurke:

1. rezervoar

2. ventil za pražnjenje kondenzatora

3. dno isparivača

4. cevi kondenzatora

5. parni grejači

6. odvod viška tople vode

7. dovod vode u isparivač

8. isparivač

9. ventila za pražnjenje

10. dovod sveže vode

11. dovod tople vode u odvajač

12. kondenzat (odvod)

13. odvajač gasova


Trostepeni kolonski destilator

Termokompresioni destilacioni uređaj

Primenom konduktometra se meri otpornost vode koja mora biti niža od 1.000.000 Ω i ona odgovara sadržaju suvog

ostatka u vodi 1 mg%, koji propisuje jugoslovenska farmakopeja kao maksimalni za kvalitet Aqua pro injectiones. Ova

voda ne sme da sadrži pirogene materije i mora biti sterilna. Voda može biti sterilna, a ipak pirogena. Ukoliko se takva

voda doda kao rastvarač za apirogeni penicilin, nakon davanja injekcije, zbog pirogenosti samog rastvora povisiće se

telesna temperatura.

Aqua pro injectiones se čuva u sterilnim uslovima, u rezervoaru sa duplikatorom na temperaturi od 80 0C. U rezervoar

se uvodi vodena para u cilju održavanja sterilnosti i apirogenosti. Najčešće se sveža redestilovana voda odmah koristi

u farmaceutskoj industriji za izradu infuzionih i injekcionih rastvora.

Kolona je podeljena na tri dela u

kojima se nalaze isparivači. Najniži

isparivač se greje tehnološkom parom,

dok se srednji greje drugostepenom

parom, a gornji trećestepenom parom.

Na ovaj način je maksimalno

iskorišćenje latentne toplote vode. Na

svim nivoima se nalaze manometri,

kojima se kontroliše željeni radni

pritisak.

Primenom trostepenog kolonskog

destilatora dobija se oko 1000 dm3/h

destilovane vode. Radni pritisak je 3

bar, a temperatura 137 oC. Osim

relativno velikog kapaciteta, uređaj se

odlikuje velikom uštedom u energiji.

Termokompresioni destilacioni uređaj se koristi

za dobijanje destilovane i redestilovane vode.

Iskorišćen je termokompresioni fenomen. Para

temperature 1050C se preko odmagljivača

usisava u kompresor koji je komprimuje, tako da

je njena temperatura 1200C. Zatim ulazi u sistem

cevi, gde se hladi vodom i kondenzuje.

Kondenzat prolazi kroz izmenjivač toplote (ili

hladnjak), pri čemu razmenjuje toplotu sa vodom

koja napaja hladnjak, odnosno vrši njeno

predgrevanje.

Povećanjem pritiska predgrejana sveža voda se

zagreva na 1050C, što ima za posledicu njen

prelazak u parno stanje, odnosno dobijaju se

pare temperature 1050C. Ovaj uređaj je mali po

zapremini, racionalno troši energiju, a izlazna

voda je za 10 – 150C toplija od ulazne sveže

vode, daje vodu visokog kvaliteta. Primenom

termokompresionog destilacionog uređaja se

dobija od 500 do 1000 dm3/h destilovane vode.


5.2. OSTALI RASTVARAČI KOJI SE PRIMENJUJU U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI

Etil-alkohol (etanol) se meša sa vodom u svim odnosima. Koristi se za rastvaranje etarskih ulja, lipida i drugih

materija koje su nerastvorne u vodi. Vodeno-alkoholni rastvori FAS su manje podložni hidrolizi u odnosu na

vodene rastvore. Prisustvo etanola u dovoljnim koncentracijama obezbeđuje čistoću rastvora, odnosno

sprečava mikrobiološku kontaminaciju. Treba voditi računa o kontrakciji zapremine prilikom mešanja vode i

alkohola (npr. ako se pomeša po 50 dm3 alkohola i vode dobija se 96 dm3 smeše).

Izopropil-alkohol gradi azeotropnu smešu sa vodom (12,3% vode) a ima slične osobine kao etanol. Kao finalni proizvod sadrži maksimalno 1% vode. Meša se sa velikim brojem rastvarača. Koristi se i u kozmetčkoj

industriji.

Etilen-glikol (etan-diol) se koristi za rastvaranje velikog broja etarskih ulja, a ne rastvara masna ulja. 1 deo

etilen-glikola rastvara 6 delova etil-etra. Vodeni rastvor 2% etilen-glikola je izotoničan sa serumom. Najmanje

je toksičan od svih glikola. Primenjuje se za izradu rastvora barbiturata, alkaloida, steroida. Pogodan je za

injekcione rastvore koji se daju intramuskularno ili subkutano.

Polietilen-glikoli (propilen-glikoli ili makrogoli) predstavljaju smešu kondenzovanih etilen-oksida i vode.

Nazivaju se CARBOWAX ili skraćeno PEG. Razlikuju se po molekulskim masama, pa prema tome imaju i

oznake kao PEG-200, PEG-400, itd. do PEG-20.000. Sa porastom molekulskih masa hidrofilnost opada,

odnosno raste hidrofobnost, pa su PEG od 200 do 600 guste viskozne tečnosti, PEG-700 je polučvrst, a sa

većim molekulskim masama su u čvrstom stanju. Mešanjem odabranih polietilen-glikola se dobijaju različite

konzistencije.

Glicerin (glicerol) se meša u svim odnosima sa vodom i etanolom. Baktericidan je, higroskopan i zadržava

vodu (humektant). Koristi se za izradu rastvora za parenteralnu upotrebu (ampule).

Masna ulja, kao što su suncokretovo, bademovo i parafinsko, se koriste za rastvaranje nepolarnih FAS i za

izradu suspenzija i emulzija.

5.3. IZOTONIČNI RASTVORI I IZOTONIZACIJA

Izotonični rastvori su vodeni rastvori jedne ili više supstanci, koji imaju isti ili približno isti osmotski pritisak, odnosno

isto sniženje temperature mržnjenja (Δt = 0,52 0C), kao krvni serum, suzna tečnost i ostale tkivne tečnosti.

Izotoničost rastvora koji se aplikuju parenteralno ima poseban značaj, jer rastvori koji imaju različit osmotski pritisak u

odnosu na pritisak krvne plazme, izazivaju jako izražen osećaj bola koji je jače izražen što je veća razlika osmotskog

pritiska. Osmotski pritisak krvi i tkivnih tečnosti je od 72,52 . 104 Pa (7,16 bar) do 74,98 . 104 Pa (7,40 bar). Proračun

izotonične koncentracije FAS je moguće izvršiti na više načina.

5.3.1. Proračun izotonične koncentracije prema zakonu van’t Hoff-a

Prema zakonu van’t Hoff-a rastvorene supstance se ponašaju slično gasovima, pa se i kod njih mogu primeniti gasni

zakoni. Poznato je da 1 mol nedisociranog molekula u vodenom rastvoru, na temperaturi 0 0C i pritisku 10,13 . 104 Pa

(1 bar) zauzima zapreminu od 22,4 dm3, tačno kao i 1 mol gasa prema Avogadrovom zakonu. Rastvor koji sadrži 1

mol nedisocirane supstance u 22,4 dm3 na temperaturi od 0 0C ima osmotski pritisak 9,8 . 104 Pa. Da bi rastvor imao

osmotski pritisak jednak osmotskom pritisku krvne plazme potrebno je rastvoriti 7,4 mol (72,52 . 104 / 9,8 . 104 = 7,4)

u 22,4 dm3, odnosno 1 mol supstance u 3,03 dm3 (22,4 / 7,4 = 3,03).


Pošto se dobijene vrednosti odnose na temperaturu 0 0C (273 K) potrebno je izvršiti korekciju u odnosu na telesnu

temperaturu od 37 0C (310 K). Osmotski pritisak raste proporcionalno apsolutnoj temperaturi, te je u cilju održavanja

osmotskog pritiska na nivou 7,16 bar potrebno 1 mol supstance rastvoriti u većoj zapremini od 3,03 dm3 tj. potrebna

je zapremina od 3,44 dm3 (310 . 3,03 / 273 = 3,44). Dobija se da će 1 dm3 izotoničnog rastvora sadržati 0,29 mol

nedisocirane farmakološki aktivne supstance (1 / 3,44 = 0,29).

Prema tome, masa supstance neelektrolita (m) potrebna za izradu 1 dm3 izotoničnog rastvora se može izračunati

prema formuli: m = 0,29 M

gde je: M - molekulska masa FAS (g/mol)

0,29 - faktor izotoničnosti neelektrolita (mol)

Faktor izotoničnosti je moguće izračunati na osnovu Clapeyron-ove jednačine: pV = nRT

iz koje se dobija da je

29,0310314,8

18,749

RT

pV=n

odnosno uvođenjem M

m=n završni oblik m = 0,29 M

gde je: p - osmotski pritisak krvne plazme (749,8 kPa)

V - zapremina rastvora (1 dm3)

R - gasna konstanta (8,314 kPa dm3/mol K)

T - apsolutna temperatura (K)

Primenom jednačine se može na jednostavan način izračunati potrebna masa neelektrolita za izradu izotoničnog

rastvora. Npr. za izradu izotoničnog rastvora glukoze (M = 180 g/mol): m = 0,29 . 180 = 52,2 g

tj. potrebno je rastvoriti 52,2 g glukoze u 1 dm3, odnosno 5,22% (m/V) rastvor glukoze je izotoničan.

Navedeni proračun važi samo za rastvore neelektrolita, koji pri rastvaranju ne povećavaju broj čestica, odnosno ne

disociraju na jone. Kada se radi o elektrolitima koji u vodenim rastvorima disociraju, mora se voditi računa da

povećanje broja čestica dovodi do porasta osmotskog pritiska, koji se povećava srazmerno povećanju stepena

disocijacije. Ukoliko je rastvorena supstanca 100% disocirala, broj elementarnih čestica je udvostručen, tako da

rastvor takve supstance ima dvostruko veći osmotski pritisak u odnosu na rastvor neelektrolita. Iz ovih razloga je

neophodno faktor izotonizacije umanjiti u zavisnosti od stepena disocijacije. U Clapeyron-ovu jednačinu se uvodi

koeficijent i koji pokazuje koliko se puta broj čestica povećao disocijacijom: pV = nRTi

Na osnovu te jednačine se dobija da je:

i

M 0,29=m

Zavisnost koeficijenta i od stepena i karaktera elektrolitičke disocijacije se može izraziti jednačinom:

i = 1 + α (n - 1)

gde je: α - stepen elektrolitičke disocijacije

n - broj elememtarnih čestica nastalih iz jednog molekula elektrolitičkom disocijacijom

Za različite elektrolite koeficijent i se može izračunati na sledeći način:

a) Za elektrolite sa jednovalentnim jonima tipa K+A- (a = 0,86 n = 2) i = 1 + 0,86 . (2 - 1) = 1,86

Primeri: NaCl, KCl, NaNO3, AgNO3, hidrohloridi efedrina i pilokarpina.


b) Za elektrolite sa dvovalentnim jonima tipa K2+A2- (a = 0,5 n = 2) i = 1 + 0,50 (2 - 1) = 1,50

Primeri: ZnSO4, MgSO4, CuSO4, FeSO4, atropinsulfat

c) Za elektrolite tipa K2+A2- i K2

+A2- (a = 0,75; n = 3) i = 1 + 0,75 (3 - 1) = 2,50

Primeri: Na2SO4, CaCl2, MgCl2, Na2CO3

d) Za slabe elektrolite i = 1,1

Primeri: borna kiselina, limunska kiselina.

Izotoničnost rastvora se često u praksi postiže pomoću farmakološki indiferentnih supstanci koje ulaze u satav

formulacije. Kada se propisuje mala količina FAS njena koncentracija u rastvoru nije dovoljna za izotonizaciju, pa je

zbog toga neophodno prisustvo supstance u rastvoru koja će obezbediti izotoničnost (u zavisnosti od same formulacije

izotoničnost rastvora se postiže pomoću NaCl, NaNO3 ili Na2SO4). Na primer, za izradu 1% rastvora kokainhidrohlorida

koji je izotoniziran pomoću NaCl, potrebno je pre svega, izračunati izotoničnu koncentraciju same FAS, odnosno

kokain-hidrohlorida (M = 339,82 g/mol):

g7,651,5

339,82 0,29=m (65,7 g/dm3, odnosno 6,57%; m/V)

1 g kokain-hidrohlorida pravi izotoničan rastvor u 15,22 cm3 vode (1 . 100 / 6,57). Prema tome, potrebno je

izotonizirati ostatak rastvora (84,78 cm3) dodavanjem potrebne mase NaCl (M = 58,45 g/mol). Izotonična

koncentracija NaCl je:

g11,91,86

58,45 0,29=m (9,11 g/dm3, odnosno 0,91%; m/V)

Za izotonizaciju 84,78 cm3 vode je potrebna masa NaCl (mA):

g7723,0100

84,78 0,91m =A (približno 0,77 g NaCl)

Znači, za dobijanje 1% izotoničnog rastvora kokain-hidrohlorida potrebno je rastvoriti 1 g kokain-hidrohlorida i 0,77 g

NaCl u 100 cm3 vode.

Proračun izotoničnosti može se uprostiti primenom formula:

1. Kada se izotoničnost postiže jednom supstancom 1

11

1000

M V 0,29=m

i

gde je: m1 - masa farmakološki aktivne supstance (g) kojom se postiže izotoničnost rastvora

V - zapremina rastvora (cm3)

M1 - molekulska masa supstance (mol/dm3)

1000 - zapremina rastvora (cm3)

i1 - koeficijent farmakološki aktivne supstance

Primer: Izračunati masu NaCl za izradu 100 cm3 izotoničnog rastvora (Solutio natrii chloridi isotonicae).

m =0,29 100 58,45

1000 1,86g1 0 91,

2. Kada se izotoničnost rastvora FAS postiže pomoću druge (dopunske) supstance

2

2

1

12

M

M

m

1000

V 0,29=m

1

i

i


gde je: m2 - masa dopunske supstance (g)

M2 -molekulska masa dopunske supstance (g/dm3)

i2 - koeficijent dopunske supstance

Primer: Izračunati masu dopunske supstance (NaCl) za izradu 100 cm3 1% izotoničnog rastvora kokain-hidrohlorida.

NaCl g77,086,1

45,58

82,339

5,11

1000

100 0,29=m2

3. Za složenije rastvore koji sadrže tri ili više komponenata, potrebno je pre svega, izračunati zapremine izotoničnih

rastvora koji se mogu dobiti sa poznatim masama FAS prema samoj formulaciji. Nakon toga treba odrediti razliku,

odnosno zapreminu rastvora koju treba izotonizirati, a zatim izračunati masu dopunskog sredstva koju treba dodati na

tu zapreminu, tako da je ukupni rastvor izotoničan.

Primer: Izraditi rastvor prema receptu

Rp. Morphini hydrochloridi 0,2

Ephedrini hydrochloridi 0,5

Natrii chloridi q.s.

Aqua pro injectiones ad 20

Sol. isotonica.

Osmotski pritisak višekomponentnog rastvora, prema Dalton-ovom zakonu, predstavlja zbir parcijalnih osmotskih

pritisaka pojedinih komponenata: p = p1 + p2 + p3 + ... + pn

Na osnovu toga, svaka komponenta prethodne formulacije, odnosno komponenta recepta, će izvršiti izotonizaciju

odgovarajuće zapremine (cm3) rastvora. V1 + V2 + V3 = 100 cm3

Zapremina koju izotonizira morfin-hidrohlorid (m1 = 0,2 g) se izračunava:

m =0,29 M V

1000 1

1 1

i1

3

1

111 cm41,3

85,37529,0

86,12,01000

M 0,29

m 1000=V

i

Zapremina koju izotonizira efedrin-hidrohlorid (m2 = 0,5 g):

3

2

222 cm90,15

70,20129,0

86,15,01000

M 0,29

m 1000=V

i

Nadalje:

V3 = 100 - (V1 + V2) = 100 – 19,31 = 80,69 cm3

Masa NaCl koja je potrebna za izotonizaciju 80,69 cm3 “ostatka” rastvora je:

g7353,01,86 1000

80,69 58,45 0,29=m3


5.3.2. Proračun izotoničnosti po krioskopskom postupku

Proračun izotoničnosti po krioskopskom postupku se zasniva na činjenici da izotonični rastvori moraju imati isto sniženje tačke mržnjenja (Δt = 0,52 0C) kao krvni serum. U cilju proračuna neophodno je znati konstantu sniženja

tačke mržnjenja - krioskopsku konstantu (Δt) rastvora FAS koncentracije, npr. 1%. Koncentracija FAS (cA) koja daje

izotoničan rastvor se može izračunati na sledeći način:

A

A

t

1% 0,52=c

(%)

gde je: ΔtA - krioskopska konstanta 1% rastvora FAS (oC)

Na primer, krioskopska konstanta 1% rastvora glukoze iznosi 0,1 0C pa je izotonična koncentracija glukoze:

%2,50,1

1% 0,52=cA

Opšta formula za proračun izotonične koncentracije primenom krioskopskog postupka ima oblik:

100t

V 0,52=m

1

1

gde je: m1 - masa FAS potrebna za izotonizaciju (g) V - zapremina rastvora (cm3)

Za sistem sa dve komponente primenjuje se jednačina: 100t

V )t-(0,52=m

1

22

Ukoliko je sistem sastavljen od više komponenata, jednačina ima oblik: 100t

V )t+...+t+t(-(0,52=m

1

x32x

Primer: Izraditi izotonični rastvor prema sledećem receptu Rp. Sol. Novocaini 2% 100,0

Natrii sulfati q.s. Sol. isotonica.

Sniženje tačke mržnjenja 1% rastvora novokaina iznosi 0,122 0C, a 2% rastvora 0,244 0C (Δt2). Sniženje tačke mržnjenja 1% rastvora natrijum-sulfata iznosi 0,15 0C (Δt1). Potrebna masa natrijum-sulfata za izotonizaciju 100 cm3

2% rastvora novokaina se izračunava na sledeći način:

g84,1100 0,15

100 0,244)-(0,52=m2

5.3.3. Proračun izotoničnosti na osnovu NaCl-ekvivalenta Masa NaCl koja daje isti osmotski pritisak kao 1 g neke FAS naziva se NaCl-ekvivalent (natrijumhloridni ekvivalent ili

semi-ekvivalent). Tako, npr. 1 g bezvodne glukoze je po osmotskom efektu jednak sa 0,178 g NaCl, što znači da 1 g

glukoze i 0,178 g NaCl izotonizuju jednaku zapreminu vodenog rastvora. Jugoslovenska farmakopeja propisuje postupak za pripremu izotoničnog rastvora, kao i postupak za izotonizaciju hipotoničnog rastvora.

U cilju lakšeg proračuna potrebne mase sredstva za izotonizaciju koriste se formule, NaCl-ekvivalenti i druge vrednosti

koje su date tabelarno. Jedan deo ovih vrednosti za odabrane supstance su date u tabeli na sledećoj strani.

Za pripremu izotoničnog rastvora sa jednom ili više supstanci potrebno je, prema postupku jugoslovenske

farmakopeje, izračunati zapreminu (V) vode u kojoj se rastvaraju određene supstance. Za rastvor sa jednom supstancom:

V = a . B

odnosno za rastvor sa više supstanci: V = a B + a1 B1 + a2 B2 + ... + an Bn


gde je: V - zapremina (cm3) vode sa kojom masa supstance a daje izotonični rastvor, odnosno zapremina (cm3) hipotoničnog rastvora koji bi trebalo izotonizirati

a - masa (g) supstence potrebna za izradu željene zapremine rastvora određene koncentracije (u rastvoru sa više komponenta mase supstanci su označene a, a1, a2, ... an)

B - podatak iz tabele za odgovarajuću supstancu (u rastvoru sa više supstanci označeni su sa B1, B2, ... Bn)

Vrednosti parametara A, B i C odabranih supstanci za proračun izotonizacije:

Supstanca

A Masa (g) NaCl

koja odgovara 1 g supstance

(NaCl-ekvivalent)

B Zapremina (cm3)

vode koja sa 1 g supstance daje

izotoničan rastvor

C

Masa (g) supstance u 100 cm3 izotoničnog

rastvora

Acidum ascorbicum 0,18 19 5,04

Acidum boricum 0,47 51 1,90

Acidum citricum 0,16 17 5,52

Adrenalini hydrogentartaras

0,16 17 5,70

Atropini sulfas 0,10 10 8,85

Barbiton-natrium 0,29 31 3,12

Cocaini chloridum 0,14 15 6,33

Coffeinum et natrii benzoas

0,23 25 3,92

Coffeinum et natrii salicylas

0,16 17 5,77

Fructosum 0,18 19 5,05

Glucosum (bezv.) 0,18 19 5,05

Glucosum (H2O) 0,16 17 5,51

Kalii chloridum 0,76 83 1.19

Kalii nitras 0,56 61 1,62

Lactosum 0,09 9 9,75

Macrogolum 400 0,11 11 8,50

Magnesii chloridum 0,45 49 2,02

Magnesii sulfas 0,14 15 6,30

Mannitolum 0,18 19 5,07

Meticillin-natrium 0,15 16 6,00

Natrii chloridum 1,00 110 0,90

Natrii hydrogencarbonas

0,65 71 1,39

Natrii nitras 0,67 73 1,36

Natrii sulfas 0,23 25 3,95

Oxycodoni chloridum 0,12 12 7,40

Pilocarpini chloridum 0,22 23 4,08

Procaini chloridum 0,18 19 5,05

Scopolamini bromidum

0,11 11 7,85

Izotonični rastvor napravljen na ovaj način se može razređivati do propisane koncentracije FAS dodatkom

odgovarajuće zapremine propisanih izotoničnih rastvora, odnosno izotoničnih pufera.

Izotonizacija hipotoničnog rastvora se izvodi, ako nije drugačije propisano, dodatkom potrebne mase NaCl. U slučaju

nepodnošljivosti NaCl sa aktivnom komponentom koriste se druge supstance za izotonizaciju (KNO3, glukoza, H2BO4, Na2SO4) uzimajući u obzir fiziološku podnošljivost zavisnu od samog načina primene. Da bi se izotonizirao hipotonični

rastvor zapremine V potrebno je izračunati masu sredstva za izotonizaciju (x):

1. Za hipotonični rastvor sa jednom supstancom: x

2

x

A

aA

10

VC=x


2. Za hipotonični rastvor sa više supstanci:

x

nn2 21 1

2

x

A

a A +...+ aA+ aA+aA

10

VC=x

gde je: x - masa (g) sredstva za izotonizaciju zapremine V (cm3) hipotoničnog rastvora

A - podatak iz tabele za NaCl-ekvivalent odgovarajuće supstance (u rastvorima sa više supstanci označeni su

sa A1, A2, ... An) C - podatak iz tabele za odgovarajuću supstancu, sredstvo za izotonizaciju je označeno sa Cx

U sluaju primene NaCl kao sredstva za izotonizaciju, njegova potrebna masa (x) se izračunava:

1. Za hipotonični rastvor sa jednom supstancom: aA 10

V 9=x

3

2. Za hipotonični rastvor sa više supstanci: nn 22113

aA+...+a A+a A+aA 10

V 9=x

5.3.4. Proračun izotoničnosti grafičkom metodom

Mnoge inostrane farmakopeje propisuju grafički postupak za izračunavanje izotoničnosti, kao što je npr. danska

farmakopeja. Dati su dijagrami (nomogrami) pomoću kojih se može brzo, ali približno, odrediti masa sredstva za izotonizaciju u zavisnosti od koncentracije farmakološki aktivne supstance u rastvoru.

Zadaci:

1. Izračunati masu urotropina (M = 140 g/mol) koji je neelektrolit, potrebnu za izradu 1 dm3 izotoničnog rastvora.

(Rezultat: 40,6 g) 2. Izračunati izotoničnu koncentraciju NaCl, čiji 1% rastvor ima krioskopsku konstantu ΔtA = 0,576 0C

(Rezultat: 0,90%) 3. Izračunati izotoničnu koncentraciju MgSO4, čiji 1% rastvor ima krioskopsku konstantu ΔtA = 0,08 0C

(Rezultat: 6,5%) 4. Izraditi izotonični rastvor prema receptu

Rp. Atropini sulfatis 0,2

Morphini hydochloridi 0,4 Natrii chloridi q.s.

Aqua destilata ad 20 Sol. isotonica.

Krioskopske konstante su za

1% rastvor atropin-sulfata 0,073 0C 1% rastvor morfin-hidrohlorida 0,086 0C

1% rastvora NaCl 0,576 0C

(Rezultat: 0,2 g atropin-sulfata 0,4 g morfin-hidrohlorida i 0,095 g NaCl trebalo bi rastvoriti u 20 cm3 destilovane

vode)

5.4. PUFERSKI RASTVORI I PUFEROVANJE

Rastvori koji sadrže slabu kiselinu i njoj odgovarajuću so, odnosno slabu bazu i njoj odgovarajuću so, nazivaju se puferskim rastvorima. Imaju osobinu da neznatno menjaju svoju pH vrednost dodatkom jake baze, odnosno kiseline.

Puferski rastvori, znači, imaju konstantnu pH vrednost. Krv, telesna tečnost i limfa imaju pH 7,35 - 7,45. Ovu pH vrednost održavaju puferski sistemi krvi, i to fosfatni (NaH2PO4/Na2HPO4), bikarbonatni (H2CO3/HCO3

-) i proteinski

(amfoterne belančevine).

S aspekta načina aplikacije i delovanja FAS, pH vrednost rastvora i puferovanje imaju poseban značaj. Rastvori koji su

više kiseli ili bazni su neprijatni i izazivaju bol pri aplikaciji, a jako kiseli ili alkalni rastvori mogu dovesti i do oštećenja tkiva. Poseban značaj puferovanje ima kod preparata koji se aplikuju u oči, usta, digestivni trakt, vaginu i kod

injekcionih rastvora.

Delovanje mnogih FAS zavisi od pH vrednosti. Npr. lokalni anestetici imaju maksimalno delovanje pri pH 7,3 - 7,8 jer

se lakše resorbuju u formi baza koje nastaju u alkalnoj sredini. Osim toga, puferovanjem se povećava stabilnost mnogih farmakološki aktivnih supstanci u rastvoru, posebno onih koje su podložne oksidaciji. Osobina pufera da

održava konstantnu koncentraciju vodonikovih jona (cH+) u rastvoru zavisi od odnosa koncentracije slabe kiseline (ckis) ili baze, koncentracije soli (cso) i konstante disocijacije slabe kiseline (Kkis) ili baze. Treba napomenuti da pH vrednost

rastvora pufera zavisi i od temperature.


Koncentracija vodonikovih jona u rastvoru pufera se može izraziti kao: so

kis.kis.H

c

cKc +

Puferi imaju ograničeni kapacitet, razblaživanjem rastvora do određene granice pH vrednost se ne menja, jer zavisi od odnosa ckis./cso, odnosno cbaza/cso. U farmaciji se kao puferski sistemi koriste:

slabe kiseline i njihove alkalne soli (CH3COOH / CH3COONa H3BO4 / Na2B4O7)

slabe baze i njene soli (NH4OH / NH4Cl) kiseline i neutralne soli (NaHCO3 / Na2CO3 NaH2PO4 / Na2HPO4)

kiseline ili baze i neke druge soli (HCl / Na2B4O7 NaOH / Na2B4O7)

Za podešavanje pH vrednosti rastvora naša farmakopeja propisuje fosfatni i boratni pufer. Variranjem mase kiseline,

baze ili soli mogu se dobiti rastvori koji imaju pH vrednosti u širokim granicama.

Fosfatni pufer se sastoji iz rastvora natrijum-primarnog fosfata i rastvora natrijum-sekundarnog fosfata. Njihovim mešanjem u različitim odnosima dobijaju se pH-vrednosti 5,60 - 8,04. Za izradu puferskih rastvora se koristi

prethodno prokuvana (uklanjanje CO2) i ohlađena Aqua puruficata. U zavisnosi od željenog pH, puferski rastvori se pripremaju mešanjem određenih zapremina rastvora a i b, nakon čega se izotonizuju primenom NaCl, kao što je

prikazano u tabeli.

pH Rastvor a*

(cm3)

Rastvor b**

(cm3) g NaCl/100 cm3

5,60 95,0 5,0 0,37

5,91 90,0 10,0 0,38

6,24 80,0 20,0 0,39

6,47 70,0 30,0 0,40

6,64 60,0 40,0 0,41

6,81 50,0 50,0 0,42

6,98 40,0 60,0 0,44

7,17 30,0 70,0 0,45

7,38 20,0 80,0 0,46

7,73 10,0 90,0 0,47

8,04 5,0 95,0 0,48

* Rastvor a - Natrium phosporicum monobasicum: NaH2PO4, bezvodni 8,0 g

ili NaH2PO4x2H2O 10,4 g

Aqua purificata ad 1000 cm3

** Rasvor b - Natrium phosporicum bibasicum siccum: Na2HPO4 9,47 g

Aqua purificata ad 1000 cm3

Boratni pufer se sastoji iz rastvora borne kiseline i rastvora boraksa. Njihovim mešanjem u različitim odnosima se dobijaju rastvori različitih pH u granicama 6,30 - 9,11. U sledećoj tabeli su date vrednosti za boratni pufer. Boratni

puferi se široko primenjuju u proizvodnji preparata koji se aplikuju na sluzokožu, kao što su kapi za oči. Njihova

primena u proizvodnji preparata koji se aplikuju parenteralno nije dozvoljena zbog toksičnosti.

pH Rastvor a*

(cm3)

Rastvor b**

(cm3) g NaCl/100 cm3

6,30 98,5 1,5 0,22

6,77 97,0 3,0 0,22

7,09 94,0 6,0 0,22

7,36 90,0 10,0 0,22

7,60 85,0 15,0 0,23

7,78 80,0 20,0 0,24

7,94 75,0 25,0 0,24

8,08 70,0 30,0 0,25

8,20 65,0 35,0 0,25

8,41 55,0 45,0 0,26

8,60 45,0 55,0 0,27

8,69 40,0 60,0 0,27

8,84 30,0 70,0 0,28

8,98 20,0 80,0 0,29

9,11 10,0 90,0 0,30


* Rastvor a - rastvor borne kiseline (H3BO4) koncentracije 0,2 mol/dm3:

Acidum boricum siccum 2,3 g Aqua purificata ad 1000 cm3

** Rastvor b - rastvor boraksa (Na2B4O7 x 10H2O) koncentracije 0,05 mol/dm3:

Natrii tetraboras 19,07 g Aqua purificata ad 1000 cm3

Za izradu parenteralnih rastvora koriste se fosfatni (NaH2PO4 / Na2HPO4) i karbonatni (NaHCO3 / Na2CO3) puferi.

Puferi koji se primenjuju u farmaciji moraju biti stabilni, dobro podnošljivi, indiferentni prema delovanju FAS, ne smeju

reagovati sa njom i ne smeju graditi u vodi nerastvorne soli sa farmakološki aktivnom supstancom. Pojedine FAS u rastvoru pokazuju optimalnu stabilnost na određenim pH vrednostima. U tabeli su date optimalne pH vrednosti za

neke FAS u fosfatnom puferu.

Supstanca Optimalna pH-vrednost

Aethylmorphin 5,30

Aneurin 6,05

Cocain 6,05

Ephedrin 6,05

Procain 6,05

Physostigmin 6,05

Atropin 6,45

Dihydrostreptomycin 6,45

Homatropin 6,45

Penicillin 6,45

Scopolamin 6,45

Streptomycin 6,45

Pilocarpin 6,85

Izrada izotoničnih rastvora uz dodatak pufera se izvodi tako što se FAS rastvori u određenoj zapremini vode, koja se

izračunava prema formuli: – kada se radi o jednoj supstanci: y = a B

– kada se radi o više supstanci: y = a B - a1 B1 - a2 B2 - ... - an Bn

gde je: y - zapremina (cm3) ili masa (g) vode u kojoj se propisana masa a (g) izotonično rastvara B - zapremina vode (cm3) u kojoj se 1 g supstance izotonično rastvara

Do propisane količine rastvora dodaje se odgovarajući puferski rastvor, po formuli: z = V - y

gde je: z - količina izotoničnog rastvora ili pufera koju bi trebalo dodati da bi se dobila propisana zapremina V

V - ukupna zapremina rastvora (cm3) koji treba izotonizirati ili pripremiti

Zapremina vode u kojoj se supstanca izotonično rastvara može se izračunati kao: y = a A . 111,1 gde je: A - semiekvivalent farmakološki aktivne supstance

111,1 - zapremina izotoničnog rastvora koji sadrži 1 g NaCl Do propisane zapremine dodaje se izotonični rastvor odgovarajućeg pufera.

