XXXXIII poglavlje

Bolesti mišića

Sve bolesti mišića (miopatije) mogu da se podele na (a) nasledne i (b) stečene

miopatije.

U nasledne mišićne bolesti u najužem smislu (mišićno oboljenje je uvek prisutni i

dominantni znak bolesti) spadaju progresivne mišićne distrofije, uključujući i

kongenitalne miopatije. Postoje i stanja kod kojih je bolest mišića povremeni ili stalni

pridruženi klinički znak u spektru naslednih oboljenja drugih sistema, kao što su

poremećaji energetskog metabolizma, mitohondrijska oboljenja, poremećaji

ekscitabilnosti mišićne membrane (kanalopatija) i brojne druge metabolopatije.

Stečena mišićna oboljenja su posledica nenaslednih bolesti (miopatije u okviru

endokrinoloških bolesti, inflamatorne miopatije, miopatije koje prate razne sistemske

bolesti). Različiti toksini i lekovi mogu da uzrokuju teška oštećenja mišićnog tkiva

(toksične i medikamentozne miopatije).

Pri uzimanje autoanamnestičkih, a ako je bolesnik dete, heteroanamnestičkih

podataka, treba se usmeriti na:

(a) Snagu fetalnih pokreta u drugoj polovini trudnoće. Neke mišićne bolesti

počinju još in utero, što se manifestuje jedva primetnim pokretima fetusa, iako je pri

tome srčani rad normalan. Rezultat takve umanjene pokretljivosti može da bude razvoj

masivnih kontraktura mišića u više velikih i malih zglobova sa kojima se dete rađa

(arthrogryposis multiplex).

(b) Tonus mišića deteta na rođenju i u prvim mesecima i godinama života. Deca

sa mišićnom bolešću izrazito su mlitava i usporenog motornog razvoja.

(c) Blagovremeno pojavljivanje motornih i psihičkih miljokaza.

(d) Ako je dete osvojilo (makar i usporeno) određena motorna postignuća, treba

uočiti kada počinje da ih gubi, pošto je najveći broj neuromišićnih bolesti progresivnog

toka.

Ako je bolesnik odrasla osoba treba postaviti pitanja kada je izgubio spretnost,

sposobnost da učestvuje u sportskim aktivnostima, od kada mu je teško da se penje uz

brdo ili uz stepenice i sl. Klinički tok velikog broja neuromišićnih bolesti je spor i u

početku neprimetan, tako da bolesnik, bar neko vreme, ima prostora da se prilagodi

novim okolnostima i ne primeti da se radi o bolesnom stanju. Posebno značajno je pitanje

da li je postojao bol u mišićnim masama, slabost u mišićima i u kojim, smanjenje mišićne

mase (hipotrofije, atrofije) ili pak njeno uvećanje (hipertrofije). Važno je ustanoviti i da li

postoji oštećenje funkcije mišića oživčenih kranijalnim nervima: pokretača očnih

jabučica, žvakača (sreće se kod miastenije gravis, miotonične distrofije itd.), mimične

muskulature (sreće se kod facio-skapulo-humeralne distrofije), bulbarnih mišića i jezika.

Porodična anamneza je takođe izuzetno značajna. Sve hereditarne mišićne bolesti

nasleđuju se na četiri načina: (a) autosomno vezano za pol (za hromozom X), (b)

autosomno-recesivno (AR), (c) autosomno-dominantno (AD) i (d) isključivo preko majke

(maternalno nasleđivanje kod mitohondrijskih bolesti).

U neurološkom pregledu bolesnika od mišićnih bolesti posebno težište se stavlja

na ispitivanje grube motorne snage (Tabela 153), utvrđivanje prisustva, odnosno odsustva

mišićnih refleksa (najčešće su prisutni do odmaklih faza kod miopatija, a ugašeni od

početka bolesti kod neuropatija), uočavanje postojanja eventualnih fascikulacija ili

tremora i sl.

Klasični dijagnostički postupak kod miopatija zasniva se na:

(1) pregledu nivoa serumskih enzima (najznačajnija i najspecifičnijai je

kreatinfosfokinaza [CPK]);

(2) elektrofiziološkim pregledima (elektromioneurografija; EMNG); i

(3) neuropatološkim ispitivanjima iz biopsijskih uzoraka mišića.

Klinička slika nekih miopatija obuhvata i oštećenje srčanog mišića, pa je detaljan

kardiološki pregled neophodan i mora se ponavljati u godišnjim intervalima. Pregled

plućnog kapaciteta je jedini način da se stekne precizniji uvid u stanje respiratorne

muskulature.

Nasledne bolesti mišića

Progresivne mišićne distrofije

Progresivne mišićne distrofije su genetski determinisana oboljenja koja

karakteriše progresivna hipotrofija i slabost skeletnih mišića uz snižene ili ugašene

mišićne reflekse i uz očuvan senzibiliet. Klasifikacija mišićnih distrofija se zasniva na

kliničkim i genetičkim karakteristikama (Tabela 154). Tako se prema kliničkom fenotipu

mišićne distrofije mogu svrstati u jednu od grupa: udno-pojasne, facio-skapulo-

humeralne, distalne i očne mišićne distrofije. Otkriveni su brojni genetički poremećaji

različitih proteina skeletnih mišića, pa se shodno oštećenom proteinu mišićne distrofije

dele na distrofinopatije (Dišenova i Bekerova mišićna distrofija), sarkoglikanopatije

(pojedine udno-pojasne miopatije), disferlinopatije, merozinopatije itd.

Prema vrednostima kreatinfosfokinaze (CPK) u serumu, mišićne distrofije se dele

na (a) one sa veoma visokim vrednostima ovog enzima (npr. Dišenova i Bekerova

mišićna distrofija), (b) sa umereno povišenim vrednostima i (c) sa blago povišenim ili

normalnim vrednostima CPK (npr. miotonična distrofija).

