Cancer og graviditet

Cancer og graviditet 1

Cancer og graviditet

Gruppens medlemmer: Berlac, Janne Foss, RigshospitaletErsbøll Anne, RigshospitaletGrønbeck Lene, RigshospitaletLanghoff Roos Jens, RigshospitaletLaursen Lone, OdenseNielsen Birgitte Bruun, ÅUH, SkejbySchmidt Maria Cathrine, ÅUH, SkejbyStorgaard Lone, ÅUH, Skejby (tovholder) mail: [email protected]ørensen Morten Bek, Odense

16-01-2014

mailto:[email protected]

Sidste år …

27 årig primigravida - ønsket graviditet

• Uge 12-13 Nattesved og feber op til 38,5• Uge 15+4Normal obstetrisk ultralyd.

• Hæmatologisk afd: B-symptomer (feber og nattesved), leverpåvirkning, hæmolyse, bipeni, splenomegali:• Virusinfektion?• Hæmolyse?• Lymfom?• Kongenital lidelse (hæmoglobinopati)?

• 15+5 MR helkrop bestilles - men afslås. Der tages Brucella antistoffer.

• 15+6 Knoglemarvsbiopsi: malignt B-lymfom ej påvist. Aspirat til dyrkning (brucellose?)

• 16+0 Negativ Parvovirus. Positiv IgM for Ebstein Barr. Tiltagende peni. Forhøjet

LDH, ALAT og alk phosphase• 16+1 Håber det er mononucleose – afventer

PCR – fortsat febril op til 39,9.

• 16+3 Afventer infektionsmedicinsk tilsyn – hvis ikke bedring – da MR. Tilsyn: Trods normale immunglobuliner må man udelukke: Leishmaniasis, Babesiose, Coxiella og Tularæmi, samt gentage bloddyrkninger.• 16+6 Uforandret medtaget. Rtg læger anbefaler

gentagelse af UL af abdomen og evt punktur af forandringer i milt• 17+0 Fokale forandringer i milt og lever

• 17+3 Biopsier fra lever viser nekroser og inflammation. Farvning for EBV er negativ. Overflyttes til infektionsmedicinsk afdeling. Helkrop CT viser tumormasse centralt I abdomen, lymfekirtler bl.a. som konglomerat på halsen.• 17+6 Ultralydsvejledt biopsi til hastevurdering: nekrose og

ganske få celler af anden oprindelse som ser maligne ud.• 18+2 Bede ØNH afdeling om fjernelse af hel lymfekirtel på

halsen• 18+6 Fjernelse af lymfekirtel på halsen

• 19+0 Pt tiltagende kakektisk. Tilbydes ovarie resection forud for evt. Kemoterapi.• 19+2 PAD B-lymfom – yderligere klassifikation

afventes. Får højdosis prednisolon.• 19+3 Pleuracentese 300 ml• 19+4 Pleuradrænage• 19+6 Laparoskopisk højresidig oophorectomi til

nedfrysning

• 19+6 Diagnose diffust storcellet B-lymfom. Der er indikation for R-CHOEP-14-behl med indskudt højdosis MTX. Stiler mod 1 måske 2 CHOEP behandlinger forud for MTX.

• Reflex(ion)er – overvejelser – afbrydelse af graviditeten, hvornår?

• 19+6 Ascites drænage 2,2 liter• 20+0 Der gives mifegyne. Trc 31. Der gives

Rituximab samt Solumedrol.• 20+1 Tiltagende påvirket med ødemer, anæmi og

lufthunger i siddende stilling trods ilt på næsekateter. En påbegyndt medicinsk abort afbrydes (livsfarligt + nye resultater af opfølgning af børn der har fået kemoterapi I 2. og 3. trimester)

• Kort cervix• Normale uterine og føtale flows• Regelmæssige kemoterapi-seancer• Tumor svinder – barnet vokser• Tilvækst - 25% - - 29%• Sectio planlægges til 33+1 for at kunne give højdosis

MTX

• Sectio i uge 33+1• Dreng på 1875 g som arter sig vel og ser

normal ud (lidt stor næse efter morfar)

• Fortsætter kemoterapi med MTX• Får røntgenbehandling• Kontrol efter behandling: PET/CT viser metabolisk

inaktiv restlymfom i abdomen• Ingen menstruation. Lav E2 men ikke særligt forhøjede

FSH LH. Får Vivelle dot 50 mikrog plaster

Efter fødslen• 6 mdr efter:• AMH umålelig; HSIL i smear• Portiobiopsier i.a.• 9 mdr efter:• AMH lav (stigende)• Smear i.a.

