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María Diehl Sección Osteopatías Metabólicas Servicio de Endocrinología y Medicina nuclear
CANCER DE MAMA Y HUESO
Evaluación y tratamiento de la pérdida ósea inducida por
inhibidores de la aromatasa
CA mama
• Edad media al Dx 61 años
• 95% en > 40 años
• 75% Expresan receptores estrógenos/progesterona
• TTO adyuvante antiestrógeno disminuye recurrencia 30-50% en ER/PR +
• En MTS beneficio clínico en 50%
Primer Cap 86 Van Poznak C, Taxel P 2013
TTO endocrino en CA mama
Cáncer con Receptores + Estrógenos/Progesterona:
• Agonistas LHRH: Goserelina (premenopausia)
• Ooforectomía
• Inhibición conversión andrógenos a estrógenos : Inhibidores aromatasa (suprime
estrógenos endógenos aprox 90%)
• Interacción con receptos estrogénico a nivel nuclear: tamoxifeno- raloxifeno -fulvestrant
May FEB Cancer Management and Research 2014:6 225–252
Kyvernitakis 2014
Incidencia de Fx en cáncer de mama
MAYOR Riesgo Fx en CA mama SIN MTS óseas HR 22.7 IC 9.1-57.1 p <0,0001 Kanis JA 1999
Pérdida ósea asociada a TTO Ca mama
• Ooforectomía
• Análogos GnRH
• Falla ovárica inducida por quimioterapia
• Inhibidores de aromatasa
• Corticoides
• Tamoxifeno: Antagonista E2 mama pérdida ósea en premenopausia
Disminución densidad mineral asociada al tto por cáncer
Inhibidores aromatasa
• TTO adyuvante en CA mama con RE +
• Inhiben la citocromo P 450 CYP-19 que convierte andrógenos a estrógenos.
• Disminuyen recurrencia: Superiores a tamoxifeno • > Sobrevida
• Guías: 5 años (trabajos recientes 8-10 años)
Goss PE JNCI 2005 97;17: 1262-71 Davies C Lancet 2013; 381: 805-16
Inhibidores aromatasa
• Deficiencia E2 Aumento resorciónPérdida ósea
En post menopausia la principal fuente de estrógenos es la adrenal
En pre menopausia la principal fuente es ovárica: AI solos no útiles
En mujeres premenopáusicas tratadas con supresión ovárica (ago GnRH) y AI disminución masa ósea
• Meta análisis de RCT AI vs TAM aumento 47% riesgo Fx con AI (OR 1.47 IC 1.34-1.61; p<0.001)
Goss PE JNCI 2005 97;17: 1262-71 Davies C Lancet 2013; 381: 805-16 Amir E J Natl Cancer Inst 2011;103:1299– 309
Efecto de E2 sobre células óseas
Tipo celular Efecto de estrógenos
Osteoclasto Inducción de la apoptosis (activación ERK/JNK)
Estromal/OB y linfo T Inhibición de citokinas pro-Osteoclastogénicas (IL-1, IL-6 y TNFa )
OB y osteocitos Inhibición de apoptosis
Burr D y Allen MR. Basic Applied Bone Biology 2013
Estrógenos y esclerostina
Fujita K et al. JCEM 2014; 99 (1): E81-E88.
54% 48%
29% 28%
SOSTDC1: proteína relacionada con esclerostina (proteína 1 que contiene el dominio de
esclerostina) = inhibidor de BMP
40 mujeres (20 placebo y 20 E2). 65-88ª 17B-estradiol 100 ug 3 semanas Biopsia ósea (cresta ilíaca póstero superior)
Kyvernitakis 2014 Mujeres post menopáusicas Anastrazol n70
CTX
Esclerostina
0.20 ng/ml a 0.37 ng/ml a 24 m
DMO <2.9% RL <4,3% FT
Inhibidores aromatasa
• Esteroideos:
– EXEMESTANO:
• Inhibidor irreversible
• Análogo androstenediona
• No esteroideos: Reversibles
– Letrozol
– Anastrazol
Inhiben 97% actividad aromatasa
Inhibidores aromatasa en Post Menopausia
• Tamoxifeno vs Anastrazol en hueso (ATAC) • Mujeres postmenopáusicas (5 años) n 108
• Anastrazol disminución DMO 6% RL y 7,2% vs aumento 2,8 y 0.74 con TAM
• Exemestano (IES) luego de tamoxifeno 3 años vs continuar con TAM
– EXE disminución DMO RL 3% y fémur total 2,2%
– TAM sin cambios
Eastell R J Clin Oncol 2008
Coleman RE R Lancet Oncol 2007
BIFOSFONATOS en mujeres con AI
• Risedronato Post Menopáusicas Anastrazol 2 años
• Bajo riesgo T score >= -1: SIN RSD – DMO RL 2.1%
• Riesgo moderado: T-score -1 a -2: RSD vs Pbo – DMO RL y FT aumentó 2,2 y 1.8% en RSD
– DMO RL y FT disminuyó -1.8 y -1.1 Pbo
• Alto riesgo: T-score <-2: RSD – DMO RL y FT aumentó 2-3%
Van Poznak C J Clin Oncol 2010
Inhibidores aromatasa y ZOLEDRONICO en Post Menopausia
-Z -FAST n 602 Ca mama temprano HR + LETROZOL 5 años
ZOL 4 mg c/6 m inmediato vs ZOL diferido DMO-Fx
DMO RL 8.9% > ZOL de inicio (p<0.0001) f