Dišenova (Duchenne) mišićna distrofija

Dišenova mišićna distrofija (DMD), najčešća od svih mišićnih distrofija (jedan

oboleo na 3500 živorodjene muške dece), je X-vezano recesivno nasledno oboljenje iz

grupe distrofinopatija, koje karakteriše progresivna slabost proksimalne muskulature

ekstremiteta uz pseudohipertrofiju mišića zadnje lože potkolenica (otuda naziv

„pseudohipertrofična“ mišićna distrofija (Slika 249).

Kliničke karakteristike. Simptomi DMD najčešće počinju izmedju 3. i 5. godine

života, mada se mogu uočiti i ranije. Roditelji uočavaju da je dete “trapavo“, da često

pada, da pokazuje tendenciju hoda na prstima, da se teško penje uzbrdo i uz stepenice,

traži da se nosi i sl. Hipertrofija mišića, naročito listova nogu je čest klinički znak. Pored

listova hipertrofični mogu da budu i drugi skeletni mišići, pa i jezik (makroglosija). Kada

dečak izgubi pokretljivost, hipertrofija polako prelazi u hipotrofiju, a mišićna vlakna,

koja su u fazi hipertrofije bila nekoliko puta uvećanog dijametra, u fazi hipotrofije

propadaju i zamenjuju se masnim i vezivnim tkivom. Vremenom tegobe napreduju.

Gegajući hod postaje sve upadljiviji, dečak sve teže ustaje iz čučnja »pužući uz sopstvene

noge» (tzv. Gowersov manevar koji se viđa i kod drugih neuromišićnih oboljenja kod

kojih je slaba proksimalna muskulatura nogu) (Slika 63). Zbog slabosti karlične, ali i

peronealne muskulature, dečaci razvijaju lumbalnu lordozu. Između 7. i 13. godine

života, većina dečaka gubi sposobnost samostalnog hoda, sa daljim razvojem deformiteta

kičmenog stuba po tipu izražene skolioze i sa razvojem kontraktura u većini zglobova

(kukova, kolena, laktova, skočnih zglobova). Skolioza i distorzija grudnog koša

doprinose daljem umanjenju efikasnosti respiracija. Do momenta gubitka samostalnog

hoda i proksimalni mišići ruku mogu da oslabe u meri da bolesnik nije u stanju da se sam

očešlja ili da se sam hrani. Često je zahvaćena muskulatura lica (facies myopathica), koje

je hipomimično, dok su pokreti očnih jabučica i funkcija sfinktera do kraja života

očuvani. U kasnim fazama bolesti, pacijent izgubi sposobnost i da sedi, da bi u završnim

fazama bio u stanju samo da leži, nemoćan da učini i najmanji pokret. Sklonost ka

ozbiljnim, nekada i fatalnim infekcijama pluća postaje sve prisutnija, te većina obolelih

umire pre 20. godine života. Ostali uzroci smrtnog ishoda najčešće su aspiracija hrane ili

akutni zastoj srca zbog kardiomiopatije koja je sastavni deo kliničke slike. Intelektualni

deficit je čest kod ove dece, ali je uglavnom neprogresivnog karaktera.

Blaga slika miopatije može biti prisutna u oko 10% žena prenosilaca ove bolesti,

koje u 2/3 slučajeva imaju i povišene vrednosti CPK u serumu.

Dijagnoza DMD se postavlja u prvom redu na osnovu karakteristične kliničke

slike i ekstremno visokih vrednosti serumske CPK (obično povišena 50 do 100 puta u

odnosu na normalne vrednosti, mada to povećanje u početku bolesti može da iznosi i

nekoliko hiljada puta). Elektromiografski se registruju tipični znaci miopatije, u početku

samo na proksimalnim, a kasnije na svim mišićima, uz normalne motorne i senzitivne

brzine provođenja u perifernim nervima. Biopsija mišića pokazuje znake distrofičnog

procesa uz nepostojanje distrofina na imunohistohemijskim bojenjima. Genetičkom

analizom se otkrivaju mutacije u genu koji kodira za protein distrofin na hromozomu X.

Zajednički nalaz za bolesnike od DMD je da u njihovim mišićima uopšte nema

distrofina, dok je kod BMD prisutan, ali ima nenormalnu molekularnu masu!

Ove metode pružaju osnovu za ispravno genetsko savetovanje, sa otkrivanjem

žena prenosilaca DMD i eventualnim omogućavanjem prenatalne dijagnostike.

Patogeneza DMD. Distrofin je veliki protein, koji se u mišićnom vlaknu nalazi

ispod sarkoleme i tesno je povezan sa sarkolemalnim glikoproteinima, obezbeđujući vezu

između aktina mišićnog vlakna i ekstracelularnog matriksa (Slika 250). Jedna od

mogućih funkcija distrofina jeste održavanje stabilnosti sarkoleme tokom kontrakcije.

Narušenje integriteta distrofinsko-glikoproteinskog kompleksa izaziva kaskadu događaja

koji rezultiraju u nekrozi mišićnog vlakna.

Distrofin je prisutan i u drugim organima poput mozga i srca, što je važno za

objašnjenje mentalne retardacije i kardiomiopatije kod DMD, te kardiomiopatije kod

BMD.

Terapija DMD. Primarni cilj je prevencija radjanja deteta koje je nosilac

odgovorne mutacije (npr. uzimanjem uzorka horionskih čupica, moguća je analiza fetalne

DNK). Kod obolelih od DMD primenjuje se uglavnom simptomatska, fizikalna

(uključujući i primenu ortoza) i hirurška terapija (operacija kontraktura, deformiteta

ekstremiteta, skolioza), kao i kortikosteroidi, koji unekoliko usporavaju progresiju

Dišenove distrofije. Pokušaji sa drugim imunosupresivnim sredstvima (npr. ciklosporin)

dali su slične rezultate, ali uz češće neželjene i štetne efekte.

