Bronquiectasias Uso prolongado de macrolídeos Mauro Gomes Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de S. Paulo Hospital Samaritano / SP

BronquiectasiBronquiectasiasas

Uso prolongado de Uso prolongado de macrolídeosmacrolídeos

Mauro GomesMauro GomesFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de S. PauloFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de S. PauloHospital Samaritano / SPHospital Samaritano / SP

Macrolídeos e PBD

A Pan-bronquiolite Difusa (PBD) é caracterizada A Pan-bronquiolite Difusa (PBD) é caracterizada pela inflamação crônica dos bronquíolos pela inflamação crônica dos bronquíolos respiratórios e que, clinicamente, apresenta-se respiratórios e que, clinicamente, apresenta-se como diagnóstico diferencial das síndromes como diagnóstico diferencial das síndromes sinusopulmonares (Yamanaka, 1969).sinusopulmonares (Yamanaka, 1969). Infecções recorrentesInfecções recorrentes Tosse produtiva, dispnéia e sinusiteTosse produtiva, dispnéia e sinusite Raramente descrita em caucasianosRaramente descrita em caucasianos

Sobrevida em 5 anos: Sobrevida em 5 anos: 63% (sem 63% (sem P. aeruginosaP. aeruginosa)) 8% (com 8% (com P. aeruginosaP. aeruginosa))

Sobrevida c/ macrolídeo:Sobrevida c/ macrolídeo: 92% 92%

Kudoh et al. Kudoh et al. Am J Respir Crit Care MedAm J Respir Crit Care Med. 1998;157:1829–32. 1998;157:1829–32

Pan-bronquiolite Difusa (PBD):pré e pós macrolídeo

7 / set / 19947 / set / 1994 9 / jul / 19979 / jul / 1997

Kudoh S, Keicho N. Kudoh S, Keicho N. Semin Respir Crit Care MedSemin Respir Crit Care Med 2003; 24: 607-618 2003; 24: 607-618

Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa Variante mucóideVariante mucóide Biofilme de alginatoBiofilme de alginato

Bronquiectasias e Bronquiectasias e Pseudomonas Pseudomonas aeruginosaaeruginosa

Mauro Gomes

Mauro GomesMauro Gomes

Bronquiectasias e Bronquiectasias e Pseudomonas Pseudomonas aeruginosaaeruginosa

Pseudomonas em FC e bronquiectasias

PseudomonasPseudomonas, variante mucóide, variante mucóide maior produção de escarromaior produção de escarro maior extensão do processomaior extensão do processo maior nº. de hospitalizaçõesmaior nº. de hospitalizações menor qualidade de vidamenor qualidade de vida mais freqüente nas bronquiectasias císticasmais freqüente nas bronquiectasias císticas

Lynch DA et al. Lynch DA et al. Am J RoentgenolAm J Roentgenol 1999; 173:53-8 1999; 173:53-8Ho PL et al. Ho PL et al. Chest Chest 1998; 114:1594-81998; 114:1594-8

Miszkiel KA et al. Miszkiel KA et al. ThoraxThorax 1997; 52:260-4 1997; 52:260-4Wilson CB et al. Wilson CB et al. Am J Respir Crit Care MedAm J Respir Crit Care Med 1997; 156:536-41 1997; 156:536-41

MARCADOR PARA MARCADOR PARA DOENÇA GRAVEDOENÇA GRAVE

Azitromicina na Fibrose Cística

Limitado número de estudos avaliando segurança Limitado número de estudos avaliando segurança e eficácia;e eficácia;

Evidências sugerem que 3-6 meses de tratamento Evidências sugerem que 3-6 meses de tratamento é seguro e bem tolerado;é seguro e bem tolerado;

Decréscimo do nº. de exacerbações e melhora da Decréscimo do nº. de exacerbações e melhora da função pulmonar;função pulmonar;

Experiência com outros macrolídeos são limitadas.Experiência com outros macrolídeos são limitadas.