-ZO - FAST Diferencia 9.7% (p<0.0001) a 5 años (N1,065)
-E-ZO-FAST (Europa, LA, Asia) Diferencia DMO 5.4% a 1 año (N527 )
Brufsky AM Cancer 2012
Coleman R Annals of Oncology 2013
Cambio medio DMO en RL: +4.3% en ZOL inmediato vs −5.4% en ZOL diferido (P< 0.0001)
ZOL AL INICIO AI 4 mg cada 6 m x 5 años ZOL DIFERIDO (FX O DESCENSO DMO)
Coleman R Annals of Oncology 2013
Diferencia en sobrevida libre de enfermedad (DFS)
DFS: ZOL inmediato vs ZOL diferido: 91.9% versus 88.3% Diferencia 3.6% a 5 años. Reducción 34% RR recurrencia o muerte a 60 meses con ZOL inmediato
Coleman R Annals of Oncology 2013
Diferencia en sobrevida libre de enfermedad
Coleman R Annals of Oncology 2013
ZOL inmediato y Sobrevida libre de enfermedad/Total
DFS/OS: beneficios ZOL principalmenteen mayores 60 años o mujeres con más de 5 años menopausia
Inhibidores aromatasa en Pre Menopausia
• Austria (ABCSG-12) n 401 Seguimiento 3 años
• Goserelina + tamoxifeno
• Goserelina + Anastrazol
• La mitad de cada grupo + ZOL 4 mg cada 6 meses
• SIN ZOL: Dism DMO <14, 4%
– G + TAM < 11,6%
– G + AI < 17,3%
• DMO estable en tto con ZOL Gnant MF Clin Oncol 2008
Inhibidores aromatasa: FX
Estudio Tratamiento Tasa de Fx clínicas % p
AI vs TAM
ATAC BIG 1-98
ANA vs TAM LET vs TAM
11 vs 7.7 8.6 vs 5.8
<0.001 <0.01
AI luego 2-3 años TAM
IES ABCSG8
EXE vs TAM ANA vs TAM
7 vs 5 2 vs 1
0.003 0.015
AI luego 5 años TAM MA-17
LET vs Pbo 5.3 vs 4.6 0.25 NS
Inhibidores aromatasa Evaluación riesgo FX
Inhibidores aromatasa Evaluación riesgo FX
• Densitometría ósea: – Belgian Bone Club- NCCN: en todas las mujeres
– ASCO: en post M y pre con menopausia prematura x tto
• Factores de riesgo clínicos: – Edad , Fractura previa, Corticoides, IMC bajo, TBQ- OH
– Causas secundarias
– AF fractura cadera
• Laboratorio – Rutina completa (Ca-p Cr Hepatograma Hemograma)
– 25 OHD
– Otros según el caso: PTH TSH EC Marcadores remodelado etc
Prevención y TTO pérdida ósea x AI
• Ejercicio
• No TBQ
• Calcio y vit D
• Antirresortivos
– Bifosfonatos: Menor costo y mayor experiencia
• Vo Alendronato- Risedronato
• EV Zoledrónico 4 mg cada 6 meses/ 5 mg anual…
– Denosumab
Bifosfonatos: Estructura química
Efecto farmacológico: Afinidad por el hueso Acción inhibitoria de los osteoclastos Efecto en osteocitos
Russell Osteoporosis Int 2008 Khosla JCEM 2012
R1: Afinidad por mineral óseo R2: Potencia antirresortiva
Mayor potencia: RISEDRONATO y ZOLEDRONATO
Potencia: ZOL > RSD > IBN > ALD > APD Afinidad por mineral: ZOL > APD > ALD > IBN > RSD Unión a hidroxiapatita (carga- Potencial Z): ALD>IBN>ZOL>RSD
Mayor afinidad: ZOLEDRONATO y ALENDRONATO
Bifosfonatos Mecanismo de acción
– A nivel celular: INHIBEN AL OSTEOCLASTO
– No nitrogenados: metabolitos ATP que inducen apoptosis
– Nitrogenados: Inhiben FPPS enzima de la via del mevalonato: inactivación OC por cambios citoesqueleto y potencialmente apoptosis
– Efecto antitumoral en estudios básicos
ZOL inhibe migración celular, invasión y MTS
Bifosfonatos
• Son las drogas más utilizadas en el tratamiento de la osteoporosis
• Disminuyen el remodelado óseo
• Aumentan la densidad mineral
• Disminuyen el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales
Acción de los Bifosfonatos
Reducción Riesgo Fracturas (3 a)
FX V: 50-70% No V: 20-30% Fx cadera: 40%
Disminuyen resorción
Mejoran arquitectura cortical y
trabecular
Aumentan DMO
Disminuirían apoptosis osteocitos
Primer 2013
Russell 2008
TTO antirresortivo en mujeres con AI
A quién tratar?
• DMO con osteoporosis T-score -2,5
• Mujeres con T-score -1 a -2,5 + Factor riesgo
• Si se usa FRAX – Considerar AI como causa osteoporosis secundaria
– Riesgo Fx a 10 años > = 20% riesgo Fx cadera >= 3% (no evaluado en AI)
TTO antirresortivo en mujeres con AI
A quién tratar?
UK (consenso)
• Post Menopáusicas – > 75 años con 1 o más factores riesgo
independiente de DMO
– < 75 con T-score <-2 o entre -1 y -2 con descenso >= 4% x año
• Pre Menopáusicas – T-score <= -1
TTO antirresortivo en mujeres con AI
A quién tratar?