Primer: Izraditi 10 cm3 izotoničnog rastvora atropin-sulfata koncentracije 0,5% čiji je pH 6,45 y = 0,05 . 10 . 111,1 = 0,555 g vode

0,05 g atropinsulfata se rastvori u 0,555 cm3 (g) vode i do 10 cm3 se doda izotoničan fosfatni pufer čija je pH

vrednost 6,45.

5.5. AMBALAŽA I AMBALAŽNI MATERIJAL ZA TEČNE FARMACEUTSKE PREPARATE

Za pakovanje gotovih farmaceutskih preparata u tečnoj formi staklena ambalaža je bez konkurencije. Staklene flaše za

infuzione rastvore mogu biti za višekratnu upotrebu, ukoliko su izrađene od stakla I grupe otpornosti, a upotrebljavaju se u velikim kliničkim centrima koji sami proizvode infuzione rastvore. Flaše za infuzione rastvore čija je upotreba

jednokratna su izrađene od stakla II grupe otpornosti. U slučaju primene staklene ambalaže, neophodno je ispitati kvalitet stakla, odnosno odrediti alkalnost stakla (npr. adrenalin je nestabilan u alkalnoj sredini).

U farmaceutskoj industriji se koristi i plastična ambalaža. Za izradu ambalaže se primenjuje polipropilen velike gustine. Primena polipropilena je ograničena zbog prisustva punioca (ulja) i monomera koji vremenom prelaze u rastvor.

Provera kvaliteta flaša od polipropilena se vrši tako da se flaša napuni fiziološkim rastvorom i postavi u atmosferu


virusa, nakon čega se proverava da li su virusi dospeli u unutrašnjost flaše. Plastična ambalaža ima svojih prednosti jer nije lomljiva, lakša je i pogodna za transport. Iz ekonomskih razloga za proizvodnju rastvora čija je upotreba

masovna (npr. rastvor glukoze) sve se više koristi plastična ambalaža.

5.5.1. Ispitivanje staklenih posuda

Staklene posude su po kvalitetu materijala za izradu podeljene u tri grupe hidrolitičke otpornosti, i to: I - posude od neutralnog stakla visoke hidrolitičke otpornosti

II - staklene posude visoke hidrolitičke otpornosti postignute oplemenjavanjem površine III - posude od stakla srednje hidrolitičke otpornosti

Jugoslovenska farmakopeja daje dva postupka za ispitivanje staklenih posuda: 1. ispitivanje kvaliteta stakla

2. ispitivanje kvaliteta unutrašnje površine posuda Za ova ispitivanja se koriste isključivo neupotrebljene posude. Za ispitivanje kvaliteta stakla se koristi 100 g stakla od

najmanje tri posude.

Postupak se sastoji u sledećem: 100 g stakla se usitni u avanu i proseje kroz sito 0,5 na sito 0,3. Prosejani stakleni

prah sa sita 0,3 (ukoliko se koristi avan od nerđajućeg čelika, eventualne strugotine čelika se uklone magnetom) se prenese u čašu, dobro ispere acetonom i suši 1 sat na 105 0C.

10 g suvog staklenog praha se prenese u erlenmajer zapremine 250 cm3, pomeša sa 50 cm3 sveže prokuvane i ohlađene vode, izmeri se masa erlenmajera sa sadržajem, a zatim se posuda prekrije Al folijom koja je prethodno

isprana acetonom. Paralelno se radi slepa proba (50 cm3 sveže prokuvane i ohlađene vode). Sterilizacija se vrši u

autoklavu na 120 0C. Temperatura sterilizacije se mora postići u roku od 20 minuta, sterilizacija traje 30 minuta, a hlađenje 40 minuta.

Svo potrebno posuđe za ispitivanje je izrađeno od stakla visoke hidrolitičke otpornosti, napunjeno vodom i sterilisano

pri istim uslovima, a pred upotrebu se ispira 3 - 4 puta sveže prokuvanom i ohlađenom vodom. Sadržaji erlenmajera

(uzorak i slepa proba) se dopune sveže prokuvanom i ohlađenom vodom do početne mase, dobro izmućkaju i uzorak se ostavi da se stakleni prah odvoji od bistrog rastvora. Po 25 cm3 uzorka i slepe probe se pipetira u erlenmajer

zapremine 100 cm3, doda po 2 kapi indikatora metil-crveno i vrši se titracija (mikrobireta) sa 0,01 mol/dm3 HCl do boje poredbenog rastvora (25 cm3 rastvora pufera pH=5,2 sa 2 kapi indikatora). U tabeli su date maksimalne

vrednosti utrošene zapremine titranta za tri grupe hidrolitičke otpornosti stakla.

Grupa otpornosti

cm3 0,01 mol/dm3 HCl po g staklenog praha

I do 0,1

II, III do 0,85

Broj posuda za ispitivanje kvaliteta unutrašnje površine posuda se izračuna prema ukupnoj zapremini, tako da se obezbedi zapremina potrebna za titraciju (po 25 cm3), a taj broj mora biti najmanje 10 za posude zapremine ≤5 cm3,

odnosno najmanje 5 za posude zapremine 5 - 30 cm3.

Postupak se sastoji u sledećem: posude koje se ispituju se isperu 3 puta sveže prokuvanom i ohlađenom vodom. Ako

se ispituju ampule, napune se sveže prokuvanom i ohlađenom vodom maksimalno moguće da se još mogu zatvoriti, a zatim se zatvore zatapanjem. Bočice i boce se pune do 90% zapremine i zatvore gumenim čepom umotanim u Al

foliju prethodno ispranu acetonom.

Sterilizacija se vrši u autoklavu na 120 0C. Temperatura sterilizacije se mora postići u roku od 20', sterilizacija traje 30'

a hlađenje 40'. Nakon hlađenja tečnost iz ispitivanih posuda se spoji. 25 cm3 uzorka se pipetira u erlenmajer zapremine 100 cm3 (od neutralnog stakla visoke hidrolitičke otpornosti), doda se 0,5 cm3 indikatora metil-crveno i vrši

se titracija (mikrobireta) primenom HCl koncentracije 0,01 mol/dm3 do boje poredbenog rastvora (25 cm3 rastvora pufera pH=5,2 sa 0,5 cm3 indikatora) uz slepu probu (25 cm3 sveže prokuvane i ohlađene vode se titriše na isti

našin). U sledećoj tabeli su date maksimalne vrednosti utrošene zapremine titranta za tri grupe hidrolitičke otpornosti

stakla, tj. kvalitet unutrašnje površine staklenih posuda.


Zapremina posuda

(cm3)

cm3 0,01 mol/dm3 HCl

Grupa otpornosti

I, II III

< 1 0,28 2,80

1 - 2 0,22 2,20

2 - 5 0,16 1,60

5 - 10 0,13 1,30

10 - 20 0,10 1,00

20 - 50 0,08 0,75

50 - 100 0,06 0,60

100 - 200 0,05 0,47

200 - 500 0,04 0,35

500 < 0,03 0,28

5.6. INJEKCIONI RASTVORI

Injekcioni rastvori se aplikuju parenteralno. Ovi rastvori ne moraju biti izotonini. Prednosti ove forme gotovih farmaceutskih preparata su da se aktivna komponenta brže resorbuje u organizmu, moguće je precizno doziranje,

izbegava se digestivni trakt, ne dolaze do izražaja nepoželjne organoleptičke osobine, moguće je postići ciljano

delovanje, odnosno tačnu lokalizaciju delovanja, a bolesnik koji nije u mogućnosti da lek primi oralno može primiti isti lek u vidu injekcije. Sa druge strane, injekcioni rastvori su relativno nestabilni i sam način davanja zahteva odlazak u

zdravstvenu ustanovu (osim insulina koji putem injekcije unosi sam bolesnik).

Prema IV jugoslovenskoj farmakopeju injekcije su sterilni, dozirani farmaceutski proizvodi, odnosno pravi rastvori,

suspenzije, emulzije ili čvrsti proizvodi pakovani u bočice zatvorene sterilnim zatvaračima ili pakovani u ampule. Za proizvodnju injekcionih rastvora je moguće primeniti pomoćne supstance, kao što su stabilizatori, konzervansi,

emulgatori, za razliku od infuzionih rastvora. Sve ove supstance moraju biti kompatibilne sa organizmom. pH vrednost injekcionih rastvora je obično 5 - 8. Ova vrednost, u principu, mora biti bliska pH-vrednosti tkivnih tečnosti (7,35 -

7,45) ali uzimajući u obzir da je neophodno podešavanje pH prema samoj FAS, ovaj uslov najčešće nije moguće

ispuniti.

Sadržaj farmakološki aktivne supstance se najčešće izražava kao masa po zapremini rastvora (m/V), mg/cm3. Injekcioni rastvori se daju u zapremini do 25 cm3, a ako se daje više od 10 cm3, injekcioni rastvor mora biti izotoničan.

Sniženje temperature mržnjenja izotoničnog injekcionog rastvora može da odstupa maksimalno 20% od sniženja

temperature mržnjenja izotoničnog 0,9% rastvora NaCl. Ponekad se proizvode i hipotonični i hipertonični injekcioni

rastvori.

Kao rastvarač (Vehikulum) se najčešće koristi Aqua pro injectiones (pH = 5 - 7), kojoj se mogu dodati i alkoholi (etanol, glicerin). Ako se u formi injekcija primenjuju hidrofobne farmakološki aktivne komponente za njihovo

rastvaranje se primenjuju visoko prečišćena, fiziološki indiferentna biljna masna ulja (maslinovo, bademovo, arahidisovo). Tako, npr. za kardiotonične glikozide se kao rastvarači koriste etanol, propilen-glikol i glicerol, dok se za

kortikosteroide koristi etil-oleat (u cilju sprečavanja oksidacije oleinske kiseline dodaju se antioksidansi u koncentraciji

do 0,03%). Izopropil-miristat, koji nije podložan oksidaciji, se često koristi kao rastvarač.

Injekcije kod kojih je rastvarač ulje daju se isključivo intramuskularno, jer intravenskim davanjem može doći do masne embolije. Najčešće su ove injekcije bolne, ali je resorpcija usporena pa se postiže produženo delovanje leka. U

cilju produžetka roka trajanja injekcionih preparata, a posebno ako je prisustvo vlage nepoželjno, izrađuju se

liofilizovani preparati. Liofilizacija je postupak za dobijanje suvih preparata, pri čemu se vodeni rastvor FAS najpre zamrzava, a zatim se nastali led sublimiše na niskim temperaturama pod vakuumom. Na ovaj način se rok trajanja

preparata produžava i do 5 godina. Ovaj postupak se koristi za dobijanje suve krvne plazme, frakcija krvi (albumin, γ-globulin), antibiotika, barbiturata, enzima, hormona i drugih preparata čija se aktivnost u prisustvu vode brzo

smanjuje.

Ukoliko se zbog termičke nestabilnosti FAS ne može primeniti sterilizacija pri potrebnim temperaturama, dodaju se

konzervansi. Najvažniji konzervansi su: 1. metil-hidroksi benzoat (metil-paraben) u koncentracijama 0,1 - 0,3%

2. propilestar-p-hidroksi benzoeve kiseline (0,001 - 0,2%) smeša 1. i 2. u odnosu 2:1 se zove“pulvis konzervans” (0,1%)


3. fenol u koncentracijama 0,2 - 0,5% se najčešće koristi u veterini 4. 3-krezol, hlorkrezol, hlorbutanol (0,5%)

5. benzalkonijum hlorid (0,004 - 0,02%) 6. benzil-alkohol (1,0%)

7. borna kiselina i njene soli (0,5 - 1,0%) 8. cetil-piridin hlorid (0,01 - 0,02%)

9. fenilmerkuri-nitrat i fenilmerkuri-acetat (0,002 - 0,005%)

Veći broj FAS je podložan oksidaciji, nestabilne su i gubi se njihova aktivnost (vitamin C, adrenalin). Iz ovih razloga u

formulaciji injekcionih rastvora moraju biti prisutni antioksidansi, kao što su metasulfat, tiourea, cistein, glutation, Na-tiosulfat. Ukoliko je iz određenih razloga nemoguće primeniti antioksidans, umesto vazduha u gotovom preparatu

mora biti prisutan neutralni gas (N2 ili CO2) koji se unosi tokom punjenja ili nakon punjenja ampule.

Posude za injekcione rastvore moraju biti napravljene od stakla I ili II grupe hidrolitičke otpornosti, a za čvrste

preparate se može primeniti i staklo III grupe hidrolitičke otpornosti. Injekcioni rastvori se mogu pakovati i u plastičnoj ambalaži. Danas se primenjuju uglavnom otvorene ampule za proizvodnju injekcionih rastvora prikazane na

slici a, jer ako se gotova zatvorena ampula kao na slici b, otvori u cilju unošenja željenog rastvora, može doći do

stvaranja fine prašine koja će kontaminirati rastvor. Dimenzije ampula su propisane. Na trećoj slici je prikazana špric ampula.

Ampule se sterilišu na temperaturi od 260 0C u cilju uklanjanja mikroorganizama i pirogenih materija koje su proizvod

njihovog raspadanja. Za punjenje ampula se u farmaceutskoj industriji koriste specijalne klipne mašine. Igla prolazi kroz uski deo do šireg dela ampule i vrši punjenje, nakon čega se ampule zatvaraju zatapanjem. Sterilizacija

napunjenih ampula se vrši pola sata na 120 0C. Provera hermetičnosti gotovih ampula se vrši odmah nakon sterilizacije.

Vruća ampula se unosi u hladan rastvor metilenskog plavog koncentracije 0,5 - 1,0%. Usled hlađenja, ukoliko postoje mikropore, stvoriće se vakuum i rastvor u ampuli će se obojiti plavo. U okviru kontrole kvaliteta vrši se ispitivanje

ostalih parametara, kao što su: test bistrine - makroskopska kontrola se vrši naspram svetle i tamne podloge

test na prisustvo pirogenih materija - vrši se na eksperimentalnim životinjama, i to na zečevima koji reaguju

na pirogene materije slično ljudima test sterilnosti

5.6.1. Proizvodnja injekcionih rastvora Proizvodnja injekcionih rastvora je prikazana šematski na sledećoj strani, dok je na slici prikazana šema pogona za

proizvodnju injekcionih rastvora. Prostor za pranje ampula pripada svetlo-sivoj zoni, dok prostor za punjenje ampula mora biti bela zona. Finalni proizvod se eksportuje iz karantina.

Špric ampule mogu biti staklene i plastične, a koriste se jednokratno. Najčešće se koriste za davanje seruma i vakcina.

Klip se na špric bocu postavlja nakon skidanja plastične navlake i metalne obloge, nakon čega se klipom potiskuje rastvor. Njima

su slične serile, koje se koriste za serume, a predstavljaju

kombinaciju injekcionih kanila (igla) i ampula.


Šema pogona za proizvodnju injekcionih rastvora:

1) pranje ampula

2) kolica sa stalažama 3) suvi sterilizator (260 0C)

4) sud sa mešalicom za pripremu rastvora 5) filter

6) prihvatni sud za injekcioni rastvor

7) uređaj za punjenje

8) parni sterilizator 9) kontrola hermetičnosti

10) makroskopska kontrola 11) karantin

12) ulazne prostorije

Šematski prikaz uređaja za pripremu rastvora:


Alkaloidi soli se dobro rastvaraju, a njihovi rastvori su obično hipotonični i retko se izotoniziraju. Rastvor vitamina C čija je pH vrednost 3,5 - 4 se može sterilisati na 120 0C u autoklavu. Na-karbonatom se pH podesi na 6,4 i rastvor

sepuni u atmosferi azota. Sterilizacija se vrši 30 minuta na 100 0C. U cilju sprečavanja oksidacije vitamina C dodaje se EDTA (etilendiamin tetrasirćetne kiseline), koji gradi komplekse sa metalima i sprečava njihovu katalitičku aktivnost

za oksidaciju. Npr. rastvori adrenalina i ergotamina su nestabilni, pa se kao redukciono sredstvo koristi Na-pirosulfat (0,05 - 0,1%). Za uljane rastvore steroidnih hormona i vitamina kao konzervans se najčešće primenjuje benzil-alkohol.

5.7. PARENTERALNI RASTVORI ZA INFUZIJU (Infundibilia) Parenteralni rastvori za infuziju (kraće infuzije) se koriste u lečenju poslednjih decenija i spadaju u grupu gotovih

lekova čije se indikaciono područje sve više proširuje. Infuzije su sterilni, najčešće vodeni, rastvori jedne ili više

supstanci koji se daju u zapreminama >100 cm3. Aplikuju se u većini slučajeva i.v. a ređe s.c. Koriste se za regulisanje elektrolitičke ravnoteže, za parenteralnu ishranu, osmoterapiju i peritonealnu dijalizu. Davanje infuzionih rastvora

može da traje i nekoliko časova, zavisno od zapremine koju bolesnik treba da primi. Ovi rastvori se aplikuju posebnom tehnikom i specijalnim uređajima, polako kap po kap, jer bi veća brzina ulaska tečnosti u organizam mogla dovesti do

neželjenih efekata.

Infuzioni rastvori moraju biti bistri, izotonični, sterilni, apirogeni, neškodljivi i izohidrični (pH vrednost 6,0 - 7,5 ukoliko

nije drugačije propisano). Dozvoljeno odstupanje sniženja tačke mržnjenja je samo 10% u odnosu na sniženje tačke

mržnjenja izotoničnog rastvora NaCl. Moraju biti lako podnošljivi, ne smeju izazivati opšti poremećaj u organizmu, toksične reakcije, ne smeju delovati antigeno (alergijski), ne smeju da transformišu krvne elemente, da poremete

sastav krvi (hemokoagulacioni sistem, anafilaktičke reakcije, određivanje krvnih grupa), ne smeju se dugo zadržavati

u organizmu zbog nagomilavanja, ali se ne smeju ni brzo izlučivati. Sterilizaciji infuzionih rastvora se mora posvetiti posebna pažnja, a najbolji je postupak sterilizacije u autoklavu.

Pored pravih rastvora, infuzioni rastvori mogu biti i koloidni rastvori i emulzije. Emulzije su mlečnog izgleda i moraju

biti stabilne (ne smeju se raslojavati). Veličina čestica u infuzionim rastvorima je maksilno 5 µm. Infuzije ne sadrže

konzervanse, boje i ne puferuju se, ukoliko nije drugačije pro-pisano. Sadržaj komponenata se izražava u %, g/dm3 ili mol/dm3 (jedinica mekv je zabranjena). Za izradu infuzionih rastvora se koristi isključivo Aqua pro injectiones. Prema

nameni se dele na rastvore za: nadoknadu krvi i krvne plazme

ishranu bolesnika postizanje tarapijskog učinka

nadoknadu izgubljene tenosti i elektrolita

5.7.1. Rastvori za nadoknadu krvi i krvne plazme

Organizam čoveka je u mogućnosti da nadoknadi gubitak tečnosti do 10%. Kada su ovi gubici veći neophodno je

primeniti infuzione rastvore. Koriste se takozvani plazmaekspanderi koji predstavljaju koloidne rastvore molekula čije su molekulske mase približne molekulskim masama proteina krvne plazme (albumin), a sami rastvori moraju imati isti

osmotski pritisak kao krvna plazma. Supstance koje se koriste u rastvorima za nadoknadu krvi i krvne plazme mogu biti animalnog i mikrobiološkog porekla.

Koloidni rastvori želatina (sa glicinom, prolinom, cisteinom) se koriste kao zamenici krvne plazme. Modifikovani želatin (molekulska masa 40.000) želira tek na temperaturi 4 0C i primenjuje se u koncentracijama 3 - 6% u izotoničnom

rastvoru NaCl, KCl ili CaCl2. Rastvor želatina postiže delovanje koje traje 4 - 5 sati, ne stvara alergijske reakcije, retko je pirogen i brzo se eliminiše.

Preparat HEMAKEL se koristi kao zamenik krvne plazme, ne daje alergijske reakcije, ali ima i određene nedostatke, jer

se brzo eliminiše i može da izazove povećanje sadržaja kalijuma.

Rastvori dekstrana se primenjuju kao zamenici krvi i krvne plazme. Dekstran je po hemijskom sastavu polisaharid

sastavljen od glukozidnih jedinica povezanih α(1,6)-glukozidnim vezama (minimalni udeo ovih veza je 95%). Primenjuje se dekstran čija je prosečna molekulska masa 70.000 jer ako je MM<20.000 lako difunduje kroz krvnu

plazmu, a primenom dekstrana MM>120.000 javljaju se negativne reakcije. Koriste se 3,5% rastvor (izrađuje se u

fiziološkom rastvoru 0,9% NaCl i ima isti osmotski i onkotski pritisak kao krv i krvna plazma) i 6% rastvor dekstrana (u fiziološkom 5% rastvoru glukoze). Rastvor dekstrana prosečne MM=40.000 se kraće zadržava u cirkulaciji, ali

poboljšava mikrocirkulaciju i snižava viskozitet.


Ima osobinu da razbija aglomerate nastale koagulacijom eritrocita, pa se primenjuje kod začepljenja krvnih sudova, odnosno infarkta mozga. Koristi se kao 10% rastvor u 0,9% NaCl ili u 5% glukozi.

Koloidni rastvor polivinilpirolidona (PVP), koji se dobro rastvara u vodi, prosečne MM=35.000, se proizvodi kao 3,5%

rastvor u fiziološkom rastvoru. Vrlo je efikasan i za 1/2 povećava zapreminu plazme. Negativna strana primene rastvora PVP je da se iz organizma ne eliminiše u potpunosti (oko 16% se deponuje u organizmu), a postoje i podaci

o eventualnoj kancerogenosti.

5.7.2. Rastvori za ishranu bolesnika

Rastvori za parenteralnu ishranu bolesnika uglavnom sadrže glukozu, fruktozu, alkohol, sorbitol i amino-kiseline.

Koriste se kod telesne slabosti, bolesti srca, hipoglikemija, edemija. Od ugljenih hidrata se primenjuju hipertonični rastvori 10%, 20% ili 50% glukoze (30% rastvor glukoze se upotrebljava nakon teških operacija), 1,5% rastvor

dekstrana, 10% ili 20% rastvor fruktoze (brže se resorbuje i brže deluje od glukoze). Etanol se koristi u koncentracijama 2,5 - 5% u rastvorima ugljenih hidrata ili amino-kiselina kod postoperativnog stanja, a deluje kao

analgetik i sedativ. Sorbitol ima osobinu da ne reaguje sa amino-kiselinama, pa se primenjuje u njihovim infuzionim

rastvorima, a u jetri se metaboliše u D-fruktozu. Za parenteralnu ishranu amino-kiselinama koriste se hidrolizati krvi i kazein. Enzimski hidrolizati imaju puni amino-kiselinski sastav i od njih se prave infuzioni rastvori. Amino-kiseline u

obliku infuzionih rastvora se primenjuju kod velikih nedostataka proteina u organizmu. Kao izvor energije se koriste emulzije masti (suncokretovo i sojino ulje) sa veličinama čestica do 1 µm, kojima se dodaju površinski aktivne

materije (PAM) koje su kompatibilne, jer u slučaju njihovog raslojavanja dolazi do smrti pacijenta.

U cilju postizanja kombinovane terapije infuzija koja služi za ishranu bolesnika se često kombinuje sa infuzijom za

nadoknadu elektrolita (najčešće 5% rastvori glukoze sa određenim elektrolitima).

5.7.3. Rastvori za postizanje terapijskog učinka

Rastvori za postizanje terapijskog učinka su najčešće izotonični rastvori glukoze sa različitim vitaminima.

5.7.4. Rastvori za nadoknadu izgubljene tečnosti i elektrolita

Organizam čoveka sadrži oko 60% vode, od koje je do 75% u ćelijama, a ostatak je u međućelijskom prostoru (ekstracelularna tečnost). Pored elektrolita, prisutni su i hormoni i glukoza. Koncentracija infuzionog rastvora se

izražava, kao i koncentracija anjona i katjona u krvi, u mmol/dm3.

Kada se napravi bilans katjona, u plazmi ih ima oko 150 mgekv, u ekstracelularnoj tečnosti oko 154 mgekv i u

intracelularnoj tečnosti oko 204 mgekv. Anjona (Cl-, HCO3-, PO4

-, SO4-), organskih kiselina i proteina ima u plazmi oko

155 mgekv, u ekstracelularnoj tečnosti oko 154 mgekv i u intracelularnoj tečnosi oko 204 mgekv. Narušavanje

elektrolitičkog bilansa (u krvnoj plazmi ima 154 mgekv anjona i katjona), odnosno gubitak anjona i katjona koji se javlja kod raznih patoloških stanja, dovodi do zdravstvenih problema. Infuzioni rastvori koji sadrže jednu komponentu

(kao npr. 0,9% NaCl) ili sadrže više elektrolita se koriste za rešavanje problema deficita anjona i katjona. Koriste se

Ringer-ov rastvor (Solutio Ringeri): 0,9% NaCl kome su dodati joni K+ i Ca2+ u količinama u kojima se nalaze u plazm, i Hartmann-ov rastvor: dodaje se i Na-laktat za korekciju blažih oblika acidoze tkivnih tečnosti.

5.7.5. Proizvodnja infuzionih rastvora

Boce za infuzione rastvore se izrađuju u zapreminama 250, 500 i 1000 cm3 od neutralnog, neobojenog i prozirnog

stakla, koje se pre punjenja moraju sterilisati. One su graduisane od gore na dole, tako da se u svakom momentu tokom davanja može videti zapremina infuzionog rastvora u boci. Boca se hermetički zatvara gumenim čepom i

metalnom kapom. Staklo i čepovi za infuzione boce se izrađuju po posebnim propisima. Infuzione boce se mogu biti napravljene i od plastike, tada se obično sama boca izliva u toku procesa proizvodnje infuzionih rastvora. Na samoj

boci moraju biti napisani sledeći podaci:

ime i količina leka koncentracija elektrolita

hranljiva vrednost

datum sterilizacije ime proizvođača

broj serije


Šema proizvodnje infuzija:

Gumeni čepovi za infuzione boce mogu ispuštati neželjene primese u rastvor, tako da se obično koristi silikonska

guma za njihovu izradu. Sterilizacija finalnog proizvoda se vrši vodom u autoklavu na temperaturi od 120 0C.

Zagrevanje i hlađenje je strogo kontrolisano radi sprečavanja deformacije boca. U pogonu, šematski predstavljenom na slici, vrši se manja industrijska proizvodnja infuzionih rastvora ili veća klinička proizvodnja (do 1.000.000 jedinica).

1. skladište boca (nove, čiste boce iz fabrike) 2. pranje boca (primenjuju se ultrazvučni uređaji

za pranje)

3. suvi sterilizatori 4. autoklavi za sterilizaciju čepova

5. uređaj za punjenje infuzionog rastvora

6. autoklav za sterilizaciju napunjenih boca 7. makroskopska kontrola

8. priprema vode

9. reaktor za izradu rastvora 10. filter


Naredna slika predstavlja šemu industrijskog pogona za ovu proizvodnju, čiji je kapacitet veći (5 - 6 miliona jedinica).

1. uređaj za pranje boca

2. tunel za sterilizaciju 3. punjenje infuzionog rastvora

4. autoklav za sterilizaciju 5. makroskopska kontrola

6. lepljenje etiketa

7. karantin 8. priprema vode

9. reaktor za izradu rastvora 10. filter

5.8. FARMACEUTSKI PREPARATI KOJI SE DOZIRAJU NA KAPI Kapi (Guttae) su rastvori farmakološki aktivnih supstanci u vodi, etanolu ili ulju. Izrađuju se rastvaranjem ili

suspendovanjem supstanci u rastvaraču, ali ređe u obliku suspenzija (neophodno je promućkati preparat pre

upotrebe). Kapi se pune u bočice koje imaju ugrađenu kapaljku ili se kapaljka daje uz bočicu. Način doziranja kapi prouzrokuje problematičnu pouzdanost, jer veličina kapi zavisi od površinskog napona tečnosti, odnosno rastvora kapi.

U cilju standardizacije veličine, odnosno zapremine kapi, propisana je standardna kapaljka čiji je spoljašnji prečnik 3mm, a unutrašnji prečnik otvora 0,6 mm (debljina zida kapaljke je 1,2 mm). Primenom ove kapaljke na temperaturi

od 20 0C dobija se kap vode zapremine 0,05 cm3 (odnosno mase 0,05 g) pa je potrebno 20 kapi sa bi se dobila

zapremina rastvora kapi od 1 cm3.

Proizvodnja tečnih farmaceutskih preparata koji se doziraju na kapi se vrši u svetlosivoj zoni, a šema tehnološkog postupka njihove proizvodnje je prikazana na slici:

Boce se ubacuju u pomoćnu traku uređaja za

pranje i okreću se naopako. Predpranje se vrši

vodom za piće, zatim se peru vrućim rastvorom deterdženta koji se reciklira. Pranje se vrši

tuševima koji ubacuju pod pritiskom sredstvo za pranje i odozgo i odozdo. Boce se zatim ispiraju

toplom vodom i mlakom vodom.

Na kraju se ispiraju destilovanom vodom, nakon

čega se uvode u tunel za sterilizaciju. Ulaz tunela za sterilizaciju se nalazi u svetlosivoj

zoni, a izlaz u beloj zoni. Boce se sterilišu na temperaturi od 280 0C za 20' ili na temperaturi

od 300 0C na kojoj je dovoljno da sterilizacija

traje 30''.


Ekstrakte lekovitog bilja, pojedinačne ili smeše različitih ekstrakata, je neophodno nakon hlađenja profiltrirati u cilju uklanjanja taloga koji se stvara flokulacijom prisutnih proteina. Za sniženje krvnog pritiska se primenjuje ekstrakt

gloga, valerijane i nevena, koji se pre punjenja mora ostaviti na hladnom mestu, jer dolazi do reakcije komponenata prisutnih u ekstraktu. U nastavku su date formulacije odabranih preparata koji se proizvode u formi kapi.

Digitoxin guttae (1 cm3 sadrži 0,1 mg digitoksina)

Za izradu 50 dm3 rastvora je potrebno:

Digitoxinum 5 g Spiritus conc. 30.000 cm3 (24.400 g)

Glycerolum 5.000 cm3 (6.150 g) Aqua destilata ad 50.000 cm3 (16.010 g)

Atropini sulfatis oculae guttae (kapi za oči): Atropini sulfatis Natrii chloridum Aqua pro injectiones ad

Oto guttae (kapi za uho):

Procaine hydrochloride Glycerolum

Rino guttae (kapi za nos): Ove kapi se najčešće zbog nestabilnosti

proizvode u apotekama.

Guttae dentalis: Primenjuju se u zubarstvu za umirenje bola, a sadrže etarsko ulje karanfilića, kamfor i hloroform.

5.9. SIRUPI Sirupi su tečni preparati slatkog ukusa za oralnu upotrebu. Mogu biti i suvi gotovi koncentrati koji se pre izdavanja

moraju prevesti u tečni oblik dodavanjem propisanog rastvarača. Pripremaju se od voćnih sokova, alkoholnih, vodenih i drugih ekstrakata droga u kojima je važan sastojak saharoza (min. 45%, max. 60 - 64%). Osim saharoze, u sirupima

mogu biti prisutni i drugi šećeri, mono- i disaharidi, ali po pravilu ne smeju biti prisutni polisaharidi, veštačke boje i

veštački zaslađivači.

Sirupi su i lekoviti preparati u obliku gustih rastvora, velikog viskoziteta, slatkog ukusa koji sadrže FAS i primenjuju se oralno. Saharoza je komponenta koja ima najveći sadržaj u sirupu. Ovi sirupi mogu da sadrže veštačke zaslađivače,

ugušćivače, arome i druga indiferentna pomoćna sredstva, koja moraju biti u količinama koje nemaju fiziološko

delovanje. Takođe ne sadrže farmakološki aktivne supstance jakog delovanja (npr. kodein se primenjuje, ali nikako morfin).

Šećer ima osobinu da dobro koriguje ukus, a istovremeno i dobro stabilizuje rastvor, jer svojim osmotskim pritiskom

onemogućava razvoj mikroorganizama. Sirupima se, ipak, dodaju konzervansi (najčešće pulvis konzervans 0,1- 0,3%).