Bekerova (Beckerova) mišićna distrofija

Bekerova mišićna distrofija (BMD) takođe spada u grupu distrofinopatija i

predstavlja blaži oblik X-vezane recesivno nasledne mišićne distrofije, koji nastaje usled

mutacije istog gena koji je odgovoran i za Dišenovu distrofiju. Učestalost javljanja BMD

iznosi 3-6 obolelih na 100000 živorodjene muške dece (5-10 puta ređe od DMD).

Kliničke karakteristike bolesnika sa BMD su slične onima kod DMD, samo u

značajno blažem obliku (Slika 251). Bolest najčešće počinje izmedju 5. i 15. godine

života, mada kod nekih osoba bolest može početi u trećoj ili četvrtoj deceniji života.

Najviše su zahvaćeni proksimalni mišići, posebno nogu. Sa napredovanjem bolesti,

hipotrofije i slabost mišića postaju generalizovane, dok se izraženija slabost mišića lica

retko sreće. Pseudohipertrofija mišića, posebno zadnje lože potkolenica, je rani znak

bolesti. Pseudohipertrofični mišići su čvrste, gumaste konzistencije, zbog umnožavanja

masnog i vezivnog tkiva koja zamenjuju mišićno. Kod bolesnika sa BMD samostalni hod

je moguć i posle 15. godine života, a neki bolesnici ostaju pokretni i posle 60. godine

života. Većina bolesnika sa BMD ima benigan tok bolesti, uz važenje opšteg pravila za

sve mišićne ditrofije da što ranije bolest počne, to je prognoza gora! Skolioza se kasno i

retko javlja i to u blagom stepenu, bez uticaja na respiratorne mišiće, koji su pošteđeni.

Oboleli od BMD mogu, ali veoma retko imati i mentalne poremećaje. Srčani mišić može

biti zahvaćen kod 75% obolelih od BMD, sa nastankom kardiomiopatije koja može biti

uzrok smrti kod ovih bolesnika.

Dijagnoza BMD se postavlja na osnovu kliničke slike, nivoa serumske CPK (20

do 50 puta povišeni u odnosu na normalne vrednosti), EMG nalaza i nalaza biopsije

mišića. Genetička analiza može da otkrije mutacije u genu koji kodira za distrofin.

Sem u završnim fazama bolesti, normalne vrednosti CPK isključuju DMD i

BMD.

U terapiji BMD nije dokazan povoljan efekat kortikosteroida (kao kod DMD), te

se terapijski pristup uglavnom zasniva na anabolicima, fizikalnoj i simptomatskoj terapiji.

Emeri-Drajfusova (Emery-Dreifuss) mišićna atrofija

Ova bolest se nasleđuje recesivno vezano za X hromozom, ali i po AD i AR tipu.

Karakteriše je slabost i hipotrofija prvenstveno humeralne i peronealne grupe mišića, rane

kontrakture, koje čak mogu prethoditi mišićnim slabostima, i kardiomiopatija. Tokom

napredovanja bolesti slabost se ispoljava i na proksimalnim udno-pojasnim mišićima.

Posebno je izražena kardiomiopatija sa naglo nastalim poremećajima srčanog ritma.

Druge mišićne distrofije

Druge mišićne distrofije uključuju (a) udno-pojasnu distrofiju, (b) facio-skapulo-

humeralnu distrofiju, (c) skapulo-peronealnu distrofiju, (d) očnu, odnosno očno-ždrelnu

mišićnu distrofiju i (e) distalne miopatije. Sami nazivi umnogome govore o primarno

zahvaćenim mišićnim grupama u pojedinim od navedenih tipova.

(a) Udno-pojasne mišićne distrofije (UPMD; engl. limb girdle) su heterogena

grupa progresivnih miopatija kod kojih je prisutna hipotrofija i slabost primarno mišića

ramenog i karličnog pojasa, a uz uvek očuvanu muskulaturu lica i relativno benigni tok

(2-3 decenije do gubitka sposobnosti hoda). Većinom se nasleđuju po AR i ređe, AD tipu.

Mišićne slabosti se ispoljava u oba pola, sa početkom od kraja prve do četvrte decenije

života.

Najveći broj mutiranih gena koji dovode do fenotipa udno-pojasne mišićne

distrofije kodiraju za belančevine sarkoleme, te se UPMD nazivaju i sarkoglikanopatije,

mada postoje i entiteti gde proteini odgovornih gena nisu vezani za membranu.

(b) Facio-skapulo-humeralna mišićna distrofija (FSH) se nasledjuje po AD tipu,

uz visoku učestalost sporadičnih slučajeva. Bolest može početi u detinjstvu, adolescenciji

ili kasnijem životnom dobu (i ovde važi pravilo: kasniji početak sporije napredovanje

bolesti). Kod najvećeg broja bolesnika slabost mišića lica je početna manifestacija bolesti

(lice dobija karakterističan »miopatski« izraz) (Slika 252), uz dalje zahvatanje mišića

vrata (hipotrofija m. trapesiusa > m. sternocleidomastoideusa). Usled hipotrofije i

slabosti mišića skapularne regije otežano je podizanje ruku (Slika 252) uz prisutan

fenomen "krilastih" skapula (scapule alate ili leteće skapule ni kod jedne druge mišićne

distrofije toliko dramatično ne upadaju u oči). Na rukama dominira hipotrofija m. bicepsa

i m. tricepsa, sa urednom trofikom distalnih mišića, te ruke ovih bolesnika podsećaju na

ruke junaka crtanih filmova, mornara Popaja. Na nogama se može naći hipotrofija i

slabost prevashodno proksimalnih mišića. Kada je izraženija hipotrofija i slabost

dorzifleksora stopala u odnosu na proksimalne mišiće, bolesnici imaju »peronealan« hod,

a ova forma distrofije se označava kao facio-skapulo-peronealna mišićna distrofija.