Belgian Bone Club
• T-score <-2.5 o Fx previa por fragilidad
• T-score entre -1 y -2.5 + otro factor riesgo
• Pérdida ósea intra tto
National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
• FRAX Riesgo Fx > 20% Fx cadera > 3%
• T-score < -2 o < -1.5 con descenso DMO
BIFOSFONATOS en mujeres con AI
• Reducen pérdida ósea
• Mantienen DMO
• No diseñados para evaluar eficacia anti Fx (Fracturas como eventos adversos)
• Pérdida ósea puede revertirse parcialmente con suspensión AI
DENOSUMAB en mujeres con AI
• Dmab 60 mg sc cada 6 meses vs placebo por 2 años en 250 mujeres post menopáusicas T-score -0.8 a -1.3
• DMO Dmab Aumento RL 7.6% FT 4.7% y CF 3.6%
• Fx
– No Fx V
– Fx No V sin diferencias (8 en cada grupo)
Ellis GK J Clin Oncol 2008; 26
METASTASIS OSEAS
SRE: FX patológicas 10-20 % MTS huesos largos
Necesidad RT Necesidad Qx Compresión medular 5-10 %
CA MAMA ES EL QUE TIENE > FRECUENCIA
EVENTOS OSEOS
BF Retrasan SRE en Ca mama MTS
Clodronato Pamidronato Ibandronato
BF Retrasan SRE en Ca mama MTS
ZOLEDRONICO Vs PAMIDRONATO Rosen 2004
Prevalencia SRE similar (43% ZOL 45% pamidronato) Tiempo a primer SRE >con ZOL (310 days vs. 174 days; p0.013)
APROBADOS POR FDA PAMIDRONATO Y ZOLEDRONATO
BF Retrasan SRE en Ca mama MTS
• Denosumab aumentó tiempo a primer SRE 18% vs zoledrónico (HR): 0.82; P = 0.01 para superioridad
Guías American Society for Clinical Oncology (ASCO)
Evidencia insuficiente para recomendar Dmab vs BF en MTS CA mama
BF o DMAB al DX MTS OSEAS
para prevenir SRE
DURACION TTO?
ASCO: hasta declinación estado
funcional
Pocos datos eficacia y seguridad más allá 2-3
años
Guías para el manejo de metástasis óseas en el cáncer de mama
1. Van Poznak CH et al. J Clin Oncol 2011;29:12217; 2. Cardoso FE et al. Ann Oncol 2010;21:v15–19; 3. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf (accessed 21 Feb 2011).
American Society of Clinical Oncology (2011)1
European Society for Medical Oncology
(2010)2
National Comprehensive Cancer Network (2011)3
Drogas recomendadas
BMAs (denosumab*; bifosfonatos)
Bifosfonatos Denosumab*; ácido
zoledrónico; pamidronato
Inicio de la terapia
Densitometría ósea anormal, TC anormal, IRM que muestre destrucción
ósea
En pacientes con hipercalcemia y metástasis
óseas clínicamente evidentes
Si hay presencia de metástasis, sobrevida ≥ 3
meses
Duración óptima del tratamiento
Hasta evidencia de una disminución significativa en
el estado general del paciente
El tiempo y la duración óptimos de los bifosfonatos
son desconocidos
El esquema y duración óptimos del tratamiento
son desconocidos
BF Adyuvante Ca temprano para prevenir recurrencia y mortalidad
• Mecanismos
– Disminución remodelado
– Efecto antitumoral
• PRE menopausia ABCSG 12 n 1800 ZOL cada 6 m x 4 años disminuyó pérdida ósea y RECURRENCIAS
• Z FAST ZO FAST Disminución recurrencias
IMPACTO BF EN RECURRENCIA Y SOBREVIDA: DATOS INSUFICIENTES
Cels Ca mama transfectadas aromatasa
“Needless to say, the use of bisphosphonate in breast cancer is here to stay”
COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO ANTIRRESORTIVO
LARGO PLAZO: FRACTURA FEMORAL ATIPICA OSTEONECROSIS MAXILAR
CORTO PLAZO: HIPOCALCEMIA REACCION DE FASE AGUDA
Papapoulos 2013
Se acumulan en hueso y pueden ser liberados durante
meses o años
Persiste el efecto anti fractura luego de su
suspensión?
