TRASTORNOS DE LOS GLÓBULOS BLANCOS Y

DE LOS TEJIDOS LINFOIDES

Sánchez Cardel Alfonso

Leucocitos• Constituyen solo el 1% del volumen sanguíneo total.

• Se originan en la médula ósea y circulan a lo largo de los tejidos linfoides del organismo.

• Participan en los procesos inflamatorios e inmunitarios.• Incluyen los granulocitos, los linfocitos y los monocitos.

• El ser humano adulto tiene unos 7000 leucocitos por microlitro de sangre, los porcentajes son los siguientes:

I. Neutrófilos polimorfonucleares 62%

II. Eosinófilos polimorfonucleares 2.3%

III. Basófilos polimorfonucleares 0.4%

IV. Monocitos 5.3%

V. Linfocitos 30%

• Se subclasifican en dos grupos generales, el fundamento de la división es la presencia o la ausencia de gránulos específicos prominentes en el citoplasma.

• Granulocitos: células que tienen gránulos específicos, como son: neutrófilos, basófilos y Eosinófilos.

• Agranulocitos: aquellas células que carecen de gránulos específicos como son: linfocitos y monocitos.

Granulocitos• Son todas las células fagocíticas y se las identifica por

sus gránulos citoplasmáticos.

• Estos son esféricos y tienen núcleos multilobulares característicos.

• Los granulocitos se dividen en 3 tipos según las características tintoriales de los gránulos quedando divididos en:

I. Neutrófilos

II. Basófilos

III. Eosinófilos

Eosinófilo

Neutrófilo

Basófilo

Linfocitos• Constituyen el 20-30% del recuento de glóbulos blancos.

• Se originan en la medula ósea a partir de las células madre linfoides, se les denomina agranulocitos.

• Su función en los ganglios linfáticos o el bazo es de defensa contra los microorganismos en la respuesta inmunitaria.

• Representan células inmunocompetentes recirculantes, es decir, células que han adquirido la capacidad de reconocer antígenos y responder a ellos.

Médula Ósea y hematopoyesis

• Todos los precursores hematopoyéticos, que incluyen la serie eritroide, mielocítica, linfocítica y megacariocítica derivan de las células madre pluripotenciales.

• Estas proporcionan células progenitoras para las estirpes linfoide y mieloide.

• Varios niveles de diferenciación conducen al desarrollo de células unipotenciales, que son las progenitoras de cada uno de los tipos celulares.

• Una célula programada para formar un tipo especifico de célula sanguínea se denomina unidad formadora de colonias.

• Los factores de crecimiento hematopoyético son una familia de glucoproteínas que favorecen la formación de colonias hematopoyéticas.

EPO

GM-CSF

M-CSF

El factor de la célula madre media la activación de las células madre y estimula su diferenciación en los diversos linajes celulares.

Tejidos linfoides• El sistema linfático del organismo consiste en los vasos

linfáticos, los ganglios linfáticos, el bazo y el timo.

Punto de vista anatómico:

Órganos con cápsula bien definida: bazo, timo, ganglios linfáticos y médula ósea.

Acumulaciones difusas de tejido linfoide: tejido linfoide asociado a mucosas (MALT).

Punto de vista funcional:

Primarios o centrales: médula ósea y timo.

Secundarios o periféricos: bazo, ganglios linfáticos, MALT.

Trastornos no neoplásicos de los glóbulos blancos

• El numero de leucocitos en la circulación periférica es de 5,000- 10,000/µl de sangre.

• El término leucopenia describe una disminución absoluta de la cantidad de glóbulos blancos.

• Este puede afectar a cualquiera de los glóbulos blancos pero es predominante en los granulocitos.

Neutropenia• La neutropenia se define como un recuento de neutrófilos

circulantes menos de 1,500 células/µl.

• La agranulocitosis, denota una neutropenia grave, se caracteriza por recuentos de neutrófilos circulantes menos de 200 células/µl.

• La reducción puede deberse a:

I. Producción reducida o inefectiva

II. Eliminación excesiva.

Las linfopenias son menos comunes y se relacionan con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas en una etapa avanzada.

Neutropenia adquirida

• La granulopoyesis puede deteriorarse como resultado de una variedad de trastornos de la médula ósea que interfieren en la formación de todas las células sanguíneas.