U FSH uglavnom nisu zahvaćeni drugi sistemi i organi. Nivo serumske CPK je

normalan ili blago povišen.

(c) Očna i očno-ždrelna mišićna distrofija se nasledjuju po AD tipu i karakterišu

se progresivnom eksternom oftalmoparezom, koja se ispoljava sporo progresivnom

semiptozom i simetrično ograničenim pokretima bulbusa u svim pravcima pogleda, bez

dvoslika i uz očuvanu reakciju zenica na svetlost. Kod očno-ždrelne forme, prisutne su i

smetnje sa gutanjem, uglavnom čvrste hrane, ali ponekad mogu da budu tako teški da

bolesnik nije u stanju da guta pljuvačku i ima česte epizode aspiracije hrane ili tečnosti.

Očna i očno-ždrelna mišićna distrofija počinju u kasnijem životnom dobu od 4. do 6.

decenije života.

(d) Distalne miopatije predstavljaju izuzetak od pravila da kod miopatija

očekujemo proksimalne slabosti. Radi se o heterogenoj grupi distrofija koje karakteriše

slabost i hipotrofija distalnih mišića ekstremiteta uz miopatski nalaz na EMG-u i u

biopsijskom uzorku mišića. Nasleđuju se po AD ili AR tipu. Distalne miopatije su bolesti

odraslog doba (počinju uglavnom > 15. godine života).

Miotonična distrofija (Dystrophia myotonica)

Miotonična distrofija (MD) ili Štajnertova (Steinert) bolest je najčešća forma

mišićne distrofije kod odraslih osoba. Ova bolest se javlja sa incidencom od jednog

obolelog na 8000 osoba u populaciji i podjednako zahvata oba pola. MD se nasledjuje po

AD tipu, a u preko 98% slučajeva nastaje usled ekspanzije trinukleotidnih CTG ponovaka

u genu koji kodira za serin-treonin-protein kinazu na hromozomu 19. Ova forma

miotonične distrofije se označava kao miotonična distrofija tip 1 (MD1). U nešto više od

1% bolesnika radi se o drugim mutacijama (MD2). Kod sasvim malog broja bolesnika sa

kliničkom slikom MD mutacija nije poznata. Broj CTG ponovaka je u korelaciji sa

težinom bolesti i vremenom njenog početka: što je broj ponovaka veći, to je bolest teža i

ranije počinje! U MD postoji fenomen genetičke anticipacije, tj. da u svakoj sledećoj

generaciji bolest počinje ranije, a klinička slika je teža. Ovaj fenomen se objašnjava tzv.

dinamičkim mutacijama, tj. povećanjem broja CTG ponovaka u mutiranom genu iz

generacije u generaciju.

Kliničke karakteristike. Miotonična distrofija je miopatija sa varijabilnim

fenotipskim ispoljavanjima i sa zahvatanjem većeg broja organa i sistema, zbog čega se

smatra multisistemskom bolešću.

Bolest može biti manifestna već od rodjenja, kada se radi o kongenitalnoj formi

miotonične distrofije koja se po pravilu nasledjuje od obolele majke (Slika 253). Obolela

deca imaju hipotoniju od rodjenja, upadljivu diplegiju mišića lica sa stalno otvorenim

ustima u obliku «šatora», otežano sisaju i imaju usporen psihomotorni razvoj. Miotonija

gotovo nikada nije prisutna kod ove dece u prvim godinama života.

"Klasična" juvenilno-adultna forma MD obično počinje izmedju 15. i 30. godine

života, ali se obično kasnije dijagnostikuje, jer gotovo polovina bolesnika nema uvida u

svoje stanje, uprkos prisustva sasvim jasnih simptoma i znakova bolesti. U razvijenoj

formi MD dva su ključna nalaza: (a) postojanje miotonije ili otežane dekontrakcije mišića

i (b) mišićnih slabosti i hipotrofija usled njihove distrofije.

(a) Za razliku od distalnih miopatija, kod MD su prisutni miotonični fenomeni,

koji označavaju odloženu i usporenu relaksaciju prethodno kontrahovanih mišića.

Miotonija se uglavnom registruje na rukama. Može se izazvati voljnom kontrakcijom

bolesnika, od koga tražimo da stisne i potom relaksira pesnicu (Slika 254) ili da se čvrsto

rukuje, nakon čega nije u stanju da za izvesno vreme pusti ruku ispitivača. Miotonija se

može izazvati i perkusijom npr. mišićne mase tenara (perkusiona ili mehanička

miotonija) ili mišića ekstenzora prstiju. Na sličan način je moguće izazvati i miotoniju

jezika.

(b) Obolele osobe imaju tipičan "miopatski" izgled lica usled hipotrofije i slabosti

temporalnih, maseteričnih i mimičnih mišića lica (Slika 254). Često je kod ovih bolesnika

prisutna simetrična semiptoza koja se ne pogoršava tokom zamaranja. Mišići vrata (po

pravilu m. sternokleidomastoideus > m. trapesius), kao i distalni mišići ekstremiteta

zahvaćeni su na početku bolesti. Slabost dorzifleksora stopala uzrokuje pojavu "visećih

stopala", te bolesnici na početku bolesti imaju »peronealan« hod, da bi se sa

napredovanjem bolesti zbog proksimalne mišićne slabosti javila i "gegajuća" komponenta

u hodu, sa hiperlordozom lumbalne kičme. Zahvaćenost palatinalnih i faringealnih

mišića, kao i mišića jezika, uzrokuje dizartričan i nazalan govor. Kod nekih bolesnika se

javlja slabost dijafragme i interkostalnih mišića, što uzrokuje respriratornu

insufucijenciju.