EA infrecuentes pero graves dependientes en parte del tiempo de tratamiento: Osteonecrosis maxilar
(ONM) Fractura femoral atípica
(FFA)
• Femorales subtrocantéricas
o diafisarias
• Transversas u oblicuas
<=30°
• Area de cortical engrosada
• Uni o bilaterales
• Espontáneas o trauma bajo
impacto
• Dolor previo es frecuente
Fracturas atípicas en pacientes tratados con BF
Buttazzoni 2012
Fracturas atípicas en pacientes tratados con BF
• Datos limitados
• Descripciones de casos
• Estudio retrospectivo en 4 de 327 pacientes
– 3 Ca mama 1 MM
– 48-73 dosis ppalmente pamidronato
Fracturas atípicas en BF x MTS óseas
Puhaidran ME 2011
Mujer 62 años Ca mama Qx anastrazol QT x MTS BF x MTS óseas durante 10 años: Pamidronato Zol 4 mg/mes en últimos 5 años hasta 10 meses antes de la internación por Fx atípica (suspendió x ONJ) DOLOR PREVIO MUSLO DERECHO
Osteonecrosis Maxilar
Osteonecrosis maxilar • Exposición del maxilar que no cierra
luego 8 semanas – En pacientes sin radioterapia – Extracción dentaria puede ser
desencadenante
• Complicación seria en cáncer- BF ev • Rara en osteoporosis • Limitaciones de los estudios:
– Tamaño muestra – Retrospectivos – Duración – Reporte voluntario de casos
Roux 2014
Osteonecrosis Maxilar
Incidencia 1-10%
Generalmente pueden discontinuarse BF
50% pudieron reiniciar (Mathew-Brufsky 2014)
BF- Denosumab: 1-2% a 14 meses
RECOMENDACIONES:
• Control odontológico periódico
• Excelente higiene oral
• Comunicación miembros equipo de salud
Osteonecrosis Maxilar
Reducción incidencia ONJ de 3,2 a 1,3% luego implementación medidas preventivas (Ripamonti CI 2009)
“Needless to say, the use of
bisphosphonate in breast cancer is
here to stay”
Mathew and Brufsky 2014
CANCER DE PROSTATA Y HUESO
Cáncer de Próstata
• Edad media al DX 67 años
• 70% andrógeno-dependientes
• Terapia con deprivación andrógenos (ADT) es frecuentemente indicada
• ADT: Mejora sobrevida libre de enfermedad, tiempo a progresión y mortalidad
Deprivación Androgénica (ADT)
• Agonistas GnRH Disminución andrógenos / E2 – En 33-70% Ca próstata c/s Antiandrógenos – Neoadyuvante/Adyuvante/MTS
• Antiandrógenos – Bicalutamida – Flutamida Inhibidores competitivos receptor androgénico
• Orquiectomía bilateral • Reducción producción adrenal Andrógenos
– Abitaterona ( Inhibidor irreversible CYP 17)
Deprivación Androgénica (ADT)
ORQUIECTOMIA BILATERAL PERDIDA OSEA FEMORAL 10% primer año
ADT: 20 % Fracturas a 5 años vs 12 % Ca próstata sin ADT p <0.001 (Shahinian 2005)
Deprivación Androgénica (ADT)
BIFOSFONATOS: Aprobados FDA para prevenir pérdida ósea
• Osteoporosis: – Risedronato – Alendronato 1 año: + 3,7% RL + 1.6% cadera vs –
1.4 y 0,7% Greenspan SL 2007
– Zoledronato Hombres con osteoporosis + 4% RL +0,7 cadera ZOL 4 mg/año vs – 3,1% y -1.9% Pbo al año Michaelson MD 2007
NTX
FAO
Marcadores remodelado ZOL vs Pbo
• N 734 Denosumab 60 mg c/6m por 24m N 734 Placebo
• Descenso marcadores remodelado
• Aumento DMO lumbar (+ 5.6% vs. −1.0% placebo, P<0.001) y femoral
• Disminución riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales 62% P = 0.006
CA próstata: MTS óseas
• Típicamente OSTEOBLASTICAS • Aumento formación es
acompañado por aumento resorción
• BF o Dmab en CA próstata refractario a ADT con MTS óseas
• ZOL Disminución 25 % - 36% SRE • Dmab 18% mayor tiempo a SRE vs
ZOL (3.6m) – No diferencia progresión/sobrevida
Guías para el manejo de las metástasis óseas en el cáncer de próstata
European Association of Urology (2010)1 National Comprehensive Cancer Network (2011)2
Drogas recomendadas Bifosfonatos Denosumab* y ácido zoledrónico
Indicación Para prevenir complicaciones óseas Para prevenir complicaciones esqueléticas/óseas
relacionadas con la enfermedad
Notas de tratamiento Equilibrar los beneficios frente a la
toxicidad (necrosis mandibular)
La duración óptima de la terapia con estos agentes es desconocida
Información adicional Denosumab puede representar una mayor ventaja en la protección ósea
La elección del agente puede depender de comorbilidades de base, tratamiento previo con ácido zoledrónico, consideraciones de costos y/o
logísticas
1. EAU www.uroweb.org/gls/pdf/Prostate%20Cancer%202010%20June%2017th.pdf (March 2011) 2. NCCN. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf (March 2011)
*
Prevención de SREs
Tiempo
ADT
Muerte
Metástasis ósea
Resistencia a la castración
SRE
Perdida ósea inducida por el
tratamiento contra el cáncer
Niv
el d
e P
SA /
car
ga t
um
ora
l
Adaptado de Abrahamsson PA. Eur Urol Suppl 2009;8:821–38. ADT, terapia de deprivación de andrógenos; PSA, antígeno
especifico de próstata; SRE, evento esquelético / óseo
Prevención de metástasis
óseas
El esqueleto se ve afectado durante el transcurso natural del cáncer de próstata
Diagnóstico
PSA en aumento
Diagnóstico
El cáncer de próstata es uno de los tumores con mayor probabilidad de metastatizar en el hueso
*Sobrevida mundial a 5 años
1. Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev 2001;27:165–76; 3. Coleman RE. Cancer 1997;80:1588–94; 4. Otto T et al. Urology 2001;57:55–9.
Cáncer Prevalencia,*
miles1
Incidencia de metástasis óseas, %2
Sobrevida luego de desarrollar metástasis
óseas 2–4
Mama 4408 65–75 20–24
Próstata 2369 65–75 12–53
Pulmón 1362 30–40 3–6
Vejiga 1110 40 7
BSAP y uNTx están elevados en los hombres con cáncer de próstata, lo que indica un alto recambio óseo
Evaluación basal. BSAP, Fosfatasa alcalina óseo-especifica. uNTx, Telopéptido N-terminal urinario. U, Unidades internacionales Coleman RE et al. J Clin Oncol 2005;23:4925–35.