Visoke koncentracije šećera mogu dovesti do kristalizacije, što se sprečava dodatkom viševalentnih alkohola (sorbitol, manitol i glicerol do 20%), a može se primeniti i frukoza (max. 50%). Jugoslovenska farmakopeja normira

koncentraciju šećera preko gustine sirupa (ρ = 1,2 - 1,4). Sirupus simplex ima ρ= 1,3 (koncentracija šećera 64%) i predstavlja placebo sirup.

Sirupi se proizvode toplim i hladnim postupkom. Uređaji koji se primenjuju za ovu proizvodnju u industriji su

napravljeni od nerđajućeg čelika. Primenjuje se šaržni postupak, tako da je minimalna šarža 1.000 dm3, jer ukoliko je

manja nije potrebna industrijska proizvodnja. Na slici je šematski prikazana proizvodnja sirupa toplim postupkom:

Sirup se u reaktoru zagreva do temperature ključanja pomoću tehnološke pare uz mešanje sidrastom mešalicom. Ovaj

tip mešalice se primenjuje zbog visokog viskoziteta sirupa. Sirup se zatim prebacuje pumpom na filter (filtracija se vrši na 60 0C) i hladi do sobne temperature u prihvatnom rezervoaru koji je često veći od šarže. Kako se ponekad javlja

precipitacija, dobijeni sirup se neko vreme ostavlja da odleži. Dozirnom pumpom se određena količina sirupa prebacuje u bočice od braon stakla zapremine 125 cm3.

1. rezervoar sa vodom (Aqua puruficata)

2. sidrasta mešalica 3. reaktor za proizvodnju sirupa

4. filter

5. prihvatni rezervoar za sirup


1. rezervoar 2. reaktor za proizvodnju sirupa

3. filter 4. prihvatni rezervoar

5. rotaciona mašina za pranje

bočica 6. pokretna traka

7. mašina za punjenje 8. zatvaranje bočica

9. lepljenje etiketa

Na slici je prikazana šema pogona za proizvodnju sirupa toplim postupkom:

Ukoliko se za izradu sirupa koriste biljni ekstrakti može doći do stvaranja pene, koja se uklanja posebno konstruisanom kašikom. Hladni postupak proizvodnje sirupa se primenjuje kada su u formulaciji prisutne termolabilne

FAS. Praktično, u sirupus simplex se doda farmakološki aktivna komponenta i vrši se mešanje do potpunog rastvaranja. Oficinalni sirupi, po jugoslovenskoj farmakopeji, su:

sirup belog sleza

sirup folkodina sirupi limuna

sirup narandže

sirup noskapin hlorida

sirup simpleks sirup piperazina

sirup timijana sa NaBr

Sirup timijana, koji se koristi kao ekspektorans i sedativ ima sledeću formulaciju: 15 g tinkture timijana: 200 g lišća timijana +

100 g glicerola + 320 g cc etanola + 580 g

Aqua purificata se 5 dana macerira i procedi) 3 g NaBr

2,9 g Aqua purificata

0,1 g Pulvis konzervans 79 g sirup simpleks

6. GOTOVI LEKOVI U POLUČVRSTOJ FORMI U gotove lekove koji su u polučvrstom stanju spadaju lekovite masti, paste, supozitorije i meke želatinske kapsule.

Zbog sličnog načina proizvodnje u ovu grupu gotovih farmaceutskih preparata se ubrajaju i emulzije i suspenzije koje su slične mastima.

6.1. LEKOVITE MASTI Lekovite masti se nanose na kožu mazanjem u cilju nege, zaštite i lečenja kože. Pomoću njih se ostvaruje direktan i

dugotrajan kontakt sa kožom, a moguće je primeniti i visoke koncentracije FAS. Aplikuju se direktno na kožu ili

sluzokožu. Negativna strana primene lekovitih masti je relativno česta pojava alergijskih reakcija. Za većinu lekovitih masti se očekuje da deluju na površini kože ili u graničnom sloju, ali one mogu da prodru i dublje i izazovu sistemske

efekte koji mogu biti pozitivni, ali i negativni. Primenom lekovitih masti se može postići dugotrajnije delovanje farmakološki aktivne supstance. Tako, npr. postavljanje flastera sa nitroglicerinom u vidu masti, dovodi do delovanja

aktivne supstance tokom 24 sata.

Resorpcija se vrši kroz površinski sloj kože i epiderm direktno u krvotok ili kroz folikule dlana i lojnih žlezda. Prodiranje

leka u kožu zavisi od oblika u kome je primenjen, odnosno od osobina same FAS i primenjene podloge lekovite masti. Uslovi koje mora ispunjavati dobro formulisana lekovita mast su da:

ne iritira mesto aplikacije bude stabilna

ima veliki afinitet prema koži i sluzokoži

podloga bude hemijski i fiziološki inaktivna pH-vrednost neutralna (5 - 7)

ne sadrži suviše komponenata

se lako nanosi i razmazuje formirajući tanak film se lako ispira

podloga dobro vezuje vodu

temperatura topljenja ne bude veća od 40 0C lako otpušta FAS

Hidrofilne supstance u hidrofilnoj podlozi se teško resorbuju, pa se u cilju bolje resorpcije hidrofilna supstanca dodaje

u lipofilnu (liposolubilnu) podlogu.


Prema nameni lekovite masti se dele na:

terapijske (hirurške, oftalmološke, dermatološke)

zaštitne masti za negu kože

Lekovite masti se prema cilju koji se želi postići dele na:

pokrovne

masti za rane

Po prisutnoj FAS se dele na masti sa: antibioticima

sulfonamidima nitroglicerinom

sorbid dinitratom

dermatološke

Prema agregatnom stanju mogu biti:

rastvori

suspenzije

emulzije

U zavisnosti od primenjene podloge lekovite masti se dele na:

masti sa bezvodnim (lipofilnim) podlogama

masti sa vodom (hidrofilno-lipofilna podloga) masti sa podlogama rastvorljivim u vodi (hidrofilni)

6.1.1. Masti sa bezvodnim podlogama Za bezvodne podloge u proizvodnji lekovitih masti mogu se upotrebiti sledeće supstance:

1) Ugljovodonici – tečna do čvrsta visokomolekularna jedinjenja čijom se kombinacijom može dobiti podloga

željene konzistencije. 2) Gliceridi – biljne i animalne masti, predstavljaju smeše estara glicerina i viših masnih kiselina.

3) Apsorpcione baze – najčešće predstavljaju smeše vazelina i lanolina, lanolinskih alkohola i holesterola. Mogu da prime veliku količinu vode, da je emulguju i stvore stabilnu emulziju.

4) Silikoni – po osobinama su slični parafinima. Hemijski su vrlo inertni, hidrofobni, a koriste se kao podloga za

zaštitne kremove. Njihova primena u kozmetičkoj industriji je trenutno veoma aktuelna.

Od ugljovodonika se primenjuju: Tečni parafin (Paraffinum liquidum) koji prestavlja prečišćenu smešu viših ugljovodonika (C18 - C24 sa

odgovarajućim gustinama 0,865 - 0,890 g/cm3). Upotrebljavaju se u podlogama koje sadrže vazelin kome se na ovaj način smanjuje viskozitet i poboljšava se otpuštanje aktivne supstance. Tečni parafin se koristi za izradu

veštačkog vazelina, krema, za razribavanje i usitnjavanje čvrstih supstanci, kao i za izradu suspenzija.

Čvrsti parafin (Paraffinum solidum) predstavlja smešu ugljovodonika čija je temperatura topljenja 50 – 57 0C. Koristi se za očvršćavanje masnih podloga, za izradu veštačkog vazelina, kao zamena za vosak i u izradi

kozmetičkih preparata. Vazelin je smeša alifatičnih tečnih ugljovodonika (C18 - C24) i čvrstih ugljovodonika (C25 - C30). Koristi se kao

podloga za lekovite masti. Ima negativnu osobinu da uopšte ne prima vodu, pa se u cilju korekcije kombinuje

sa lanolinom. Plasti-baze sadrže 95% mineralnog ulja i 5% čvrstih polietilen-glikola.

Podloge sa ugljovodonicima se stajanjem ne kvare, kompatibilne su sa svim aktivnim supstancama, dobro prijanjaju

za kožu i nisu skupe. Pogodne su za izradu masti koje treba da deluju površinski na koži, kao i za masti sa antibioticima. Negativne osobine ovih podloga su da ne prodiru u kožu, mogu zapušiti kožne pore i ostavljaju mrlje na

odeći koje je teško ukloniti. Podloge sa ugljovodonicima koža dobro podnosi, ali im je konzistencija mekana pri višim

temperaturama, pa im se iz ovog razloga dodaju voskovi.

Od glicerida se primenjuju: Svinjska mast koja je podložna oksidaciji, pa se danas retko koristi.

Biljna ulja (Olea pinguia) se koriste za omekšavanje podloge i poboljšanje emolijentnih osobina, kao i za

sprečavanje isušivanja kože. Imaju humektantna svojstva, tj. zadržavaju vodu, a samim tim sprečavaju sušenje kože. S druge strane, biljna ulja su podložna oksidaciji i ne primaju vodu, pa se često hidrogenuju u

cilju poboljšavanja osobina.

Voskovi su estri viših masnih hidroksilnih alkohola i masnih kiselina. Veoma su stabilni, tek nakon dužeg

vremena dolazi do oksidacije. Koriste se: žuti vosak - dobija se iz pčelinjeg saća; beli vosak - Cera alba, prečišćeni i izbeljeni žuti vosak; i Cetaceum - prečišćena materija koja se dobija iz šupljina lobanje kitova.

Lanolin (Cera lanae) je smeša različitih estara, a dobija se ispiranjem ovčije vune. Nakon hidrolize iz lanolina saponifikacijom nastaje ista količina soli (50%) i alkohola (50%). Neosaponifikovani deo je 50%. Lanolin može

da primi 150% vode, a da pri tome ne promeni svoju konzistenciju, što je veoma važna osobina za izradu krema (npr. Pavlovićeva krema).


Lanalkolin ili lanakol (Lanacolum) je lanolinski alkohol i predstavlja mešavinu sterola i alifatičnih alkohola. Ima

čvrstu konzistenciju sličnu vosku, bez mirisa je. Koristi se za izradu podloga tipa apsorpcionih baza i

emulzionih podloga tipa V/U.

Primeri: Osnovna liposolubilna podloga za masti (Excipiens ad unguenta; Unguentum simplex)

Cetostearolum 5 g (smeša jednakih delova cetanola i stearil alkokola)

Cera alba 5 g Cera lanae 5 g

Vaselinum album 85 g

Podloga za lekovite masti sa antibioticima (Excipiens ad unguenta antibiotica; Unguentum simplex ad antibiotica)

Vaselinum album 90 g Paraffinum liquidum 10 g

Nakon pripreme topljenjem i mešanjem, vrši se sterilizacija 3 h na 120 0C ili 2 h na 140 0C.

Podloga za masti za oči (Excipiens ad oculenta; Oculentum simplex) Cera lanae 10 g Vaselinum album 80 g

Paraffinum liquidum 10 g Sastojci se zagrevaju na temperaturi od 70 0C i masa se homogenizuje, nakon čega se vrši sterilizacija 3 h na

140 0C ili 2 h na 160oC.

6.1.2. Podloge sa vodom (kreme)

Kreme se sastoje iz komponenata koje ulaze u sastav masne faze, vodene faze i supstanci koje se primenjuju kao emulgatori. Masnu fazu obično čine ugljovodonici, masti i biljna ulja, lanolin i njegovi derivati, a emulgatori imaju

hidrofilna i hidrofobna (difilna) svojstva. Podloge, odnosno kreme se dele na emulzione podloge tipa V/U, emulzione

podloge tipa U/V i stearinske kreme.

Emulzione podloge tipa V/U se primenjuju za masne kreme. Delovanje na kožu je emolijentno (omekšavaju kožu). Nakon isparavanja vode, masna faza koja ostaje na koži sprečava dalje isparavanje vode. Masnu fazu čine tečni i

čvrsti parafini, vazelin, biljna ulja, cetil i stearil alkohol. Kao emulgatori se koriste holesterin, lanolinski alkohol, cetil i

stearil alkoholi, lanolin, monooleati, monostearati, estri sorbitana, Tween-ovi. Vodena faza (Aqua purificata) sadrži supstance koje sprečavaju gubitak vode, odnosno humektante (glicerol, sorbitol) i konzervanse (najčešće pulvis konzervans 0,1%).

Emulzione podloge tipa U/V, odnosno vodene kreme, se lako nanose na kožu, sluzokožu, ekceme i rane. Velika

količiina vode (i do 80%) prisutna u ovim preparatima omogućava primenu na velikim površinama tela.Primenom ovih krema ne dolazi do zapušavanja pora kože, ne izazivaju osećaj masnoće, i delimično hlade kožu zbog isparavanja

vode. Vodenu fazu čine, osim vode, glicerin, propilen i humektanti, a kao emulgatori se primenjuju samoemulgujući voskovi, PEG, polisorbati i sapuni alkalnih metala. U vodene kreme se dodaje konzervans (npr. pulvis konzervans 0,3%). Ove podloge su pogodne za izradu masti sa lokalnim anesteticima, antihistaminicima, za masti sa supstancama koje imaju adstrigentne osobine (površinsko skupljanje tkiva, lečenje upala kože i sluzokože) kao što su npr. tanini.

Stearinske kreme su emulzioni sistemi tipa U/V. Kao emulgatori u ovim kremama se koriste sapuni stearinske kiseline, sadrži 20 - 30% masne faze, najveći deo je stearinska kiselina od koje je 10 - 20% saponifikovano, a ostatak je

slobodna kiselina. Za saponifikaciju stearinske kiseline se koriste NaOH, KOH, boraks i amini. KOH daje mekše, a NaOH čvršće stearate, dok boraks daje bele, lepe kreme koje vremenom postaju žućkaste. Trietanol amin (TEA) daje

kreme male alkalnosti i dobre konzistencije. Higroskopna sredstva prisutna u ovoj vrsti kreme (glicerol, sorbitol)

sprečavaju gubitak vode.

Stearinske kreme na koži ostavljaju nevidljivu prevlaku. Pogodne su kako za hidrosolubilne, tako i za liposolubilne farmakološki aktivne supstance. Kako su u sastavu prisutni sapuni, inkompatibilne su sa kiselinama. Način izrade

stearinskih krema se sastoji u sledećem: stearinska kiselina se zagreje na temperaturu od 85 0C u jednom sudu, a u drugom se nalaze glicerol, voda i sredstvo za saponifikaciju. Stearinska kiselina se polako dodaje u vodenu fazu i

postepeno se hladi uz mešanje. Ako se za saponifikaciju primenjuje TEA zagrevanje mora kraće trajati, zbog njegove

termolabilnosti.


Primeri: Lanolinska podloga (Excipiens lanalcoli) je svetlo-žuta mast, slabog karakterističnog mirisa, koja se koristi kao podloga

za masti tipa V/U. Njen sastav je: Lanolinum 6 g

Vaselinum album 10 g Paraffinum solidum 24 g

Paraffinum liquidum 60 g

Komponente se rastope zagrevanjem, masa se homogenizuje i uz mešanje ohladi.

Lanolinska podloga sa vodom (Excipiens lanalcoli aquosum) Excipiens lanalcoli 50 g

Aqua purificata 50 g

Rastopi se na temperaturi od 70 0C, pomeša sa vodom (70 0C) i uz mešanje ohladi.

Emulgujući vosak (Cera emulsificans) je bela do žućkasta masa slična vosku, slabog mirisa. Koristi se kao konstituent i emulgator. Sastav:

Cetostearolum 50 g

Natrii laurylis sulfas 10 g Aqua purificata 40 g

Rastopi se na temperaturi od 70 0C i uz mešanje se doda Na-laurilsulfat i voda. Masa se zagreje na 115 0C i meša do prestanka penušanja.

Emulgujuća podloga za lekovite masti (Excipiens emulsificans) je bela mast, slabog mirisa, koristi se kao ekscipijens i

emulgator za masti tipa U/V. Sastav:

Cera emulsificans 30 g Paraffinum liquidum 20 g


Anjonska emulgujuća podloga (Excipiens emulsificans anionicum) je bela mast, gotovo bez mirisa. Koristi se za masti

emulzije tipa U/V. Sastav: Natrii laurylis sulfas 30 g

Cera alba 3 g Cera lanae 10 g

Paraffinum liquidum 20 g Cetanoelum 30 g


6.1.3. Podloge rastvorljive u vodi

Podloge rastvorljive u vodi ne sadrže masne materije, mešaju se u svim odnosima sa vodom, a primenjuju se na rane

i sluzokožu. Ove podloge se dele na: 1. Podloge sa polietilen-glikolima koje imaju osmotsko delovanje u smislu oduzimanja vode ranama i edemima, lako

se ispiraju i mogu da budu različite konzistencije. Polipropilen-glikoli, odnosno makrogoli, su inkompatibilni sa plastičnim materijalima, fenolima, nekim antibioticima, jodom i jodidima.

2. Podloge sa organskim hidrotelima, koja umrežavanjem i uklapanjem spoljašne faze u unutrašnju fazu stvaraju polučvrste sisteme. Ne sadrže masti, pa se nanose na osetljivu kožu i sluzokožu. Posle nanošenja i isparavanja

vode ostaje nevidljivi film, pa se zbog toga koriste i za otvorene rane i za neke masti za oči. U cilju sprečavanja gubitka vode, ovim podlogama se dodaju higroskopne supstance. Za izradu podloga sa organskim hidrotelima

koriste se skrob, derivati celuloze i želatin.

3. Za izradu podloga sa neorganskim hidrotelima primenjuju se: bentonit - mineralnog porekla, hidratisani Al-silikat

kome kvalitet varira, ne rastvara se u vodi ali bubri i gradi tiksotropne gele; Weegum - visokoprečišćeni bentonit standardnog kvaliteta; aerosil - fino dispergovani SiO2 koji poseduje veliku adsorpcionu moć za vodu i ulja.

Pri izboru podloge za lekovite masti se mora voditi računa o stabilnosti gotovog proizvoda, kompatibilnosti podloge i

FAS, vrsti oboljenja, veličini čestica, tehnološkim problemima i fizičko-hemijskim osobinama farmakološki aktivne

supstance. Takođe je važan način aplikacije, odstranjivanje masti, doza, kao i da lekovita mast ili krema mora lako otpuštati aktivnu supstancu.


6.1.4. Lecitin i lipozomi

Lecin (lecitol, fosfolutein) spada u grupu lipoida, odnosno fosfatida, jer sadrži male količne fosfora (komercijalni lecitin sadrži oko 2,2% P). Nađen je u svim živim organizmima, predstavlja značajnu supstancu za pravilno funkcionisanje

nervnog sistema i mozga. Hemijski lecitin je smeša diglicerida vezanih za holin-estar fosforne kiseline:

Ostaci R u formuli predstavljaju gliceridne ostatke masnih kiselina (dugački

nepolarni lanci relativno velikih molekulskih masa), kao što su najčešće, stearinska, palmitinska i oleinska, a mogu biti i linolna, linoleinska i druge, što

zavisi od porekla lecitina. Lecitin se može dobiti iz sirovina animalnog porekla (npr. žumance), ali najčešće se dobija iz biljnih materijala, od kojih se pored

kukuruza, najviše koristi sojino seme. Pri dobijanju sojinog ulja se kao sporedni

proizvod javlja sojin lecitin. Na tržištu se može naći više različitih kvaliteta lecitina, za jelo, kao tehnički proizvod, prečišćen i izbeljen, tečan ili plastičan (testo).

Lecitin je po konzistenciji sličan vosku kada je kiselinski broj (Kb) oko 20, a gusta tečnost kada je Kb oko 30. Sveže

dobijen lecitin je skoro bele boje, ali ubrzo, usled oksidacije postaje najpre žuto, a zatim mrko obojen. Nerastvoran je

u vodi (najveći deo molekula je nepolaran), acetonu, hladnim uljima biljnog i životinjskog porekla, a u rastvoru NaCl stvara koloidnu suspenziju. Lecitin se dobro rastvara u hloroformu, etru, petrol-etru (rastvara se u 12 delova hladnog,

apsolutnog etanola), mineralnim uljima i masnim kiselinama. Upotrebljava se, osim u najrazličitijim granama industrije, u kozmetici i farmaciji kao emulgator prirodnog porekla.

Pod određenim uslovima, najčešće u reakciji sa trietanol aminom

(TEA) iz lecitina se dobijaju lipozomi. U zavisnosti od

primenjenog fosfolipida, vezanih masnih kiselina, odnosa lipida i vode, kao i temperature, mogu se dobiti strukture prikazane na

slici. Moguće strukture formirane od fosfolipida dispergovanih u

vodenom rastvoru: A – micelarna struktura; B – ravna

bimolekularna slojevita struktura; C – loptasta bimolekularna slojevita struktura (lipozom).

Rastvorljivost lecitina u vodi ili organskim

rastvaračima zavisi od mnogih faktora.

Najznačajnija je priroda prisutne polarne grupe koja zavisi od vrste masnih kiselina, njihovog

stepane saturacije i dužine lanaca. U vodenoj sredini samo se mala količina fosfolipida

rastvara. Iznad kritične micelarne koncentracije (KMK), molekuli stvaraju različite agregate kod

kojih ugljovodonični niz masnih kiselina nikada

nije u kontaktu sa vodom.

S druge strane, fosfolipidi rastvoreni u nepolarnim organskim rastvaračima se ponašaju suprotno prethodnom, odnosno ugljovodonični niz masnih kiselina je okrenut ka rastvaraču. Na slici je prikazan izgled agregata u zavisnosti

od udela vode. Ova osobina se primenjuje kod izrade masti, odnosno podloga sa vodom (kreme). FAS koja je

nepolarna se unosi u vodeni rastvor lipozoma i praktično ulazi u njegovu “šupljinu” koja je hidrofobna. Osim povaćane rastvorljivosti nepolarnih aktivnih supstanci, na ovaj način se dobijaju kreme koji imaju i osobine depo preparata -

npr. hamazulen, komponenta etarskog ulja kamilice koja ima antiinflamatorno delovanje, ukoliko se nalazi u lipozomu postepeno će se resorbovati i duže će delovati).

6.1.5. Ciklodekstrini Ciklodekstrini se sastoje od zatvorenog lanca D-glukopiranoznih jedinica povezanih α(1,4)-glukozidnim vezama. U

zavisnosti od broja povezanih monosaharida postoje α-ciklodekstrin (6 jedinica), β-ciklodekstrin (7 jedinica) i γ-ciklodekstrin (8 jedinica). U vodenom rastvoru, polarni deo ciklodekstrina je okrenut ka rastvaraču, dok je

unutrašnjost molekula (“šupljina”) nepolarna. Slično lipozomima, unutrašnji nepolarni deo prima nepolarnu

farmakološki aktivnu supstancu ili nepolarni deo njenog molekula, čime se povećava njena rastvorljivost. Za razliku od lipozoma, struktura ciklodekstrina je potpuno definisana. Primena lipozoma i ciklodekstrina je sve veća, posebno u

kozmetičkoj industriji.


α-ciklodekstrin

6.2. PROIZVODNJA LEKOVITIH MASTI Proizvodnja masti rastvora se vrši na taj način da se masna podloga blagim zagrevanjem rastopi, zatim se dodaje

FAS, nakon čega se meša do potpune homogenizacije (vreme mešanja se mora za svaku sistem prethodno eksperimentalno odrediti). Mešanje se nastavlja uz hlađenje do momenta kada mast postane polučvrsta. Farmakološki

aktivna supstanca se može uneti u podlogu rastvorena u nekom organskom rastvaraču, ali se zatim sistem podvrgava

tokom mešanja na sniženom pritisku u cilju odstranjivanja rastvarača. Ukoliko se FAS ne meša sa podlogom, moguće ju je u otopljenom stanju dobro dispergovati, a hlađenjem i mešanjem izvršiti homogenizaciju. Na ovaj način se

dobijaju masti rastopi (masti sa uljima lekovitih biljaka). Ove masti sadrže liposolubilne FAS.

Izrada masti suspenzija, koje su široko rasprostranjene, sastoji se iz pripreme podloge, suspendovanja čvrste supstance u podlogu i homogenizacije. U laboratorijskim uslovima se aktivna komponenta grubo ili fino spraši u

porculanskom tarioniku. Veličina čestica treba da bude manja od 50 µm. U većim razmerama proizvodnje aktivna

supstanca se usitni u mlinovima i napravi se gruba suspenzija koja može da se propusti kroz koloidni mlin. Često se, umesto koloidnog mlina koji je skup, primenjuje trovaljak. Za proizvodnju suspenzija je najpogodnija veličina čestica

0,1 - 10 µm (maksimalno 50 µm).

Šematski prikaz koloidnog mlina Trovaljak

Paste su masti emulzije koje sadrže više od 25% čvrste supstance. One mogu sadržavati i do 70% čvrste materije (jugoslovenska farmakopeja propisuje maksimalno 50%). Čvrsta supstanca koja se suspenduje u pastama mora imati

dobru apsorpcionu moć (ZnO, talk, K2CO3). Ove supstance se usitne i propuste kroz sito otvora 0,15 mm. Masnu fazu paste čine ugljovodonici, vazelin, parafinsko ulje, lanolin ili glicerin (biljna ulja).

Masti emulzije se izrađuju topljenjem. Sve liposolubilne komponente se pomešaju i rastope zagrevanjem na

temperaturi od 70 0C. Nakon toga se vodena faza polako dodaje uz stalno mešanje (vodena faza mora biti

nekoliko stepeni toplija i hladi se prilikom dodavanja). U industrijskoj proizvodnji se koristi homogenizator. Ovaj uređaj se sastoji od suda u kome se vrši mešanje (koristi se za paste, rastope i emulzije) koji ima dvostruki omotač i

dva pogonska motora koji imaju dve brzine. Preko komandne table je moguće automatsko podizanje i spuštanje poklopca na sudu. Sadržaj se meša planetarnom mešalicom koja se okreće jednom brzinom i ima teflonske noževe

koji se kreću po unutrašnjoj površini i skidaju sadržaj sa zida. U sredini se nalazi druga mešalica kojoj se takođe, može

podesiti brzina obrtaja. Na donjem delu se kroz zazore proteruje masa i vrši se smicanje, što je veoma korisno pri proizvodnji suspenzija. Nakon rastapanja masne podloge dodaje se grubo usitnjena komponenta i vrši se

dispergovanje uključivanjem donje mešalice. Kada je dispergovanje završeno, ova mešalica se isključi, a uključi se gornja, planetarna mešalica kojim se vrši homogenizacija i istovremeno hlađenje sistema. Broj obrtaja homogenizera

je 1400 - 2800 o/min. Zapremina homogenizatora zavisi od potreba proizvodnje.


6.2.1. Ispitivanje lekovitih masti

Masti za oči se moraju izra|ivati pri sterilnim uslovima, odnosno moraju biti sterilne. U okviru ispitivanja masti vrše se ispitivanja sadržaja FAS, stepena sterilnosti, konzistencije i sposobnosti prijema vode. Sposobnost podloge ili masti da

primi vodu se izražava vodenim brojem, koji predstavlja zapreminu ili masu vode koju može da primi i trajno zadrži

100 g podloge ili masti. Ova vrednost se može odrediti metodom destilacije pomoću vodene pare.

6.3. SUPOZITORIJE

Supozitorije (čepići) se primenjuju unošenjem u telesne otvore. Važna osobina supozitorija je da su na sobnoj temperaturi u čvrstom stanju, dok se na telesnoj temperaturi otapaju. Mogu biti Suppositoria analia, Suppositoria vagitoria (vaginalia), Bacili medicati (medicinski štapići). Od navedene tri grupe supozitorija nadalje će biti razmatrana samo prva.

Supozitorije (Suppositoria analia) su dozirani lekoviti preparati namenjeni za rektalnu aplikaciju, oblika zašiljenog valjka ili konusa.

Najčešći oblici supozitorija su prikazan na slici. Oblik supozitorije

omogućava laku aplikaciju, a reakcijom organizma je teško izbaciti.

Supozitorije sadrže rastvorene, emulgovane ili suspendovane FAS. Njihova primena je sve veća, jer je način njihove primene u nekim

slučajevima bolji od oralne aplikacije. Ranije su korišćene isključivo

za lokalno delovanje (hemoroidi, čišćenje) a danas se sve više primenjuju u cilju sistemskog delovanja. FAS koja je uneta

supozitorijom rektalno ne prolazi kroz digestivni trakt, tako da se teško razlaže. Resorpcija leka se obavlja u donjem delu rektuma

(debelo crevo) i preko hemoroidne vene odlazi direktno u krvotok.

U slučaju da se resorpcija vrši u gornjem delu rektuma, farmakološki aktivna supstanca odlazi u jetru. U principu,

potrebno je da se što više aktivne supstance resorbuje u donjem delu rektuma u cilju izbegavanja digestivnog trakta, kao i smanjenja terapijske doze. Da bi se lek oslobodio podloga mora ispunjavati uslove da:

se topi ili rastvara na temperaturi rektuma (oko 37,5 0C) je dovoljno čvrsta i da u momentu aplikacije ne dolazi do deformacije

ima oštar prelaz između čvrstog i tečnog stanja (odnosno da je interval između temparatura topljenja i

očvršćavanja mali) je kompatibilna sa velikim brojem FAS

se ne menja pod dejstvom vazduha i svetlosti ima visok vodeni broj

potpomaže delovanje FAS

Podloge za supozitorije se dele na: lipofilne - kakao maslo, sintetičke smeše triglicerida i hidrogenovana biljna ulja; i

hidrofilne podloge - želatin, glicerolne i makrogolne podloge. Za lipofilne podloge su bitni uslovi da ima saponifikacioni broj 200<Sb<250, kiselinski broj Kb<0,2 i jodni broj Jb<7. Primenjuju se:

Kakao maslo (Cacao oleum) koje je prečišćeno masno ulje dobijeno toplim presovanjem prženog i osušenog

semena kakaovca (Theobroma cacao). Krto je i pod pritiskom se lomi, ali se ne razmazuje. Topi se na temperaturi

30 – 35 0C pri čemu lako otpušta aktivnu supstancu. Posledica prisustva nezasićenih triglicerida je polimorfno ponašanje. U cilju korigovanja temperature topljenja dodaje se beli vosak (Cera alba) do 4% ili cetaceum (do

25%). Kakao maslo ima osobinu da ne prima vodu, ali se kao emulgator može dodati lanolin (10%), cetil alkohol (2%) i Tween 80 (5 - 6%).

Polusintetičke i sintetičke smeše triglicerida su smeše monoglicerida i triglicerida koje se dobijaju iz kakaovog i palminog ulja modifikacijom (transesterifikacija). Imhazen masa i Vitepsol su istog sastava (trigliceridi laurinske

kiseline sa 1% monoglicerida laurinske kiseline). Temperatura topljenja je 33,5 - 35,5 0C a temperatura očvršćavanja 33 0C. Imaju pogodnu kontrakciju zapremine, što je bitna osobina za supozitorije koje se izrađuju

livenjem. Ne stvaraju modifikacije, stabilne su, brzo očvrsnu, lepog su izgleda i kompatibilne su sa svim FAS.

Hidrogenovana ulja su čvrste konzistencije, pogodne temperature topljenja i ne podležu oksidaciji. Ulje arahidisa

(Oleum arahidis hidrogenatum) nema polimorfne osobine, na sobnoj temperaturi je u čvrstom stanju, prima liposolubilne supstance, temparatura topljenja je 35 0C. Nedostatak ovoga ulja je relativno veliki interval između

temperatura topljenja i očvršćavanja.


Šema industrijske proizvodnje

supozitorija primenom postupka izlivanja u kalupe je prikazana na slici, dok je na

narednoj strani prikazan uređaj za

izlivanje supozitorija.

Supozitorija za odrasle su dužine 3 cm, odnosno mase 2-3 g, dok se za decu

primenjuju supozitorije dužine 2 cm, odn. mase 1 g.

Kod lipofilnih podloga se mora voditi računa o temperaturi topljenja i strukturno-mehaničkim osobinama. Potpuna deformacija supozitorije se ispituje na 37 0C primenom uređaja prikazanog na slici:

Primenjuju se i smeše lipofilnih i hidrofilnih podloga, kao npr. emulzije tipa U/V. Međutim, ove mešane podloge imaju nestabilne mehaničke osobine, pa se izbegava njihova upotreba.