• En la anemia aplásica todas las células madre mieloides están afectadas, lo que produce anemia, trombocitopenia y agranulocitosis.

• La mayor parte de los casos de neutropenia se relaciona con el uso de fármacos, los quimioterápicos causan una supresión de la función de la médula ósea.

Neutropenia congénita• La neutropenia periódica o cíclica es un trastorno

autosómico dominante que comienza en la infancia.

• Se caracteriza por periodos de neutropenia cada 21 – 30 días y duración de 3 – 6 días.

• La causa no ha sido determinada pero se piensa que este trastorno es resultado del deterioro de la regulación por retroalimentación de la producción y la liberación de granulocitos.

Síndrome de Kostmann

• Se produce en forma esporádica.

• Causa neutropenia intensa pero con preservación de los linajes de células eritroides y megacariocíticas.

• El recuento total de glóbulos blancos esta normal, pero el recuento de neutrófilos se encuentra menor de 200 células/µl.

• El tratamiento es la administración de rhG-CSF.

Evolución clínica• Las características de la neutropenia suelen depender de

la intensidad de la neutropenia y de la causa del trastorno.

• Los signos y síntomas iniciales son:

Infecciones bacterianas o micóticas

Malestar general

Escalofríos

Fiebre

Fatiga

Astenia

Mononucleosis infecciosa• Es un trastorno que afecta al sistema linfomononuclear

autolimitado causado por el virus de Epstein- Barr (EBV).

• Suele estar presente en todas las poblaciones humanas.

• Es mas frecuente en adolescentes y adultos jóvenes.

Patogenia Es trasmitida por contacto oral con saliva contaminada por EBV

Penetra en la células epiteliales nasofaríngeas, orofaríngeas y salivales.

Se disemina al tejido linfoide subyacente a los linfocitos B, ya que poseen receptores para EBV.

Linfocito B

Destruyen la célula B infectada

Se incorporan al genoma del linfocito B

Estas células B albergan el genoma del EBV Proliferan en la circulación y producen anti-Cuerpos heterófilos.

Evolución Clínica

• Periodo de incubación de 4 – 8 semanas.

• Periodo prodrómico que dura varios días y se caracteriza por malestar general, anorexia y escalofríos.

• Los ganglios linfáticos presentan un aumento de tamaño en todo el organismo, en particular en las regiones cervical, axilar e inguinal.

• El bazo puede aumentar de tamaño de 2 a 3 veces.

• La mayoría de las personas se recupera sin secuelas.

Trastornos neoplásicos de origen hematopoyético y linfoide

• Estos representan los trastornos mas importantes de los glóbulos blancos e incluyen categorías algo superpuestas.

• Las características de estas neoplasias son determinadas en gran parte por:

I. Sitio de origen

II. Célula progenitora afectada

III. Acontecimientos moleculares involucrados

Linfoma

• Los linfomas, la enfermedad de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin, representan tumores sólidos derivados de células neoplásicas del tejido linfoide y sus precursores o derivados.

• Como los linfomas constituyen el sexto tipo de cáncer más común en EU, figuran entre los tumores mas estudiados y más curables.

• Neoplasias linfoides: incluyen linfomas no Hodgkin (LNH ), linfomas de Hodgkin, leucemias linfáticas, y discrasias de células plasmáticas y trastornos relacionados. En muchos casos, estos tumores están compuestos de células que se parecen a los estadios normales de la diferenciación linfocítica, un rasgo que sirve como una de las características de su clasificación.

• Neoplasias mieloides: que se forman a partir de células que normalmente dan lugar a elementos de la sangre: granulocitos, hematíes y plaquetas.

• Neoplasias histiocíticas, que representan lesiones proliferativas de los histiocitos. De especial interés es un espectro de proliferación que afecta a las células de Langerhans.

Linfoma de Hodgkin• Es una forma especializada de linfoma que se caracteriza

por la presencia de una célula anormal denominada célula de Reed- Sternberg.

• La causa se desconoce pero se asocia a reacciones inflamatorias frente a agentes infecciosos.

• El EBV es un presunto agente etiológico por que en un porcentaje significativo de muestras de biopsia se ha hallado DNA de EBV.

• También se ha asociado con:

I. Sustancias carcinógenas

II. Mecanismos genéticos

Manifestaciones

• Se caracteriza por un aumento indoloro y progresivo de un ganglio o un grupo de ellos.