BSAP (formación ósea)
Cáncer de mama (n = 762)
Cáncer de próstata (n = 626)
Niv
el b
asal
pro
med
io d
e B
SAP
(U
/L)
202
268
0
50
100
150
200
250
300
uNTx (resorción ósea)
Niv
el b
asal
pro
med
io d
e u
NTx
(n
mo
l/m
mo
l cre
atin
ina)
0
20
40
60
80
100
Cáncer de mama
(n = 744)
Cáncer de próstata (n = 611)
76
89
Tratamiento BF/Dmab CA próstata
• Disminuye pérdida ósea asociada a ADT
• Disminuye complicaciones esqueléticas asociadas a las MTS
• ASEGURAR SUPLEMENTO ADECUADO DE CALCIO Y VITAMINA D
• Recordar mayor riesgo de hipocalcemia post Denosumab en pacientes con insuficiencia renal
Cáncer y Hueso
María Diehl
Sección Osteopatías metabólicas
Servicio Endocrinología
Hospital Italiano de Buenos Aires
Problemas óseos relacionados al cáncer
Hipercalcemia
Metástasis óseas y sus complicaciones
Expansión intra-ósea (Mieloma Múltiple)
Pérdida ósea asociada al tratamiento oncológico
Hipercalcemia y cáncer
• Complicación grave
• Rara en tumores primarios óseos
• Frecuentes los tumores extra-esqueléticos que afectan el hueso por:
– Expansión local hacia el hueso (MM, linfomas óseos, leucemias)
– Metástasis óseas de un cáncer primitivo extra-esquelético
– Secreción de factores que alteran la homeostasis del calcio en riñón y hueso
HIPERCALCEMIA TUMORAL
Hipercalcemia en cáncer : 20-30%
Causa más frecuente en la internación
Tumores sólidos y neoplasias hematológicas
Más común CA mama, pulmón, mieloma múltiple
GENERALMENTE NEOPLASIA CLÍNICAMENTE
EVIDENTE
Mal pronóstico (hasta 50% mortalidad a 30 días)
Ca SR
PTH: regulación de secreción
A: secreción máxima. B: pendiente de la curva en el punto medio. C: nivel de calcio en punto medio (set-point) D: Secreción mínima.
Disminución calcio
iónico 0,1mg/dl
Gran aumento PTH
HUESO: La vía del RANK / RANKL / OPG interviene en la regulación del remodelamiento
óseo
Los osteoblastos
producen RANKL
(ligando del
receptor activador
del factor nuclear
kappa B) y OPG
(osteoprotegerina)
La unión del RANKL al receptor RANK en la superficie del osteoclasto
es necesaria para su diferenciación, actividad y sobrevida
La OPG inhibe la unión del RANKL al RANK
Ca
Causas de hipercalcemia
HPT 1rio
Otras
Enf. Maligna
•Aumento remodelado óseo
Inmovilización,tirotoxicosis
Drogas: vit D-A, tiazidas, Li Granulomatosis
•HPT 3rio, HHF etc
90%
Hipercalcemia tumoral
PTHrp 80%
Metástasis óseas líticas 20%
Producción ectópica de 1,25(OH)2 D3
Secreción ectópica de PTH (MUY RARA)
Ovario, pulmón, tiroides, páncreas, sarcoma
Hipercalcemia en enf. maligna
Es frecuente en pacientes con cáncer (Ca mama pulmón mieloma)
Lesiones osteolíticas: 20% MTS Ca mama
Mieloma
Producción PTH rp (HHM): 80% Tumores escamosos (pulmón cabeza y cuello)
CA renal
Ca mama
Ca vejiga
Ca ovario
LNH
LMC
90% causas en pacientes
hospitalizados
Hipercalcemia maligna
Osteólisis por MTS óseas – Mieloma
Destrucción ósea mediada principalmente por osteoclastos
Producción tumoral de citokinas que estimulan OC
Ca mama: más frecuente
PTH rp Local + RANKL
IL 6, IL 8, IL 1 pueden contribuir a aumentar la resorción
Mieloma: Desacopla resorción / formación
IL3, IL 6, RANKL
Hipercalcemia maligna
Tumores sólidos sin MTS óseas:
PTH rp: homología con PTH 13 Aa N terminal Receptor 1 PTH
Estimula OC
inhibe OB
Aumenta reabsorción renal calcio
No aumenta calcitriol
Linfoma:
Producción de calcitriol por céls mononucleares
LNH: PTH rp
Hipercalcemia humoral por PTHrP
Hipercalcemia humoral PTHrP
• Es una hormona semejante a la PTH en los primeros 13 aa. Es una hormona más primitiva y su gen se ha localizado en el brazo corto del cromosoma 12.
• PTHrP y PTH comparten el mismo receptor PTH/PTHrP en hueso y en riñón Las acciones fisiológicas son similares a la PTH.
Gordon J. Strewler, M.D.