6.3.1. Postupak za izradu supozitorija Supozitorije se proizvode primenom sledećih postupaka:

1. Ručno - pri čemu se dobija proizvod koji nije dobrog oblika, a i FAS se ne može dobro dozirati. 2. Presovanje - najčešće primenjuje u apotekama, pri čemu se koristi uređaj koji je sličan špricu. Masa se izvuče

primenom šprica, seče se na željenu dužinu i supozitorija se ručno oblikuje. 3. Izlivanje u kalupe – primenjuje se u industrijskoj proizvodnji supozitorija. Masa mora da bude dobro

homogenizovana, odnosno farmakološki aktivna supstanca dobro dozirana. Mešanje mase traje neprekidno tokom

procesa izlivanja. Kalupi se izrađuju od Al, mesinga ili plastične mase, a premazuju se sredstvom koje olakšava istiskivanje formirane supozitorije.

Osovina se izvuče i pusti se voda u prostor (a), supozitorija se postavi i spusti se osovina mase 30 g. Meri se vreme za koje će se supozitorija potpuno deformisati,

odnosno kada će crta (b) doći u polazni položaj (bez supozitorije). Poželjno je da vreme potpune deformacije bude 5-6' (mada je dopuštena maksimalna vrednost do

15'). Supozitorija, odnosno podloga se ne može koristiti bez ovoga ispitivanja.

Hidrofilne podloge koje se koriste za proizvodnju supozitorija su:

Želatin-glicerolne podloge koje se veoma dugo koriste kao gel koji se sastoji iz

želatina, glicerola i vode (u odnosu 1:5:2). Ukoliko je sadržaj želatina veći od 20% dobijaju se tvrđe podloge. Uloga glicerina u formulaciji je sprečavanje

isušivanja podloge. Ove podloge omogućuju dobro oslobađanje FAS i imaju

dobru bioraspoloživost.

Makrogolne podloge su smeše polietilen glikola konzistencije masti i čvrstog oblika. Stabilne su i rastvorljive u crevnom soku. Ne tope se na telesnoj

temperaturi. Rastvaraju se u rektalnoj tečnosti, pa se lako oslobađa aktivna

supstanca. Dodatkom glicerola, biljnih ulja ili tečnog parafina se postiže topljenje podloge.


Uređaj za izlivanje supozitorija:

1. uređaj za punjenje 2. zagrejani rotacioni sto

3. izbacivanje supozitorije

4. uređaj za struganje 5. hlađenje (ulaz i izlaz)

Vagitorije su okruglog, valjkastog ili konusnog oblika namenjene za vaginalnu upotrebu. Iz čvrstog stanja na sobnoj

temperaturi, nakon aplikacije vagitorije se rastvaraju u vaginalnom soku. Komponente mogu biti rastvorene, suspendovane ili emulgovane.

Lekoviti štapići su tanki, valjkasti, na jednom kraju zašiljeni, čvrste konzistencije. Upotrebljavaju se za nos, uho,

uretru, rane i fisule.

7. GOTOVI LEKOVI U ČVRSTOJ FORMI

7.1. TABLETE

Tablete (Tabletae) su čvrsti oblici lekovitih preparata koji sadrže pojedinačno dozirane aktivne supstance, a izrađuju se komprimovanjem praškastih, kristalnih ili granuliranih aktivnih supstanci sa ili bez pomoćnih supstanci za

tabletiranje. Primenjuju se oralno, a resorbuju se u usnoj šupljini, želucu ili crevima. Danas se preko 50% lekova

upotrebljava u formi tableta. Tablete mogu biti obložene tankim filmom (film-tablete) ili šećernim omotačem (dražeje). Oblaganje se vrši u cilju prekrivanja neugodnog mirisa i/ili ukusa, zaštite aktivnih supstanci od uticaja

okoline ili uticaja želudačnog soka, kao i resorpcije leka u određenom delu digestivnog trakta. Tablete se mogu sastojati od nekoliko slojeva ako sadrže više međusobno inkompatibilnih aktivnih supstanci ili ako se želi lek sa

produženim delovanjem. Proizvodnja tableta je počela u XIX veku, ali se tehnologija za njihovu proizvodnju naročito razvila u poslednjih nekoliko decenija.

7.1.1. Osobine tableta Osobine zbog kojih su tablete jedna od najboljih formi gotovih lekova su sledeće:

vrlo se jednostavno koriste

pogodne su za lagerovanje i transport aktivna supstanca se može precizno dozirati u tableti, a samim tim i u terapiji

za njihovu izradu se mogu koristiti aktivne supstance u čvrstom i/ili tečnom stanju proizvode se pomoću odgovarajućih mašina u velikim količinama na ekonomičan način

dodatkom odgovarajućih pomoćnih supstanci u mnogim slučajevima je moguće uticati na resorpciju

mogu se, kao suva forma leka, dugo čuvati bez promene

Po obliku su tablete najčešće okrugle ili ovalne pločice, ravnih ili ispupčenih glatkih površina, oštrih ili ravnih ivica. Najčešće se primenjuju

tablete oblika prikazanih na slici:

A - ravna tableta B - tableta sa oborenim ivicama

C - zaobljena tableta


Masa tablete zavisi od njenog prečnika i nalazi se, u opštem slučaju, u intervalu 0,1-1 g. Vrednosti mase i odgovarajućeg prečnika tablete su date u tabeli.

Masa tablete (g)

Prečnik (mm)

Masa tablete (g)

Prečnik (mm)

0,06 - 0,10 6 0,40 - 0,55 12

0,10 - 0,12 7 0,55 - 0,70 13

0,12 - 0,15 8 0,70 - 0,80 14

0,15 - 0,20 9 0,80 - 0,90 15

0,20 - 0,30 10 0,90 - 1,00 16

0,30 - 0,40 11

Prema načinu izrade, oblikovanju i primeni postoje sledeće vrste tableta:

1. Tablettae perorales su tablete namenjene za peroralnu upotrebu (gutaju se sa vodom). Nazivaju se i Compressi

perorales, jer se proizvode komprimovanjem.

2. Tablettae sublinguales (Lingualettae, Resorblettae) su najčešće male, ovalne tablete, ravnih ili bikonveksnih

površina iz koji se aktivna supstanca resorbuje preko sluzokože usta. Na ovaj način se aplikuju lekovi čije se aktivne supstance raspadaju ili se ne resorbuju u digestivnom traktu.

3. Tablettae oralis (Oriblettae) se koriste za lečenje bolesti usta, grla i gornjih disajnih puteva. Pri komprimovanju se koristi veliki pritisak, jer aktivne supstance iz ovih tableta treba da deluju duže u ustima.

4. Tablettae manducibilis (Dulciblettae) su velike, bikonveksne tablete prijatnog ukusa za žvakanje.

5. Solublettae se primenjuju za izradu rastvora za spoljašnju upotrebu. Sve komponente koje ulaze u formulaciju ove vrste tableta moraju biti potpuno rastvorljive u vodi.

6. Tablettae effervescentes su šumeće tablete koje se koriste kada su aktivne supstance higroskopne i kada imaju

neprijatan ukus. Ova vrsta tableta se raspada u vodi uz osloba|anje CO2.

7. Tablettae pro injectiones (Compressi parenterales) su male, bikonveksne tablete koje su potpuno rastvorne u vodi

(Aqua pro injectiones). Pomoćne supstance za tabletiranje u slučaju ove vrste tableta moraju biti sterilne, apirogene, fiziološki inaktivne i rastvorne u vodi.

8. Tablettae pro implantaciones (Implant tablettae, Pallete) su male, pločaste, cilindrične tablete koje se operativnim

putem aplikuju pod kožu i na taj način omogućavaju depo delovanje leka u toku više nedelja. Potrebni su slični

uslovi kao kod prethodne grupe tableta.

9. Tablettae pro oculis su vrlo male tablete koje se moraju rastvarati u očnoj tečnosti. Izrađuju se i pakuju pod sterilnim uslovima.

10. Tablettae vaginalis (Vaginalettae) su različitog oblika (ovalne, jajaste, štapićaste i bez oštrih ivica), aplikuju se

lokalno u vaginu i moraju se postepeno rastvarati u vaginalnom sekretu.

11. Tablettae obductae su obložene tablete. Oblaganje se vrši u cilju zaštite tablete od spoljašnjih uticaja, kao i

poboljšanja organoleptičkih osobina. Ako su prevlake sačinjene od šećera, kakaoa i sličnih supstanci, dobijene obložene tablete se nazivaju dražeje. Kada se prevlačenje izvodi specijalnim filmovima dobijaju se film-tablete.

Ako se prevlake tableta izrađuju tako da se one raspadaju u crevnom, a ne u želudačnom soku, nazivaju se

Tablettae enterosolubilis.

12. Mantel-tablete se sastoje iz tabletnog jezgra i omotača koji dovodi do produženog delovanja preparata.

13. Višeslojne tablete (Multilayer tablets) su tablete koje sadrže dva ili više slojeva granulata komprimovanih u jednu

celinu. Koriste se kao depo preparati.


7.2. PROIZVODNJA TABLETA

Proizvodnja tableta se sastoji od niza operacija, kao što su sušenje, aglomeracija, usitnjavanje, komprimovanje, oblaganje i poliranje. Tehnološki postupak proizvodnje tableta zavisi od osobina FAS, pomoćnih sredstava za

tabletiranje, opreme za proizvodnju i od zahteva koji se postavljaju za finalni oblik tablete.

7.2.1. Komprimovanje

Komprimovanje je proces presovanja materijala koji postaje čvrst i kompaktan. Ovaj proces, ako se primenjuje na

sisteme u obliku praha, kristala ili granula, rezultira u formiranju čvrste forme gotovog leka, odn. tablete. Formiranje tableta se može posmatrati kao sukcesivno uzimanje određene zapremine praha, kristala ili granulata i komprimovanja

u sjedinjenu, čvrstu masu određenog oblika. U farmaceutskoj tehnologiji je važno da svaka tableta mora biti iste mase i istog sadržaja FAS sa relativno malim dozvoljenim odstupanjima. U cilju ispunjavanja uslova konstantne doze FAS u

tableti, osnovni uslov je dobijanje mase za tabletiranje koja ima ravnomernu raspodelu aktivne supstance.

Granuliranjem mase za tabletiranje se postižu dobre osobine proticanja materijala koje su vrlo bitne za operaciju

tabletiranja. Istovremeno se granuliranjem postiže i vezivanje pomoćnih supstanci za tabletiranje. Vrlo je važan odnos pomoćnih supstanci u formulaciji mase za tabletiranje, jer od njega zavisi uspešnost operacije komprimovanja,

odnosno dobijanje tableta dobrih karakteristika.

Faktori koji utiču na homogenost komprimovanog materijala ispitivani su u oblasti metalurgije, proizvodnje plastičnih

masa i briketiranja uglja, gde su komprimovani proizvodi po dimenzijama veći u odnosu na proizvod farmaceutske industrije. Razlog za manje proučavanje teorije komprimovanja pri proizvodnji tableta je, najverovatnije uspešnost

empirijskih metoda pri njihovoj proizvodnji.

7.2.2. Merenje sile klipova pri tabletiranju

Tokom operacije tabletiranja sile kompresije deluju preko gornjeg i donjeg klipa u cilju komprimovanja mase za tabletiranje. Proces komprimovanja prouzrokuje vrlo

malu elastičnu deformaciju klipova. Primenom merača otpora može se ostvariti merenje sile klipova. Za merenje velikog intervala otpora mogu se koristiti merači

različitih oblika i veličina, a za merenje sile klipova pri tabletiranju se najčešće

koristi pravougaoni merač sa odnosom dužina : širina =2:1 i otporom oko 100 Ω.

Merač mora biti čvrsto vezan za držač klipa da bi pri njegovom kretanju pratio promenu primenjenog pritiska. Pri samom merenju merač otpora se deformiše

tako da se dužina namotane otporne žice smanjuje, a njen prečnik povećava, što

ima za posledicu smanjenje otpora. Šematski prikaz aparature za merenje primenjenog pritiska pri operaciji tabletiranja je dat na slici.

Za merenje otpora se može primeniti Wheatston-ov most kombinovan sa

odgovarajućom aparaturom za registrovanje izlaznog signala, koji može biti signal

jačine struje ili napona koji je proporcionalan primenjenom pritisku, odnosno sili klipova pri tabletiranju. Kompenzacija temperature se može ostvariti primenom

odgovarajućeg referentnog merača pričvršćenog za nedeformisani komad metala koji ima približno isti toplotni kapacitet, a postavlja se u blizini klipa. Priključenjem

referentnog merača na Wheatston-ov most automatski se vrši kompenzacija toplotnog kolebanja tokom procesa merenja sile otpora pri komprimovanju.

Postavljanje više merača na klip i njihovo serijsko povezivanje dovodi do uravnoteženja momenta savijanja i torzionog momenta u klipu tokom procesa

komprimovanja. Veća osetljivost mernog sistema se može postići povećanjem broja merača. Poželjno je da se merači otpora postave direktno na držače klipova,

ali je to najčešće teško ostvariti.

U principu, merače otpora trebalo bi postaviti što bliže samom mestu kompresije. Gubitak sile između merača otpora i

samog mesta kompresije dovodi do odstupanja od direktne proporcionalnosti između smanjenja otpora i primenjene sile kompresije, pa je interpretacija rezultata dobijenih na ovaj način vrlo teška. Kod mašina za tabletiranje sa jednim

parom klipova držač donjeg klipa može biti modifikovan da primi merač otpora, ali i u tom slučaju je negativna strana


Zapis kompresije NaCl pomoću dva klipa (gornjeg i donjeg)

rotacione mašine za tabletiranje primenom “radio-link” metode:

A. gornji klip se pomera na dole

B. pozicija kada gornji i donji klip počinju proces komprimovanja

C. pozicija kada gornji i donji klip završavaju komprimovanje D. klipovi napuštaju komprimovanu tabletu

E. donji klip izbacuje gotovu tabletu

funkcija donjeg klipa da izbacuje gotovu tabletu. U slučaju primene rotacionih mašina za tabletiranje merenje sile klipova pri kompresiji mase za tabletiranje je otežano zbog velikog broja klipova i činjenice da klipovi rotiraju oko

centra koji je stacionaran (nepokretan). Kao i u prethodnom slučaju, koriste se merači otpora koji se postavljaju na gornje i donje klipove ili u stacionarnom položaju u blizini mesta komprimovanja. Sile kompresije i izbacivanja gotove

tablete se beleže prijemom signala kojeg predaju merači otpora metodom “radio-link”. Blok dijagram kojim je predstavljena ova metoda je prikazan na slici.

I pored mnogih pokušaja poboljšavanja i pronalaženja novih načina za merenje sile klipova pri tabletiranju, merači otpora se još uvek koriste. Kada je u pitanju relativno spora

kompresija, odnosno kada se primenjuju mašine kod kojih se tabletiranje vrši ručno, mogu se primeniti fotoelastični merači. Merenje delovanja sila se određuje u materijalima kao što

su polimetakrilat ili želatin pomoću polarizovane svetlosti koja omogućava izračunavanje sila kompresije. Primena ove tehnike za proučavanje procesa tabletiranja kada su klipovi

i/ili matrica napravljeni od fotoelastičih materijala omogućava objašnjenje granične sile i

ocenu radijalnih sila na zid matrice u procesu tabletiranja. Na slici je prikazan rezultat primene fotoelektrične metode.

Na slici je prikzano delovanje sila pri komprimovanju aspirina (20-30 mesh) u

polimetakrilatnoj matrici primenom klipova prečnika 1,27 cm.

7.2.3. Prenos sila kroz masu za tabletiranje

Kod mašina za tabletiranje sa jednim parom klipova sila kompresije (Fa) deluje silaznim kretanjem gornjeg klipa. Sila

deluje kroz masu za tabletiranje koja stvara otpor, tako da je sila donjeg nepokretnog klipa (Fb) uvek manja od primenjene sile, tj. Fa>Fb što ima za posledicu da dobijena tableta ima veću čvrstinu sa strane delovanja sile Fa. Kod

rotacionih mašina za tabletiranje razlika između sila gornjeg i donjeg klipa je manja u odnosu na mašine sa jednim parom klipova i, ako su iste (Fa=Fb) rezultat komprimovanja je tableta iste čvrstine sa obe strane delovanja sila.

Bez prisustva mase za tabletiranje granične sile su komplikovane za posmatranje, ali se ukupni uticaj sila može posmatrati preko aksijalne sile koja je odgovorna za

kompresiju mase za tabletiranje i radijalne sile (Fx) koja deluje na zidove matrice. Tokom kompresije sila trenja (Fd) između mase za tabletiranje i zida matrice pruža

otpor formiranju tablete. Ako je µ koeficijent trenja između mase za tabletiranje i

zida matrice važi jednačina: xd F =F

Na slici su prikazane sile koje deluju u procesu komprimovanja.

Blok dijagram predajnika koji se koristi u “radio-link” metodi kod

rotacionih mašina za tabletiranje: R1 - R5 = 200 Ω

R6 = 1000 Ω R7 = 2000 Ω

C1 i C2 = 4 µF

O - oscilator (8 V) T - predajnik (6,5 V)

A - pojačivač (8 V)


Kod preparata u formi tableta, gde je masa materijala za komprimovanje konstantna za određeni proizvod, odnos između primenjene i prenosne sile Fa i Fb, odnosno odgovarajućih pritisaka Pa i Pb, je praktično linearan. Kod mašina

za tabletiranje sa jednim parom klipova, gde dubina punjenja masom za tabletiranje varira od preparata do

preparata, Shaxby i Evans su dali slede}u zavisnost: D

4LKexp P=P ba

gde su: L - visina kompakta (odnosno tablete) D - prečnik

K - konstanta materijala

Unkel je potvrdio prethodnu zavisnost i pokazao da se konstanta K može zameniti proizvodom koeficijenta trenja (µ) i

veličine η koja predstavlja odnos radijalnog i aksijalnog opterećenja u kompaktu. Tako je:

D

4Lexp P=P ba

Logaritamsko opadanje primenjene sile duž visine kompakta se može prikazati uzimanjem elementarnog dela visine

kompakta, dl. Aksijalno opterećenje u ovom delu je σz, a radijalno σx. Odnos između ova dva opterećenja je dat kao: zx

S obzirom na vertikalnu ravnotežu elementarnog radijalnog dela visine dl sledi: 4

Dddl

2

zx D

zamenom σx se dobija: 4

D-=dl D

2

zz sledi:

4

D

dld

z

z

integracijom se dobija:

Pb

Pa

L

0

dlD

4d

z

z i na kraju:

D

L4

P

Pln

b

a

Praktična primena poslednje jednačine je ograničena poznavanjem veličime η koja je neophodna za izračunavanje. U

cilju merenja sile na zidu matrice koristi se merač otpora koji se pričvršćuje na spoljni zid i služi za merenje radijalne sile Fx. Zid matrice mora biti relativno tanak da bi se ostvario merljiv odziv. Primenjuje se hidrostatička kalibracija

klipova u hidrauličnoj test mašini uz poznato primenjeno opterećenje.

Ovaj postupak obuhvata postavljanje izotropnog materijala u matricu uz odgovarajuću zaštitu, kompresiju između dva

kalibrisana klipa i merenje odziva zida matrice. Ukoliko se materijal pod kompresijom ponaša kao prava tečnost, pritisak na zidove matrice će biti isti pritiscima koje vrše klipovi, odnosno Fa=Fb=Fx. U praksi prave tečnosti prolaze

kroz zazor između klipa i matrice, pa se zbog toga za ovaj metod kalibracije primenjuju materijali kao što je npr. guma

(iako se guma pod pritiskom ne ponaša izotropno).

Alternativni metod merenja veličine radijalne sile je postavljanje posebnih klipova sa pričvršćenim meračima otpora u zidu matrice.

Ovaj metod dozvoljava merenje radijalnog opterećenja naspram srednje vrednosti dobijene merenjem na zidu matrice, uz činjenicu da

je deformacija mernih klipova kontinualno ograničena zidom matrice

tokom operacije komprimovanja. Na slici je prikazana aparatura za merenje sila zida matrice primenom pričvršćenog klipa i

dinamometra.

Praktično, poslednja jednačina pokazuje važnost malog odnosa visine i prečnika pri komprimovanju i uticaj

koeficijenta trenja između mase za tabletiranje i zida matrice. Ukoliko je masa za tabletiranje u matrici nehomogena, dubina punjenja velika, a odnos visine i prečnika veliki, dolazi do slabijeg komprimovanja delova u blizini donjeg

nepokretnog klipa, što je posledica gubitka primenjenog pritiska kroz visinu mase za tabletiranje. Ova pojava se otklanja primenom dva pokretna klipa, kao što je slučaj kod rotacione mašine za tabletiranje. Primenom ovih mašina

se dobijaju kompakti sa većom jednakosti gustina.

Zona slabijeg komprimovanja je u ovom slučaju centralni deo između dva klipa, ali za relativno tanke tablete, koje se i

najčešće proizvode u farmaceutskoj industriji, razlika gustina je minimalna. Izbor pogodnih lubrikanata za tabletiranje zavisi od dobijenih rezultata analize sila klipova pri procesu tabletiranja.


Jednačina koja obuhvata vrednosti od kojih zavisi promena debljine tablete tokom komprimovanje ima oblik:

A

F

E

1 ll

gde je:

Δl - promena visine mase za tabletiranje

l - poćetna visina mase za tabletiranje

F - primenjena sila

A - površina poprečnog preseka E - koeficijent elastičnosti

7.2.4. Uticaj pritiska na relativnu zapreminu U procesu komprimovanja mase za tabletiranje povćava se gustina što se može pratiti promenom relativne zapremine

tableta (Vr). Walker je predložio logaritamsku zavisnost koja je data jednačinom: ar P logK - C=V

gde su C i K konstante.

Za praktičnu upotrebu prethodne jednačine su korišćeni različiti materijali, kao što su prah Pb, NH4Cl, NaCl i KNO3 a zaključak je da olovo pokazuje plastičnu deformaciju, a da su neki kristalni materijali krti i lomljivi. Balžshin je

potvrdio sličnu zavisnost za Pb, Sn, Fe i Cu kada su u obliku praha. Higuchi je predložio logaritamsku zavisnost za sulfatiazol, aspirin i laktozu primenjujući veličinu poroznosti. Poroznost (ε) je zapremina praznina u odnosu na

celokupnu zapreminu kompakta i data je kao: V

V-V

gde su: V - zapremina kompakta

V∞ - zapremina mase za tabletiranje Kada se rezultat pomnoži sa 100, dobija se rezultat u procentima.

7.2.5. Uticaj lubrikanata U formulaciji mase za tabletiranje su najčešće prisutni lubrikanti koji imaju zadatak da smanje trenje zida matrice,

odnosno da povećaju homogenost kompakta. Lubrikanti omogućavaju i lakše izbacivanje gotove tablete iz matrice.

Deluju na tri načina: kao antiadhezivi sprečavaju lepljenje tablete za zid matrice i dodirne površine klipova

smanjuju trenje klizanja na zidu matrice kao klizna sredstva omogućavaju slobodan protok praha, kristalnih supstanci ili granulata u matricu

Na slici su prikazani rezultati komprimovanja granulata Mg-stearata

koji je doziran u matricu naizmenično u obojenim i neobojenim

jednakim delovima, sa ili bez lubrikanata u matrici, pri čemu je komprimovanje vršeno pri različitim pritiscima:

A. matrica sa lubrikantom p = 2.040 kg/cm2 B. matrica bez lubrikanta p = 2.040 kg/cm2

C. matrica sa lubrikantom p = 1.358 kg/cm2

D. matrica bez lubrikanta p = 1.358 kg/cm2

Rezultat tabletiranja bez lubrikanata su pomerene ivice kompakta (B, D). Takođe se može zapaziti uticaj dubine punjenja matrice

masom za tabletiranje (A, C). Smanjenjem pritiska komprimovanja ima za posledicu slab rezultat tabletiranja. Lubrikanti u formulaciji mase za tabletiranje deluju stvaranjem filma koji

smanjuje silu smicanja između zida matrice i kompakta, što dovodi do smanjenja sile trenja. Lubrikanti zida matrice

moraju imati malu silu smicanja.

Metod za određivanje sile smicanja lubrikanta se sastoji od merenja sile klipa koja je neophodna za dobijanje odgovarajuće forme test uzorka. Za merenje ove sile se koriste merači otpora koji mogu biti primenjeni preko

hidraulične prese. Na sledećoj slici je prikazana aparatura za određivanje sile smicanja lubrikanata.


Vrednosti sile smicanja pojedinih lubrikanata zida matrice, koje su određene testom penetracije klipa, date su u tabeli:

U narednoj tabeli je dat relativan odnos (R) učinka pojedinih lubrikanata, sa napomenom da je korišćen isti udeo (2%)

lubrikanta u formulaciji mase za tabletiranje.

Lubrikant R Lubrikant R

Mg-stearat 0,930,95 Cetil alkohol 0,870,90

Parafin 0,900,96 Glicerol monopalmitat 0,89

Ca-stearat 0,94 Talk 0,85

Zn-stearat 0,94 Grafit 0,83

Glicerol monostearat 0,90 Borna kiselina 0,76

Stearinska kiselina 0,90 Kukuruzni skrob 0,68

7.2.6. Faktori koji utiču na čvrstinu tablete U procesu komprimovanja mase za tabletiranje na čvrstinu tablete utiču:

primenjeni pritisak veličina čestica mase za tabletiranje

lubrikanti i pomoćne supstance za vezivanje

sadržaj vlage sadržaj vazduha u gotovoj tablet

Lubrikant Sila smicanja

(kg/cm2) Lubrikant

Sila smicanja (kg/cm2)

Li-stearat 6,0 K-stearat 31,1

Zn-stearat 9,3 - 20,2 Na-stearat 33,9

Palmitinska kis. 12,3 - 12,7 Sintetički vosak 50,5 - 65,0

Stearinska kis. 13,3 - 13,7 Talk sa skrobom 63,2

Ca-stearat 15,0 Talk preko skroba 80,0

Teški parafin 19,0 Borna kiselina 73,0

Mg-stearat 20,0 Grafit 75,0


Ispitivanje čvrstine gotove tablete zauzima važno mesto u okviru ispitivanja fizičko-hemijskih osobina tableta. Za ispitivanje čvrstine tableta danas se najčešće primenjuju elektronski uređaji. Preko specijalnih klešta, u koja se

postavlja ispitivana tableta, meri se sila koja je potrebna da se tableta slomi. Ovi uređaji mogu biti povezani i sa kompjuterom. Na slici su prikazani aparati za ispitivanje čvrstine tableta iz programa firme ERWEKA (Nemačka):

A. Tip TBH 28 B. Tip TBH 28 MD

C. Tip TBH 28 MDP sa kompjuterom

Grafik zavisnost između primenjenog pritiska i sile

lomljenja tablete za NaCl i aspirin različitih srednjih

prečnika čestica mase za tabletiranje:

20 - 30 mesh

x 30 - 40 mesh

+ 40 - 60 mesh 60 - 80 mesh

o 80 mesh

Zavisnost između primenjenog priitiska i sile

lomljenja tablete za heksamin različitog srednjeg prečnika čestica mase za tabletiranje (isprekidana

linija predstavlja listanje tablete):

20 - 30 mesh

x 30 - 40 mesh

+ 40 - 60 mesh 60 - 80 mesh


Iz dijagrama se može zapaziti da veličina čestica mase za tabletiranje nema uticaja na čvrstinu tablete ukoliko se za oblaganje koristi stearinska kiselina. Međutim, ako se na sličan način izvrši tabletiranje NaCl zaključak nije isti.

Dijagram prikazan na sledećoj slici potvrđuje da i veličina čestica mase za tabletiranje ima uticaja na čvrstinu tablete.

Naredna slika prikazuje uticaj oblaganja čestica mase za tabletiranje na primeru aspirina, gde je primenjeno oblaganje čestica akacijom (0,25%).

Grafički prikaz uticaja srednjeg prečnika čestica mase za tabletiranje na čvrstinu tableta preko sile

lomljenja tablete za NaCl i heksamin (pritisak

tabletiranja P = 850 kg/cm2)

Zavisnost sile lomljenja tablete heksamina obložene stearinskom kiselinom od primenjenog pritiska:

20 - 30 mesh

x 30 - 40 mesh

+ 40 - 60 mesh 60 - 80 mesh

Zavisnost između sile lomljenja tablete NaCl obložene

stearinskom kiselinom i srednjeg pritiska kompresije. Veličina čestica:

x 30 - 40 mesh + 40 - 60 mesh 60 - 80 mesh

80 mesh

Sadržaj vlage u formulaciji mase za tabletiranje ima

veliki uticaj na dobijanje proizvoda dobrih karakteristika.

On može biti i do 15%, a zavisi prvrnstveno od osobina supstanci koje ulaze u sastav tablete.


Vazduh koji je “zarobljen” u gotovoj tableti ima negativan uticaj na njenu čvrstinu. Ova pojava se najčešće dešava

kada se operacija komprimovanja vrši primenom velikih pritisaka na fini granulat, a klipovi završe proces tabletiranja pre istiskivanja vazduha iz kompakta.

Uticaj oblaganja čestica akacijom (0,25%) na silu lomljenja tablete aspirina:

20 - 30 mesh 30 - 40 mesh

x 40 - 60 mesh + 60 - 80 mesh

Uticaj sadržaja tečnosti na silu lomljenja

tablete NaCl, primenjeni pritisci:

a. 1900 kg/cm2 b. 500 kg/cm2


7.3. POMOĆNE SUPSTANCE ZA TABLETIRANJE

Pomoćne supstance za tabletiranje daju specifične osobine prahovima i granulatima koji se komprimuju. One moraju biti kompatibilne sa aktivnom supstancom, hemijski stabilne, fiziološki indiferentne i netoksične. Samo mali broj

supstanci se može direktno komprimovati bez dodavanja pomoćnih supstanci za tabletiranje. Pored pomoćnih

supstanci za tabletiranje ponekad se prahovima i granulatima dodaju i puferi (citratni, fosfatni). Pomoćne supstance za tabletiranje se, u zavisnosti od namene i delovanja, podeljene u nekoliko grupa:

1. Sredstva za dopunjavanje – dodaju se u formulaciju mase za tabletiranje u cilju povećanja mase tablete. U ovu

grupu spadaju: saharoza, laktoza, glukoza, skrob (kukuruzni, pšenični, krompirov, pirinčani), NaCl, manitol...

2. Sredstva za adsorpciju – služe za adsorpciju etarskih ulja, vitamina ili polutečnih aktivnih supstanci. Sredstva za

adsorpciju su: saharoza, kakaovo maslo, MgO, Ca3(PO4)2, kaolin, skrob, aerosol...

3. Sredstva za vezivanje – u svrhu komponenata prisutnih u masi za tabletiranje u kompaktnu smešu koriste se skrob, želatin, saharoza, glukoza, arapska guma, PEG, PVP, karboksimetil celuloza (CM celuloza), metil celuloza...

Ova sredstva se koriste u suvom stanju ili u formi rastvora. Skrob u kombinaciji sa 1 - 2% želatina je veoma dobro

vezivno sredstvo. PVP se može upotrebiti kao vezivno sredstvo u alkoholnim rastvorima, što je važno za FAS koje su osetljive na vlagu. U tabeli su data pojedina sredstva za vezivanje sa uobičajenim koncentracijama koje se

koriste u formulaciji mase za tabletiranje i pogodnim rastvaračima:

Sredstvo za vezivanje

Koncentracija u

formulaciji

(%)

Rastvarači

akacija 2 - 5 voda, alkohol-voda

gumi tragant 1 - 3 voda

želatin 1 - 4 voda

Skrob 1 - 4 voda

saharoza 2 - 20 voda

Na-alginat 3 - 5 voda

NH4-Ca-alginat 3 - 5 voda

metil celuloza 1 - 4 voda

Na-CM celuloza 1 - 4 voda

etil celuloza 0,5 - 2 alkohol

Mg-Al-silikat 3 - 5 voda

Hidrolksipropil-metil celuloza

1 - 4 voda, alkohol-voda, CHCl3,

metilenhlorid, smeše sa alkoholom

PVP 2 - 5 Voda, alcohol, alkohol-voda

4. Sredstva za klizanje – omogućuju klizanje, odnosno proticanje mase za tabletiranje, pravilno punjenje matrice i

lako izbacivanje gotove tablete iz matrice, a sprečavaju unutrašnje trenje i lepljenje mase za tabletiranje za zidove matrice i klipove. U ovu grupu pomoćnih supstanci za tabletiranje spadaju: talk, skrob, stearinska kiselina, Mg- i

Ca-stearat, tečni parafin, kakaovo maslo... Najčešće se koristi talk (2 - 4%) i osušeni skrob. Vrlo često se kombinuju klizajuće osobine talka sa skrobom koji se dodaje kao stredstvo za raspadanje. Koristi i se smeša talka i

Mg-stearata u odnosu 9:1. Poslednjih godina sve veću primenu ima aerosil (visoko dispergovani SiO2).