• Típicamente el primer ganglio afectado es el supradiafragmático.

• La célula de Reed- Sternberg es binucleada con nucléolo eosinófilo en cada lóbulo.

• Estas células pueden invadir casi cualquier área del cuerpo y pueden producir una amplia variedad de signos y síntomas.

Diagnóstico y tratamiento

• El diagnostico definitivo de la enfermedad de Hodgkin requiere la presencia de células de Reed- Sternberg en una muestra de biopsia de tejido de ganglio linfático.

• La estadificacion tiene importancia por que la elección del tratamiento se relacionan con la distribución en la enfermedad.

• El estadio depende:

I. Número de ganglios linfáticos afectados

II. En uno o ambos lados del diafragma

III. Si hay enfermedad diseminada.

Linfomas no Hodgkin

• Grupo heterogéneo de tumores solidos compuestos por células linfoides neoplásicas.

• La etiológica se desconoce.

• Se asocia con:

EBV

Virus del linfoma de celulas T humano (HTLV)

VIH

Helicobacter pylori

Patogenia• Los LNH pueden originarse en la transformación maligna de las

células T o B, durante su diferenciación en los tejidos linfoides.

• La mayor parte de los casos se origina en las celulas B.

• Pueden desarrollarse en todos los tejidos linfoides pero suelen afectar los ganglios linfáticos, lo que hace que se clasifique:

1. Folicular

2. Difuso

3. Centrocítico.

• Los LNH suelen dividirse en tres grupos según el grado de tumor:

I. Linfomas de bajo grado

II. Linfomas de grado intermedio

III. Linfomas de alto grado

Manifestaciones

• Con tratamiento o sin el, la evolución natural de la enfermedad puede estar entre 5 – 10 años o mas.

• Los linfomas de grado bajo finalmente se transforman en variantes de linfoma – leucemia mas agresivas y causan la muerte del paciente.

• La manifestación clínica mas frecuente es una linfadenopatía superficial indolora.

• Hay aumento de la susceptibilidad a las infecciones bacterianas, virales y micóticas.

Diagnóstico y tratamiento

• Se utiliza una biopsia del ganglio linfático afectado para confirmar el diagnóstico de LNH y la inmunitipificación para determinar el linaje y la clonalidad del linfocito.

• Examen citológico de LCR.

• El tratamiento depende del tipo histológico y del estadio de la enfermedad.

• Las personas con linfoma corren riesgo de compromiso del SNC por los general reciben tratamiento profiláctico.

Linfoma de Burkitt• El linfoma de Burkitt es endémico en algunas partes de

África.

• Tanto la forma endémica como la esporádica afectan fundamentalmente a niños y adultos jóvenes.

• En los pacientes africanos, la afectación de la mandíbula y el maxilar es el modo habitual de presentación.

Cariotipo: el linfoma de Burkitt se asocia siempre con translocaciones que afectan al gen MYC en el cromosoma 8.

La mayor parte de las translocaciones fusionan el gen MYC con el gen IgH en el cromosoma 14.

También se han observado translocaciones variantes que afectan a las cadenas ligeras K o A en los cromosomas 2 y 22, respectivamente.

Leucemias• Son neoplasias malignas de células derivadas originalmente de

las células madre hematopoyéticas.

• Se caracterizan por la sustitución difusa de la médula ósea por células neoplásicas de la serie blanca inmaduras proliferantes no reguladas.

• Hay mas niños con leucemia que con cualquier otra forma de cáncer en los niños de entre 1 – 14 años.

Clasificación

• Las leucemias suelen ser clasificadas deacuerdo al tipo de célula predominante o si la condición es aguda o crónica.

I. Leucemia linfocítica aguda (LLA) (Linfoblástica)

II. Leucemia linfocítica crónica (LLC)

III. Leucemia mielógena aguda (LMA) (Mieloblástica)

IV. Leucemia mielógena crónica (LMC)

Las leucemias linfocíticas comprometen a los linfocitos inmaduros y a sus progenitores.

Las leucemias mielocíticas comprometen a las celulas mieloides en la médula ósea.

• Los estudios citogenéticos han demostrado que en mas de las mitad de los casos de leucemia se producen cambios cromosómicos recurrentes.