MD se od ostalih miotoničnih poremećaja razlikuje prisustvom oštećenja većeg

broja organa i sistema, tako da su u potpuno razvijenoj kliničkoj slici MD prisutne (i)

kardiomiopatija sa poremećajima sprovođenja; (ii) katarakta; (iii) atrofija testisa i

sterilitet kod muškaraca (žene uglavnom ostaju fertilne); (iv) tipična frontalna ćelavost

kod muškog pola, čak i kad su u pitanju deca; i (v) oligofrenija ili demencija. Međutim,

većina bolesnika, bar za dugi niz godina ima relativno blage simptome ili subkliničku

formu bolesti i prepozna se da su oboleli tek u okviru pregleda nekog izrazitije

zahvaćenog člana porodice. Ukratko, ekstremi u kliničkom ispoljavanju se kreću od

teških paraliza i hipotonije u novorođenčeta, koje je vitalno ugroženo zbog nemogućnosti

spontanog disanja, do praktično asimptomatskih odraslih bolesnika koji imaju samo

presenilnu kataraktu ili rani razvoj frontalne ćelavosti. Česti su i endokrinološki

poremećaji (insulinska rezistencija, smanjena tolerancija na glukozu) i autonomna

disfunkcija.

Presenilne katarakte treba da pobude sumnju na MD!

Jedna trećina obolelih od MD umire naprasno zbog teških poremećaja srčanog

ritma i sprovodjenja. Blagovremeno otkrivanje ovih poremećaja i ugradnja "pejsmejkera"

značajno produžava život ovim bolesnicima.

Dijagnoza MD se obično postavlja već nakon neurološkog pregleda. Nivo

serumske CPK može biti normalan ili blago povišen. Elektromiografskim pregledom se

uočava prisustvo miopatskih potencijala u mišićima lica, vrata i ekstremiteta, uz prisustvo

tzv. električne miotonije. Naime, miotonija se provocira perkusijom ubodenog mišića ili

samim pomeranjem igle, što proizvodi karakterističan zvučni korelat pražnjenja akcionih

potencijala sličan zvuku "bombardera u obrušavanju". Biopsijom mišića kod MD1 nalazi

se atrofija mišićnih vlakana tipa 1 i hipertrofija mišićnih vlakana tipa 2, centralno

postavljanje jedara, uz kasnije i druge miopatske promene. Genetičkom analizom se

nalazi pomenuta ekspanzija CTG ponovaka u miotonin protein kinaza genu na

hromozomu 19 kod MD1.

Terapija MD se sastoji od fizikalne i simptomatske terapije. Kada su izraženi

miotonični fenomeni od koristi je primena stabilizatora ćelijske membrane (kinin,

kinidin, prokainamid, fenitoin, kalcijumski antagonisti tipa nimodipina, nifedipina,

meksiletina i dr.).

Kongenitalne miopatije

Kongenitalne miopatije (KM) su grupa heterogenih bolesti koje se često klinički

manifestuju već na rođenju sa hipotonijom, generalizovanim mišićnim slabostima,

nekada sa pridruženim dizmorfičnim znacima (usko, izduženo lice ), sa mogućim

respiratornim, bulbarnim i okularnim znacima, tipa oftalmoplegije i ptoze. Dijagnoza se

najpreciznije postavlja mišićnom biopsijom, kada se ne nalazi distrofični proces, već se

opisuju specifične promene u građi mišićnih vlakana, zbog čega ove miopatije nazivaju i

»strukturalnim miopatijama« (npr. nemalinska miopatija, bolest sa brojnim malim

jezgrima, centronuklearna miopatija, miotubularna miopatija i dr.). Tok bolesti je obično

stacionaran ili blago progresivan, bez zahvatanja CNS-a.

Kongenitalne mišićne distrofije

Kongenitalne mišićne distrofije (KMD) su takođe veoma heterogena, relativno

neprogresivna grupa oboljenja, čije je razlikovanje od kongenitalnih miopatija postalo

moguće tek sa uvođenjem elektronske mikroskopije. Deca sa KMD su mlitava već na

rođenju, sa mišićnim slabostima, nekada izraženim kontrakturama do stepena multiple

artrogripoze. Razvoj ove dece je usporen, neka nikada ne dostignu mogućnost

samostalnog stajanja, uz moguću mentalnu retardaciju, epilepsiju i različite razvojne

anomalije CNS-a.

Metaboličke miopatije

U osnovi metaboličkih miopatija su urođene greške mišićnog metabolizma.

Skeletni mišić je energetski visoko zahtevno tkivo koje za svoje funkcionisanje najvećim

delom koristi dva glavna izvora energije: glukozu i masne kiseline. Bilo koji od ova dva

izvora energije da zataji, doći će do određenih kliničkih problema. Fenotipska

ispoljavanja variraju od sindroma mlitavog odojčeta, preko razvoja progresivnih mišićnih

slabosti koje liče na mišićne distrofije, često praćenih grčevima mišića i nepodnošenjem

mišićnog napora, do akutnog bolnog mišićnog sindroma sa rabdomiolizom,

mioglobinurijom i posledičnom insuficijencijom bubrega. Ipak, najčešća klinička

ispoljavanja metaboličkih miopatija su:

(1) nepodnošenje (netolerantnost) napora, sa ili bez rabdomiolize;

(2) progresivna mišićna slabost, sa ili bez kardiomiopatije; i

(3) multisistemske manifestacije (posebno kod mitohondrijskih bolesti).