• Genvinder pt. sin fertilitet?


Disposition• Anbefalingerne

• Baggrundslitteratur

• Teratogenicitet

• Udredning ved cancer suspicio

• Diskussion16-01-2014


• Paradigme skift indenfor håndtering af gravide med cancer inden for især:

• diagnostikken og behandlingen

• forløsningstidspunktet

16-01-2014


Anbefaling: Behandling varetages i multidiciplinære teams (A rekom 1)

16-01-2014

obstetriker

Onkolog og /eller

hæmatolog Egen læge

neonatolog Udredende afd

RTG, patoloigsk

Evt kirurg eller anden beh afdeling

Den gravide


Anbefalinger• Man bør gennemgå

behandlingsmulighederne grundigt med den gravide og inddrage hendes familie.

• I første trimester bør afbrydelse af graviditet omtales afhængig af cancer type

16-01-2014


Anbefaling: • De fleste former for

kemoterapi er sikre at bruge efter 1.trimester (rekom: II)

• Såfremt det er sikkert - afvent kemoterapi til efter 1. trimester

16-01-2014


Anbefalinger: forløsningstidspunkt• 2-3 uger efter sidste

kemoterapi, så både mor og barns knoglemarv genoprettes (rekom I evidens A)

• Hvis muligt efter 35-37. uge for at sikre maturt barn (II, A)

16-01-2014


Anbefaling:• Ved udredning og staging

sikkert at bruge:• Thorax RTG• Knoglemarvs biopsi• MR• Kirurgi• Undgå om muligt: CT og PET

16-01-2014

http://www.google.dk/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=XFzayxpMhvYbLM&tbnid=BDK4Q1MPXSKzXM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.hospitalsenhedmidt.dk/afdelinger+og+centre/diagnostisk+center/afsnit,+ambulatorier,+klinikker/radiologisk+afsnit/unders%C3%B8gelser/mr+scanning&ei=hcDWUvXYPOfy4gSug4C4CA&bvm=bv.59378465,d.bGE&psig=AFQjCNEYs7Na668GcqzwRUQY5vJNOViVwQ&ust=1389892090782244


Anbefalinger• Placenta sendes til patologisk

undersøgelse for placenta metastaser. Pædiater og onkolog og /eller hæmatolog skal informeres ved positivt svar

• Det ser ikke ud til at terapeutisk ab pro forbedre den maternelle overlevelse

16-01-2014


Anbefalinger• Kirurgi i alle trimester er sikkert

• Overlevelse for gravide ser ud til at være den samme som for ikke gravide

16-01-2014

Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

Cancer og graviditet

Obstetrisk Guideline-møde 2014Christiansminde d. 16-18. januar.

Maria Cathrine SchmidtPhD-studerende, Afd. Y, Aarhus Universitetshospital

16/01/14


BAGGRUND• HYPPIGHED: Sjældent!• 1/1000 fødsler • Dansk registerstudie bekræfter dette: 2426 patienter

gennem 30 år sv.t. 89.6 / 100.000• Stigende incidens på 2.9 % pr. år, statistisk

signifikant, korrigeret for alder.

(Eibye S, Kjaer SK, Mellemkjaer L. Incidence of pregnancy-associated cancer in denmark, 1977-2006. Obstet Gynecol 2013 Sep;122(3):608-617.)

16/01/14


Hyppigste cancertyper

16/01/14

21%20%

20%9%4%4%3%3%

3%13% Malignt melanom Cervical cancer

Mamma cancer Hjerne og CNSThyroidea Hodgkins lymfomNon-Hodgkins lym-fom

Ovarie

Colorectal Andre

(Eibye S, Kjaer SK, Mellemkjaer L. Incidence of pregnancy-associated cancer in denmark, 1977-2006. Obstet Gynecol 2013 Sep;122(3):608-617.)


Mulige problemstillinger• Risiko for både mor og barns liv må tages i betragtning• Kvinden afslår behandling af frygt for skade på barnet• Behandlende læge forsinker behandling af frygt for

teratogenicitet• Behandlende læge giver ufuldstændig behandling• Obstetriker forløser prætermt• Manglende opmærksomhed på timing af forløsning i

forhold til sidste kemoterapi (knoglemarvsdepression)• Behandling kan medføre infertilitet hos kvinden16/01/14


Evidens grad• … er lav!• Lav incidens medfører små retrospektive studier• Tilstandens karakter udelukker randomiserede forsøg • Tilsvarende kan eksperimenter på effekter kun baseres

på dyreforsøg. Der er dog stor grad af evidens for nødvendigheden for, at mobilisere store tværfaglige teams i diagnosticering og behandling af kvinderne

16/01/14


Gør vi som evidensen anbefaler?• Nej, desværre!