• Con mayor frecuencia se trata de cambios estructurales clasificados como translocaciones, inversiones o deleciones.

• La translocación recíproca del brazo largo del cromosoma 22 al brazo largo del cromosoma 9 que sucede en el cromosoma “Filadelfia”, casi todos los casos de LMC y del 22 – 25% de los casos de LLA del adulto se asocian con este cariotipo.

Leucemias agudas

• Es un cáncer de las células progenitoras hematopoyéticas que normalmente tiene un comienzo súbito y tormentoso caracterizados con signos y síntomas relacionados con la función deprimida de la médula ósea.

• Es mas común en la niñez constituye el 80 – 85 % de los casos.

• Incluye neoplasias compuestas por precursores de linfocitos B y T inmaduros.

Manifestaciones• Los signos y síntomas de advertencia son fatiga, palidez,

pérdida de peso, infecciones repetidas, contusiones fáciles, epistaxis y otros tipos de hemorragias.

• Tanto la LLA y la LMA se caracterizan por fatiga secundaria a la anemia, fiebre de bajo grado, diaforesis nocturna, pérdida de peso debido a la proliferación rápida y el hipermetabolismo de las células leucémicas, dolor óseo.

• Infección secundaria a la neutropenia, linfadenopatías, esplenomegalia y la hepatomegalia.

• Compromiso del SNC, parálisis de los nervios craneanos, cefalea náuseas, vómitos, convulsiones y coma.

Diagnostico y estadificacion• Estudios de sangre y médula ósea, demostración de

células leucémicas en sangre periférica, médula ósea y tejido extramedular.

• La estadificación siempre incluye una punción lumbar para evaluar el compromiso del SNC.

• ***Aspirado medular

• Histoquímica: los casos con diferenciación granulocítica son típicamente positivos para la enzima mieloperoxidasa, que se detecta mediante la incubación de las células con sustratos de peroxidasa. Los bastones de Auer son intensamente peroxidasa positivos, y pueden ayudar a detectar su presencia cuando son raros. La diferenciación monocítica se demuestra mediante la tinción de esterasas lisosómicas inespecíficas.

• Inmunofenotipo. La expresión de marcadores inmunológicos es heterogénea en la LMA. La mayor parte expresa la combinación de antígenos mieloides, como CD13, CD14, CD15, CD64 o CDl17 (e-KIT).

El CD33 es expresado por las células progenitoras pluripotenciales pero lo mantienen los progenitores mieloides.

Tratamiento

• El tratamiento para LLA y LMA se realiza con quimioterapia en un esquema de varias fases.

• Inducción: destinada a producir una remisión.• Intensificación: se utiliza para producir una reducción adicional

de las células leucémicas después de lograr una remisión.• Mantenimiento: sirve para mantener la remisión.

• **Profilaxis del SNC: administración simultanea de quimioterapia intratecal o irradiación intracraneana con quimioterapia sistémica.

• Trasplante de médula: para pacientes que no han respondido a otras formas de tratamiento.

Leucemias crónicas

• Comprometen la proliferación de células mieloides y linfoides bien diferenciadas.

• LLC afecta fundamentalmente a las personas de edad avanzada, los hombres presentan una incidencia 2 veces mayor que las mujeres.

Leucemia linfocítica crónica• Es una enfermedad linfoproliferativa caracterizada por:

I. Linfocitosis

II. Linfadenopatía

III. Esplenomegalia

La mayor parte se produce como consecuencia de la transformación maligna de linfocitos B relativamente maduros que son incompetentes desde el punto de vista inmunológico.

Manifestaciones• Sigue una evolución lenta e indolente.

• La fatiga, tolerancia reducida al ejercicio, aumento de tamaño de los ganglios linfáticos superficiales o la esplenomegalia suele reflejar un estadio más avanzado.

• A medida que la enfermedad progresa, los ganglios van aumentando gradualmente de tamaño y se van comprometiendo ganglios próximos.

Leucemia Mielógena Crónica• Es un trastorno mieloproliferativo resultante de la

transformación maligna de una célula madre hematopoyética pluripotencial, se asocia al cromosoma Ph, que representa una translocación del brazo largo del cromosoma 22 y el brazo largo del cromosoma 9.

• El gen resultante BCR – ABL codifica una proteína que puede fosforilar varios sustratos, lo que produce el crecimiento y la proliferación celular.