Máiz Carro L, Cantón Moreno R. Máiz Carro L, Cantón Moreno R. Med ClinMed Clin 2004;122(8):311-6 2004;122(8):311-6

Pequena (significativa) melhora na função pulmonar Pequena (significativa) melhora na função pulmonar FEVFEV11 – 6 meses x placebo – 6 meses x placebo

Maior nº. de efeitos adversos levesMaior nº. de efeitos adversos leves Maior estudo:Maior estudo:

185 doentes185 doentes 500 mg - 3x/sem (250 mg se < 40kg)500 mg - 3x/sem (250 mg se < 40kg)

Mais estudos são necessários para definir: Mais estudos são necessários para definir: Quando começar?Quando começar? Estudos somente com 6 meses de terapiaEstudos somente com 6 meses de terapia Qual papel dos outros macrolídeos?Qual papel dos outros macrolídeos?

Azitromicina na Fibrose CísticaAzitromicina na Fibrose Cística

Southern KW et al. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis (Cochrane Review). Southern KW et al. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis (Cochrane Review). In: In: The Cochrane Library, The Cochrane Library, Issue 2, 2007. Oxford: Update Software.Issue 2, 2007. Oxford: Update Software.

Macrolide Study GroupMacrolide Study Group• 185 doentes com 6 anos ou mais 185 doentes com 6 anos ou mais

• colonizados por PA há pelo menos 1 anocolonizados por PA há pelo menos 1 ano

• 168 dias de administração168 dias de administração

• ++ 4,4%4,4% VEFVEF11 vsvs -- 1,8% 1,8% (placebo) (placebo)

• queda nº de exacerbações e hospitalizaçãoqueda nº de exacerbações e hospitalização

• mais diarréia, náuseas e chiadomais diarréia, náuseas e chiado

Alta concentração em células inflamatóriasAlta concentração em células inflamatórias Efeitos sobre citocinasEfeitos sobre citocinas Efeitos na movimentação dos leucócitosEfeitos na movimentação dos leucócitos Efeitos nas células epiteliais brônquicas e Efeitos nas células epiteliais brônquicas e

secreção de mucosecreção de muco Efeitos sobre Efeitos sobre P. aeruginosaP. aeruginosa

Macrolídeos: efeitos imunomoduladores


Alta concentração em células inflamatórias Alta concentração em células inflamatórias Fagócitos liberam a droga no local da inflamaçãoFagócitos liberam a droga no local da inflamação

Ação contra patógenos intracelularesAção contra patógenos intracelulares

Azitromicina: maior tempo de permanênciaAzitromicina: maior tempo de permanência

Macrolídeos: efeitos imunomoduladores Efeitos sobre Efeitos sobre

citocinascitocinas Diminuem a Diminuem a

produção de produção de citocinas em citocinas em resposta a resposta a estímulos estímulos específicosespecíficos

Culic O et al. Culic O et al. Eur J PharmacolEur J Pharmacol. 2001; 429:209–29. 2001; 429:209–29Tamaoki J. Tamaoki J. ChestChest 2004, 125(suppl 2): 41S-51S 2004, 125(suppl 2): 41S-51S

Masaharu Shinkai et al. Masaharu Shinkai et al. Clinical Pulmonary Medicine Clinical Pulmonary Medicine 2005; 12(6): 341-2005; 12(6): 341-88


Efeitos na movimentação dos leucócitosEfeitos na movimentação dos leucócitos Diminuem adesão e migração dos leucócitos para os Diminuem adesão e migração dos leucócitos para os

tecidostecidos

Estimulam a degranulação de neutrófilosEstimulam a degranulação de neutrófilos

Recrutam neutrófilos da circulação e células Recrutam neutrófilos da circulação e células primariamente expostas à bactéria, mas suprimem primariamente expostas à bactéria, mas suprimem células inflamatórias na ausência de infecção bacterianacélulas inflamatórias na ausência de infecção bacteriana

Aceleração de apoptoseAceleração de apoptoseMasaharu Shinkai et al. 2005. Masaharu Shinkai et al. 2005. Clinical Pulmonary MedicineClinical Pulmonary Medicine; 12(6): 341-; 12(6): 341-88 Cazzola M et al. Cazzola M et al. Clinical Pulmonary MedicineClinical Pulmonary Medicine 2006; 13(5): 274-81 2006; 13(5): 274-81