5. Lubrikanti – sprečavaju trenje između zida matrice i tablete za vreme njenog izbacivanja iz matrice, a rezultat je

glatka tableta bez ogrebotina. U lubrikante spadaju: talk, parafin, cetil alkohol, stearinska kiselina i stearati, skrob, PEG, voskovi visoke tačke topljenja... Ova sredstva se dodaju u čvrstom stanju ili se nanose raspršivanjem rastvora

lubrikanta, koji je obično u lako isparljivom rastvaraču (npr. etru), po grenulatu neposredno pre procesa tabletiranja.

U tabeli na sledećoj strani date su relativne osobine pojedinih lubrikanata i njihove koncentracije u formulaciji mase za tabletiranje. Za izradu tableta koje se potpuno raspadaju u vodi kao lubrikanti se koriste: borna kiselina

(do 1% u formulaciji), NaCl (5%), Na-benzoat (5%), Na-acetat (5%), Na-oleat (5%), PEG 4000 (1 - 4%), PEG 6000 (1 - 4%), D,L-leucin (1 - 5%)... U cilju sprečavanja lepljenja tablete za klipove i zidove matrica, klipovi se

prevlače teflonom.


Lubrikant Koncentracija

(%)

Osobine

klizanja

Osobine protiv

lepljenja

Lubrikantne

osobine

metalni stearati <1 slabe dobre odlične

talk 1 - 5 dobre odlične slabe

voskovi visoke

tačke topljenja 3 - 5 nema slabe odlične

stearinska kiselina 1 - 5 nema slabe dobre

kukuruzni skrob 5 - 10 odlične odlične slabe

6. Sredstva za raspadanje – raspadanje tablete se odvija u dve faze:

raspadanje tablete na granulat iz kojeg je dobijena raspadanje granulata na manje čestice

Iz ovog razloga se sredstva za raspadanje dodaju jednim delom masi za granuliranje, a drugim delom osušenom

granulatu. Na taj način se obezbeđuje dobro raspadanje tablete u obe faze. Sredstva za raspadanje su najčešće materije koje bubre u vodi, kao što su: skrob (5 - 10%), bentonit, aerosil, veegum, agar, alginati...

7. Antistatička sredstva – sprečavaju nastajanje statičkog elektriciteta koji u fazi sušenja granulata može dovesti do

eksplozije. U antistatička sredstva spadaju: laktoza, manitol, dikalcijum fosfat, Mg-stearat, PEG...

8. Sredstva za bojenje – primenjuju se samo one bojene materije koje se koriste u prehrambenoj industriji. Bojenjem

se poboljšava izgled i omogućuje se razlikovanje tableta. Boja mora biti homogeno naneta i stabilna tokom dužeg vremena.

9. Sredstva za korekciju mirisa i ukusa – arome se dodaju u formulaciju mase za tabletiranje kao etarska ulja ili u suvom stanju. Supstance koje se upotrebljavaju za tabletiranje, a imaju sladak ukus su: laktoza, saharoza, manitol,

dekstroza...

10. Sredstva za poliranje – primenjuju se: vosak, smeša voskova, parafin, PEG, EUDRAGIT...

7.4. POSTUPCI KOMPRIMOVANJA

Postoje dva načina izrade tableta komprimovanjem, i to: direktno komprimovanje i komprimovanje granulate.

7.4.1. Direkno komprimovanje

Direktno komprimovanje bez dodavanja pomoćnih supstanci za tabletiranje je moguća samo kod malog broja supstanci. Sve supstance koje se mogu direktno komprimovati (aspirin, uretan, NH4Cl, NaCl, KCl, bromidi alkalnih

metala...) imaju kristalnu strukturu. Dobijene tablete se često teško raspadaju, pa im se mora dodati sredstvo za

raspadanje (npr. 10 - 20% skrob). Danas se proizvode FAS i pomoćna sredstva za tabletiranje u kristalnoj formi, čija se smeša može direktno komprimovati. U ovu grupu pomoćnih supstanci spadaju:

laktoza - dobijena sušenjem raspršivanjem je delom mikrokristalna i delom amorfna, pa je kao

takva pogodna za komprimovanje

Ca-fosfat manitol

sorbitol

mikrokristalna celuloza (Avicel) - vrlo je pogodna za komprimovanje, dobijaju se čvrte tablete koje

se lako raspadaju

metal-karboksi celuloza etil-karboksi celuloza

PEG (4000 - 6000) PVP

Formulacija mase za tabletiranje aspirina (g): Acetilsalicilna kiselina 5,00 Natrijum bikarbonat 26,50

Limunska kis., bezvodna 10,25 Glicin 0,75

Kalcijum fosfat, monobazni 0,50 Svi sastojci se suše na temperaturi od 40 0C i protiskuju kroz sito (1,0 mm). Komponente za izradu mase za

tabletiranje se izmere u prethodno navedenim odnosima i masa se homogenizuje mešanjem u roku 30’. Masa za

tabletiranje aspirina je spremna za operaciju formiranje tablete, komprimovanje.


7.4.2. Komprimovanje granulata

Granuliranjem se sitan prah loših osobina aglomerira i na taj način se poboljšavaju osobine neophodne za uspešno komprimovanje. Postoje dva postupka granuliranja, suvi i vlažni.

Suvi postupak granuliranja, odnosno briketiranje, se koristi kada se radi sa aktivnim supstancama osetljivim na vlagu i povišenu temperaturu. Izvodi se na taj način što se smeša praha (FAS sa ili bez pomoćnih supstanci za tabletiranje)

komprimuje u tableta prečnika 2 cm. Zatim se vrši usitnjavanje do određene veličine čestica odn. granula, sejanje i nakon dodavanja sredstva za klizanje, komprimovanje. Po potrebi se formulaciji mase za tabletiranje dodaju suva

sredstva za vezivanje (Avicel do 5%, laktoza, PEG 4000, CaCO3, PVP, Ca-stearat...). Dodavanjem ovih sredstava mogu se izrađivati briketi primenom manjih radnih pritisaka.

Vlažno granuliranje se izvodi pomoću rastvora sredstva za vezivanje ili pomoću rastvarača koji se raspoređuju po površini čestica mase za

tabletiranje. Vezivanje komponenata mase za tabletiranje kod postupka vlažne granulacije se može objasniti na nekoliko načina, a mehanizam vezivanja je

predstavljen na slici.

Način na koji će se komponenta vezati zavisi od količine rastvora sredstva za

vezivanje, odnosno rastvarača. Sa povećanjem količine mehanizam vezivanja ide redom od A do D. Za izradu rastvora sredstva za vezivanje se kao

rastvarači primenjuju voda, etanol, smeša vode i etanola, izopropanol i smeša vode, etanola i etra. Najčešće se za vezivanje koristi 2 - 10% rastvor

želatina, a ako se radi o supstancama koje su osetljive na prisustvo vode,

koristi se alkoholno-vodeni rastvor želatina. Rastvori arapske gume, gumi traganta i dekstrina su dobra vezivna sredstva, ali njihovo prisustvo u

formulaciji mase za tabletiranje ima za posledicu otežano raspadanje tablete.

Mehanizam vezivanja čestica mase za tabletiranje u prisustvu rastvora sredstva za vezivanje ili rastvarača:

A - tačkasti C - kapilarni B - umreženi D - kapljičasti

Vlažno granuliranje obuhvata sledeće operacije:

mlevenje supstanci u fini prah i njihovo mešanje

vlaženje praha rastvorom sredstva za vezivanje ili rastvaračem protiskivanje navlažene mase kroz sito

sušenje i obrada granulata

Na slici pored je prikazan uređaj za vlažno granuliranje tip FGS proizvođača Erweka (Nemačka), koji se pokreće pogonskim

elektromotorom AR 400 (Erweka). Uređaj je snabdeven oscilatornim

rotorom pogodnim za proizvodnju vlažnog granulata. Od veličine otvora upotrebljenog sita (0.315; 0.63; 0.8; 1.0; 1.25; 1.6; 2.0; 2.5; 3.15 mm)

zavisi i veličina dobijenog granulata. Rotor, sita i svi delovi uređaja koji dolaze u kontakt sa materijalom koji se granulira su napravljeni od

nerđajućeg čelika tipa V4A. Kapacitet uređaja zavisi od osobina

materijala i korišćenog sita, maksimalni kapacitet je 25-30 kg/h.

Na slici levo su prikazani neki uređaji koji se primenjuju u tehnologiji gotovih lekova pri proizvodnji malih količina

različitih oblika farmaceutskih preparata. Bubanj za poliranje tip PT (1) je sa unutrašnje strane presvučen

izbrazdanim filcom i koristi se za poliranje tableta obloženih

šećerom (dražeja). Radni ugao bubnja za poliranje je moguće podešavati u toku procesa. Pogonskim motorom

se može podesiti željena brzina okretanja bubnja za poliranje. Poklopac bubnja ima otvor prečnika 120 mm, što

omogućava posmatranje procesa poliranja i dodavanje

sredstva za poliranje u toku rada. Kapacitet bubnja za poliranje je oko 3 kg dražeja.


Vibrator za sita VT (2) postiže 2800 o/min pri maksimalnoj brzini pogonskog motora. Za vibrator se koristi set sita tip VS koji ima osam sita sa različitim otvorima (10.00; 4.00; 3.15; 2.00; 0.80; 0.315; 0.16; 0.10 mm) i prečnikom 31 cm.

Bubanj za dražiranje tip DK (3) se koristi za prevlačenje tabletnih jezgara šećernom oblogom. Za sušenje u toku procesa dražiranja se primenjuje IR lampa 150 W. Pogonski motor AR 400 sa bubnjem, koji se postavlja pod željenim

uglom (optimalno 45o), postiže maksimalnu brzinu od 60 o/min. Kapacitet bubnja za dražiranje je 2 kg tabletnih jezgara. Sud (4) i mikser tip RS (5) su napravljeni od nerđajućeg čelika, što olakšava njihovo pranje. Primenjuju se za

izradu polučvrstih farmaceutskih preparata.

Homogenizator tip KB 20 (6) je izrađen od pleksiglasa i snabdeven je sa tri čelične šipke, koje u toku okretanja,

odnosno prevratanja i mešanja mase, omogućavaju njenu brzu homogenizaciju. I kod ovoga uređaja je moguće podesiti radni ugao, kao i željenu brzinu okretanja pogonskim motorom. Maksimalni kapacitet homogenizatora je 4 kg.

Kuglični mlin tip KM O (7) se koristi za mlevenje i mešanje malih količina praškastih supstanci. Zapremina mlina je 0,5

dm3. Pogonskim motorom se podešava brzina okretanja, od koje zavisi efekat mlevenja i mešanja. Vreme mlevenja zavisi od vrste materijala i njegove usitnjenosti i željene usitnjenosti finalnog proizvoda. Kugličnim mlinom se mogu

samleti mase 50 - 350 g, a pogodan je i za mlevenje vlažnog materijala. Posuda (8) je dodatni deo ekscentar prese u kojoj se nalazi veća količina mase za tabletiranje kojom se puni levak mašine za tabletiranje.

Proizvodnja tableta efedrinhlorida (Ephedrini chloridi tablettae):

Tablete efedrinhlorida se primenjuju u terapiji bronhijalne astme. Sadržaj aktivne komponente od 30 mg/tableti predstavlja srednju pojedinačnu dozu. Ove tablete se proizvode komprimovanjem granulata dobijenog postupkom

vlažne granulacije, pri čemu se koristi alkoholni rastvor polivinilpirolidona (PVP). Sadržaj FAS po tableti je veoma mali, pa se kao sredstvo za dopunjavanje koristi laktoza. Dobre tehnološke osobine granulata se ostvaruju dodatkom

antikohezivnog (talk), odnosno antiadhezivnog sredstva (Mg-stearat). Skrob se nalazi u sastavu formulacije kao

sredstvo za raspadanje. Formulacija mase za tabletiranje: Ephedrini chloridi 3,0

Lactosum 5,1 Polivinilpirolidon (Msr=40.000) 0,5

Aethanolum concentratum 2,0

Maydis amylum siccatum 1,0 Talcum 0,3

Magnesii stearas 0,1

Efedrinhlorid i laktoza se homogeno izmešaju, nakon čega se smeša navlaži alkoholnim rastvorom polivinilpirolidona i dobro izgnječi. Ukoliko je potrebno, dopunsko vlaženje se može izvršiti dodatkom etanola. Dobijena mase se

protiskuje kroz sito (1,0 mm), nakon čega se dobijeni granulat suši u tankom sloju na temperaturi od 50 0C. Osušena

masa se protiskuje kroz sito (0,75 mm) i dobijenom granulatu se dodaje prethodno pripremljena smeša skroba, talka i Mg-stearata. Nakon homogenizacije mase za tabletiranje (30’) vrši se njeno komprimovanje u tablete pojedinačne

mase 0,1 g. Tablete efedrinhlorida se čuvaju na suvom mestu zaštićene od svetlosti.

7.5. MAŠINE ZA TABLETIRANJE

Za tabletiranje se primenjuju dve vrste mašina: mašine sa jednim parom klipova (ekscentar prese) i rotacione mašine.

Sve mašine za tabletiranje imaju matricu i dva klipa, gornji i donji, kao što je prikazano na slici. Matrica

je čelični disk sa cilindričnim otvorom čiji prečnik odgovara prečniku proizvedene tablete i kreće se 3 - 25 mm. U cilju povećanja kapaciteta na matrici može biti dva ili više otvora. Klipovi se izrađuju od

Cr-Ni čelika i imaju prečnik nešto manji od prečnika otvora matrice. Postoje klipovi iz jednog dela i klipovi iz dva dela. Dodirna površina klipa može biti ravna, udubljena, ispipčena, sa ugraviranim

natpisom i sa ispupčenjem koje deli tabletu na dva ili četiri dela.

Kod ove vrste mašina punjač (levak u kome je masa za tabletiranje) je pokretan, a matrice su

nepokretne. Podešavanjem donjeg klipa se određuje dubina punjenja u matrici masom za tabletiranje od koje zavisi debljina tablete, dok se radni pritisak podešava gornjim klipom. Ekscentar prese se u

farmaceutskoj industriji manje koriste, jer daju tablete nejednake čvrstine i imaju mali kapacitet (npr. sa jednim parom klipova kapacitet je 5.000 tableta/h).


Šematski prikaz faza operacije tabletiranja: I punjenje matrice

II pomeranje punjača i kretanje gornjeg klipa na dole III komprimovanje

IV kretanje gornjeg klipa na gore

V donji klip izbacuje gotovu tabletu VI gotova tableta ide u sakupljač i matrica se ponovo puni

Šematski prikaz mašine za tabletiranje sa jednim parom klipova (ekscentar presa) i njeni najvažniji delovi, kao i

ekscentar presa sa pogonskim elektromotorom proizvođača Erweka (Nemačka) su predstavljeni na sledećoj slici.

Ekscentar presa (Erweka EK 0) sa elektromotorom (AR 400)

Rotacione mašine za tabletiranje se danas masovno primenjuju. Sastoje se od rotirajućeg diska na kome je

raspoređen veliki broj matrica (i do 40 u jednom ili dva reda). Punjači (obično dva) su nepokretni. Pritisak se ravnomerno prenosi preko gornjeg i donjeg klipa, pa je i donji deo tablete iste čvrstine kao i gornji, odnosno

primenom rotacione mašine za tabletiranje se dobija tableta ujednačene čvrstine, što nije slučaj kada se koristi

ekscentar presa. Kapacitet rotacionih mašina za tabletiranje je veliki i iznosi 400.000 - 1.000.000 tableta/h, što zavisi pre svega, od karakteristika samog uređaja, kao i od veličine i vrste tableta koje se proizvode. Na slici je šematski

prikazana rotaciona mašina za tabletiranje:

Mašina za tabletiranje sa jednim

parom klipova (ekscentar presa):

A. levak B. punjenje

C. podešavanje dubine punjenja D. gornji klip

E. podešavanje pritiska F. držač matrice

G. izlaz gotove tablete

H. podešavanje izbacivanja tablet

I. ekscentar


Postupak rada mašine za proizvodnju dvoslojne tablete:

a) punjenje prvog sloja granulate b) blago komprimovanje

c) punjenje drugog sloja granulate d) završno komprimovanje

e) izbacivanje gotove tablete

7.5.1. Proizvodnja višeslojnih tableta

Višeslojne (sandwich) tablete se sastoje iz dva ili tri sloja granulata koji se komprimuju u jednu celinu. Svaki sloj sadrži po jednu FAS, koje su međusobno inkompatibilne. Između ovih slojeva se može nalaziti indiferentni sloj.

Primenom višeslojnih tableta se ostvaruje produženo delovanje preparata. Za proizvodnju ove vrste tableta se koriste

mašine za tabletiranje sa višestrukim punjenjem matrice. Na slici je prikazan postupak rada mašine pri proizvodnji dvoslojne tablete.

7.5.2. Proizvodnja obloženih tableta

Obložene (mantel) tablete se proizvode komprimovanjem pomoću posebnih mašina. Postupak rada mašine za oblaganje tableta je prikazan na slici:

a) prvo punjenje matrice masom za oblaganje b) jezgro tablete iz dozera se spušta u matricu, a istovremeno se donji klip pomera na dole

c) gornji klip slobodnim padom pritiska jezgro u masu obloge d) gornji klip se podiže i matrica prima drugo punjenje mase za oblaganje

e) završno komprimovanje tablete

f) obložena tableta izlazi iz matrice pomeranjem donjeg klipa

7.6. OBLAGANJE TABLETA

Oblaganje tableta je jedna od najstarijih veština farmaceutske industrije. Prvi podaci o oblaganju čvrstih oblika lekova javljaju se pre više od hiljadu godina u islamskoj literaturi, u kojoj Rhazes (850-930) spominje obložene pilule.

Oblaganje lekova je verovatno proisteklo iz postupaka konzervisanja hrane, što potvrđuje jedna francuska publikacija iz XVII veka, koja ovaj postupak opisuje kao način za prekrivanje ukusa gorkih lekova. Tokom XVII veka pa sve do

polovine XX veka, postupak oblaganja se smatrao veštinom, a u poslednjih 20 - 30 godina je postignut veliki

napredak, pa je oblaganje tableta postalo naučna disciplina u okviru farmaceutske industrije.

Proces oblaganje tableta zahteva odgovarajuću opremu, praktično iskustvo, kao i stalni razvoj ovog relativno komplikovanog i komplesnog postupka na bazi novih naučnih saznanja. Detalji procesa oblaganja se razlikuju u

zavisnosti od proizvođača, a najčešće su strogo čuvana tajna. Oblaganje tableta je klasifikovano u četiri osnovne

kategorije, i to: 1. oblaganje šećerom (dražiranje)

2. filmovanje (gastrosolventnim ili enterosolventnim materijalom) 3. oblaganje kompresijom

4. neki drugi koncepti


Sve navedene kategorije, čija je primena zasnovana na specifičnim farmaceutskim ili medicinskim potrebama, imaju svoje prednosti i nedostatke. Osnovne tehnike koje se koriste pri oblaganju tableta su oblaganje u bubnju, oblaganje

suspenzijom u fluidizovanom sloju, oblaganje uronjavanjem i oblaganje tableta kompresijom. I pored toga što je oblaganje tableta suspenzijom u fluidizovanom sloju široko prihvaćeno za filmovanje tableta, uključujući oblaganje

enterosolventnim materijalima, oblaganje u bubnju je još uvek proces koji se često koristi u industriji. Oblaganje kompresijom i uronjavanjem, mada se koriste za specifične namene, nisu dostigle značajnije pozicije zbog tehničkih i

ekonomskih ograničenja.

7.6.1. Oblaganje šećerom (dražiranje)

Dražiranje komprimovanih tableta i granula je jedan od najstarijih procesa oblaganja poznatih u farmaciji. Koristi se

da maskira neprijatne ukuse i/ili mirise, da zaštiti sastojke od raspadanja koje je rezultat izloženosti vazduhu i/ili vlagi, da poboljša izgled tableta i poveća estetsku dopadljivost za njenu upotrebu. Neophodni detalji postupka izrade

elegantne, šećerom obložena tablete primenom konvencionalnih metodama, bili su i ostali strogo čuvana tajna proizvođača. Tehnologija proizvodnje je u rukama veoma malog broja veštih izvođača procesa. Iako su zastupljene

mnoge modifikacije koje poboljšavaju osnovni proces, veoma malo ih je našlo široku primenu, sa izuzetkom sprej

tehnike u bubnju. Proces oblaganja tableta Wurster suspenzijom u fluidizovanom sloju privukao je veliku pažnju kako naučnih, tako i industrijskih laboratorija u svom pokušaju da usavrši ovu tehniku za dražiranje. Uprkos takvim

naporima, proces se ne može rutinski realizovati za dražiranje u većim razmerama. Mnogi proizvođači danas nastavljaju da koriste male modifikacije standardne tehnike razvijene pre mnogo godina. Tri najznačajnija poboljšanja

koja se koriste su: sistemi raspršivanja koji ravnomerno distribuiraju rastvor za oblaganje

lakovi boje kojima se postiže uniformno bojenje sa minimumom boje

moderni bubnjevi za oblaganje u kojima je efikasnije sušenje proizvoda između faza oblaganja

Opšti trend ide ka smanjenju broja oblaganja koja su potrebna da bi se postigla glatkost obloge. Osim toga, mnogi procesi koriste sredstva kojima se postiže visoka automatizacija u cilju smanjenja angažovanja radnika, što je bila

karakteristika procesa. U procesu dražiranja se koriste bubnjeve po preporuci Lachman-a i Tucker-a. U ovakvim

bubnjevima procesno vreme se smanjuje na red veličine izražen u časovima, dok konvencionalne tehnike često zahtevaju i više od četiri dana za proces dražiranja.

7.6.2.1. Oprema i industrijska postrojenja Operacije dražiranja treba da se izvode u postrojenjima u kojima se temperatura, vlaga i prašina mogu dobro

kontrolisati. Stepen kontrole zavisi od upotrebljene tehnike, veličine bubnjeva, broja bubnjeva i drugih parametara procesa. Za proces se koriste veliki bubnjevi, uglavnom od nerđajućeg čelika, prečnika oko 1 m i dubine 75 cm.

Specifični oblici bubnjeva su prikazani na slici, ali mnoge druge varijacije oblika i veličina su takođe u upotrebi.

Accela-Cota predstavlja oblik bubnja koji je postao popularan kako za

dražiranje, tako i za filmovanje. Deo površine bubnja je perforiran da bi procesni vazduh mogao proći kroz sloj, kao i da bi se obezbedilo

dobro sušenje i kontrola prašine i rastvora. Pellegrini bubnjevi, prečnika od oko 2 m i vertikalne orijentacije, koriste se u Italiji.

Maksimalni procenjeni kapacitet Pellegrini bubnja je oko 600 kg.

Svaki bubanj za oblaganje mora imati sistem za ulazak toplog i

hladnog vazduha i izlazni sistem za uklanjanje vlage i finog praha (prašine) koji se stvara za vreme operacije oblaganja. Druga

neophodna oprema uključuje rezervoare u čijoj oblozi se nalazi

vodena para, a koji se koriste za pripremu rastvora, sušnice koje su neophodne u procesu i bubnjeve za poliranje koji su obuhvaćeni

nekim modifikacijama.


Bubanj za poliranje

Iako veličina opreme koja se koristi u procesu dražiranja široko varira, obično se koristi

bubanj prečnika 90 cm, kapaciteta 55 - 70 kg neobloženih tabletnih jezgara. Činjenica

da se masa tableta može povećati i za 50% tokom procesa oblaganja, mora se uzeti u obzir prilikom izbora optimalne veličine bubnja.

7.6.3. Tabletna jezgra i njihove osobine

Komprimovane tablete koje se koriste za dražiranje moraju imati optimum konveksnosti da bi se minimalizovali

problemi sa pokrivanjem ivica i omotača cilindra. Tablete moraju biti dovoljno čvrste da bi mehanički izdržale proces oblaganja, kao i da bi se smanjila tendencija apsorpcije rastvarača od strane tabletnog jezgra. Lomljivost tabletnih

jezgara mora biti minimalna, što je i važnija osobina od čvrstine tableta. Brzina rastvorljivosti tabletnih jezgara je još jedna važna osobina koju treba uzeti u obzir. Tableta mora imati osobine kao što se zahteva u in vivo uslovima.

Najčešće je potrebno da se tabletno jezgro brzo razlaže kada se obloga rastvori in vivo.

Sredstva za raspadanje, kao što je skrob, mogu olakšati rastvorljivost, ali njihova upotreba stvara nove probleme pri

dražiranju. Voda iz smeše rastvarača koja se koristi u procesu dražiranja može migrirati u tabletno jezgro za vreme procesa oblaganja ili u toku upotrebe tablete. Prisustvo apsorbovane vode ima za posledicu bubrenje, a zatim i

pucanje ili prskanje obloženih tableta. Tabletna jezgra se moraju očistiti od prašine pre početka procesa oblaganja u cilju sprečavanja lepljenja čestica prašine, što dovodi do hrapavosti obloge.

Procesi obuhvaćeni dražiranjem su: pokrivanje (zaštita) jezgra, prevlačenje jezgra (zaobljavanje), glačanje, završna faza i poliranje. Koriste se mnoge varijacije procesa, a u narednom tekstu primerom je ilustrovan osnovni princip.

1. Zaštita tabletnih jezgara se primenjuje direktno na tabletno jezgro i služi osnovnoj funkciji odvajanja jezgra od

vode koja se koristi u procesu oblaganja. Mnoge supstance se koriste kao agensi za zaštitu tabletnog jezgra. Najčešće

se primenjuju celuloza acetat-ftalat, zein, šelak i posebne smole koje koriste neki proizvođači. Ove zaštitne kompozicije su obično adhezivne po svojoj prirodi, pa se koriste praškaste komponente, kao što su talk oslobođen

azbesta i tera alba, a u cilju sprečavanja međusobnog lepljenja tableta, odnosno njihovog lepljenja za bubanj.

Najmanje dva zaštitna sloja su potrebna da bi se dostigao pravi razvoj vodootporne barijere preko cele površine tabletnog jezgra. Može se primeniti i do šest zaštitnih slojeva, što zavisi od oblika tablete, higroskopnosti jezgra,

osetljivosti na vodu i drugih faktora. U posebnim slučajevima može se vršiti zaštita jezgra naizmenično sa dve različite

zaštitne kompozicije, odn. različitim sistemima rastvarača. Ova tehnika smanjuje mogućnost da se u sledećoj fazi oblaganja rastvori polimer, koji je osušen na površini tabletnog jezgra. Takođe, primenom ove tehnike omogućeno je

stvaranje mnogo efikasnije barijere preko celokupne površine tabletnog jezgra, kao i po ivicama koje se inače teško pokrivaju.

Tableta dobija enterosolventne osobine tokom ranih faza postupka dražiranja. Mnogi rastvori zaštitnog sloja, kada se koriste u dovoljnim količinama, daju takve karakteristike tabletama. U nekim slučajevima, rastvor enterosolventne

materije se dodaje u toku faze zaštite jezgra. U drugim formulacijama se zahteva da se prvo primeni neki odgovarajući sloj za prevlačenje jezgra da bi se dobila pogodna površina za koju bi se vezala enterosolventna obloga.

U nekim slučajevima neophodna je primena sredstva za klizanje u rastvoru enterosolventne obloge u cilju sprečavanja aglomeracije i stabilizacije obloge.

Primena velikog broja zaštitnih slojeva može imati za posledicu ometanje raspadanja i rastvaranja, čime se smanjuje dostupnost FAS u organizmu. Neadekvatna zaštitna obloga dovodi u opasnost stabilnost jezgra, jer pruža mogućnost

da voda prodre u tabletno jezgro u toku procesa oblaganja tableta. Zaštitna obloga mora obezbediti barijeru koja će sprečiti vodu da prodre u jezgro tokom procesa oblaganja, a sa druge strane obezbediti osobine koje će doprineti

razlaganju tablete u organizmu.


Ukoliko se talk koristi u fazi zaštite jezgra, tablete mogu postati veoma klizave, što dovodi do njihovog lošeg obrtanja u bubnju. Problem se može rešiti primenom tera alba-e umesto talka u narednom sloju zaštitnog oblaganja.

Nastajanje hrapave tablete tokom bilo koje faze proizvodnog procesa može stvoriti probleme i otežati dobijanje elegantne dražeje, zbog čega je važno održati površinu tablete, glatkom za vreme procesa zaštite jezgra i oblaganja.

Hrapavost površine često nastaje ukoliko se doda suviše praškastog materijala na tablete u fazi zaštitnog oblaganja. Prekomerna doza praha izaziva njegovo zaostajanje na dnu bubnja, što dovodi do deponovanje zaostalog praha na

tablete prilikom njihovog oblaganja sledećim zaštitnim slojem. Iz ovih razloga je neophoda provera količine praha na

dnu bubnja i, po potrebi njegovo uklanjanje, a zatim i čišćenje tableta od praha.

2. Prevlačenje jezgra tablete je kritična operacija procesa dražiranja, koja ima značajne efekte na konačni izgled tablete/dražeje. Nastajanje hrapave površine u ovoj fazi je veoma teško ispraviti, a ona može nastati kao posledica:

viška praškastog materijala koji se deponuje na tablete u aglomeratima prilikom sledećeg dodavanja sirupa

suviše dugog vremena obrtanja tableta u bubnju posle dodavanja praškastog materijala dodavanja viška rastvora za prevlačenje jezgra koji je suviše navlažio tablete

Ukoliko tablete postanu hrapave u toku procesa prevlačenja jezgra, neophodno je za proces zaobljavanja primeniti

neopravdano veliki broj porcija rastvora sirupa, u cilju dobijanja proizvoda željenog izgleda. Tablete čokoladnog

izgleda se oblažu zaštitnim slojem kome se dodaje praškasti materijal koji sadrži kakao.

3. Glačanje: boje, koje se dodaju tokom faze zaobljavanja, imaju za cilj razvijanje osnovne boje, nakon čega se primenjuje završni sirup, kao i da tableta bude glatka i zaobljena, odnosno da se dobije tableta željene veličine.

Dodavanje boje u sirup za zaobljavanje se ne vrši ukoliko tablete nisu relativno glatke. Na početku faze bojenja u toku procesa zaobljavanja koristi se razblaženi rastvor boje (obično se vrši rastvorom koji sadrži jedan deo obojenog sirupa

i tri dela bezbojnog sirupa). Nakon postizanja početne boje, koncentracija boje u sirupu se povećava. Odstupanje od

ove procedure može imati za posledicu pojavu mrlja i šara, što se može primetiti na finalnom proizvodu pod svetlosnim izvorom.

Sledeća faza dražiranja, dodavanje gustog sirupa, podrazumeva primenu koncentrovanog sirupa, pri čemu se se brzo

razvija boja. Sirup se primenjuje pre završne faze. Faza dodavanja sirupa, koja je završni proces dodavanja ukupnih

sirupa, je vrlo kritična u smislu dobijanja dražeje željenog izgleda. U slučaju primene lakova boja ne može se koristiti standardna tehnika njihovog razblaženja, koja se generalno koristi za razvijanje boje. Lakovi se, zbog njihove

neprozirnosti, obično koriste u završnom rastvoru boje, odnosno završnom nanošenju obloge na dražeju.

Problemi u procesu dražiranja se mogu javiti iz više razloga. Pojava mrlja ili šara na gotovim dražejama se može desiti, npr. u slučaju migracije vlage na površinu dražeje nakon završenog dražiranja, što se može sprečiti sušenjem

tokom pojedinih faza dodavanja sirupa. Protresanje bubnja za dražiranje je veoma važan momenat procesa, jer

ukoliko bi se dopustilo da jedne te iste tablete budu na dnu bubnja, one bi uvek imale značajan sadržaj vlage, što dovodi do pojave mrlja na njihovoj površini i deformacije dražeja.