Manifestaciones• Sigue una evolución trifásica:

1. Fase crónica de duración variable: por lo general se encuentran asintomáticas, sin tratamiento eficaz la mayoría ingresarán en la fase acelerada en un lapso de 4 años.

2. Fase acelerada: aumento de tamaño del bazo y síntomas progresivos, fiebre, diaforesis nocturno, dolor óseo.

3. Fase de crisis blástica: representa la evolución a la leucemia aguda y se caracteriza por un número creciente de precursores mieloides, en especial células blásticas.

Diagnóstico y tratamiento• Se basa en los estudios de sangre y leucemia crónica.

• LLC : la mayoría no requieren tratamiento especifico, se utiliza quimioterapia con agentes alquilantes y el antimetabolito fludarabia.

• LMC: incluye buscar una respuesta hematológica caracterizada por hemogramas normales, reducción o eliminación del cromosoma Ph y eliminación de la proteína producida por el BCR – ABL.

• El trasplante alogénico de la médula ósea o de células madre ofrece una posibilidad de curación de LMC.

Discrasias de los plasmocitos

• Se caracterizan por la expansión de un solo clon de plasmocitos productores de inmunoglobulina y un aumento resultante de los niveles séricos de una sola Ig monoclonal o de sus fracciones.

• Incluyen:

I. Mieloma Múltiple

II. Plasmocitoma

III. Linfoma linfoplasmocítico

IV. Amiloidosis primaria

V. Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada

Mieloma múltiple

• Es la más frecuente de las discrasias malignas de los plasmocitos.

• Es más frecuente en personas mayores de 60 años y la edad promedio de los pacientes es de 71 años.

• La causa del mieloma se desconoce, los factores sugeridos incluyen estimulación inmunitaria crónica, los trastornos autoinmunes, la exposición a radiaciones ionizantes y la exposición a plaguicidas y herbicidas.

Patogenia• Se caracteriza por la proliferación de plasmocitos

malignos en la médula ósea y lesiones osteolíticas en todo el sistema esquelético.

• Se asocia con translocaciones cromosómicas, que comprometen el locus de la IgG en el cromosoma 14.

• Gen dick kopf 1 codifica un producto proteico que inhibe la diferenciación de las células precursoras de los osteoblastos, lo que contribuye a las lesiones osteolíticas observadas en la enfermedad.

Manifestaciones

• Los principales sitios afectados en el mieloma son los huesos y la médula ósea.

• Hay proliferación de los osteoclastos lo que conduce al aumento de la resorción y la destrucción óseas.

• Hay aumento de fracturas

• Los niveles de Igs están deprimidos, lo que contribuye a una susceptibilidad general a las infecciones bacterianas recurrentes.

Diagnóstico y tratamiento• Análisis de sangre y examen de Médula Ósea.

• Los defectos radiológicos característicos en saca bocados en los huesos, especialmente cuando se localizan en la columna.

• Se buscan lesiones osteolíticas y la presencia de la espiga de la proteína M o de Bence Jones en la orina define el diagnóstico de mieloma múltiple.

• La quimioterapia en altas dosis con trasplante autólogo de celulas madre es el tratamiento de elección para los pacientes menores de 70 años.

Linfoma linfoplasmocítico

• Este tumor está compuesto de una proliferación mixta de células B que van desde linfocitos redondeados y pequeños a linfocitos plasmocíticos y a células plasmáticas.

• El tumor produce un componente M la mayor parte de los casos es IgM, la gran cantidad de IgM hace que la sangre se haga más viscosa, dando lugar a un síndrome llamado macroglobulinemia de Waldenstrom.

• Esta enfermedad no produce lesiones líticas.

Síndrome de macroglobulinemia de Waldenstrom

Es un síndrome de hiperviscosidad que se caracteriza por lo siguiente:• Afectación visual, en relación con una distensión de las venas de la retinianas, hemorragias retinianas.

• Problemas neurológicos, como cefalea, mareo, tinnitus, sordera y estupor, que se deben a la lentitud y turbulencia del flujo sanguíneo.

• Crioglobulinemia, relacionada con la precipitación de las macroglobulinas a bajas temperaturas y con la producción de síntomas como los fenómenos de Raynaud y la urticaria fría.

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