Macrolídeos: efeitos imunomoduladores Efeitos nas Células Epiteliais Brônquicas Efeitos nas Células Epiteliais Brônquicas

e Secreção de Mucoe Secreção de Muco

Aumentam a depuração mucociliar e inibem a Aumentam a depuração mucociliar e inibem a

secreção de muco secreção de muco in vitro in vitro e e in vivo.in vivo. Provavelmente por inibir secreção de cloretos e a Provavelmente por inibir secreção de cloretos e a

resultante secreção de água através da mucosa da via resultante secreção de água através da mucosa da via

aérea.aérea.

Tagaya E et al. Tagaya E et al. Chest Chest 2002; 122(1): 213-8 2002; 122(1): 213-8Tamaoki J. Tamaoki J. ChestChest 2004, 125(suppl 2): 41S-51S 2004, 125(suppl 2): 41S-51S

Cazzola M et al. Cazzola M et al. Clinical Pulmonary MedicineClinical Pulmonary Medicine 2006; 13(5): 274-81 2006; 13(5): 274-81

Cazzola M et al. Cazzola M et al. Clinical Pulmonary MedicineClinical Pulmonary Medicine 2006; 13(5): 274-81 2006; 13(5): 274-81Wozniak DJ; Keyser R. Wozniak DJ; Keyser R. ChestChest 2004; 125(Suppl 2):62S-69S. 2004; 125(Suppl 2):62S-69S.

Efeitos sobre Efeitos sobre P. aeruginosaP. aeruginosa Apesar de não possuírem efeito bactericida, Apesar de não possuírem efeito bactericida,

reduzem sua virulência e seus estragos teciduais reduzem sua virulência e seus estragos teciduais devido a:devido a: Inibição da produção de alginatoInibição da produção de alginato Diminuição da motilidade bacterianaDiminuição da motilidade bacteriana Interferência no “Interferência no “quorum sensingquorum sensing””

Mecanismo auto-regulador que permite à bactéria Mecanismo auto-regulador que permite à bactéria detectar a população bacteriana vizinha e controlar a detectar a população bacteriana vizinha e controlar a produção do biofilme.produção do biofilme.


Resistência pelo uso crônico de Resistência pelo uso crônico de macrolídeomacrolídeo

Fibrose CísticaFibrose Cística 155 doentes – 4 anos155 doentes – 4 anos

S. aureusS. aureus: 6,9% para 53,8% (eritromicina): 6,9% para 53,8% (eritromicina) H. influenzaeH. influenzae: 3,7% para 37,5% (claritromicina): 3,7% para 37,5% (claritromicina)

Phaff SJ et al. Phaff SJ et al. J Antimicrob ChemotherJ Antimicrob Chemother 2006; 57:741–746 2006; 57:741–746

100 doentes – 3 anos - azitromicina100 doentes – 3 anos - azitromicina S. aureusS. aureus: 10% para 83% (1 ano); 97% (2 anos); : 10% para 83% (1 ano); 97% (2 anos);

100% (3 anos)100% (3 anos) Colonização de VASColonização de VAS

Tramper-Stranders et al. Tramper-Stranders et al. Pediatr Infect Dis JPediatr Infect Dis J 2007; 26:8–12 2007; 26:8–12

Efeitos adversos pelo uso de macrolídeo

GastrointestinaisGastrointestinais 2-5% - azitromicina e claritromicina2-5% - azitromicina e claritromicina

Síndrome do QT-longoSíndrome do QT-longo Eritromicina > claritromicinaEritromicina > claritromicina

Zuckerman JM. Zuckerman JM. Infect Dis Clin North AmInfect Dis Clin North Am 2004;18: 621-49, xi 2004;18: 621-49, xi

PBDPBD melhora na função pulmonar (FEVmelhora na função pulmonar (FEV11) após 3 meses, ) após 3 meses,

pico atingido em 6 meses e mantido por até 4 anospico atingido em 6 meses e mantido por até 4 anos Claritromicina – 200mg/dia – 3x/semanaClaritromicina – 200mg/dia – 3x/semana