Primer:

Punjenje 55 kg tabletnih jezgara prečnika 1 cm. Bubanj za oblaganje od nerđajućeg čelika, prečnika 1 m.

a) Pokrivanje (zaštita) jezgra:

1. Počinje se sa obrtanjem tableta u bubnju i sa uduvavanjem vazduha. Primenjuje se 1,75 l celuloza acetatno-ftalatnog rastvora i to brzo, a tabletna jezgra moraju da se obrću, ručnim mešanjem ukoliko je neophodno, da

bi rastvor dobro prekrio ceo sloj tablet. 2. Tablete se obrću dok ne postanu lepljive, odnosno dok ne počnu da se otežano razdvajaju, lepe jedna za

drugu i za bubanj. U ovoj fazi tablete se moraju naprašiti talkom oslobođenim azbesta, sve dok ne izgube

tendenciju slepljivanja. 3. Tablete se obrću 3 - 5 minuta u cilju sprečavanja aglomeracije. Ako se tablete obrću suviše dugo, sredstvo za

zaštitu se može skinuti sa ivica tablete. 4. Bubanj se zaustavlja i protrese (brz udarac koji obezbeđije da se tablete rasporede po bubnju i sprečava

slepljivanje susednih tableta). Protresanje bubnja treba primenjivati 3’ sa razmacima od 15’.

5. Nakon zaustavljanja bubnja, tablete se suše 1 h i u bubanj se uvodi hladan vazduh 6. Proces zaštite jezgara se ponovi istim postupkom. U procesu koji se ponavlja se koristi manje rastvora, oko 1

l. Proces se ponavlja u cilju sprečavanja migracije rastvarača u srž tabletnog jezgra.

b) Prevlačenje jezgra (zaobljavanje)

Drugi korak u procesu dra`iranja se primenjuje da bi se poboljšala veza između zaštitnog sloja i sloja šećera, čime se postiže i standardizacija veličine tablete. Rastvori koji se koriste za prevlačenje, obično sadrže želatin i/ili akaciju.

Postupak se sastoji u sledećem:


1. Nakon pranja bubnja i uklanjanja prašine sa tableta, tablete se vraćaju u bubanj koji se stavlja u pogon.

Topao vazduh ulazi u bubanj u cilju sušenja, ali ne remeti sloj tableta u njemu. Tablete se kvase brzo sa

priblino 1,5 l rastvora želatin-akacija. U ovom momentu je korisno dobro ručno mešati tabletni sloj da bi tečnost natopila tablete, i to brzo i uniformno ukoliko je moguće.

2. Tablete se obrću u bubnju dok ne pokažu znake lepljivosti i tada se na tablete nanosi prah za prevlačenje, dok tablete ne počnu slobodno da se okreću i prestanu da pokazuju lepljivost.

3. Tablete se zatim obrću u bubnju dodatnih 15 - 20 minuta da bi zaštitni sloj očvrsnuo.

4. U ovoj fazi treba osloboditi tabletni sloj od viška praha u bubnju. 5. Ceo postupak se zatim ponovi na isti način, ali s manjom zapreminom rastvora. Mora se obezbediti uslov da

zaštitni sloj bude dovoljno suv pre narednog prevlačenja. Debljina oblaganja se može meriti volumetrijski u bilo kom trenutku tokom procesa. Obično se primenjuje 3 - 4 zaštitna sloja, a za postizanje željenog cilja

može se upotrebiti i do 9 slojeva.

6. Posle prevlačenja, tablete treba ostaviti u bubnju preko noći da bi se obezbedilo dobro sušenje. Nije potrebno primenjivati topao vazduh za sušenje, već samo sa vremena na vreme protresti tablete u bubnju.

c) Glačanje

Oblaganje sirupom i faza bojenja obično obuhvataju tri osnovne faze, uključujući primenu sirupa za zaobljavanje,

gustog sirupa i sirupa.

Zaobljavanje tableta: 1. Tablete treba da budu potpuno oslobođene prašine pre početka procesa zaobljavanja. Bubanj se mora

oprati vodom, nakon čega se suši. Topao vazduh (40 0C) treba da je direktno usmeren na tabletni sloj. 2. Tablete se obrću u bubnju i dodaje se toliko rastvora za zaobljavanje koliko je dovoljno da tanak sloj

uniformno nakvasi tablete. Tablete se zatim mogu mešati ručno da bi se potpomoglo uniformno i brzo

pokrivanje tečnošću pre nego što se naneti sloj osuši. 3. Tablete se kontinualno obrću u bubnju uz produvavanje toplog vazduha, sve dok se prašina ne pojavi u

vazduhu iznad tabletnog sloja, za šta je potrebno oko 5‘. Kontrola sušenja tableta se izvodi na taj način što radnik dobro osušenu ruku stavlja u tabletni sloj u bubnju koji je u pokretu. Kada se tanak sloj prašine

pojavi na nadlanici, može se naneti sledeći sloj.

4. Materije za bojenje se mogu dodati za vreme trajanja procesa oblaganja. Oblaganjem se mora obezbediti dovoljna glatkost pre primene boje da bi se izbeglo šarenilo dobijene dražeje. Za početnu primenu, rastvor

boje treba razblažiti u cilju dobijanja što uniformnije podloge za nanošenje boje. Preporučuje se početno trostruko razblaženje. Kako se proces dalje kreće ka fazi upotrebe gustog sirupa, koncentracija boje

kotinualno raste i maksimum dostiže u ranoj fazi oblaganja gustim sirupom. 5. Proces se ponavlja sve dok tablete ne budu dovoljno glatke i uniformno obojene do željene boje.

Oblaganje gustim sirupom Procedura za primenu gustog sirupa je ista prethodno opisanoj kod procesa zaobljavanja. Počinje odmah

posle faze zaobljavanja i ne dozvoljava greške u procesu. Gusti sirup se primenjuje dok se ne dostigne specifična zapremina obloženih tableta, odn. dražeja. Ovaj postupak zahteva uniformnost u veličini obloženih

tableta u svakoj pojedinoj fazi oblaganja.

Oblaganje sirupom

Po završetku procesa oblaganja gustim sirupom, isključuje se iz upotrebe topao vazduh i smanjuje se sušenje vazduhom u bubnju. Dodavanje sirupa se nastavlja sa razblaženim rastvorom sirupa. Ista osnovna procedura

koja se koristi kod zaobljavanja i upotrebe gustog sirupa, koristi se i za oblaganje sirupom. Osnovna razlika je u tome što radnik ne dopušta da tablete postanu prašnjave kao u ostalim fazama dodavanja sirupa.

Obojeni lak ili kombinacija laka i rastvora boje mogu se upotrebiti da bi se postiglo brzo razvijanje boje. Kada se koriste lakovi, nije neophodno koristiti pozitivan gradijent koncentracije sredstva za bojenje da bi se

postigla uniformna boja. Neki proizvođači postižu odlične rezultate koristeći lakove u fazi dodavanja sirupa ili u završnoj fazi. Bez obzira na izabrano sredstvo za bojenje, mora se naglasiti da se uniformna boja može

ostvariti samo u slučaju primene rastvora na glatkoj površini.

d) Završna faza

Kada se postigne željena boja, počinje završna faza, koja je još jedan od kritičnih procesa od kojeg zavisi konačni izgled dobijenih dražeja. Završna faza obuhvata sledeće postupke:

1. bubanj je neophodno oprati pre početka završne faze

2. sušenje je nepotrebno 3. brzo se primenjuju 3 ili 4 obloge sirupa, ali se ne sme dopustiti da tabletni sloj postane prašnjav

4. dodaje se poslednja sloj obloge i bubanj se zaustavlja dok su tablete još vlažne


5. bubanj se protresa svakih par minuta, u trajanju od 15‘ 6. dražeje treba ostaviti preko noći u bubnju bez sušenja, odn. primene toplog vazduha. Zatvaranjem poklopca

na bubnju se obezbeđuje da dražeje zadrže visok sadržaj vlage.

e) Poliranje Posle završne faze, vrši se poliranje dražeja, koje se prebacuju u bubanj obložen filcom. Za vreme poliranja se ne

ubacuje vazduh u bubanj. Poliranje obuhvata sledeće faze:

1. dražeje se obrću u bubnju za poliranje. Za punjenje od 55 kg, primenjuje se 300 ml rastvora pčelinjeg voska u CCl4, dražeje se obrću u bubnju sve dok ne prestane da preovladava miris rastvarača

2. odmah se dodaje 150 ml rastvora pčelinjeg voska u CCl4 i dražeje se obrću slobodno dok ne počnu da se sijaju

3. dodaje se još 150 ml istog rastvora i dražeje se obrću dok rastvor uniformno prelazi preko njih. Hladan

vazduh se usmerava na dražeje dok ne nestane miris rastvarača, a dražeje dobijuju željeni sjaj i izgled.

Boja i ukus – boje, lakovi boje i agensi za maskiranje ukusa se koriste u cilju postizanja specifične boje i drugih osobina koje doprinose prihvatljivosti dražeje od strane korisnika. Koncentracije ovih dodataka su obično male, a

najčešće se odre|uju na osnovu iskustva proizvođača u oblaganju tableta.

Dobra proizvođačka praksa (GMP) – podrazumeva adekvatnu kontrolu uniformnosti punjenja, što se odnosi na pažljivo

odmeravanje i pripremu praškastih materijala i rastvora, kao i dokumentovanje svih faza proizvodnje. Kontrola praha iz proizvoda i materijala koji se koriste za oblaganje, može se vršiti ukoliko se primenjuje adekvatna oprema i postigne

potpuno razdvajanje. Uzorci koji se uzimaju za kontrolu se ne vraćaju u bubanj za dražiranje. Posebno je potrebno naglasiti da je neophodno poštovanje strogih propisa o čistoći.

Stabilnost – testovi stabilnosti dražeje su obavezni, a prate se osobine dobijenih dražeja tokom vremena. Obloga može da napukne, pri čemu nastaju veliki otvori i pukotine, može doći do deformacije oblika ili do raspadanja ukoliko

vlaga migrira iz obloge u jezgro. U mnogim slučajevima ovaj tip raspadanja se može detektovati testovima stabilnosti i nakon toga, eliminisati uzroke raspadanja u narednim procesima proizvodnje dražeja.

Popravljanje obloženih tablet – dražeje koje nisu zadovoljile kriterijume nakon njihove proizvodnje mogu se popraviti, odn. ponovo obložiti. Proces popravke je prilično teško izvesti, jer podrazumeva veštinu. U principu, dražeje se peru

vodom dok se ne skine sloj sirupa i sloj za prevlačenje jezgra. Tablete se onda brzo prebacuju, prvo u rastvor alkohola da bi se prekinuo proces rastvaranja, a zatim u bubanj za oblaganje, pri čemu se obrću i suše u struji toplog vazduha.

Neophodno je uraditi testove stabilnosti popravljenih, odn. ponovo obloženih tableta, a u cilju verifikacije validnosti procesa.

Postoje mnoge varijacije procesa dražiranja, a opisane tehnike su najčešće primenjivane. Napredak tehnologije je omogućio eliminisanje faze prevlačenja jezgra i mnoge od dugotrajnih faza procesa, a postignut je i visok stepen

automatizacije procesa.

7.6.4. Filmovanje tableta

Proces filmovanja tableta je relativno nov postupak u odnosu na dražiranje. Najranija naučna literatura o filmovanju tableta potiče iz 1930. godine. Oblaganje tableta filmom se razlikuje od konvencionalnog dražiranja po tipu materijala

koji se koristi i debljini obloge. Mnogi filmovi se pripremaju deponovanjem jednog ili kombinacije filmogenih polimera,

što daje oblogu tablete koja obično nije teža od 2 - 5% u odnosu na početnu masu tabletnih jezgara. Proces filmovanja nije ograničen samo na tablete. Pilule, kapsule, granule i prahovi se takođe mogu filmovati iz različitih

razloga.

Filmovanje tableta se po prirodi može uopšteno klasifikovati na gastrosolventno i enterosolventno, u zavisnosti od rastvorljivosti u gastrointestinalnim sokovima. Može se koristiti za zaštitu tabletnog jezgra od uticaja vode prilikom

dražiranja. Prve komercijalno dostupne gastrosolventne filmovane tablete su proizvedene u Abbot laboratoriji, 1954.

godine. Od tada, primena ovog tipa oblaganja tableta je brzo porasla i postala široko prihvaćena.

Postupak filmovanja se smatra kombinacijom nauke i veštine. Različite studije su se bavile ovom problematikom, ne samo od strane farmaceutske industrije, već i ostalih zainteresovanih za oblaganje površine filmom. Mnogi od

materijala za oblaganje i tehnike za pripremu i primenu rastvora su uglavnom slične. Ipak, kao i kod dražiranja, svaki

proizvođač ima svoj karakterističan postupak za filmovanje tableta. Male varijacije u procesu, koje se razvijaju nakon eksperimenata, rezultuju oblogom koja je glatka i sjajna, nasuprot one koja je hrapava i šarena. Pokušaji da se


mehanizuje postupak teže da minimalizuju nedostatke u konzistenciji, kao i da kontrolišu faktore koji utiču na kvalitet obloge dobijene filmovanjem.

Mogu se nabrojati brojne prednosti filmovanja u odnosu na dražiranje. Neki od najznačajnijih razloga su:

smanjenje vremena oblaganja i cene materijala nema značajnog povećanja mase tablete

nije potreban vodootporni zaštitni sloj

trajnost i otpornost na lomljenje i pucanje mogu se filmovati gravirane tablete

poseduju izuzetnu zaštitu od svetla, vazduha i vlage

nemaju nepovoljne efekte na vreme razlaganja lepog su izgleda

poseduju mogućnost da se ne koriste vodeni

rastvori za oblaganje standardizacija procesa i materijala

7.6.4.1. Materijali za filmovanje

Tehnike filmovanja koriste veliki broj materijala (nazivaju se filmogeni). U početku primene ove tehnike za oblaganje tableta kao filmogeni materijali su se primenjivali vosak, šelak i derivati celuloze, nakon čega je došlo do ekspanzije

upotrebe sintetičkih smola. Karakteristike polimera se izražavaju strukturom, veličinom i osobinama njihovih

makromolekula. Supstance rastvorljive u gastrointestinalnim sokovima se koriste u sistemu organskih rastvarača za nanošenje filma na tabletama. Filmogeni materijal treba da je:

dovoljno rastvorljiv u rastvaračima pogodnim za operaciju oblaganja rastvorljiv na svim pH vrednostima ili pH vrednostima karakterističnim za gastrointestinalni trakt

sposoban da stvori jak, kontinualan film, koji je gladak i elegantan stabilan u prisustvu toplote, svetla, vlage, vazduha i FAS koju oblaže

da ima prihvatljiv ukus, boju i miris

kompatibilan sa pigmentima i drugim aditivima koji se koriste u oblaganju netoksičan, inertan, nelepljiv i da ne zahteva komplikovane procese oblaganja

otporan na pucanje i da pruža tableti zaštitu od vlage, svetlosti i mirisa

U farmaceutskoj industriji se najčešće koriste sledeći gastrosolventni filmogeni materijali:

Hidroksipropil metilceluloza koja je polimer koji se dobija reakcijom metilhlorida i propilenoksida sa alkalnom

celulozom, a predstavlja jedan od najpopularnijih agenasa za filmovanje. Ona je materijal kojim se može oblagati kako u bubnju, tako i suspenzijom u fluidizovanom sloju. Razlozi za široku prihvaćenost su dobra filmogena sposobnost i

povoljne karakteristike rastvorljivosti u gastrointestinalnim sokovima i organskim rastvaračima. Rastvorljivost u kiselim

i baznim sredinama dozvoljava njegovu upotrebu sa određenim uticajem na razlaganje tablete i dostupnost FAS. Filmovi hidroksipropil metilceluloze su bez ukusa i mirisa, fleksibilni i otporni na lomljenje. Obloga tablete je stabilna u

prisustvu toplote, svetla, vazduha i vlage. Boje, lakovi i drugi aditivi, se mogu inkorporirati u film bez problema, mada postoje podaci da neke boje mogu imati interakcije sa ovim polimerom. Viskoziteti rastvora hidroksipropil metilceluloze

su odgovarajući za oblaganje rastvorima, suspenzijama i gelima. Hidroksipropil metilceluloza zadovoljava mnoge od kriterijuma ustanovljenih za idealne filmogene materijale. Koristi se sama ili u kombinaciji sa drugim filmogenima u

zavisnosti od željenih karakteristika filma, a pogodna je za upotrebnu u rastvorima kojima se postiže površinski sjaj

filmovane tablete.

Metil hidroksietilceluloza je polimer koji se dobija reakcijom metilhlorida i etilenoksida sa alkalnom celulozom, a ima takoe, pogodne viskozitete vodenih rastvora. Kako je slična hidroksipropil metilcelulozi, realno je očekivati da ima

slične osobine, ali u Evropi ona nema isti stepen prihvaćenosti, pre svega zbog toga što je rastvorljiva u manjem broju

organskih rastvarača koji se koriste za oblaganje tableta.

Etilceluloza se dobija reakcijom etilhlorida i alkalne celuloze. Ovaj polimer je potpuno nerastvoran u vodi i gastrointestinalnim sokovima, pa se za oblaganja tableta dodaju rastvorljivi aditivi. Najčešće se koristi u kombinaciji sa

hidroksipropil metilcelulozom i drugim filmogenima u cilju povećanja rastvorljivosti filma. Polimer je rastvorljiv u mnogim organskim rastvaračima, netoksičan je, stabilan, bez ukusa i mirisa.

Hidroksipropilceluloza ima osobine rastvorljivosti u organskim rastvaračima koje su bolje u odnosu na mnoge druge derivate celuloze rastvorne u vodi. Ovaj polimer je rastvoran u gastrointestinalnom soku. Nedostatak je ekstremna

lepljivost koja se razvija prilikom sušenja, što je delimično može poboljšati dodavanjem acetilovanih monoglicerida, surfaktanata i plastifikatora. Filmovi od hidroksipropilceluloze, iako nisu ekstremno čvrsti, dovoljno su dobre barijere

za vlagu i gasove, pa je ovaj polimer bolji u odnosu na mnoge derivate celuloze koji su pomenuti.

Hidroksipropilceluloza se inkorporira sa drugim filmogenima da bi se dobile željene karakteristike filma.


Polivinilpirolidon se često primenjuje za filmovanje, kao i za druge potrebe farmaceutske industrije. Rastvoran je u mnogim organskim rastvaračima, kao i u gastrointestinalnim sokovima. Daje filmove koji su čisti, čvrsti i sjajni, kada

su suvi. Veoma su lepljivi prilikom sušenja, pa mu se dodaju sredstva za klizanje u obliku hraha (npr. talk), da bi se otklonio ovaj nedostatak. Za smanjenje lepljivosti mogu se koristiti i plastifikatori. Polivinilpirolidon je higroskopan, ali

ova karakteristika se može modifikovati. Odlične adhezivne osobine ovog polimera se koriste kombiminovanjem sa drugim filmogenima u cilju očuvanja filma od ljuštenja i trenja za vreme filmovanja. Polivinilpirolidon je rastvorljiv u

kiselim i baznim sredinama, može se umrežiti poliakrilnom kiselinom, taninskom kiselinom, sistemom vinil

etar/anhidrid maleinske kiseline itd. da bi stvorio filmove enterosolventnih osobina. Netoksičan je i bez mirisa, nije gorak i može potpomoći dispergovanje sredstava za bojenje u rastvorima za oblaganje.

Natrijumkarboksimetilceluloza (NaKMC) se dobija reakcijom bazne celuloze sa natrijumovom soli monohlorsirćetne

kiseline. Dostupna je u različitom stepenu čistoće, čime odgovara posebnim zahtevima viskoziteta. NaKMC je polimer

koji je gastrosolventan i u vodi rastvoran, a nerastvoran u organskim rastvaračima. Njena primena za filmovanje je naznačena u literaturi, ali se ne koristi često kao filmogeni materijal upravo zbog rastvorljivosti u vodi.

Polietilenglikoli (PEG) su polimeri etilenoksida i često se koriste pri filmovanju, pored njihovih drugih upotreba u

farmaceutskoj industriji. Različite forme su klasifikovane prosečnom molekulskom masom (PMM). PEG sa PMM 200 -

600 su tečni na sobnoj temperaturi i odlični su plastifikatori, dok su sa PMM od 1000 - 6000 bele, čvrste supstance na sobnoj temperaturi i imaju osobine slične vosku i sposobnost stvaranja filmova. Rastvorni su u vodi i

gastrointestinalnim sokovima. PEG srednje PMM imaju ograničenu rastvorljivost u organskim rastvaračima, ali su pogodni sistemi za oblaganje, ukoliko se rastvaraju u alkoholima. Higroskopnost voskastih formi PEG se može

kontrolisati odgovarajućom formulacijom sa aditivima.

Obloge izrađene od PEG voskaste konzistencije su tvrde, glatke, bez ukusa i netoksične, ali su nešto osetljivije na

uslove povišene temperature i najlakše se tope na temperaturama izme|u 40 i 65 0C. Filmovi PEG su, osim što imaju odgovarajuću debljinu, kontinualni i obezbeđuju dobru gasnu barijeru. Ovi polimeri se koriste u kombinaciji sa drugim

filmogenima da bi im se modifikovale osobine. Kombinacija voskastih PEG i celuloza acetat-ftalata obezbeđuje filmove rastvorne u želudačnom soku. Ovaj sistem je jedan od prvih komercijalno prihvaćenih za proces oblaganja

gastrosolventnim filmom. PEG sa visokom PMM su hemijski uporedivi sa PEG 200 - 6000, a dostupni su u PMM od

nekoliko stotina hiljada do približno 5 miliona. Ovi materijali se koriste sami ili u kombinaciji sa PEG srednje PMM i drugim filmogenima, da bi se napravile tabletne obloge koje su nehigroskopne i otporne na lomljenje.

Enterosolventni materijali – koncept oblaganja pilula enterosolventnom oblogom, a kasnije i oblaganja komprimovanih

tableta, postoji više od 100 godina. Najveći broj razloga za oblaganja enterosolventnim materijalima nije se promenio od početka primene ove tehnike, a to su:

da se FAS zaštiti od razaranja kiselinom u želudačnom soku (npr. eritromicin)

da se spreči bol u želucu ili nauzeja usled iritacije aktivnom supstancom (npr. Na-salicilat) da se oslobodi FAS namenjena za lokalno delovanje u crevima, a u cilju njenog delovanja u koncentrovanom

obliku (npr. crevni antiseptici) da FAS koja se oslobađa u tankom crevu stigne do primarnog mesta apsorpcije u koncentrovanom obliku

da obezbedi funkciju tablete sa produženim delovanjem

Idealan enterosolventni materijal ima sledeće karakteristike:

nepropustljiv za želudačni sok osetljiv na intestinalne sokove

nereaktivan stabilan tokom skladištenja

da stvara kontinualnu oblogu netoksičan

jeftin lak za primenu sa minimumom opreme

Primenjivane su mnoge teorije u izboru enterosolventnog materijala i pravljenju enterosolventne tablete, počevši od jednostavne primene vodootpornih filmova, preko oblaganja pH senzitivnim materijalima i supstancama koje se

razlažu ili emulguju u intestinalnim sokovima, pa do materijala koji bubre ili se sporo skidaju, ali regularnom brzinom kada se ovlaže.

U.S.P. (US farmakopeja) test za enterosolventne tablete zahteva da obloga tablete izdrži mešanje u veštačkom želudačnom soku 1 h na 37 0C i da se mora raspasti posle 2 h (plus vreme raspadanja tabletnog jezgra), prilikom

mešanja u veštačkom intestinalnom (crevnom) soku na 37 0C. Svi proizvodi moraju ispunjavati ove in vitro kriterijume. Međutim, ovim nisu osigurane njene in vivo aktivnosti. Razlike u ponašanju nekih ljudskih organa mogu postojati s

vremena na vreme i biti velike, kao što je vrednost pH želuca (može varirati od 1,5 - 4), pa se u želucu

enterosolventna tableta može raspasti za vreme od 1 h pa sve do duže od 4 h. Osim toga, želudačni sadržaji ne postaju bazni samo kao rezultat prolaska kroz pilorus, gde postoji izvesna alkalizacija, jer je vrednost pH sredine


gornjeg tankog creva više kisela nego bazna. Izbor enterosolventnih supstanci za oblaganje se ne bazira samo na rastvorljivosti pri pH vrednosti 7 ili većoj, jer je realnija rastvorljivost na pH vrednosti blizu 5 i većoj.

Problem sa materijalima koji se razlažu u intestinalnim

sokovima je taj da crevni sadržaji mogu varirati i količinski i po sastavu, tako da u slučaju dijete može

doći do promene vremena razlaganja tablete, što je

posledica količine intestinalnog soka.

Primena vodootpornih filmovima koji deluju mehanički hidrofobno je ograničena velikom debljinom potrebnog

filma, što produžava ili potpuno onemogućava

razlaganje ili rastvaranje u intestinalnim sokovima.

Ispitano je ili primenjeno preko 100 materijala za enterosolventno oblaganje (npr. kolodion, fenilsalicilat,

masti, masne kiseline, voskovi i smeše šelaka, zeina i

derivata estara celuloze). Šelak poseduje većinu osobina dobrog enterosolventnog materijala, ali vaan nedostatak je da nije rastvoran pri blago kiselim pH

vrednostima. Ipak, s obzirom na činjenice koje se odnose na pH vrednosti intestinalnih sadržaja, moguće je da se raspadanje i osloba|anje FAS odloži dodatkom određenih aditiva.

Celuloza acetatftalat (CAP) je primer primene sintetičkih ili polusintetikih polimera. Sintetska priroda ovog polimera

obezbeđuje konstantan kvalitet, dozvoljava kontrolu rastvorljivosti, odn. enterosolventnih osobina, i dovodi do

stabilnosti. CAP koja se široko koristi u farmaceutskoj industriji, ispunjava skoro sve zahteve idealnog enterosolventnog materijala, jer je nerastvorna u vodi, kao i u kiselim rastvorima, a rastvorljiva u puferima čija je pH

vrednost približno 6 ili veća. Enzimi pankreasa potpomažu razlaganje CAP, pa je ona visoko efikasna zbog uslova koji preovlađuju u gornjem delu tankog creva (blaga kiselost i prisustvo digestivnih enzima), gde dolazi do dezintegracije

obloge.

Nedostaci CAP su da je higroskopna i osetljiva na hidrolitički raspad u nepovoljnim uslovima skladištenja (povišena

temperatura i veća relativna vlažnost), a njeni filmovi iako kontinualni, mogu biti propustljivi za jonske rastvore i delovati kao difuzna membrane. To se može otkloniti kombinacijom CAP sa različitim hidrofobnim filmogenima (npr.

talk smanjuje permeabilnost, pucanje, raspadanje i druge nedostatke enterosolventnih filmova).

Hidroksipropil metilceluloza ftalat, dobijena esterifikacijom hidroksipropil metilceluloze sa anhidridom ftalne kiseline,

ima osobine slične kao CAP. Ukoliko je stepen esterifikacije kontrolisan, može se postići rastvorljivost na nižim pH vrednostima u odnosu na CAP. Ispitana je toksičnost ovih materijala, ali njihova upotreba u formulacijama zahteva

dodatna testiranja.

U farmaceutskoj tehnologiji kod operacije oblaganja, odnosno prevlačenja tablete tankim filmom se vrlo često koriste

materije poznate pod zajedničkim imenom Eudragit. Postoji više vrsta Eudragit-a (E, L, S) kao i njihovih modifikacija, koji se razlikuju po hemijskoj strukturi, a samim tim i po svojim osobinama i primeni.

Eudragit E je kopolimer katjonskog karaktera nastao na bazi dietilaminoetilmetakrilata i neutralnih estara metakrilne

kiseline. Srednja relativna molekulska masa iznosi 150000. Ne sadrži plastifikatore i nije potrebno njihovo korišćenje. Od Eudragit-a E se izrađuju omotači rastvorni u želudačnom soku. Eudragit E 100 je u čvrstom stanju, svetlo-žuti

granulat karakterističnog mirisa na amine. Rastvor Eudragit-a E (Eudragit E 12,5) sadrži 12,5% supstance koja stvara

oblogu, rastvorene u smeši acetona i izopropanola. To je svetlo-žuta, bistra ili malo zamućena tečnost niskog viskoziteta. Sledeća forma Eudragit-a E (Eudragit E 30 D) je vodena disperzija estara akrilnog bitumena, odnosno

kopolimera neutralnog karaktera na bazi polimetakrilne kiseline. Vodena disperzija je mlečno bela tečnost niskog viskoziteta, slabo aromatičnog mirisa i bez ukusa. Sadrži 28,5 - 31,5% supstance koja stvara oblogu. Disperzija se

meša sa vodom u svim odnosima. Mora se čuvati na temperaturama 5 - 25 0C.

Eudragit L i Eudragit S su kopolimeri anjonskog karaktera nastali iz metakrilne kiseline i metilestara metakrilne

kiseline. Odnos slobodnih karboksilnih grupa u estarskim grupama je kod Eudragit-a L 1:1, a kod Eudragit-a S 1:2. Srednja relativna molekulska masa je u oba slučaja 135000. Osobine stvaranja filma se kod ovih supstanci

poboljšavaju dodavanjem plastifikatora. Pogodni su za izradu obloga koje su otporne na želudačni sok, a rastvaraju se

u crevnom soku. U čvrstom stanju (Eudragit L 100 i Eudragit S 100) su beli, fini prahovi. Jedan deo se rastvara u osma delova metanola, etanola, izopropanola ili acetona, kao i u njihovim smešama. Ne rastvaraju se u vodi i u

rastvorima čiji je pH < 5. Rastvori ovih supstanci u izopropanolu (Eudragit L 12,5 i Eudragit S 12,5) koji sadrže 12,5%


supstance koja stvara oblogu, su bezbojni, bistri ili malo zamućeni. Preparati L 12,5 i S 12,5 sadrže najviše 1,25% dibutilftalata kao plastifikatora.

Eudragit L nanešen na tabletu u obliku tankog filma ima osobinu izolacionog sloja pri izradi lekova za tropske oblasti,

pri izradi vrlo poroznih tableta ili higroskopnih osnova, a može da prekrije neprijatan miris ili ukus FAS. Nanošenjem tankog sloja se raspadanje u vodi ili želudačnom soku zanemarljivo produžava. U rastvor supstanci koje stvaraju

oblogu se mogu dodati obojeni pigmenti pri čemu obloga postaje neprovidna. Primenom pigmenata se smanjuje

lepljivost supstance koja stvara oblogu.

Ukoliko se za izradu izolacionog sloja umesto Eudragit-a L koristi Eudragit S, raspadanje tablete u crevnom soku će biti usporeno. Eudragit L se proizvodi kao vodena disperzija (L 30 D), a predstavlja anjonski kopolimer nastao iz

metakrilne kiseline i estara akrilne kiseline. Filmovi izrađeni od ove disperzije su nerastvorni u vodi i kiselinama.

Rastvaraju se u neutralnoj do slabo alkalnoj sredini reakcijom sa aklalijama. Obloge su nerastvorne u želudačnom, a rastvorne u crevnom soku. Nanet u tankom sloju Eudragit L 30 D može da stvori izolacioni sloj sličan kao i Eudragit L

12,5. Vodena disperzija je osetljiva na razne uticaje, koaguliše pod dejstvom elektrolita, promene pH vrednosti, dodatkom organskih rastvarača, pri ekstremnim temperaturama, pa čak i delovanjem sila pri snažnom mešanju.

Koagulisana disperzija se ne može ponovo dispergovati, neupotrebljiva je.

Rastvarači – primarna funkcija sistema rastvarača je da obezbedi filmogenu uniformnost na površini tablete. Priroda i

karakteristike finalnog filma zavise u visokom stepenu od sistema rastvarača koji se koristi. Postoje bitne razlike izme|u rastvora kristalnih čvrstih supstanci, šećera ili soli, i rastvora smola ili polimera. Filmogeni materijali obično ne

stvaraju zasićene rastvore. Naprotiv, što se doda više rastvarača, rastvor postaje viskozniji i smola se mnogo teže rastvara. U toku isparavanja rastvarača pri formiranja filma, viskozitet raste do tačke u kojoj se film može smatrati

visokokoncentrovanim rastvorom smole.