Funciones fisiológicas
de PTHrP
Tumores que expresan PTHrp
• Desarrollo esquelético embrionario
• Maduración del cartílago
• Crecimiento y diferenciación de la piel, glándula mamaria y dientes
• Función cardiovascular (vasodilatación)
• Transporte de calcio en mama y placenta (transepitelial)
• Relajación del musculo liso : vejiga, útero, arterias ,ileon
• Carcinomas escamosos
Piel
Esófago
Pulmón
Vejiga
Cervix
• Mama
• Carcinoma renal
• Linfomas no Hodgkin
• Enf de Hodgkin
• Leucemias
Hipercalcemia humoral
PTH rp y cáncer
• Mediador de hipercalcemia humoral
• Interviene en la progresión de las metástasis óseas
• Regula el crecimiento de las células tumorales
• Factor de sobrevida celular
Similitudes y diferencias entre hipercalcemia mediada por PTHrP e HPT1°
HH por PTHrP HPT 1°
Hipercalcemia ++ ++
Hipofosfatemia ++ ++
Reabsorción de calcio u ++++ ++
Hiperfosfaturia ++ ++
AMPc nefrogénico ++ ++
Síntesis 1,25(OH)2D3 - ++
Resorción ósea ++ ++
PTH sérica - +
PTHrP sérico + -
Desacoplamiento efecto neto de salida de calcio óseo
PTH rP y Ca de mama
• Acción paracrina y endocrina
• Relación con fisiología (desarrollo de la glándula mamaria y la lactancia)
• Se la detecta en suero de pacientes con ca de mama en el 65-95%Similar a otros tipos de HH
• Es mediador de la hipercalcemia (endocrina)
• Favorece el desarrollo de las metástasis óseas (paracrina)
PTHrP y enfermedades hematológicas
Se observó incremento de PTHrP en pacientes hipercalcémicos y normocalcémicos con:
• Linfoma no Hodgkin
• Enfermedad de Hodgkin
• Macroglobulinemia de Waldenstrom
• Mieloma Múltiple
Hipercalcemia humoral no vinculada a PTHrP
Hipercalcemia por 1,25(OH)2D3
• LINFOMA
• Células sobre expresan la enzima 1 α hidroxilasa y convierten 25(OH)D en 1,25(OH)2D3.
• Elevado en linfomas normocalcémicos
• Aumento absorción intestinal de calcio
• PTH inhibida
Entidad rara donde otro tejido que no es la glándula paratiroidea secreta PTH (no PTHrP)
pocos casos en la literatura
Carcinoma de células pequeñas de pulmón
Carcinoma de células escamosas de pulmón
Cáncer de ovario
Tumor neuroectodermico metastásico
Timoma
Carcinoma papilar de tiroides
Hipercalcemia por PTH verdadera
Osteólisis local
Hipercalcemia por metástasis óseas
MAS FRECUENTE EN MTS
OSTEOLITICAS
Diagnóstico diferencial
La enfermedad maligna generalmente es evidente
> calcemia y más sintomática
Ver calcemias previas: Largo tiempo de evolución: HPT
Pedir PTH incluso en pacientes con enfermedad maligna conocida (pueden coexistir)
PTH y PTH rp no tienen reactividad cruzada
PTH rp
No se mide en el país
Potencial utilidad en Dx y pronóstico
PTH rp > 12 pmol/l menor rta y > recurrencia hipercalcemia
Hipercalcemia Clínica
Hipercalcemia: Clínica
Manifestaciones propias de la enfermedad causante de la hipercalcemia
Síntomas por hipercalcemia son similares independientemente de la etiología
Hipercalcemia: Clínica
Varía según el valor de la calcemia y la rapidez de su aumento
La mayoría no tiene síntomas hasta calcemias mayores de 12 mg%
Mucha variación individual
HIPERCALCEMIA
PTH
Alta
Normal o Baja
HPT1ario HTP 3rio otras
Fosfatemia
Baja
PTHrp
Normal Alto
Mieloma Multiple MTS Aumento remodelado
↑1,25OHD
Granulomatosis Linfoma
Hemograma VSG Proteinograma Rx -centello
Intox vit D
↑1,25OHD
↑25OHD
HIPERCALCEMIA
Normal o Alta Baja
HPT Malignidad Granulomatosis
Tiazidas Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Otras causas con hipovitaminosis D asociada…
Calciuria
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES National Institutes of Health National Cancer Institute
HIPERCALCEMIA MALIGNA
Severidad Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5
Calcemia
total
mg/dl
> Límite
superior -
11.5
11.5-12.5 12.5-13.5 >13.5
Calcemia
iónica
mmol/l
> Límite
superior -1.5
1.5-1.6 1.6-1.8 > 1.8
Síntomas Asintomática
o leves
Sintomática Internación Riesgo de
vida
Muerte
relacionada
al evento
TRATAMIENTO DE HIPERCALCEMIA
Descenso calcemia
Tratamiento de la enfermedad de base
TRATAMIENTO DE HIPERCALCEMIA
HIDRATACION CALCITONINA
BIFOSFONATOS
HIDRATACION
Corregir la depleción volumen:
Solución salina (4-6 l/d)
200-300 ml/h y luego mantener diuresis 100-150 ml/h
Diuréticos de asa en caso de sobrecarga
Velocidad de repleción varía según grado de deshidratación y comorbilidades ( IRC/ IC)
CALCITONINA
• Inhibe la resorción ósea y aumenta la pérdida renal
• Efecto modesto pero rápida acción: puede disminuir Ca 1-2mg/dl en 2-6hs
• 4 U/k (C/12 HS)- 6-8 U/k (C/6 HS)
• Util principalmente en primeras 48 hs (taquifilaxis)
BIFOSFONATOS
• Bloquean la resorción ósea,
• Inicio de acción más lento: efecto máximo a los 2-4 ds
• Efecto sostenido
• Normalizan la calcemia en 70% casos (APD 90 mg) a 88% (ZA) en hipercalcemia tumoral (Duración 18 vs 32-43 ds)
• Se eliminan inaltrados por riñón
• Zoledronato: – Diluido en 100 ml DA5% EV en 45 minutos – Mínimo planteado 15 min
• Pamidronato: – Diluido en 500 ml DA 5%
– 30-60 mg en 2 ½ hs
– 90 mg en 4 hs – Mínimo planteado 2 hs
• Ibandronato: – Diluido en 100 ml EV en 30 minutos
INFUSION EV BIFOSFONATOS
NOTA: la dilución y/o el tiempo de infusión pueden variar en algunas situaciones
CORTICOIDES
• La producción de 1,25(OH)2D es inhibida por glucocorticoides:
• Hidrocortisona 100-300mg/dia ev ó prednisona 40-60mg/día vo x 3-7/d
• En hipercalcemia asociada a : – Intoxicación por Vitamina D
– Enfermedades granulomatosas
– Enf malignas hematológica (linfoma)
– Quelantes, reducción ingesta calcio
TRATAMIENTO DE HIPERCALCEMIA
CALCIMIMETICOS (HPT)
• Incrementan la afinidad del Ca por CaSR, reduciendo la síntesis de secreción de PTH en cél paratiroideas CA paratiroides
• Cinacalcet HCL
• Alto costo
Denosumab
• Anticuerpo monoclonal humano (IgG).