Kadota J et al. Kadota J et al. Respir MedRespir Med. 2003;97:844–850. 2003;97:844–850

FCFC Diminui exacerbações, PCR e melhora função Diminui exacerbações, PCR e melhora função

pulmonarpulmonar Azitromicina – 250mg/dia – 3 mesesAzitromicina – 250mg/dia – 3 meses

Wolter J et al. Wolter J et al. ThoraxThorax. 2002;57:212–216. 2002;57:212–216Saiman L et al. Saiman L et al. JAMAJAMA. 2003;290:1749-56. 2003;290:1749-56

Qual a dose? Quando começar?Qual a dose? Quando começar?

Qual a dose? Quando começar?Qual a dose? Quando começar? Japanese Ministry of Health and WelfareJapanese Ministry of Health and Welfare

Eritromicina (400 a 600 mg/dia)Eritromicina (400 a 600 mg/dia) iniciada assim que se estabelece o diagnóstico de PBDiniciada assim que se estabelece o diagnóstico de PBD

Claritromicina (200 ou 400mg/dia) ouClaritromicina (200 ou 400mg/dia) ou Roxitromicina (150 ou 300mg/dia) ouRoxitromicina (150 ou 300mg/dia) ou Azitromicina (250 ou 500mg/dia)Azitromicina (250 ou 500mg/dia)

em não responsivos à eritromicina ou em não responsivos à eritromicina ou presença de efeitos adversos intoleráveispresença de efeitos adversos intoleráveis

Mínimo de 6 meses até 2 anos de tratamentoMínimo de 6 meses até 2 anos de tratamento Recomenda-se reiniciar se os sintomas ressurgiremRecomenda-se reiniciar se os sintomas ressurgirem

Nakata K et al. Nakata K et al. Therapeutic Guidelines for DPB: Annual Report on the Study of Diffuse Lung Therapeutic Guidelines for DPB: Annual Report on the Study of Diffuse Lung Disease in 1999 Disease in 1999 in Japanese. Tokyo: Ministry of Health and Welfare of Japan; 2000:111in Japanese. Tokyo: Ministry of Health and Welfare of Japan; 2000:111

BronquiectasiasBronquiectasias Diminui exacerbações; diminui volume da Diminui exacerbações; diminui volume da

expectoração; estabiliza função pulmonar; diminui expectoração; estabiliza função pulmonar; diminui reatividade brônquica (metacolina)reatividade brônquica (metacolina) Azitromicina - 500mg/dia – 2x/semanaAzitromicina - 500mg/dia – 2x/semana Azitromicina – 250mg/dia – 3x/semanaAzitromicina – 250mg/dia – 3x/semana Eritromicina – 500mg/12h ***Eritromicina – 500mg/12h *** Roxitromicina – 4mg/kg ***Roxitromicina – 4mg/kg *** *** 4 a 8 sem de estudo*** 4 a 8 sem de estudo


Cymbala AA et al. Cymbala AA et al. Treat Respir MedTreat Respir Med. 2005;4:117–122. 2005;4:117–122Amsden GW. Amsden GW. J Antimicrob ChemotherJ Antimicrob Chemother. 2005;55:10-21. 2005;55:10-21

Davies G, Wilson R. Davies G, Wilson R. ThoraxThorax. 2004;59:540-1. 2004;59:540-1Tsang KW et al. Tsang KW et al. Eur Respir JEur Respir J. 1999;13:361-4. 1999;13:361-4

Koh YY et al. Koh YY et al. Eur Respir JEur Respir J. 1997;10:994-9. 1997;10:994-9

Qual a dose? Quando começar?Qual a dose? Quando começar? Azitromicina – 250mg – 3x/semAzitromicina – 250mg – 3x/sem 56 doentes - retrospectivo56 doentes - retrospectivo

Inclusão: 3 exacerbações - 6 meses prévios Inclusão: 3 exacerbações - 6 meses prévios Média de tratamento: 9.1 mesesMédia de tratamento: 9.1 meses Melhora do FEVMelhora do FEV11= 83 ml= 83 ml

de 1.560 L para 1.643 L – p=0,005de 1.560 L para 1.643 L – p=0,005 Decréscimo na freqüência de exacerbaçõesDecréscimo na freqüência de exacerbações

de 0.81/mês para 0.41/mês - P < 0.001de 0.81/mês para 0.41/mês - P < 0.001 Supressão clínica significante da colonização do escarro.Supressão clínica significante da colonização do escarro.