Polimeri su molekuli dugih lanaca povezani međusobno brojnim vezama, kod kojih se solvatacija postiže u kontaktu sa

rastvaračem kada oni počnu da bubre i kada do|e do veze polimer-rastvarač. Ukoliko su veze između molekula rastvarača ili između molekula polimera jače u odnosu na veze rastvarač-polimer, polimer je obično nerastvoran. Što

su jače veze između polimera i rastvarača, potpunija je solvatacija. Izbor sistema rastvarača pri oblaganju se pravi na

osnovu rastvorljivosti. Polimer u rastvoru može blago bubriti, dati mutne rastvore, gele ili rastvore koji su slični njutnovskim tečnostima. U mnogim slučajevima, blago bubrenje polimera u rastvaraču nije pogodno za oblaganje, pa

se u tim slučajevima koristi kombinacija rastvarača u cilju postizanja rastvorljivosti. Npr. HPMC blago bubri u metilenhloridu, a dodavanje drugog polarnog rastvarača, kao što je izopropanol, dovodi do dobre rastvorljivosti.

Važno je razmaranje uticaja rastvarača na brzinu sušenja prilikom oblaganja, jer brzina sušenja utiče na ukupnu

brzinu operacije oblaganja i prirodu deponovanog filma. U postupcima prilikom kojih se tablete neprekidno mešaju u

cilju postizanja raspodele ili kontakta sa drugim materijalima (npr. rastvori za oblaganje), postoji određeno vreme za koje se obezbeđuje uniformnost debljine filma, koje je veoma važno kada se primenjuje sprej tehnika kod koje se

rastvori obično primenjuju u relativno malim porcijama na tabletni sloj. Svaka tableta mora proći kroz sprej onoliko puta koliko je potrebno da bi bila uniformno obložena rastvorom. Ukoliko je teško postići uniformnost oblaganja,

rastvor za oblaganje se može razblažiti, čime se produžava vreme oblaganja, ali se postiže bolja distribucija rastvora

po celom tabletnom sloju. Rastvarači koji se koriste za razblaživanje se, takođe, moraju pažljivo birati, kao i primarni rastvarači. Brzo sušenje daje tablete koje su hrapave (“izgled narandžine kore”), dok veoma sporo sušenje može

izazvati solvataciju sredstva za oblaganje, tako da se obloga lako skida. Prema tome, optimalna brzina sušenja je neophodan parametar pri operaciji filmovanja tableta.

Osim osobina polimera, stepen solvatacije utiče na viskozitet rastvora za oblaganje. Idealan slučaj je da je formulacija

rastvora za oblaganje takva da se sa što većom mogućom koncentracijom polimera postigne brzo stvaranje

odgovarajuće debljine filma. Često je koncentracija polimera ograniena viskozitetom rastvora. Odgovarajući protok i transparentnost rastvora za oblaganje po površini tablete su neophodni da bi se dobila uniformna obloga. Kada se

koristi sprej tehnika, upotreba rastvora niskog viskoziteta smanjuje otpor pumpe i obezbeđuje lakše raspršivanje. Koncentracija rastvora za oblaganje je uglavnom 2 - 10% filmogena.

Rastvor za razblaženje može zakomplikovati viskozitet rastvora. U opštem slučaju, rastvori najmanjeg viskoziteta se dobijaju upotrebom najaktivnijeg rastvarača. Većina rastvora polarnih polimerima imaju porast viskoziteta ukoliko se

poveća koncentracija nerastvarača, jer sa porastom koncentracije nerastvarača dolazi do smanjenja solvatacije polimera, pri čemu se stvara veza polimer-polimer kojom se formira gel. Suprotni efekti se mogu zapaziti kod nekih

nepolarnih polimera, gde prisustvo malih količina nerastvarača može smanjiti viskozitet, pri čemu je manji afinitet ka

formiranju veza polimer-polimer.


Vrsta upotrebljenog rastvarača često utiče na način kojim se formira film. Isparavanjem rastvarača, formira se polimerni gel, a način na koji se lanci polimera međusobno orijentišu zavisi od primenjenog rastvarača, što direktno

utiče na brzinu formiranja filma. Permeabilnost osušenog filma može varirati u zavisnosti od primenjenog rastvarača i uslova oblaganja.

Mnoge tehnike oblaganja zahtevaju proces sušenja nakon završetka procesa oblaganja, a u cilju uklanjanja zaostalog

rastvarača sa tabletnog jezgra i obloge, kao i očvršćivanja filma. Jačanjem veza polimer-rastvarač, teže je ukloniti

poslednje tragove rastvarača, što eliminiše upotrebu toksičnih rastvarača (npr. izopropanol), koji osim toga što su štetni, izazivaju neželjeni miris produkta.

Mnoge tehnike filmovanja koriste rastvarače, kao što su voda, etanol, metanol, izopropanol, hloroform, aceton,

metiletilketon i metilen-hlorid, pojedinačno ili u smešama. Toksičnost, zapaljivost, cena i ekološki faktori rastvarača

zahtevaju posebnu pažnju, pa se iz ovih razloga voda sve više primenjuje kao primarni rastvarač.

Plastifikatori – tehnike plastifikacije se koriste u cilju poboljšavanja osobina filma. Plastifikacija po svojoj prirodi može biti unutrašnja i spoljašnja. Unutrašnja plastifikacija se odnosi direktno na molekularne modifikacije polimera tokom

njegove proizvodnje, što je zadatak hemičara koji se bave sintezom polimera, a obično se ne bave formulacijom

rastvora za oblaganje. Polimeri se mogu modifikovati supstitucijom funkcionalnih grupa, kontrolom broja bočnih lanaca ili kontrolom dužine molekula polimera u cilju zaštite željene karakteristike polimera, odnosno smanjenja ili

eliminacije nedostataka. Filmogena sposobnost, jačina filma, fleksibilnost i nelepljivost su samo neke od mnogih osobina polimera koje je moguće modifikovati.

Lepljivost se može opisati kao otpor razdvajanju dva sloja ili sloja i površine, koja se najčešće javlja prilikom sušenja,

a može se primetiti kada se tablete čvrsto lepe na zidove bubnja za oblaganje ili jedna za drugu. Dodavanje nekih

plastifikatora i surfaktanata u rastvor za oblaganje, kao i primena praškastih materijala (npr. talk), može smanjiti lepljivost, ali se problem lepljivosti teško može ukloniti. Specifične funkcionalne grupe lanca polimera utiču na njegove

kohezivne i adhezivne osobine i odgovorne su za lepljivost, a ukoliko nisu poželjne, potrebno je izvršiti njihovu supstituciju.

Spoljašnji plastifikatori se dodaju u rastvor filmogena, a željeni efekti se postižu na površini suvog filma. Materijali koji se primenjuju kao spoljašnji plastifikatori su slabo isparljive tečnosti koje, kada se dodaju filmogenu, povećavaju

fleksibilnost nastalog filma. Njihovo delovanje je u nekim slučajevima slično rastvaraču koji blago ključa. Mnogi polimerni molekuli teže da se pakuju u strukture slične trodimenzionalnom saću. Mogućnost primene plastifikatora

zavisi od njegovog afiniteta ili snage solvatacije polimera, kao i njegove efikasnosti u ometanju polimer-polimer interakcija, što direktno utiče na fleksibilnost filma.

Izbor plastifikatora se može izvršiti nakon određivanja osobina polimera. Pored toga, treba razmotriti viskozitet plastifikatora i njegov uticaj na viskozitet rastvora za oblaganje, uticaj na permeabilnost i rastvorljivost filma, ukus,

toksičnost, kompatibilnost sa drugim materijalima u filmu, kao i stabilnost ili trajnost.

Koncentracija plastifikatora u formulaciji rastvora za oblaganje zavisi od mnogo faktora, uključujući prirodu polimera,

metod primene i tipove prisutnih aditiva. Ukoliko su prisutni pigmenti, aromati i drugi aditivi koji adsorbuju značajne količine plastifikatora, mora se uzeti u obzir ova činjenica. Pojedini aditivi, kada su prisutni u malim koncentracijama,

mogu delovati kao plastifikatori, prekidanjem polimer-polimer interakcija, ali od njih se ne može očekivati da kompletno zamene plastifikatore.

Ne postoji pravilo za količinu plastifikatora u rastvoru za oblaganje, a koriste se u nižim koncentracijama u odnosu na

filmogene. Proračun količine plastifikatora se zasniva na njegovoj koncentraciji u suvom filmu. Najčešće se

plastifikatori koriste od 1 - 50% u odnosu na masu filmogena, a optimalna koncentracija se određuje nakon eksperimenata. Glicerin se uspešno koristio kao plastifikator, ali mu je upotreba ograničena zbog zadržavanja vode.

Neki derivati ftalata, iako odlični plastifikatori, imaju negativnu osobinu gorkog ukusa. Kastor ulje, propilenglikol i PEG malih PMM (200 - 400) se intenzivno koriste kao plastifikatori pri oblaganju tableta.

7.6.4.2. Aditivi za filmovanje Koloranti – filmogeni rastvori mogu sadržavati različite sastojke, osim filmogena, plastifikatora i sistema rastvarača.

Koloranti se koriste pri dražiranju i filmovanju da obezbede dopadljivost proizvoda i proizvodno obeležje, a njihova

upotreba zahteva odgovarajuću tehnologiju. Uniformnost boje tableta je neophodna, kao i kontrola aktivne supstance. Karakteristike pigmenata, kao što su veličina čestica, rastvorljivost i postojanost na svetlost, toplotu i rastvarače, su

važni faktori koji utiču na izbor koloranta i metod pripreme rastvora.


I pored toga što su u rastvorima za oblaganje korišćeni brojni neorganski materijali (npr. Fe-oksidi), organski koloranti se najčešće primenjuju pri oblaganju tableta. Boje i pigmenti koji se koriste u farmaceutskoj industriji se mogu

klasifikovati kao prirodni i sintetički. U prirodne kolorante spadaju antocijani, karotenoidi, hlorofil, indigo, flavoni i karminska kiselina. Sintetički koloranti se nazvaju boje i lakovi boja. Prirodni koloranti i boje se mogu rastvoriti ili

suspendovati u nevodenim sistemima rastvarača za filmovanje. Kada je potrebno kratko vreme za filmovanje tehnika rastvaranja boje je nepraktična. Filmovanje se uglavnom zasniva na deponovanju tankog sloja na površini tablete.

U cilju otklanjanja problema neuniformnosti ili tačkastog bojenja, proizvođač može koristiti nerastvorne boje, lakove i sredstva za smanjenje prozirnosti, čime se postiže brzo i kompletno pokrivanje tabletne površine. Nerastvorni

koloranti su najčešće pigmenti. Lakovi se dobijaju derivatizacijom u vodi rastvornih boja, precipitacijom sa alumino bazama, talkom (bez azbesta) itd. Lakovi su brzo postali popularni koloranti kako za dražiranje, tako i za filmovanje.

Mogu se primeniti u velikom intervalu koncentracija, i do 50% boje, a najčešće se primenjuju lakovi koji imaju

sadržaj boje 10 - 30%. Lakovi se takođe mogu birati na osnovu veličine čestica.

Sredstva za smanjenje prozirnosti – neorganski materijali koji se često koriste za dobijanje pastelnih boja i povećanje pokrivne moći filma. Koloranti obično predstavljaju značajan deo cene filmogenog rastvora, pa je poželjno izabrati

manje skupe materijale. TiO2 ima najširu primenu za pastelne boje zbog njegove ekstremne beline i stabilnosti, pa je

najpopularnije sredstvo za smanjenje prozirnosti u farmaceutskoj industriji. Silikati (Al-silikat), karbonati (Mg-karbonat), sulfati (CaSO4) i hidroksidi (Al(OH)3) se takođe primenjuju kao sredstva za smanjenje prozirnosti.

Raznovrsni materijali se mogu dodati rastvorima za filmovanje, kada su poželjne jedinstvene karakteristike. Prirodni ili

sintetički aromati ili zaslađivači, bilo u praškastoj ili u tečnoj formi, mogu se uključiti u formulaciju rastvora, ukoliko je poželjan intenzivniji ukus. Surfaktanti se mogu dodati rastvorima za filmovanje koji sadrže nemešljive i/ili

nerastvorljive sastojke, a osim toga, oni olakšavaju rastvaranje obloge nakon unošenja u organizam.

7.6.4.3. Rastvori za filmovanje

Rastvori za filmovanje sadrže samo rastvorne materijale, a izrađuju se relativno jednostavnim postupcima. Koristeći

kontinualno mešanje, HPMC se suspenduje u etanolu i polako se doda oko 75% metilenhlorida. Zatim se doda propilenglikol, a ostatak metilenhlorida se koristi da bi se dobila propisana zapremina. Rastvor se meša intenzivno da

bi se obezbedilo dobro rastvaranje filmogena. Ukoliko rastvori za oblaganje sadrže nerastvorne materijale, kao što su lakovi boje, sredstva za smanjenje prozirnosti i aromate, primenjuje se tehnika koja obezbeđuje smanjenje veličine

čestica i uniformnost dobijene suspenzije.

CAP se rastvara u smeši alkohola, sorbitanmonooleata i acetona. Veličina čestica boje, TiO2 i vanilina se može smanjiti

do mikro veličina ili dispergovati u acetonu do koloidne veličine. Nakon dobijanja suspenzije, čvrsti materijal se dodaje rastvoru koji sadrži CAP.

PEG 6000 se topi i dodaje se sa kastor uljem. Rastvor se podešava do propisane zapremine dodavanjem acetona uz

stalno mešanje. Ovaj rastvor se može malo zagrejati da bi se obezbedila dobra distribucija PEG 6000. Postupak za

dobijanje enterosolventnih rastvora je sličan postupku koji se koristi za pripremu gastrosolventnih rastvora. CAP se rastvara u smeši alkohola, sorbitanmonooleata, propilenglikola i acetona. Nakon rastvaranja, aceton se dodaje do

propisane zapremine.

7.6.4.4. Proces filmovanja

Filmovanje u bubnju - većina opreme za filmovanje je veoma slična opremi koja se koristi za dražiranje. Konvencionalni bubnjevi za oblaganje se još uvek često primenjuju. U zavisnosti od osobina materijala za oblaganje,

opštih karakteristika tableta i metoda primene rastvora za oblaganje, mogu se koristiti različiti oblici bubnjeva koji

obezbeđuju odgovarajuću pokretljivost tabletnog sloja u toku procesa oblaganja. Konstruisane su pregrade koje su postavljene unutar bubnja, koje dovode do bolje pokretljivosti tableta. Brzina obrtanja bubnja i ugao pod kojim je on

postavljen su veoma važni faktori za proces oblaganja tableta. Osim toga, veoma su važni vlažnost vazduha i sistem za sušenje. Temperatura vazduha, odabrana u zavisnosti od zahteva same tehnike oblaganja, mora biti odgovarajuća

i dobro kontrolisana. Sistemi za sušenje zahtevaju kontrolu zapaljivosti i kontrolu toksičnih isparenja koja potiču od sistema rastvarača, kao i kontrolu sistema za uklanjanje prašine koja se može razviti tokom procesa.

Rastvori za oblaganje se obično pripremaju u rezervoarima koji su opremljeni poklopcima i mešalicama. Preporčuje se oprema od nerđajućeg čelika, u cilju sprečavanja problema kontaminacije i operacije čišćenja postrojenja. Rezevoari

koji imaju oblogu u koju ulazi para ili topla voda za zagrevanje, primenjuju se ukoliko je neophodno. Zagrevanje


rastvora se vrši ukoliko se primenjuju materijali koji imaju veliki viskozitet, pa su iz tog razloga, nepogodni za raspršivanje i/ili uniformno pokrivanje tableta na nižim temperaturama. Rastvori za oblaganje se mogu primeniti

pomoću konvencionalnih kutlača, boca sa perforiranim poklopcima kojima se kontroliše protok rastvora za filmovanje ili pomoću pogodnih sistema za raspršivanje rastvora. Postupak oblaganja tableta gastrosolventnim filmom je dat

sledećim primerom i sastoji iz nekoliko faza:

1. Bubanj za oblaganje prečnika 105 cm se napuni sa približno 75 kg tableta sa kojih je prethodno uklonjena

prašina. 2. Na tablete u bubnju, koje se pokreću njegovim obrtanjem, se u tankom, konstantnom mlazu doda oko 500 ml

rastvora za filmovanje. Dobijena prva obloga izoluje tabletu i obezbe|uje odgovarajuće pokretanje tableta u bubnju. Sistem za sušenje mora stalno raditi, radi uklanjanja isparenja rastvarača.

3. Struja vazduha je direktno usmerena na tabletni sloj u toku sušenja. Temperatura i količina vazduha se moraju

kontrolisati tako da se obezbede optimalni uslovi da rastvor uniformno pokrije tablete pre sušenja. 4. Kada tablete nisu više lepljive i kada je obloga dovoljno osušena, smanjuje se dotok vazduha (kod nekih tehnika

se ukida dovod vazduha) i doda se manja zapremina rastvora rastvora za filmovanje (250 - 300 ml), jer tablete više nisu porozne. Kada se koriste bubnjevi bez pregrada, neophodno je ručno mešanje tabletnog sloja u cilju

uniformne raspodele rastvora.

5. Dodatne primene rastvora za filmovanje se izvode u intervalima 5 - 10 minuta i tada se tablete suše vazduhom dok se ne dobije željena debljina filma. U svim fazama filmovanja se mora voditi računa o potrebnoj čistoći

bubnja. Ukoliko se stvara suviše debeo film na zidovima bubnja, obloga tablete može biti pahuljasta. Tada se tablete prebacuju u čist bubanj ili se vade iz bubnja, koji se zatim detaljno pere. Često pranje bubnja je pokazatelj

da se primenjuje suviše rastvora za oblaganje u svim fazama filmovanja. 6. Poslednje dve porcije rastvora treba primeniti bez sušenja da bi se materijal za filmovanje sporije sušio, što daje

filmovanu tabletu glatke i sjajne površine.

7. Na kraju procesa filmovanja, tablete se pokreću još 15 - 20 minuta u bubnju, a zatim se rasprostru u podesnim posudama i suše u sušnici.

Mnogi filmogeni materijali zahtevaju odre|đno vreme nakon primene na tabletu, da bi se dobile finalne osobine filma.

Ovo vreme zavisi od primenjene metode, osobina filmogenog materijala, kao i debljine obloge. Tablete obložene

filmom dobijene na opisani način, zahtevaju skladištenje na sobnoj temperaturi u trajanju 6 - 8 h, a zatim dodatno sušenje 12 - 24 h na temperaturi od 50 0C. Oblaganje tableta enterosolventnim materijalom postupkom filmovanja se

takođe može izvesti na način koji je sličan prethodno opisanom.

Sistem za raspršivanje (sprej sistem) – oprema za filmovanje tableta primenom sprej sistema se može podeliti u zavisnosti od načina kojim se postiže raspršivanje rastvora, i to na pneumatske i hidraulične sisteme. Pneumatski

sistemi sadrže prskalice koje stvaraju turbulentna strujanja vazduha u struji tečnosti. Turbulencija se stvara unutar ili

izvan prskalice, a na osnovu toga se stvara željeni sprej. Ove prskalice rade pod pritiscima 0,7 - 7 bara.

Hidrauličnim sistemom raspršivanja se sprej dobija potiskivanjem tečnosti kroz specijalno izrađene prskalice pod veoma visokim pritiskom (radni pritisak je 17 - 200 bar). Vazduh ne dolazi u kontakt sa rastvorom prilikom dobijanja

spreja, pa je minimalno prevremeno sušenje materijala za oblaganje pre kontakta sa površinom. Sprejevi dobijeni na

ovaj način se lakše kontrolišu, jer nisu narušeni strujanjem vazduha, a najčešće su kapljice rastvora za filmovanje uniformnije i manjeg prečnika, što dovodi do bolje distribucije materijala na površinu tablete.

Za vreme procesa oblaganja filmom, kada se tablete obrću u bubnju propisanom brzinom, rastvor za oblaganje se

raspršuje kontinualno ili u naizmeničnim ciklusima na tablete, što obično zavisi od efikasnosti sušenja u bubnju. Vazduh za sušenje se može koristiti diskontinualno, kada se usmerava na tabletni sloj nakon završene faze primene

spreja, ili kontinualno kada je neophodno obezbediti uslove da vazduh ne ometa sprej pri kontunualnoj primeni

rastvora za filmovanje. Kada su potrebne naizmenične faze raspršivanja i sušenja, sistem je moguće programirati upotrebom vremenskog releja, perforiranih traka i solenoidnih ventila.

U mnogim slučajevima materijal za filmovanje tableta se dodaje sve dok proizvod nije uniformno obložen i ima porast

mase približno 2 - 5%. Rastvori za glačanje, koji su rastvori filmogena i plastifikatora u rastvaraču, mogu se primeniti

direktno preko obojene obloge, a sa ciljem poboljšanja konačanog izgleda proizvoda. Konvencionalne tehnike poliranja, opisane kod dražiranja, se takođe mogu koristiti.

Oblaganje suspenzijom u fluidizovanom sloju – ovaj postupak je prvi primenio Wurster, a kasnije su ga modifikovali

istraživači u farmaceutskoj industriji. To je jedna od najpouzdanijih metoda filmovanja tableta. Šematski prikaz

postupka i komercijalni uređaj za filmovanje tableta u fluidizovanom sloju su prikazani na sledećoj strani.


Tablete se stavljaju u komoru za filmovanje (B), a topao vazduh se usmerava u komoru pomoću kompresora. Vazduh ulazi u komoru (H) i dolazi do tabletnog sloja koji je u pokretu. Rastvor za filmovanje se nanosi pneumatskim

raspršivačem (E). Tablete odmah počinju da se suše, jer se kreću u struji vazduha i stižu na vrh komore za filmovanje. Proces oblaganja je kontinualan. Brzina isparavanja rastvarača zavisi od razlike temperatura vazduha na ulazu (H) i na

izlazu (A). Merenje ovih temperatura je neophodno za kontrolu procesa filmovanja tableta. Kada se rastvor za filmovanje primenjuje suviše brzo, izlazna temperatura vazduha je niža od potrebne temperature, što dovodi do većeg

isparavanja u komori za filmovanje. Indikacija nedovoljne količine rastvora za oblaganje je povišena temperatura

izlaznog vazduha.

Oblaganje uronjavanjem – ovaj postupak nije dovoljno prihvaćen zbog teškoća tokom procesa filmovanja uronjavanjem tableta u rastvor filmogena, kao i nedovoljne uniformnosti dobijenog filma. Tablete koje se oblažu

obično se stavljaju u korpe, koje se zatim uronjavaju u rastvor za filmovanje. Vlažne tablete natopljene rastvorom za

filmovanje se protresaju ili prebacuju u bubanj koji se obrće da bi se sprečilo slepljivanje tableta tokom sušenja. Postupak se može ponoviti više puta, ukoliko je nastali film dovoljno suv.

7.6.4.5. Ispitivanja filma Ispitivanje filma se odnosi na posebno ispitivanje svih komponenata rastvora za filmovanje i karakteristika finalnog

filma. Pre svega, neophodno je odabrati pogodan sistem rastvarača za filmogen, sa ciljem da se: dobiju visoke koncentracije filmogena u intervalu niskog viskoziteta

smanji vreme oblaganja bez uticaja na debljinu filma olakša raspršivanje

postigne vizuelna dopadljivost filmovane tablete povećanjem sposobnosti prostiranja filmogenog materijala po

površini tablete

Podatak o brzini isparavanja sistema rastvarača je neopodan za određivanje količine rastvora u procesu filmovanja. Jedna od često primenjivanih i brzih metoda za ispitivanje filma je određivanje brzine prolaska vodene pare kroz sloj

filma. Dobijanje koeficijenta permeabilnosti (P) koji zavisi od debljine filma, pritiska pare, temperature i formulacije

filma, polazi od Fick-og zakona:

x

cAD

t

y

d

d

d

d

gde je:

dy/dt - količina pare koja difunduje u jedinici vremena dc/dx - koncentracioni gradijent kroz sloj debljine dx

D - koeficijent difuzije A - površina

Da bi se dobila jednačina u kojoj figurišu pritisci, vrši se integraljenje po ukupnoj debljini, pa se dobija:

)cA(x

ADy d


Primenom Henry-jevog zakona (c = S . p), gde je S koeficijent rastvorljivosti i ako je P = D . s, dobija se:

tpx

APy dd

Pri t = 0 i y = 0, sledi: tpx

APy

gde je: Δp - razlika pritisaka koja postoji između obe strane filma

Eksperimentalno Δp, A i x se mogu održavati konstantnim. U tim uslovima, ravnotežni dijagram y = f(t) daje pravu, iz čijeg se nagiba može odrediti P.

Osušeni filmovi se mogu ispitivati određivanjem brzine rastvaranja u gastrointestinalnim sokovima, adsorpcije vlage, isparavanja vlage, gasne propustljivosti i stabilnosti na povišenoj temperaturi i svetlosti. Takođe se ispituje

kompatibilnost između fimogena i drugih aditiva. Nekompatibilnost filmogena i plastifikatora dovodi do nastanka

mutnih površina ili kapljica tečnosti na slobodnom filmu.

Takođe se moraju razmatrati i osobine filma prilikom opterećenja. Kohezija filma ukazuje na stepen interakcije polimer-polimer. Ove sile imaju uticaj u oba slučaja, bilo da je film napravljen kao laminaran ili kontinualan. Adhezija

se odnosi na interakcije između polimera i površine tablete, a pokazuje koliko dobro je obloga vezana za tabletu. Kohezivne osobine se određuju tehnikama kao što su fleksibilnost, naprezanje na istezanje i čvrstoća. Kod mnogih

filmogenih materijala vrednost čvrstoće je u direktnoj zavisnosti od sadržaja rastvarača u filmu, što znači da se

maksimum čvrstoće postiže kada je isparavanje rastvarača potpuno.

Aditivi imaju važne efekte na krajnje osobine filma. Posebnu pažnju treba usmeriti na plastifikatore i njihove osobine koje zavise od sadržaja vlage (vezivanje i isparavanje). Sredstva za smanjenje prozirnosti, boje, lakovi i druge čvrste

supstance koje teže da prekinu kontinuitet filma takođe imaju važne efekte na permeabilnost filma. Neki aditivi mogu

promeniti i karakteristike rastvorljivosti filma, zbog čega aditive treba uzeti u obzir prilikom testiranja filma.

7.6.4.6. Oštećenja filma

Do oštećenja filma dolazi zbog neodgovarajuće formulacije rastvora za oblaganje, grešaka u primeni rastvora i nepravilnog testiranja filmovanih proizvoda. Najčešća su sledeća oštećenja filma:

Film sa plihovima – brzo sušenje može ukloniti rastvarač iz proizvoda na površinu suviše velikom brzinom za film. Plihovi na površini su poklazatelj da je smanjena adhezija između filma i površine. Duže sušenje u sušnici obično

uklanja ovaj problem.

Naboranost filma – razvoj brojnih nabora na površini obloge može ukazivati na nepravilno sušenje ili prirodnu

težnju filmogena, posebno ako je film suviše debeo.

Premošćavanje filma – pri oblaganju graviranih tableta ili tableta sa reljefom se javlja ovaj problem koji predstavlja nedostatak adhezionih sila. Tokom sušenja film se može nabirati i povlačiti sa oštrih uglova, što ima za posledicu

premošćavanje ulegnute površine. Modifikacijom površine tablete u cilju povećanja poroznosti ili promene

kohezivnih karakteristika obloge dodatkom plastifikatora, ovaj problem se može rešiti.

Znojenje filma – uljasti film ili kapljice tečnosti na površini mogu biti posledica inkompatibilnosti između sastojaka filma. Plastifikatori i surfaktanti se često ispuste iz filma zbog jakih kohezivnih sila polimera ili zbog niskih

temperatura sušenja. Odgovarajući aditivi i sušenje mogu rešiti ovaj problem.

Narandžina kora – brzo sušenje ili neadekvatna raspodela rastvora nakon primene rastvora za filmovanje, mogu

prouzrokovati da površina obloge izgleda kao kora narandže. Često se dešava kod nanošenja filma raspršivanjem, jer se kapljice suše previše brzo, što se ispravlja naknadnim filmovanjem.

Ljuštenje filma – kada se film lako uklanja sa površine, u komadićima ili velikim ljuspama, došlo je do promene

fizičkih i/ili hemijskih osobina adhezije površine ili materijal za filmovanje nije odgovarajući. Slojevita obloga koja je

brzo sušena između nanošenja slojeva, takođe pokazuje tendenciju ljuspanja.

Film bez sjaja – do ove pojave obično dolazi kod proizvodnje pod izuzetno vlažnim uslovima. Delimična solvatacija vodom površine filma i boje, dovodi do ovog problema. Javlja se i kada plastifikatori migriraju na povšinu obloge.

Tačkasta oštećenja – prisustvo šarenih ili tačkastih površina na oblozi, često je indikacija migracije plastifikatora, boja ili drugih aditiva u formulaciji obloge. Do ovoga dolazi i neadekvatnim sušenjem, koje treba da je sporije u

struji vazduha. Plastifikatori koji migriraju na površinu mogu rastvoriti boje i prouzrokovati tačke. Odgovarajući izbor materijala u formulaciji rastvora za filmovanje je jedno od rešenja ovoga problema.


7.6.5. Drugi tipovi oblaganja

Oblaganje kompresijom – u pogledu vremena potrebnog za proizvodnju, oblaganje tableta kompresijom je bliže filmovanju nego dražiranju. Prednosti oblaganja tableta kompresijom su sledeće:

proces oblaganja se odvija bez prisustva vlage, vode ili rastvarača

materijali za oblaganje mogu biti brzo rastvorljivi, čime se obezbeđuje fiziološka raspoloživost FAS tableta može biti gravirana

površina i zapremina dobijenih tableta su uniformne moguće je postići razdvajanje nekompatibilnih FAS

obloga tablete može biti enterosolventna ili FAS može imati odloženo oslobađanje i delovanje

Nedostaci ovoga tipa oblaganju su:

relativno velika investicija u proizvodnu opremu mehanički kompleksne operacije

Elektrostatičko oblaganje – ovaj tip oblaganja se koristi za dobijanje filmova saopštavanjem jonskog naelektrisanja na

površinu tablete i suprotnog naelektrisanja na materijal kojim se tableta oblaže. Na ovaj način se dobija tanak i

kontinualan film na površini tablete.

Laminarno oblaganje – obezbeđuje produženo delovanje ili lek u slojevima kao kod: ponovljenog delovanja u kome je doza FAS u spoljašnjem sloju ili oblozi

enterosolventnih tableta kod kojih se jedna FAS može rastvoriti u želudcu, a druga (ili više FAS) se može osloboditi u tankom crevu

bukaleta kod kojih je prva resorpcija sublingvalna, a nakon toga tableta bubri i razlaže se kao peroralna

tableta

7.7. BIORASPOLOŽIVOST

Oblaganje tablete ima veliki uticaj na način kojim će organizam iskoristiti FAS iz tablete. Obložene tablete se moraju testirati na raspoloživost FAS u organizmu, kao i na njenu efikasnost u in vivo uslovima nakon oslobađanja iz

tabletnog matriksa. Sve formulacije za oblaganje tableta, kao i njihove modifikacije, se testiraju još tokom rane faze na laboratorijskom nivou, tokom scale up i povremeno tokom idustrijske proizvodnje. Fiziološka aktivnost se određuje

brojnim testovima, kao što su indikatorski testovi sa riboflavinom, p-aminobenzoevom kiselinom ili sličnim

supstancama koje se lako mogu detektovati u urinu, radioizotopni testovi, kao i određivanjem nivoa FAS u krvi.

Dražirane tablete u nekim slučajevima pokazuju fiziološku neraspoloživost koja je posledica hidrofobne barijere zaštitnog sloja (npr. šelak). Filmovanjem se, takođe mogu dobiti fiziološki neraspoložive tablete, i to u slučaju primene

nerastvornih polimera u formulaciji, rastvornih polimera velikog viskoziteta i nekih aditiva (najčešće plastifikatora) koji

ometaju rastvorljivost obloge. Dražiranje, gastrosolventno i enterosolventno filmovanje mogu ometati raspoloživost FAS u organizmu, ukoliko obloge nisu dobro formulisane i testirane propisanim analizama.

8. PUNJENJE ČVRSTIH ŽELATINSKIH KAPSULA TEČNOSTIMA Kapsule su oblik gotovih lekova koji sadrži tačno doziranu FAS. Primenjuju se oralno, a resorbuju u želucu i crevima.