• Flertallet anvender behandlingsstrategier, der ikke længere kan anbefales:

• Afbrydelse af graviditet

• Forsinket behandling af cancersygdommen

• Iværksættelse af iatrogen præmatur forløsning

(Han SN, Kesic VI, Van Calsteren K, Petkovic S, Amant F, ESGO 'Cancer in Pregnancy' Task Force. Cancer in pregnancy: a survey of current clinical practice. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013 Mar;167(1):18-23.)

16/01/14


Staging og risikovurdering• Billeddiagnostiske procedurer ved udredning og staging

bør minimere eksponering for ioniseret stråling, hvis muligt• Thorax røntgen og mammografi med abdominal

afskærmning er sikkert• MR kan bruges og er at foretrække frem for CT og PET-

scanning, der så vidt muligt bør undgås. • Knoglemarvsbiopsi er sikkert• Diagnostisk laparoskopi eller andre typer af kirurgi kan

bruges16/01/14


Behandling

1.trim (-uge 12)

2.trim (uge 13-26)

3.trim (uge 27-40)

KirurgiStråling mammaeStråling pelvisKemoterapiMålrettet terapi

16/01/14

Kristel Van Calsteren, MD PhD, Cancer and pregnancy – the new paradigm, Copenhagen, Nov 22 2013


Behandling• Hvis muligt afventes behandlingsstart til 2.trim under skarp

overvågning• Forsinkelse af relevant behandling ved aggressiv cancer

kan true mors liv• Kemoterapi i 2.+3.trim giver ikke kongenitte

malformationer. Små langtids follow-up studier viser ikke CNS-påvirkning• Optimalt forløsningstidspunkt for mor og barn ligger 2-3

uger efter sidste kemoterapi.Koren G, Carey N, Gagnon R, Maxwell C, Nulman I, Senikas V. Cancer Chemotherapy and PregnancySOGC Clinical Practice Guideline. Journal of obstetrics and gynaecology Canada : JOGC = Journal d'obstetrique et gynecologie du Canada : JOGC March 2013 2013;288:263-278.

16/01/14


Kureret – og hvad så?• Livet efter cancer? Bedre overlevelse

nye overvejelser• Livskvalitet?• Højt informationsniveau lavt stressniveau• Tryghed og viden om behandlingsform

mindre fortrydelse af behandlingsvalg• Potentielt graviditetsudfald / påvirket

fertilitet Overordnet livsglæde• Grundig og gentagen information til

kvinden og hendes familieHenry M, Huang LN, Sproule BJ, Cardonick EH. The psychological impact of a cancer diagnosed during pregnancy: determinants of long-term distress. Psychooncology 2012 Apr;21(4):444-450.

16/01/14


Hvad med fertiliteten?• Behandling med kirurgi, stråling og kemoterapi er

behæftet med betydelig risiko for kvindens fertilitet• Vigtigt at kvinden modtager kvalificeret og specialiseret

rådgivning om fertilitet parallelt med diagnostik og før iværksættelse af behandling med henblik på at træffe et informeret valg• Det bør være med i overvejelser, at pågående graviditet

kan være patientens eneste chance for at få et barn

Letourneau JM, Ebbel EE, Katz PP, Katz A, Ai WZ, Chien AJ, et al. Pretreatment fertility counseling and fertility preservation improve quality of life in reproductive age women with cancer. Cancer 2012 Mar 15; 118(6):1710-1717.

16/01/14


BAGGRUND OPSUMMERET:• Det kan gøres bedre!• Behandling skal udvise hensyn til 2 patienter• Udredning, staging og behandling bør tilrettes den specifikke cancer,

men som hovedregel følge standard for behandling af ikke-gravide• Kompleksiteten af medicinske, etiske og psykosociale dilemmaer

nødvendiggør sammensætning af multidisciplinære tværfaglige teams

• Fokus bør ligge på optimering af udredning, behandling og graviditetsoutcome – såvel som fremtidig fertilitets overvejelser.