Glavni uzroci metaboličkih miopatija su:

(a) glikogenoze;

(b) defekti u oksidaciji masnih kiselina; i

(c) mitohondrijske bolesti (bolesti respiratornog lanca), ali ćemo se zadržati samo

na opisu najčešće glikogenoze, McArdleove bolesti.

McArdleova bolest

Najčešća glikogenoza je McArdleova bolest, u čijoj osnovi je nedostatak

miofosforilaze, enzima razgradnje glikogena. U mišiću se stoga negomilava nerazgrađeni

glikogen. Na biopsijskim uzorcima mišića jasno se uočava eksces glikogena u mišićnim

vlaknima, a histohemijskim pregledom se potvrđuje odsustvo mišićne fosforilaze.

Poremećaj u metabolizmu glikogena uzrokuje nepodnošenje fizičkih napora (pešaćenje,

časovi fiskulture). Bolesnik opisuje bolno zatezanje mišića ili osećaj bolnih grčeva,

zamor. Simptomi mogu trajati satima i danima i biti praćeni izrazito visokim vrednostima

CPK u serumu, ali i izmenom boje mokraće zbog mioglobinurije kao posledice

rabdomiolize. Mioglobinurija se može javiti u oko 50% bolesnika sa McArdleovom

bolešću kada preti opasnost od razvoja akutne insuficijencije bubrega. Između epizoda

“metaboličkih kriza” u mišiću bolesnik može biti bez simptoma sa urednim neurološkim

nalazom. Međutim, kod 30% bolesnika u kasnijoj životnoj dobi se razvijaju progresivne

mišićne atrofije i slabosti.

McArdleova bolest se nasleđuje po AR tipu. Mutacija je na genu koji se nalazi na

hromozomu 11.

Povoljan terapijski efekat se dobija umerenim, kontinuiranim fizičkim treningom,

kao i peroralnim uzimanjem šećera pre planiranog fizičkog napora.

Stečene bolesti mišića

Inflamatorne miopatije

Inflamatorne miopatije (IM), polimiozitis (PM) i dermatomiozitis (DM; ukoliko

je pored mišića bolest zahvatila i kožu), najveća su grupa stečenih i potencijalno izlečivih

miopatija i obuhvataju heterogenu grupu subakutnih, hroničnih ili, najčešće, akutnih

stečenih bolesti skeletnih mišića (i kože), čija je zajednička osobina oslabljenost snage

mišića različitog stepena i prisustvo inflamacije na mišićnoj biopsiji. Slučajeve u kojima

znamo precipitirajuće faktore delimo na virusne (virus influence tipa A i B, kaksaki

virusi, HIV i dr.), bakterijske (TBC, anaerobne bakterije, Staphylococcus aureus i dr.),

gljivične i parazitarne infekcije mišića (trihinoza, cisticerkoza, toksoplazmozai dr.), dok

je kod velikog broja bolesnika uzrok nepoznat, pa tu grupu nazivamo idiopatskim PM,

odnosno DM.

Tri najvažnija oboljenja u okviru idiopatskih inflamatornih miopatija (IM) su:

(a) dermatomiozitis (DM);

(b) polimiozitis (PM); i

(c) miozitis sa inkluzionim telima (engl. inclusion- body myositis; IBM).

Iako su mišićna slabost i endomizijalna ćelijska infiltracija zajedničke

karakteristike sva tri entiteta, postoje različite kliničke, imunopatogenetske, biopsijske,

prognostičke i terapijske karakteristike, koje omogućavaju razlikovanje pojedinih tipova

IM. Kliničke osobine DM/PM u dece značajno se razlikuju od onih u odraslom dobu: npr.

malignitet gotovo da ne postoji kao uzrok DM/PM u dečjem i adolescentnom uzrastu,

dok je relativno čest kod odraslih.

Predpostavlja se da su PM i DM dve različite imunološki posredovane bolesti:

kod DM se radi o vaskulitisu kao posledici poremećaja humoralnog imuniteta, a kod PM

o poremećaju ćelijskog imuniteta, kod koga je ciljni organ mišićno tkivo. Medjutim, čak i

kod "najčistijeg" PM obično postoje makar minimalne promene na koži. U dečjem

uzrastu DM je mnogo češći od PM.

(a) Dermatomiozitis. U odnosu na starost bolesnika, DM pokazuje bimodalnu

distribuciju: najčešće se javlja u detinjstvu i poznim srednjim godinama, mada može da

se javi i u bilo koje drugo doba života. Bolest je dva puta češća kod žena.

Početak bolesti je obično neupadljiv sa ispoljavanjem samo opštih tegoba. Na to

se nadovezuju promene na koži i slabosti mišića, koji su povremeno bolni i uz osećaj

njihove napetosti. Tri osnovna poremećaja u DM su:

(1) opšti simptomi su slični simptomima koji se manifestuju u toku ili neko vreme

nakon npr. respiratorne ili urinarne infekcije (osećaj umora, gubitak apetita i telesne

težine, svakodnevni periodi subfebrilnosti i dr.). Opšti simptomi, tipa subfebrilnosti i

iscrpljenosti se ređe javljaju kod odraslih, dok kod dece postoji pravilo: subakutni razvoj

mišićnih slabosti + opšti simptomi = dermatomiozitis, dok se ne dokaže druga dijagnoza.