G.A. Anwara et al. Respir Med. Julho de 2008 – in G.A. Anwara et al. Respir Med. Julho de 2008 – in presspress


BronquiectasiasBronquiectasias Pacientes que necessitam antibióticos VO Pacientes que necessitam antibióticos VO

mais que 6 vezes/ano;mais que 6 vezes/ano;

Pacientes que necessitam hospitalização com Pacientes que necessitam hospitalização com antibióticos EV mais que 2 vezes/ano;antibióticos EV mais que 2 vezes/ano;

Recaída dentro de 1 mês após antibiótico EV.Recaída dentro de 1 mês após antibiótico EV.

Loebinger MR & Wilson R. Expert Opin, Pharmacother. 2007;8(18): 3183-3193Loebinger MR & Wilson R. Expert Opin, Pharmacother. 2007;8(18): 3183-3193

Caso 1 – Síndrome de Caso 1 – Síndrome de KartagenerKartagener

Mauro GomesMauro Gomes Mauro GomesMauro GomesMauro GomesMauro GomesMauro GomesMauro Gomes

Homem, 23 anosHomem, 23 anosAzi – 500mg – 3x/semAzi – 500mg – 3x/sem

Caso 2 – Bronquiectasias difusasCaso 2 – Bronquiectasias difusas


Homem, 43 anosHomem, 43 anosAzi – 500mg – 3x/semAzi – 500mg – 3x/sem

Caso 3 – Caso 3 – Imunodeficiência Imunodeficiência comum variávelcomum variável

Mulher, 21 anosMulher, 21 anosAzi 250mg – 3x/semAzi 250mg – 3x/sem


Caso 3 – Caso 3 – Imunodeficiência Imunodeficiência comum variávelcomum variável

Mulher, 21 anos - Azi 250mg – 3x/semMulher, 21 anos - Azi 250mg – 3x/semEm 12 meses ganho de 10kg, Em 12 meses ganho de 10kg,

sem tosse e sem exacerbações infecciosassem tosse e sem exacerbações infecciosas



ConclusõesConclusões

Macrolídeos são a única classe de moléculas com Macrolídeos são a única classe de moléculas com propriedades antibacteriana e antiinflamatória.propriedades antibacteriana e antiinflamatória.

As propriedades antiinflamatórias dos macrolídeos As propriedades antiinflamatórias dos macrolídeos estão bem estabelecidas, porém, os mecanismos estão bem estabelecidas, porém, os mecanismos de ação ainda estão sendo investigados.de ação ainda estão sendo investigados.

Terapia prolongada com macrolídeo pode ser Terapia prolongada com macrolídeo pode ser efetiva contra gram-negativos produtores de efetiva contra gram-negativos produtores de biofilme e aumentar a efetividade de outros biofilme e aumentar a efetividade de outros antibióticos associados.antibióticos associados.


Efeitos adversos a longo prazo são poucos e podem Efeitos adversos a longo prazo são poucos e podem ser minimizados (gastrintestinais) com o uso de ser minimizados (gastrintestinais) com o uso de azitromicina ou claritromicina.azitromicina ou claritromicina.

Futuros estudos são necessários para estabelecer:Futuros estudos são necessários para estabelecer: Benefícios nas várias doenças inflamatórias das vias aéreas, Benefícios nas várias doenças inflamatórias das vias aéreas,

especialmente nas bronquiectasias;especialmente nas bronquiectasias; Dose ideal;Dose ideal; Duração do tratamento;Duração do tratamento; Impacto do desenvolvimento de resistência bacteriana.Impacto do desenvolvimento de resistência bacteriana.


Obrigado!!!Obrigado!!!

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