• Alta afinidad y especificidad por RANKL.
• Impide activación del RANK en la superficie de precursores de OC y OC:
– Reducción de diferenciación OC, activación y sobrevida de los OC.
• Disminución resorción ósea cortical y trabecular
• No Ac neutralizantes
– Lewiecki EM, Biologics: Targets & Therapy, 2008 (2):644-653
• Acción antirresortiva reversible.
– En el tiempo necesario para regeneración de OC a partir de precursores.
• No se incorpora a la matriz.
Denosumab
Hipocalcemia descripta 3-10%
5
2
6
5
7
De utilidad:
DIALISIS
Con baño con bajo contenido de calcio si falla renal y/o no respuesta a otras medidas
Medicación descripta: No usada en la actualidad
NITRATO DE GALIO
Inhibe resorción ósea
Infusión contínua en 5 días
Nefrotoxicidad
No usado
PLICAMICINA
Inhibe resorción ósea
25 ug/k 3-4 días
Hepatotoxicidad, Nefrotoxicidad y plaquetopenia
No usado
FOSFATO EV o VO ( No recomendado) Quela el calcio y disminuye la calcemia Toxicidad por depósito de complejos CaP a nivel tisular
Tratamiento de la hipercalcemia maligna: Resumen
Dosis Efectos adversos
Hidratación
Solución salina IV
100-200 ml/h variable
Ver co-morbilidades Falla cardíaca congestiva
Furosemida 20-40 mg/dia luego hidratación Deshidratación,
hipokalemia
Pamidronato
Zoledronato
60-90 mg 2-4 hs IV 500ml D5%
4mg 100 ml 40-60 min 100 ml D5%
Sme de fase aguda,
Alteraciones renales
Calcitonina SC 4-8 IU /kg cada 8 -12 hs Náuseas, flush,
taquifilaxia
Glucocorticoides
Hidrocortisona 100-
300mg/día//Prednisona 40-60
mg/dia vo (3-4 días)
Hiperglucemia, etc
En linfomas, enf
hematológicas
Denosumab En estudio: series de casos
Aprobado evitar eventos
esqueléticos por
metástasis óseas
Hipocalcemia
Problemas óseos relacionados al cáncer
Hipercalcemia
Metástasis óseas y sus complicaciones
Expansión intra-ósea (Mieloma Múltiple)
Pérdida ósea asociada al tratamiento oncológico
Problemas óseos relacionados al Cáncer
El hueso es un sitio frecuente de MTS a distancia
Principalmente ESQUELETO AXIAL
Camino de la célula tumoral al hueso
• Desprendimiento del tumor primario
• Embolización sistémica
• Adherencia al endotelio vascular de la Médula Ósea
• Extravasación al medio ambiente del hueso
• Hospedaje y propagación en el hueso
• Interacción OB/OC y por ende del remodelado óseo.
Metástasis óseas
¿por qué en el hueso?
Hueso es rico en factores de crecimiento
Incremento del flujo sanguíneo
Adherencia de la células tumorales a las células del estroma y matriz ósea mediante moléculas adhesivas.
Producción de la células tumorales de factores angiogénicos y de resorción ósea
Teoría de Paget -1889-
• “Semilla y suelo”.
• Células tumorales (semillas) producen factores (PTHrp-IL-1, IL-6, PGE2, y TNFalfa)
que inducen la resorción ósea mediados RANK-RANKL.
• Hueso (suelo) es un depósito rico en factores de crecimiento: IGF1-IFG2-TGF beta.