Prema našoj farmakopeji se dele na tvrde i meke kapsule. Za čaure kapsula, koje su pogodnog oblika i različitih veličina, je značajno da moraju biti fiziološki inertne i indiferentne prema FAS. Za izradu čaura se koriste želatin,

skrob, skrob i glicerol, kao i različiti prirodni i sintetički polimeri, pa se kapsule dele na kapsule od tvrdog želatina, mekog želatina, skroba, mikro- i nano-kapsule. Čaure, odnosno kapsule mogu biti hidro- i enterosolubilne. Za razliku

od tableta, FAS u kapsulama može biti u obliku praha, granulata, suspenzije ili rastvora. Jedan od važnih razloga za

proizvodnju lekova u obliku kapsula je organoleptičke prirode.

Kapsule se u farmaceutskoj industriji proizvode na ekonomičan način, primenom mašina koje rade brzo i efikasno. Na slici na sledećoj strani je prikazana šema uređaja za proizvodnju mekih želatinskih kapsula.

Produženo delovanje leka se može postići usporavanjem brzine raspadanja prevođenjem leka u nerastvoran oblik ili oblaganjem leka pogodnim materijalom, oslobađanjem postepenom erozijom odabranog farmaceutskog oblika i

inkorporiranjam leka u porozan nosač iz koga se postepeno oslobađa. Jedan od veoma pogodnih oblika leka sa produženim delovanjem su mikrodražeje, čije je dobijanje predstavljeno na sledećoj strani.


Šema uređaja za proizvodnju mekih želatinskih kapsula Šematski prikaz dobijanja mikrodražeja (spansula)

Na neutralnu supstancu (a) se adsorbuje aktivna supstanca (b) i nastaje mikrodražeja (1). Mikrodražeje se oblažu

pogodnim materijalima (2 i 3), što ima za posledicu različito vreme otpuštanja FAS. Oblici 1, 2 i 3 se nalaze u čauri, odnosno dobija se lek sa produženim delovanjem (spansula).

Klasične tehnologije podrazumevaju punjenje čvrstih želatinskih kapsula sprašenim čvrstim supstancama ili njihovim smešama. Uvođenje novih tehnologija je omogućilo punjenje kapsula “uljnim pastama”, odnosno formulacijama koje

se baziraju na ulju kao matriksu. Razvoj formulacija i procesnih sistema za punjenje čvrstih želatinskih kapsula (u daljem tekstu kapsule) tečnostima omogućava proizvodnju kapsula punjenih jednostavnim tečnostima, tiksotropnim

suspenzijama, nevodenim rastvorima, suspenzijama i čvrstim disperzijama. Osnovni cilj razvoja ove tehnologije je da

se omogući punjenje kapsula uljastim supstancama.

8.1. KAPSULE

Kapsule su standardni komercijalni proizvodi koji se u industrijskim uslovima proizvode prazne (proizvođači su npr. Capsugel i Shiongi). Standardne kapsule se proizvode od želatina, a novija istraživanja ukazuju da se može koristiti i

metilceluloza (MC). Proizvodnja kapsula je visokospecijalizovan proces koji je razvijen u Sjedinjenim Američkim Državama pre više od 100 godina. Pored toga što je proizvodni proces relativno jednostavan, za konkurentnu

proizvodnju neophodno je posedovati veoma složene mašine koje zahtevaju klimatizovane prostorije. Mašina za proizvodnju kapsula se sastoji od setova kalupa od nerđajućeg čelika, čije dimenzije odgovaraju delovima kapsule.

Kalupi se uranjaju u tečni želatin koji može sadržati konzervanse i sredstva za bojenje. Na površini kalupa se želiranjem rastvora formira film. Formirani želatinski film se suši, seče na željenu dužinu i skida sa kalupa. Delovi

kapsule se nakon toga spajaju. Gotove kapsule se na kraju procesa proizvodnje sortiraju i, po potrebi se na njima štampa oznaka. Pre pakovanja neophodan je detaljan pregled svake kapsule. Gotove, ispravne kapsule se pakuju u

kontejnere za transport. Prazne kapsule su postojane i imaju dobru stabilnost u širokom intervalu uslova skladištenja

(optimalna temperatura za skladištenje je 15 – 20 0C, a optimalna relativna vlažnost 35 - 65%). Zbog dobrih osobina kapsule se uspešno pune i koriste u gotovo svim zamljama sveta.

8.1.1. Proizvodnja kapsula punjenih tečnostima Broer, Cuine i sar. su 1978. godine ispitali upotrebu različitih uljastih, tiksotropnih i masnih supstanci koje omekšavaju

pri zagrevanju, a koje bi se mogle koristiti kao punioci u formulacijama za punjenje kapsula. Walker i sar. su kasnije opisali mogućnosti adaptacije primene postojeće opreme u skladu sa zahtevima nove tehnologije.

Tečna ili čvrsta FAS može biti formulisana sa tiksotropnim puniocem (odn. nosačem) ili puniocem koji omekšava pri zagrevanju, čime nastaje tečnost kojom se pune kapsule. Mašine koje se koriste za punjenje kapsula tečnostima su


modifikovane mašine za punjenje kapsula praškastim supstancama, koje proizvode Zanasi, MG2, Bosch i dr. Na ovim mašinama se hranilice za praškaste supstance zamenjuju pumpama za tečnost. Kapsule nakon punjenja mogu biti

zatopljene čime se sprečava curenje sadržaja kapsule, kao i prodor vazduha u njihovu unutrašnjost. Proces proizvodnje opisane forme gotovih lekova se sastoji iz:

mešanja komponenata na osnovu formulacije, punjenja i zatapanja, kada je sadržaj kapsula tečnost mešanja i punjenja, kada je sadržaj polučvrsta masa ili masa koja omekšava pri zagrevanju

Izbor punioca zavisi od procesa, zahteva u pogledu hemijskih osobina, kao i osobina otpuštanja FAS. Na raspolaganju je čitav spektar uobičajenih i specijalno razvijenih materija koje se koriste kao punioci.

8.1.1.1. Osobine i primena Stabilnost – neke FAS su osetljive na prisustvo vlage ili oksidaciju što u značajnoj meri smanjuje stabilnost proizvoda.

Dobar primer je antibiotik Vancomycin koji se primenjuje oralno u terapiji pseudomembranskog kolitisa. Standardni načini proizvodnje kao što su inkapsuliranje i tabletiranje su isključeni zbog higroskopne prirode ove FAS. Međutim,

kada se u formulaciji kao punioc nalazi PEG 6000 rešava se postojeći problem, odnosno dobijeni proizvod je stabilan.

Biološka dostupnost – manipulacija biološkom dostupnošću podrazumeva povećanje bioraspoloživosti i omogućavanje

produženog i ciljanog delovanja, što se može postići promenom HLB vrednosti punioca. Izborom punioca se može smanjiti metabolizam prvog prolaza FAS kroz jetru. Loša bioraspoloživost i nestabilnost inhibitora proteaza Ritonavir je

rešena formulacijom u kojoj je kao punioc primenjen Gelucire.

Prihvatljivost od strane pacijenata – marketinške grupe konstantno tragaju za poboljšanom elegancijom proizvoda,

diferencijacijom proizvoda i većom prihvatljivošću od strane pacijenata. Kapsule punjene tečnostima su rešenje kojim se postižu ovi ciljevi. Neugodan miris FAS može biti maskiran inkorporiranjem u pogodan matriks. Punjenje kapsula se

takođe koristi da bi se izbegli problemi sa ukusom koji su uzrok neprihvatanja lekova od strane dece koja se lečena Cysteaminom u terapiji značajnih mataboličkih nedostataka.

Prisustvo više faza u gotovom leku – jedna od osnovnih potencijalnih upotreba i prednosti kapsula je u punjenju više FAS u istu kapsulu. Nekoliko faza FAS mogu biti punjene pojedinačno, a ukoliko je potrebno, poslednja faza može biti

tečna. Broj faza je ograničen samo veličinom kapsule i zapreminom pojedinačnih faza. Ovakav postupak punjenja kapsula može omogućiti kontrolisano otpuštanje različitih FAS uklopljenih u istu kapsulu, što može biti od koristi i za

regulisanje bioraspoloživosti FAS.

Uklanjanje prašine – jedan od osnovnih problema pri proizvodnji čvrstih formi gotovih lekova za oralnu primenu je

stvaranje prašine. Prašina svojim prisustvom na opremi i u prostorijama za proizvodnju nepovoljno utiče na radnike. Uklanjanje kontaminacije nastale prašinom zahteva skupo postrojenje i često zahteva inhalaciju prostorija. Radnik

mora da radi u zaštitnom odelu koje je kabasto i nepopularno. Inkorporiranje FAS koja stvara prašinu u odgovarajući matriks koji ne stvara prašinu u velikoj meri smanjuje prateće negativne uticaje i smanjuje potrebe za skupim radnim

prostorom i postrojenjima.

8.1.2. Kapacitet punjenja

Maksimalna količina sadržaja kojim se mogu puniti kapsule je limitirana kapacitetom kapsule i reološkim

karakteristikama sadržaja pod određenim uslovima proizvodnje. U praksi se kapsule pune tečnostima do oko 90% njihove ukupne zapremine. Punjenje kapsula većom zapreminom se postiže primenom pumpe koja može raditi sa

materijama velikog viskoziteta (npr. do 25000 mPas). Veće količine sadržaja se mogu puniti u kapsule ukoliko masa poseduje povoljne osobine. Primer je Ibuprofen koji se topi na oko 60 0C i može se direktno puniti u kapsule u količini

većoj od predviđene za datu veličinu kapsule.

Minimalna masa FAS kojom se pune kapsule (uz ostale komponente predviđene formulacijom) ograničena je

maksimalnim razblaženjem kojim se postiže homogen rastvor ili suspenzija. Pored ovoga, ograničavajući faktor je minimalna zapremina pri kojoj pumpa za distribuciju može raditi sa zahtevanom preciznošću i uniformnošću. Danas se

u proizvođačkoj praksi farmaceutske industrije ostvaruje visoko precizna i uniformna distribucija submiligramskih doza FAS.


8.1.3. Izbor punioca Izbor punioca je najčešće određen bioraspoložljivošću pojedinačne doze FAS. Na raspolaganju je čitav niz supstanci

koje se primenjuju kao punioci (polusintetički derivati glicerida, polietilenglikoli, poloksameri, derivati stearil alkohola).

Izbor punioca sa obzirom na osobine FAS i željeni profil njenog otpuštanja je prikazan u tabeli:

FAS

Rastvorljiva u vodi Nerastvorljiva u vodi

Sporo otpuštanje Brzo otpuštanje Sporo otpuštanje Brzo otpuštanje

Hidrofilni punioc Hidrofobni punioc Hidrofilni punioc Hidrofobni punioc

PEG>1.000 HLB < 7

SiO2

HLB < 5 PEG>1.000

HLB>10

SiO2

HLB = 5 - 10

Poli(etilen)glikoli su farmakopejom propisane osnove čiji je stepen čistoće pogodan za formulacije koje trebaju da brzo

(gotovo trenutno) otpuste FAS. PEG su rastvorni u vodi, kompatibilni sa velikim brojem FAS, tope se u intervalu 40 –

60 0C i dostupni su u velikom opsegu vrednosti viskoziteta. PEG čija je molekulska masa u intervalu 3000 - 6000 naročito su pogodni za upotrebu zbog svojih dobrih karakteristika, kao što su temperatura topljenja i reologija. PEG sa

molekulskim masama izvan navedenog intervala imaju ograničenu primenu. Kada su molekulske mase manje od 2000 supstance su higroskopne tako da izazivaju dehidrataciju, pucanje i lom kapsula. PEG čije su molekulske mase veće

od 6000 daju matriks u kojem hlađenjem nastaju kapilarne pukotine. Veće vrednosti molekulskih masa daju neočekivano veliki viskozitet matriksa.

Za polusintetičke gliceride je karakterističan interval tačke topljenja 40 - 50 0C i različita hidrofilnost (HLB=2-14). Zahvaljujući ovim osobinama, polusintetički gliceridi se često primenjuju kao punioci, jer omogućavaju brzo otpuštanje

različitih FAS u velikom intervalu uslova. Osnove Imwitor i Soflisan (proizvedene od Hüls UK Ltd.) čine smešu

parcijalnih glicerida sa različitom srednjom dužinom lanca, različitim granicama temperature topljenja i različitim

vrednostima HLB, što zavisi od sadržaja mono- i diglicerida i dužine lanaca specifičnih masnih kiselina koje čine osnovu. Tako npr. stepen 812 se najvećim delom sastoji od glicerilmonolaurata. Neke osnove sadrže i trigliceride i

slobodni glicerin.

Hemijski gliceridi ili Gelucire proizvodi su grupa osnova koje omekšavaju pri zagrevanju. Ove materije se dobijaju iz

hidrogenovanih biljnih ulja. Definišu se kao zasićeni poli(glikol)gliceridi koji sadrže različite smeše glicerida (mono-, di- i trigliceridi) i njihove mono- i diestre, kao i PEG male molekulske mase. Manipulacija udelima navedenih

komponenata je dala čitav spektar osnova sa različitim temperaturama topljenja (30 – 50 0C) i različitim vrednostima

HLB (2-14), što omogućava izbor punioca koji u potpunosti zadovoljava procesne zahteve i zahteve za brzinu otpuštanja FAS. Osnove na bazi glicerida su najvećim delom hemijski inertne, a podaci proizvođača ukazuju na

dugotrajnu stabilnost. U fazi topljenja ove osnove pokazuju reverzibilne polimorfne promene pri čemu se početno stanje uspostavlja za 3-5 dana. Uočene promene su praktično bez značaja ukoliko upotreba leka ne sledi neposredno

nakon procesa kapsuliranja.

Derivati stearil alkohola, Simulsol (Serpic, Paris, France) su poli(oksietilen)stearil alkoholi sa različitim brojem jedinica

(2-200) etilenoksida i različitim vrednostima HLB (5-15). Njihova upotreba pri kapsuliranju je ograničena zbog temperature topljenja koja je najčešće <40 0C. Ova činjenica limitira upotrebu ovih baza naročito u proizvodnji

preparata kod kojih je važna osobina kontrolisano otpuštanje FAS.

Ostale osnove: poloksameri, koji omekšavaju prilikom zagrevanja, imaju pogodan interval temperatura topljenja,

dobru rastvorljivost u vodi i hemijsku kompatibilnost sa velikim brojem FAS. Ove osnove se povezuju sa izvesnim laksativnim efektima koji ograničavaju njihovu upotrebu. Osnove za supozitorije, kao što je Suppocire, se mogu

koristiti kao punioci pri kapsuliranju. Njihova upotreba je ograničena niskim temperaturama topljenja.

Neke materije nisu kompatibilne sa praznim kapsulama. Voda, vodeni rastvori i glicerol omekšavaju kapsule. Alkohol i PEG male molekulske mase brzo dehidratišu kapsule, što značajno povećava krtost u kratkom vremenskom periodu

koji varira u zavisnosti od formulacije, a iznosi od 24 h do nekoliko dana. Rešenje ovoga problema može biti

kombinovana osnova koja sadrži PEG 400 i vodu. Ovakve formulacije zahtevaju pažljivu procenu stabilnosti sa posebnim osvrtom na okrutnjavanje i omekšavanje.


8.1.3.1. Termička stabilnost FAS Termička stabilnost FAS je osnovna osobina kojoj se mora posvetiti posebna pažnja pri izboru punioca. Osobina

termičke stabilnosti FAS je od malog značaj u kratkom šaržnom proizvodnom procesu, ali i najmanja termička

nestabilnost FAS isključuje bilo kakav dugotrajan postupak na povišenim temperaturama. Iz ovih razloga je neophodno uraditi test termičke stabilnosti formulacije tokom realnih perioda procesa. Rešenje ovoga problema za

pojedina jedinjenja može biti tiksotropna formulacija ili izvođenje topljenja u struji azota ili na nižim temperaturama.

8.2. SCALE UP

Procesna ‘“scale up” ispitivanja su osnovni deo razvoja novog proizvoda. Metode koje su jednostavne za izvođenje u laboratorijskim uslovima često se teško izvode ili reprodukuju u uslovima industrijske proizvodnje. Međutim, kod

punjenja kapsula tečnostima značaj ove faze razvoja proizvoda je minimalizovan jednostavnošću mašina kako u šaržnom, tako i u kontinualnom procesu proizvodnje. Kapsule punjene u laboratoriji imaju iste osobine i karakteristike

kao i one punjene u industrijskim uslovima.

8.3. PROIZVODNJA

Proces proizvodnje formulacija koje omekšavaju prilikom zagrevanja se sastoji iz:

prevođenja osnove u tečno stanje (topljenje) dodavanje FAS (jednostavno mešanje dve ili više tečnih komponenata)

doziranja u telo kapsule primenom pumpe očvršćavanja proizvoda

Ovi postupci zahtevaju precizno procenjivanje sistema na osnovu termičkih karakteristika, reologije, hemijske stabilnosti u toku procesa, kao i proveru eventualnog curenja nakon punjenja kapsule. Značajne termičke

karakteristike za materije koje omekšavaju prilikom zagrevanja se odnose na njihove temperature topljenja i osobine očvršćavanja. Osnove se biraju na osnovu uskog intervala temperature topljenja unutar intervala 30 - 60 0C. Punioci

koji omekšavaju tokom zagrevanja moraju biti sposobni da izdrže izlaganje visokim temperaturama u dužem vremenskom periodu bez značajnih fizičkih i hemijskih promena.

Primena mašina sa velikom brzinom punjenja podrazumeva punjenje matriksa preciznim pumpama. Potrebno je detaljno poznavanje reoloških karakteristika sistema u cilju ostvarivanja dobre uniformnosti matriksa kojim se pune

kapsule. Osobine koje moraju biti definisane su raspodela veličina čestica, udeo čvrste faze i temperatura prerade. Detaljno su ispitani matriksi sa sadržajem čvrste komponente do 75%, iako praktična ograničenja mašina za punjenje

smanjuju ovu vrednost na oko 40%, što zavisi kako od viskoziteta, tako i od konstrukcije same pumpe.

Za punjenje kapsula tečnostima razvijene su specijalne osnove kao što su Gelucire i Imwitor. Upotreba ovih osnova se

komplikuje nepovoljnim reološkim ponašanjem koje je posledica pseudoplastičnog proticanja i niskog viskoziteta pri uobičajenim procesnim temperaturama 30 - 60 0C.

8.3.1. Zatapanje Kapsule punjene matriksom koji ostaje tečan moraju biti zatvorene zatapanjem u cilju sprečavanja curenja sadržaja iz

gotove kapsule. Zatapanje takođe sprečava prodor vazduha čime se poboljšava stabilnost proizvoda. Jedan proizvodni sistem za kapsuliranje može da proizvede i do 60.000 kapsula/h. Ove mašine koriste tečan želatin za zatapanje spoja

telo-kapa kapsule. U ovoj operaciji se koristi minimalna količina rastvora za zatapanje. Mesto zatapanja se precizno

locira primenom dužine kape kapsule kao indikatora. Na valjcima za zatapanje sve kapsule moraju biti isto orijentisane. Da bi se obezbedila neophodna mehanička jačina i prekrili mehurići vazduha koji su eventualno prisutni u

prvom sloju, za zatapanje kapsule se koriste dva želatinska filma koji se postavljaju jedan preko drugog. Sušenje nakon zatapanja se izvodi vazduhom na temperaturi okoline, čime se izbegava širenje postojećih mehuria između

želatinskih filmova. Samo mesto zatapanja može biti obojeno ukoliko je to potrebno za marketinške svrhe.

Kapsule kao farmaceutski oblik gotovog leka su pogodne za izradu različitih farmaceutskih preparata, kao i dodataka

hrani. Tvrde želatinske kapsule punjene tečnostima su pogodna forma koja obezbeđuje poboljšanu stabilnost proizvoda i poboljšanje bioraspoloživosti FAS, pojednostavljenje doziranja i omogućava primenu visokoaktivnih


jedinjenja, a nivo prihvatljivosti od strane pacijenata je izrazito visok. Iako je tehnologija punjenja kapsula tečnostima relativno nova, njeni aspekti su dobro proučeni i utvrđeni.

9. ISPITIVANJE GOTOVIH LEKOVA U ČVRSTOJ FORMI

Uporedo sa razvojem tehnologije proizvodnje gotovih lekova u čvrstoj formi, pre svega tableta, razvijale su se i

raznovrsne metode za utvrđivanje njihovog kvaliteta. Prema propisima naše farmakopeje, kod tableta su obavezna ispitivanja izgleda, variranja mase, sadržaja FAS, raspadljivosti i oslobađanja FAS. Pored navedenih ispitivanja, a u

cilju ocene kvaliteta dobijenih tableta, ispituju se i poroznost, čvrstina, istiranje, vrši se bakteriološka analiza, kao i ispitivanje ambalaže da bi se utvrdio međusobni uticaj materijala za pakovanje i leka. Sva ova ispitivanja imaju značaj

za samu formulaciju leka i tehnološki proces proizvodnje.

Izgled tableta – Jugoslovenska farmakopeja propisuje da tablete budu jednake po obliku, veličini i boji (osim ako

su napravljene od raznobojnih granulata), sa glatkim površinama i oštrih, neoštećenih ivica. Ispitivanje izgleda, ravnomernosti boje, strukture, prisustva praha i izlomljenih delova se vrši okom ili primenom lupe i mikroskopa

(preporučljivo je nekoliko tableta izlomiti i/ili iseći u cilju ovih ispitivanja). Kada se ispituju dražeje, posebnu pažnju treba obratiti na ravnomernu kristalnu strukturu šećernog sloja, jednakost boje, oblika i veličine, kao i na

eventualno prisutne mikropukotine (za posmatranje mikroskopom preseka dražeja se seče vertikalno i/ili

horizontalno na tanke delove). Merenje veličine i oblika tableta, odnosno dražeja, obuhvata merenje prečnika, visine (debljine) i eventualno

ispupčenost. Ova merenja imaju značaj za primenu automatskih mašina za pakovanje. Merenje površine tabletnih jezgara, osim njihovog oblika i prečnika, je potrebno kada se vrši njihovo oblaganje.

Čvrstina tableta – jedna od osnovnih karakteristika tableta je njihova čvrstina. Čvrstina tablete zavisi od:

primenjenog pritiska pri procesu tabletiranja

načina pripreme granulate pomoćnih supstanci u masi za tabletiranje (pre svega sredstva za vezivanje)

sadržaja vlage u granulatu osobina komprimovane FAS

oblika tablete

U Poglavlju 7.2.6. je detaljno opisan uticaj različitih faktora na čvrstinu tablete. Za svaku FAS koja se proizvodi u formi tablete neophodno je odrediti najpovoljnije uslove tabletiranja (tzv “optimalna kompresija”), pri kojima se

dobija najpovoljniji odnos između čvrstine i raspadljivosti tablete. Čvrstina dražeja se ispituje u cilju utvrđivanja kako obloga naleže na tabletno jezgro.

Za merenje čvrstine tableta, pored metoda koje su prevaziđene (npr. po Ph. Jug. II tableta se pusti da padne na drvenu podlogu sa visine od 1 - 1,5 m posle čega mora ostati cela ili probe “sa tri prsta” kada se tableta izlomi

stavljanjem između kažiprsta i srednjeg prsta, a palac ima ulogu poluge), može poslužiti Monsanto uređaj koji preko opruge meri silu (najčešće u kg) lomljenja tablete. Međutim, u farmaceutskoj industriji u ove svrhe se koriste

savremeni uređaji, kao i digitalni uređaji malih dimenzija različitih proizvođača (npr. GB Caleva Ltd.) koji mere silu u momentu loma tablete u željenim jedinicama (kg, Pa) i mogu biti povezni sa kompjuterom.

Poseban kriterijum u okviru ispitivanja čvrstine tableta predstavlja ispitivanje istiranja (krunjenja, habanja, abrazije, friabiliteta) kojim se dobijaju podaci o ponašanju tableta tokom pakovanja i transporta. Najjednostavniji način za

ovo ispitivanje je da se 10 - 50 tableta (u zavisnosti od njihove veličine) snažno protrese u šakama ili u kutiji. Međutim, svakako je bolji način primena odgovarajućeg uređaja, kao što je Erweka tip TA 3 prikazan na slici:

U bubanj od pleksiglasa (1), koji ima ugrađenu lopaticu kojom se u toku rotacije bubnja tablete podižu do određene visine, a zatim se

spuštaju pri čemu ne udaraju jedna o drugu, se postave tablete očišćene od praha mekom četkicom (min 20 tableta), kojima je

prethodno precizno izmerena masa (2). Preko displeja (3) se prati vreme ispitivanja, koje se prethodno podesi primenom tastature (4).

Aparat se pušta u pogon, bubanj rotira brzinom od 20 o/min, a nakon

isteka određenog vremena (najčešće 5 min), automatski se zaustavlja. Bubanj se skine sa uređaja, tablete izvade iz bubnja, očiste od praha i

vrši se merenje njihove mase. Iz razlike masa tableta izračunava se vrednost istiranja, koja se najčešće izražava u %.


Masa tableta – određivanje mase tablete se najčešće vrši pojedinačnim merenjem 20 tableta, nakon čega se

izračuna prosečna masa tablete. Pojedinačna masa tablete mora biti u odnosu na prosečnu u granicama koje propisuje farmakopeja i najviše 2 od 20 tableta mogu odstupati za vrednost navedenu u farmakopeji. Konstantnost

mase tableta zavisi od: ravnomernosti klizanja granulata iz levka

uniformnosti veličine i oblika granulata

vlažnosti granulata lepljivosti mase za tabletiranje za klipove i matricu

preciznosti mašine za tabletiranje... Kontrola mase tableta se vrši u određenim vremenskim intervalima tokom njihove proizvodnje. Savremene mašime

za tabletiranje imaju elektronske vage za automatsko merenje mase kojima se prati proces proizvodnje tableta.

Raspadljivost i rastvorljivost – vreme raspadanja i rastvaranja tableta zavisi od:

osobina rastvaranja FAS i pomoćnih supstanci veličine granulate

primenjenog pritiska u procesu tabletiranja

oblika tablete pomoćnih supstanci za tabletiranje

poroznosti tablete...

Ispitivanja raspadljivosti i rastvorljivosti se izvode u in vitro uslovima, što ima za posledicu nepouzdanost određivanja, jer je veoma teško postići uslove koji vladaju u digestivnom traktu čoveka. Metode koje se primenjuju

moraju obezbediti konstantne uslove da temperatura tečnosti odgovara temperaturi tela, pH vrednost i sadržaj

enzima moraju biti kao i u sokovima za varenje i da se lek u toku ispitivanja pokreće kao i prirodna peristaltika. Prema našoj farmakopeji kao vreme raspadanja, odnosno rastvaranja tableta se podrazumeva vreme za koje se

tableta mora raspasti, odnosno rastvoriti.

Za ispitivanja raspadanja tableta, dražeja i kapsula, kao i granula, svetske

farmakopeje navode automatske uređaje, od kojih je na slici prikazan aparat za ispitivanje vremena raspadanja tip ZT 3 (Erweka). Aparat omogućava istovremeno

ispitivanje 6 tableta pod istim uslovima. Temperatura vodenog kupatila (1) se reguliše preko termostata (2) povezanim sa električnim grejačem (3). Termostat u

toku ispitivanja održava temperaturu na 37 2 0C (temperatura digestivnog trakta).

Stalak (4) sa šest cevi od pleksiglasa (5), koje su koncentrično postavljene oko ose,

je povezan sa uređajem za pokretanje aparata.

Sito br. 2 izrađeno od nerđajućeg čelika je pričvršćeno sa donji deo stalka, odnosno cevi. U cevi se postavi po jedna tableta (odnosno dražeja, kapsula ili 0,5 g granula).

Cevi sa uzorkom se uranjaju u staklenu čašu (6), u kojoj se nalazi oko 1 dm3 destilovane vode, veštačkog želudačnog soka ili veštačkog crevnog soka,

uključenjem aparata koji pokreće stalak brzinom od 28 - 32 ciklusa/min i dužinom

puta 5 - 6 cm. U zavisnosti od osobina samih tableta, propisano je vreme za koje se one moraju raspasti u vodi, odnosno veštačkom želudačnom ili crevnom soku.

Ukoliko se samo jedna od šest tableta ne raspadne, ispitivanje se ponavlja, a u ovom ponovljenom ispitivanju se moraju raspasti sve tablete.

Veštački želudažni sok: 2 g NaCl i 3,2 g pepsina se rastvori u smeši 900 cm3 vode i 7 cm3 cc. HCl, a zatim dopuni vodom do 1000 cm3 (pH oko 1,2).

Veštački crevni sok: 6,8 g KH2PO4 se rastvori u 250 cm3, doda se 190 cm3 0,2 mol/dm3 NaOH, 400 cm3 vode i 10 g

pankreatina. Rastvor se dobro promeša, dodavanjem 0,2 mol/dm3 NaOH pH vrednost se podesi na 7,5 0,1 i

dopuni vodom do 1000 cm3.

Rastvorljivost se ispituje pojedinačno sa 6 tableta, tako što se u normalnom sudu svaka tableta prelije sa 100 cm3 vode, koji se zatim pokreće horizontalno kružno. Tablete se moraju rastvorititi u vremenu do 10 minuta, ukoliko

nije drugačije propisano. Kao i kod prethodnog ispitivanja, vrši se ponavljanje ukoliko se samo jedna tableta ne rastvori.

Oslobađanje FAS iz gotovog leka – svetske farmakopeje propisuju postupak kojim se meri vreme oslobađanja određene količine FAS iz tableta i rastvaranja u određenom rastvaraču. Ova ispitivanja se vrše sa tabletama u

kojima je FAS relativno slabo rastvorljiva u vodi. Vrednosti dobijene ovim ispitivanjima su parametar koji pokazuje,


u in vitro uslovima, količinu FAS koja će iz gastrointestinalnog trakta preći u krv. Međutim, ovaj test kao i test raspadljivosti, ne daje podatke o biološkoj dostupnosti leka, pa su neophodna ispitivanja u in vivo uslovima. Iz

ovih razloga se ova ispitivanja vrše samo sa lekovima čija je efikasnost klinički dokazana. Za ispitivana oslobađanja i rastvaranja FAS iz gotovog leka se primenjuje aparatura za ispitivanje rastvorljivosti preparata i oslobađanja FAS

(poglavlje 1.2.) ili uređaj za ispitivanje vremena raspadanja. Posle određenog vremena se uzima određena zapremina tečnosti, vrši se filtracija i određivanje sadržaja FAS pogodnom metodom.

Određivanje sadržaja FAS u tabletama – ispitivanje sadržaja FAS se vrši sa najmanje 20 tableta, koje se usitne do praha od kojeg se za određivanje uzima propisana masa. Kvantitativna analiza se vrši direktno ili nakon ekstrakcije

FAS odgovarajućim rastvaračem. Analitičke metode, najčešće instrumentalne, moraju obezbediti specifičnost reakcije, tačnost i reproduktivnost rezultata, kao i ekonomičnost.

Pri određivanju sadržaja FAS u kontroli kvaliteta tableta i dražeja, veoma je važan postupak uzorkovanja, jer se na taj način prati celokupan proces proizvodnje, od mešanja mase za tabletiranje, granulacije do tabletiranja.

Razrađene su šeme uzorkovanja i statističke obrade rezultata, koji doprinose kvalitetu dobijenog proizvoda, odnosno spadaju u dobru proizvođačku praksu (GMP).

Određivanje sadržaja vlage – iako određivanje sadržaja vlage nije propisano našom farmakopejom, ovo ispitivanje je preporučljivo jer sadržaj vlage veoma utiče na osobine tableta (čvrstina, raspadljivost, stabilnost). Povećani

sadržaj vlage u jezgru dražeja je uzrok nestabilnosti, pucanja obloge, omekšavanju dražeja, kao i promene boje.

Ispitivanje sterilnosti – naša farmakopeja ne propisuje ova ispitivanja. Međutim, supstance koje ulaze u sastav tableta (kao što su skrob, laktoza i želatin) mogu biti kontaminirane prisustvom bakterija i plesni. Iz ovih razloga je

neophodno mikrobiološki ispitati ulazne supstance. Osim toga, za tablete koje imaju specijalnu namenu (tablete za

oči, implataciju i injekcione rastvore) obavezno je ispitivanje sterilnosti, uključujući i ispitivanje materijala za pakovanje. Svakako je neophodno naglasiti da je veoma značajno strogo održavanje higijene pogona

(mikrobiološka kontrola vazduha, vode, uređaja, zaposlenih).

Marina Rajic

Documents

tehnologija gotovih lekova skripta - Zeković