(2) Promene na koži se razlikuju i po intenzitetu i po kvalitetu. Ponekad su gotovo

neprimetne i maskirane brojnim opštim tegobama ili teškim mišićnim slabostima, dok u

drugim slučajevima dominiraju kliničkom slikom. Najčešće se ispoljavaju kao ljubičasta

prebojenost gornjih kapaka koji su često i natečeni, sa ili bez pratećeg "leptira" na licu

(eritem na gornjim delovima obraza i preko gornje polovine nosa). Eritematozne promene

mogu da se vide i iznad metakarpofalangealnih i interfalangealnih zglobova na šakama,

oko laktova, kolena i skočnih zglobova, uz diskoloraciju u periungvalnim predelima

vrhova prstiju (Slika 255). Kožne promene mogu da poprime i dramatičan izgled

vaskularnih ulcera koji, ako su npr. na prstima nogu ili na ivici ušne školjke, mogu da se

razviju do gangrenoznih razmera. Stvaranja kalcifikata u intersticijalnom tkivu mišića ili

u supkutanom tkivu je specifičnije za dečji nego za adultni dermatomiozitis.

(3) Uporedo ili nešto kasnije počinju da se javljaju mišićne slabosti, koje su

obično izraženije i ranije se javljaju u nogama nego u rukama i pretežno zahvataju

proksimalne mišiće. Hod je poremećen. Kod nekih bolesnika dodatni problem su i

napetost i bolovi u mišićima. Slabost i drugih mišićnih grupa u DM/PM može da

uzrokuje na primer „padanje“ glave zbog slabosti ekstenzora vrata ili do disfagije.

Mišićne reflekse zahvaćenih mišića tokom napredovanja slabosti je sve teže izazvati i

konačno se gase.

Bolest retko može da počne fulminantno, sa brzim razvojem teških mišićnih

slabosti i nekrozom, mioglobinurijom i insificijencijom bubrega. Brzi razvoj kontraktura,

naročito kod dece, predstavlja veliki problem tokom akutne faze bolesti, ali i u kasnijem

toku.

U DM su često zahvaćeni i drugi organi i sistemi. Najčešće se radi o ulceracijama

na gastrointestinalnom traktu, usporenom motilitetu glatkih mišića jednjaka,

poremećajima žučne kese, poremećajima srčanog mišića (miozitis miokarda), promena

na plućima, insuficijencije bubrega u slučaju mioglobinurije, limfadenopatijama,

splenomegaliji i hepatomegaliji.

(b) Polimiozitis. Mišićna slabost je nezavisno od uzrasta na početku PM praktično

uvek prisutna, ali se njen intenzitet razlikuje i ponekad može da bude tako mali da se

previdi. Najčešće se radi o simetričnoj proksimalnoj mišićnoj slabosti koja počinje

podmuklo, nekada napreduje brzo i za par dana dovodi do teških oduzetosti, a nekada

veoma sporo, nedeljama i mesecima, tokom kojih mogu da se jave i produženi periodi

bez ikakve progresije, pa čak i delimične ili potpune remisije. Bolesnici se, mada ne

uvek, žale na osećaj napetosti i bola u mišićima, više nogu nego ruku, zbog čega

izbegavaju da hodaju, teško se penju uz stepenice, teško ustaju iz čučnja, teško se češljaju

i sl.

U PM su gotovo obavezne i promene na zglobovima, splenomegalija,

hepatomegalija, limfadenopatije, poremećaji kardiovaskularnog, gastrointestinalnog,

respiratornog i bubrežnog sistema.

PM i DM pokazuju veću udruženost sa drugim bolestima tipa sistemskih bolesti

vezivnog tkiva (npr. sistemski lupus eritematodes i periartritis nodosa) ili sa

malignitetom. Paraneoplastični sindrom je češći kod DM nego PM i javlja se u oko 10%

obolelih od DM nakon 40. godine života (najčešće karcinom pluća i dojki).

I neki lekovi koji se upotrebljavaju u lečenju bolesti vezivnog tkiva mogu

sekundarno da indukuju promene na mišićima (npr. steroidi koji se upotrebljavaju u

lečenju praktično svih bolesti vezivnog tkiva).

Dijagnoza DM/PM obuhvata:

(a) pregled nivoa CPK u serumu. Visoke vrednosti su obično u koorelaciji sa

aktivnošću bolesti, ali kod velikog broja bolesnika mogu da budu i u granicama normale.

(b) Elektromiografija pokazuje tipičnu “šarenu” sliku: u nekim delovima istoga

mišića nalaz je miopatski, u drugom postoji spontana aktivnost (karakteristika

neuropatija), a u trećem delu je nalaz normalan.

(c) Biopsijom mišića se utvrđuje infiltracija zapaljenjskih ćelija (Slika 256).

Pored navedenih analiza, uvek treba pregledati krvnu sliku, sedimentaciju (u

velikom broju bolesnika ona je značajno povišena), druge serumske enzime, nivo

mioglobina u serumu i urinu, uraditi testove na bolesti vezivnog tkiva i malignitet.

Terapija DM/PM. Dijagnoza DM ili PM zahteva uvođenje dugotrajne

imunosupresivne i/ili imunomodulatorne terapije, sa mogućim povoljnim terapijskim

ishodom. U terapiji koja je po pravilu dugotrajna, a nekada i višegodišnja, koristimo:

(i) konvencionalnu, nespecifičnu imunoisupresivnu terapiju (kortikosteroidi,

azatioprin, metotreksat, mikofenolat, ciklofosfamid i ciklosporin);

(ii) terapiju visokim dozama intravenskih imunoglobulina i monoklonskim

antitelima; i

(iii) selektivnu, antigen-specifičnu imunoterapiju.

(c) Miozitis sa inkluzionim telima (IBM) je treći entitet u okviru IM, na koji treba

da posumnjamo kada bolesnik sa slikom PM i distalnih mišićnih slabosti ne pokazuje

povoljan terapijski odgovor (terapijska rezistentnost na konvencionalnu imunoterapiju).