• Kvalificeret, saglig og grundig information til patienten og hendes familie er nødvendigt for at patienten kan træffe et informeret valg

16/01/14

Teratogenicitet og transplacentær spredning

• Def: en eksponering der irreversibelt afficerer den normale vækst, struktur eller funktion hos embryonet eller fosteret under udvikling

• Kongenitte malformationer: ses hos 1% til 3% af baggrundspopulationen

• 2%-3% af alle malformationer menes at være

associeret med medicinsk behandling

Teratogenicitet

Hudson et al, JAMA 2003, Oeffinger et al., N Eng J Med 2005, Mertens et al, J Clin Oncol 2001

• molekyler med vægt over 1000 Da krydser dårligt placentabarrieren

• fedtopløselighed, polaritet, maternel- og føtal pH, protein binding og maternel stofmetabolisme profil har indflydelse på et stofs evne til at påvirke den føtale udvikling.

Teratogenicitet


De 3 faser


De 3 faser

Cancer og graviditet 4116-01-2014

neonatal outcome: kort sigtStudie N outcome

Cardonick E et al, 2010, cancer journal

Mammae C: N=104GA: 20,4 +/-5,4 uger

8% IUGR, 1% abruptio, 3% malformation, 3% knoglemarvsdepression, 1 barn døde 1 år gammel svær autoimmun sygdom

Cardonick and Iacobucci, 2004, Lancet Oncology

Review, 1966-2004, N=376 5% IUD (3 hæma cancer) 9/11 af malformationer 1. trimester eksponering, 7% IUGR, 5% pretærm, 4% forbigående neonatal knoglemarvsdepression

Ring et al, J Clin Oncology N=28 3,6% ab spon, 32% pretærm (4% spon, 28% iatrogen)

Van Calsteren et al, J.Clin.onko, 2010

N=215 1998-2008, Mamma c: 46%Hæmatologiske: 18%Dermatologiske: 10%

2,3% ab spont, 14% afbrudt grav, 56% behand under graviditet, resten PP, 54,2% iatrogen pretermIngen øgning i malformationer

Peccatori et al, Breast Cancer Res Treat 2009

N=20 (epirubicin weekly) Polycystiske nyre: 1, tid preterm:12 år efter alle normalt udviklet info fra forældre

Hahn et al, Cancer 2006 N= 57 Præeclampsia IUGR (n=1), Down(n=1), klumpfod (n=1), subarachnoidal blødning med neutropeni og thrombocytopeni (n=1)


neonatal outcome: kort sigtStudie N outcome

Cardonick E et al, 2010, cancer journal

Mammae C: N=104GA: 20,4 +/-5,4 uger

8% IUGR, 1% abruptio, 3% malformation, 3% knoglemarvsdepression, 1 barn døde 1 år gammel svær autoimmun sygdom

Cardonick and Iacobucci, 2004, Lancet Oncology

Review, 1966-2004, N=376 5% IUD (3 hæma cancer) 9/11 af malformationer 1. trimester eksponering, 7% IUGR, 5% pretærm, 4% forbigående neonatal knoglemarvsdepression

Ring et al, J Clin Oncology N=28 3,6% ab spon, 32% pretærm fødsel (4% spon, 28% iatrogen)

Van Calsteren et al, J.Clin.onko, 2010

N=215 1998-2008, Mamma c: 46%Hæmatologiske: 18%Dermatologiske: 10%

2,3% ab spont, 14% afbrudt grav, 56% behand under graviditet, resten PP, 54,2% pretærm (89% iatrogen)Malformationer som baggrundsbefokning

Peccatori et al, Breast Cancer Res Treat 2009

N=20 (epirubicin weekly) Polycystiske nyre: 1, tid preterm:12 år efter alle normalt udviklet info fra forældre

Hahn et al, Cancer 2006 N= 57 Præeclampsia IUGR (n=1), Down(n=1), klumpfod (n=1), subarachnoidal blødning med neutropeni og thrombocytopeni (n=1)


Studie N OutcomeAviles og Neri, Clin Lymphoma, 2001

N=84, follow up: 18,7 år (6-29 år). Hæmatologiske cancer,

Normal biometri, neurologisk og IQ

Aviles et al, Ann Oncol, 2006

N=81 (anthracykliner), follow up 18,7 år (6-29)

Normal fysisk undersøgelse, normal ekkocardiografi hver 5.år.