• SE INDUCE UN “CIRCULO VICIOSO”
Tipo de metástasis óseas
• Osteolíticas
• Osteoblásticas
• Mixtas
Metástasis óseas
• Mama
• Próstata
• Pulmón
• Tiroides
• Riñón
80% de las MTS óseas
Metástasis óseas: Eventos relacionados al esqueleto (SRE)
Fractura patológica
Compresión medular
Necesidad de radioterapia o cirugía
Hipercalcemia - Dolor
Su frecuencia disminuye con inhibidores OC:
Bifosfonatos (BF) o Denosumab
Fractura patológica
Ocurre en un área de hueso comprometida por patología ósea
Benigna Paget, TCG, hemangioma
Maligna
• Tumor primario: osteoarcoma, condrosarcoma, linfoma
• Secundario: MTS carcinoma. Mieloma, linfoma
En 9-29% pacientes con MTS óseas
Más frecuente en mieloma y MTS líticas
ANTIRRESORTIVOS APROBADOS PARA PREVENCION SRE
ZOLEDRONICO: TUMORES SOLIDOS Y MIELOMA
PAMIDRONATO: CA MAMA y MIELOMA
DENOSUMAB: TUMORES SOLIDOS
Ibandronato (Ca mama en Europa)
MUCHAS GRACIAS
Enfermedades Hematológicas
Mieloma múltiple
MIELOMA MÚLTIPLE: Hipercalcemia
10-20% HIPERCALCEMIA La hipercalcemia en el MM
se produce en pacientes con gran extensión de la enfermedad
>10 % al DX
Se asocia disminución del Filtrado glomerular
Raro: pseudohipercalcemia por
paraproteinemia (calcio iónico en pacientes asintomáticos)
MIELOMA MÚLTIPLE: Lesiones líticas En 60 % al Dx Dolor óseo
La mayoría en algún momento
de su evolución (80%)
Fx patológicas 60%
Mujer 54 a Mieloma múltiple Dx DOLOR + Lesiones osteolítíticas en raquis
MIELOMA MÚLTIPLE: Lesiones líticas
Lesiones líticas raramente curan incluso en remisión completa
MIELOMA MÚLTIPLE: Baja masa ósea
Osteopenia
Osteoporosis
Fracturas:
Son frecuentes las fracturas
vertebrales
MIELOMA MÚLTIPLE: Fracturas vertebrales
MIELOMA MULTIPLE
AUMENTO ACTIVIDAD OSTEOCLASTOS DISMINUCION ACTIVIDAD OSTEOBLASTOS
Se desacopla remodelado
FAL generalmente
es normal
Osteólisis en MM fisiopatología
DKK1
DKK1
MCSF MIP-1a
OPG RANKL
MCSF MIP-1a
OPG
RANKL
Remodelado N
MM
MIELOMA MÚLTIPLE: Bifosfonatos Indicaciones
Lesiones esqueléticas asociadas al mieloma (RX-
TAC/RNM/PET), mensuales Grado 1A
Pacientes sin lesiones líticas con osteopenia-
osteoporosis, mensuales Grado 2 B
Mieloma indolente, MGUS, plasmocitoma solitario
No recomendado
BF si tienen otra indicación (osteopenia-
osteoporosis), a dosis para osteoporosis
ASCO, European Myeloma Network
MIELOMA MÚLTIPLE: Beneficios Bifosfonatos
Reducen SRE (Fx-dolor-compresión medular)
Potencial beneficio en sobrevida (Zol vs
clodronato- 50 vs 45 m)
Revisión sistemática (Cochrane-2012)
Prevención Fx vertebrales patológicas RR 0.75 (IC:
0.62-0.89)
Menor SRE RR 0.8 (IC: 0.72-0.89)
Menor dolor óseo RR 0.75 (IC: 0.6-0.95)
MIELOMA MÚLTIPLE: Bifosfonatos Estudios previos
Extensión enfermedad: RX cráneo, raquis, pelvis, húmeros, fémures basal 6m
Otras RX, TAC, PET / TC y/o RNM según cuadro clínico
Evaluación odontológica
MIELOMA MÚLTIPLE: Beneficios Bifosfonatos
Reducen SRE (Fx-dolor-compresión medular)
Potencial beneficio en sobrevida (Zol vs
clodronato- 50 vs 45 m)
Revisión sistemática (Cochrane-2012)
Prevención Fx vertebrales patológicas RR 0.75 (IC:
0.62-0.89)
Menor SRE RR 0.8 (IC: 0.72-0.89)
Menor dolor óseo RR 0.75 (IC: 0.6-0.95)
MIELOMA MÚLTIPLE: Elección BF ASCO
Pamidronato vs Zoledronato: > ONJ con ZOL (10 vs 4%, otro RR 9,5)
PREVENCION SRE
MIELOMA MÚLTIPLE: Duración TTO BF ASCO
• 2 años Considerar discontinuar en pacientes con enfermedad estable A criterio del médico tratante
• Reiniciar si recaída o SRE
• RESPETAR TIEMPOS INFUSION
Mayo Clinic
• Considerar disminuir frecuencia de infusión (trimestral) luego de los 2 años
MIELOMA MÚLTIPLE: Bifosfonatos Riesgos
Sme fase aguda
Hipocalcemia
Insuficiencia renal
Osteonecrosis maxilar
(> con ZOL)
Fracturas femorales
atípicas
Reducir dosis BF en caída FG (30-60
ml/min) No ZOL en CL CR < 39 ml/min
Microalbuminuria cada 3-6 meses
Evaluación si > 500 mg/d
MIELOMA MÚLTIPLE: Denosumab
No aprobado por FDA para mieloma múltiple
Denosumab vs ZOL en Tumores sólidos (NO
mama NO próstata) y MM
SRE y mortalidad similares
Análisis post –hoc > mortalidad Dmab MM (HR 2,26 IC
1.13-4.5)
Considerarlo en pacientes con CI o sin rta a BF
Denosumab Hipercalcemia MM + IRA
Letter Bech & Boer Ann J Med 2012 (906-907)
MIELOMA MÚLTIPLE: Bortezomid
Inhibidor proteasomas usado en TTO MM
Efecto en función osteoclastos/osteoblastos
Disminuye RANK y DKK1
Cpmpromiso óseo por otras enfermedades hematológicas Leucemia/linfoma de Celulas T del adulto (ATLL)
Asociada al virus T linfotrófico (HTLV-1)
Hipercalcemia hasta en 70% casos Mediada por IL-1 y PTHrP
ATLL: IL 1, IL 6 , MIP1α y TNF α
MIP1αinduce expresión RANKL x céls ATLL
Linfoma No Hodgkin/Hodgkin: compromiso óseo es raro
Linfoma No Hodgkin
Compromis o óseo < 10% Más fte: líticas
Afecta esqueleto axial
PTHrP
Enfermedad de Hodgkin
Afecta principalmente esqueleto axial y fémures (otras áreas húmeros, costillas, esternón, escápula, base cráneo)
Infrecuente
Lesiones osteoblásticas y osteolíticas
Hipercalcemia: 1,25(OH)2D3, PTHrp