Radi se o hroničnoj miopatiji koja ima sporo progresivan tok dovodeći do slabosti

i hipotrofija koje nekada zahvataju distalnu, nekada proksimalnu muskulaturu, a nekada

su generalizovane. Hipomimija i disfagija mogu da budu deo kliničke slike. Javlja se

najčešće sporadično, posle 50. godine života. Oboleli od IBM nikada nemaju bolove u

zglobovima, niti promene na koži. Naziv "miozitis" potiče od prvobitnog utiska da se radi

o hroničnom polimiozitisu, a "sa inkluzionim telašcima" zbog toga što postoje tvorevine

označene kao inkluziona telašca i u jedru i u citoplazmi ćelija skeletnih mišića, zbog čega

je biopsija mišića ključni dijagnostički korak.

Nivoi CPK u serumu su uglavnom u granicama normale. Elektromiografski nalaz

je sličan nalazu kod PM.

Endokrine miopatije

Poremećaj brojnih žlezda sa unutrašnjim lučenjem, bilo pri njihovoj hipo- ili

hiperfunkciji, može da uzrokuje miopatske promene. Do miopatskih poremećaja najčešće

dovodi disfunkcija hipofize, štitne, paratireoidne i nadbubrežne žlezde, kao i pankreasa.

Gotovo po pravilu serumske vrednosti CPK nisu povišene, sa izuzetkom hipotireoidizma.

Endokrine miopatije obično dobro reaguju na lečenje osnovnog endokrinološkog

poremećaja, zbog čega je veoma značajno njihovo prepoznavanje.

Miopatije izazvane lekovima i toksinima

Promene na mišićima kao neželjeni efekat raznih lekova mogu da se ispolje kao

fokalna miopatija, inflamatorna miopatija, akutna rabdomioliza, akutna i subakutna bolna

proksimalna miopatija, subakutna ili hronična bezbolna proksimalna miopatija, slabosti

vezane za hipo-, odnosno hiperkalemična stanja, mišićna fibroza i kontrakture,

miotonična stanja, maligna hipertermija i dr.

Subakutna ili hronična bezbolna proksimalna miopatija je najčešće posledica

kortikosteroidne terapije. Ova miopatija gotovo nikada nije posebno izražena, ali je stvara

problem u razlikovanju u kojoj meri je mišićna slabost posledica osnovne bolesti zbog

koje je i uvedena steroidna terapija, a u kojoj meri neželjenih efekata upotrebljenog

steroidnog leka.

Tabela 153. Skala za procenu mišićne snage

0 - nema nikakve kontrakcije mišića

1 - kontrakcija malih mišićnih snopova, nedovoljna da učini pokret

2 - aktivan pokret, ali ne i mogućnost da se on obavi protiv zemljine teže

3 - aktivan pokret uz suprotstavljanje zemljinoj teži, ali ne i nasuprot snazi ispitivača

4 - aktivan pokret uz suprotstavljanje i zemljinoj teži i snazi ispitivača, ali snage manje

od normalne

5 - normalna mišićna snaga

Tabela 154. Klasifikacija naslednih miopatija

Nasledna miopatija Tip nasleđivanja1. Distrofinopatije Dišenova mišićna distrofija Vezano za hromozom X Bekerova mišićna distrofija Vezano za hromozom X2. Emery-Dreifussova mišićna distrofija X, AD, AR3. Udno-pojasne mišićne distrofije AR, AD4. Facio-skapulo-humeralna mišićna distrofija AD5. Očna i očno-ždrelna mišićna distrofija AD6. Distalne mišićne distrofije AD, AR7. Miotonična distrofija (Morbus Steinert) AD8. Kongenitalne miopatije AR, AD9. Kongenitalne mišićne distrofije AR

Slika 249

Slika 250

Sl 4 Tipičan izgled bolesnika sa BMD

Slika 251

Slika 252

Slika 253

Slika 254

Slika 255

Slika 256

Naslovi slika

Slika 249. Dečak sa Dišenovom mišićnom distrofijom: uočiti hipotrofiju proksimalnih

mišića i pseudohipertrofiju listova

Slika 250. Membranska organizacija distrofinsko-glikoproteinskog kompleksa

Slika 251. Tipičan izgled bolesnika sa Bekerovom mišićnom distrofijom: treba uočiti

lumbalnu hiperlordozu i pseudohipertrofiju listova

Slika 252. Devojka obolela od facio-skapulo-humeralne mišićne distrofije: treba uočiti

amimično, miopatsko lice (a), slabost abdukcije ruku (b) i “leteće skapule” (c)

Slika 253. Devojka sa kongenitalnom formom miotoničke distrofije: uočljiv je fenomen

"viseće" vilice

Slika 254. Bolesnik od miotoničke distrofije (Morbus Steinert): treba uočiti miopatski

facijes, hipotrofije (i slabosti) mastikatorne muskulature, ćelavost tipičnu za ovu bolest

(prednje dve trećine glave), koja je počela da se manifestuje u dečačkim danima, i

istanjene podkolenice zbog atrofije sve tri lože (tzv.“rodine noge”). Na tri slike u donjem

redu prikazana je miotonija šaka (otežana dekontrakcija mišića šaka prethodno stegnutih

u pesnicu).

Slika 255. Kožne promene kod dečaka sa dermatomiozitisom: promene se ispoljavaju na

predilekcionim mestima kao što su kapci, ekstenzorne površine ekstremiteta i šake

Slika 256. Promene u mišiću oboleloga od polimiozitisa: treba uočiti bogatu infiltraciju

inflamatornim ćelijama, nekrotične promene i perifascikularnu atrofiju (atrofiju onih

mišićnih vlakana koja se nalaze na periferiji fascikulusa)