Mathelin et al. Eur J Obstet Gynecol 2005

N=4Follow up: 1, 3½, 11 og 17 år

Normal fysisk, neurospykologisk og hæmatologisk undersøgelse. Normal IQ

Aman F et al, Lancet oncology, 2012

Multicenter obser studie, interim analyseN=70 Follow up: 18 år

Kognitiv undersøgelse lavere for preterme,Normal: hjerte, hørelse, generel helbreds undersøgelser

Neonatal outcome: senfølger. Kun få studier

Transplacentær spredning

• Sjældent forekommende, men formentlig underrapporteret

• Skyldes formentlig en filtrering og phagocytose fra syncytiotrophoblast i de villøse rum i placenta samt et immunologiske beredskab hos fostret.


• Risiko for væksthæmning og præmaturitet overstiger langt risikoen for cancer i den nyfødte

• Tilstedeværelsen af maligne celler i placenta alene er 3-5 gange så hyppigt som samtidig tilstedeværelse af sygdom hos barnet


• Risiko faktorer for føtal sygdom er: cancer typen og cancer stadiet hos moderen

• Højeste risiko for føtal sygdom ses hos: malignt melanom, hæmatologiske cancerformer og lunge cancer

• Transplacentær vækst er udtryk for dissemineret sygdom hos moderen.


Type of cancer

No cases Placental disease

Foetal disease

Melanoma 28 25 6breast 14 14 0lung 13 11 3leukemia 10 7 3lymphoma 7 7 3GI 9 9 1Sarcoma 8 8 0Head/neck 3 3 1ovarian 2 2 0cervical 1 1 0adrenal 1 1 0total 97 89 0

Schlag P, Senn HJ, Gallen S editors. Cancer and Pregnancy;Chapter: Metastatic involvement of placenta and foetus in prenant women with cancer. usa: Springer; 2008



Udredning af gravide på mistanke om cancer • Diagnosen bliver ofte forsinket,

idet symptomerne ofte ligner graviditetsgener.

• Ofte behandles gravide dårligere end ikke-gravide:• Forsinkelse i undersøgelser: rtg af

thorax, diagnostiske laparaskopi, MR skan, o.lign

16-01-2014


Specifikke symptomer• Tumorer i brystet eller axillært: Ultralyds undersøgelse

og biopsi samt mammografi er sikkert

• Hudforandringer: malignt melanom er den hyppigste cancer blandt danske kvinder

• Vedholdende vaginal blødning skal undersøges med GU og kolposkopi.• Kolposkopi bør udføres på afdelinger der behandler cervix

cancer. 16-01-2014


Specifikke symptomer:• forstørrede lymfeknuder: bør biopteres, røntgen af

thorax og blodprøve • Knoglemarvs biopsi ved B-symptomer (feber, nattesved og

vægttab)

• Persisterende rektal blødning eller passage af væv per rectum ifm. fødsel er alvorlige symptomer: kan give mistanke om colorectal cancer bør altid udredes grundigt.

16-01-2014


Udredning: • Sigmoideoskopi er indikeret hos

gravide til udredning af rektal blødning, mistanke tumor eller striktur.

• Coloskopi kan overvejes i andet trimester ved bydende indikation. Dog begrænsede data og mindre viden om coloskopi hos gravide, især i første og tredje trimester

16-01-2014


Udredning:• Cervix cancer suspicio: Diagnosen stilles i graviditeten

som hos ikke-gravide ved hjælp af KBC og evt. konisation.

• Ovarie cyster: Ultralydskriterier for malignitet er som hos ikke-gravide. • Ca125, alfa-føtoprotein, HCG og inhibin fluktuerer i

graviditeten og kan ikke bruges som tumormarkører

16-01-2014


Take home message• Forløsningstidspunkt efter 35-37

• Kemoterapi kan anvendes efter 1. trimester

• Gravide skal behandles og udredes som ikke-gravide

• Det går børnene godt

16-01-2014


Europæisk netværk: ESGO’s Task force group: Cancer in Pregnancy• Repræsentant i Danmark: • Karina Dahl, Onkolog

• Tilladelse fra Datatilsynet:• Indhenter CPR nr• Går ind i E-journal via forsker adgang og taster ind

anonymt i Europæisk database• Frederick Amant, gynekolog fra Belgien er leder.• Cancer in Pregnancy16-01-2014

http://www.esgo.org/task_forces/Pages/CancerinPregnancy.aspx

http://www.esgo.org/task_forces/Pages/CancerinPregnancy.aspx


Diskussion• Tidligere cancer og graviditet – skal det med i guideline?

• Strålebehandling skal det med?

• Dansk obstetriker med interesse

• Links til enkelte cancer gruppers guideline, eks Dansk Melanom Gruppe

16-01-2014

Documents

Cancer og graviditet