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Artículos Originales

Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

CARACTERIZACIÓN DE UN SISTEMA ACUOSODE RECUBRIMIENTO DE PELÍCULA PARA TABLETAS

Iverlis Díaz Polanco,1 María Rosa Gárciga Hernández,2 Ana Ibis Pérez Crespo3

y Yamilka Roberto Cordovés3

RESUMEN

Se desarrolló la caracterización de suspensiones de recubrimiento de núcleosplacebos en sistemas acuosos que tenían como base polycoat 2 blanco, las quefueron coloreadas con 3 colorantes Lake diferentes. Se evaluó la densidad deestas suspensiones con diferentes porcentajes de sólidos dispersos (10-20 %), yse observó un aumento de estas con el incremento de sólidos dispersos. Se realizóel recubrimiento de núcleos placebos de diferentes tamaños de troquel y alas tabletas recubiertas se les efectuó un estudio de estabilidad del color a laluz, mediante la evaluación de su densidad óptica, estableciéndose el ordenamarillo > azul > rojo. Se llevó a cabo un estudio de ganancia de humedad de lastabletas recubiertas a diferentes humedades relativas en hidrostatos estabilizados,y se confirmó la eficacia del sistema de recubrimiento para la protección de lastabletas en condiciones normales de humedad relativa. Los parámetros físico-químicos evaluados en núcleos placebos y tabletas recubiertas cumplen con loslímites establecidos y se discuten algunos de ellos.

DeCS: SUSPENSIONES/análisis; COMPRIMIDOS CON REVESTIMIENTOENTERICO/análisis; EXCIPIENTES FARMACEUTICOS.

1 Investigador Aspirante.2 Especialista A en Tecnología Farmacéutica.3 Reserva Científica.

Los recubrimientos con películaspoliméricas están proporcionando buenosresultados dentro de la industria farma-céutica debido a las múltiples aplicacionesque incluyen desde el recubrimiento de un

fármaco hasta la elaboración de formasorales de liberación controlada, así como porsu capacidad de producción y economía.1

En la actualidad está siendo muy em-pleado el recubrimiento de película en

Rev Cubana Farm 2002;36(3):147-51

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sistemas acuosos, dada su confiabilidadque implica una baja o nula toxicidad y elbajo costo que refleja su utilización.

Como parte de este desarrollo secomercializan mundialmente diferentespreparados para su utilización en el recu-brimiento de formas sólidas, los cualescomprenden una gran variedad de polímerosempleados como agentes filmógenos.2

La Industria Farmacéutica cubana estáasimilando este nuevo tipo de recubrimientoen sistemas acuosos y como parte de estaintroducción resulta de interés la evaluaciónde los preparados comerciales existentes.

El objetivo de nuestro trabajo estáencaminado al estudio de uno de estospreparados comerciales, polycoat 2 blanco,y la caracterización de las suspensiones deél en sistemas acuosos, la estabilidad a laluz de películas aplicadas de suspensionescoloreadas de este preparado y la permea-bilidad de ellas dada a través de la gananciade humedad de tabletas recubiertas.

MÉTODOS

Se prepararon núcleos placebos degranulado base en una máquina tableterarotativa de 15 estaciones Manesty DX4 entroqueles cóncavo normales de 12,7; 9,5 y6,4 mm de diámetro,3 los cuales fueron eva-luados físico-mecánicamente en cuanto amasa, altura, dureza, humedad residual ydesintegración.

Las suspensiones de recubrimiento seprepararon por dispersión bajo agitación dela mezcla del polvo de polycoat 2 blancocon cada color en agua. La adición de lospolvos se realizó de una vez en el vórticecreado por agitación vigorosa del agua, lue-go de lo cual esta se disminuye hasta cerrardicho vórtice para evitar la formación deespuma y se mantiene durante 45 min.4

Las suspensiones de recubrimientocontenían desde el 10 al 20 % de sólidosdispersos; en ellas fue evaluada la densidadpor picnometría.5

Para el revestimiento de los núcleos secolocan entre 8 y 9 kg de tabletas en unbombo Osteria Grande GS Italia y se calien-tan hasta alcanzar una temperatura de 40 a43 °C, a una velocidad del bombo de 4 r.p.m.con 0,5 min en movimiento y 1,30 min depausa; una vez calientes los núcleosplacebos se pasa al proceso de recubrimientoempleando una boquilla de 1,4 mm dediámetro del orificio, con una tapa 03 y unapresión de 2 bar para atomizar la suspen-sión. Al terminar la atomización (según elincremento en peso deseado del 3 %) lastabletas se dejan enfriar dentro del bomboa una velocidad de 4 r.p.m. hasta que alcan-cen la temperatura ambiente.

Las tabletas recubiertas fueron evalua-das posteriormente, midiéndoles ademásde los parámetros determinados en losnúcleos, la abrasividad mediante la pérdidade masa por la acción de la caída sobre ellosde arena sílice; la densidad óptica se midiócon ayuda de un densitómetro D 186GRETAG, recién recubiertas y en el tiempocon exposición a la luz solar, colocando latableta recubierta debajo de la lámpara yleyendo el valor en la pantalla del equipo,evaluándose las propiedades degradativasde los pigmentos empleados, y su gananciade humedad en hidrostatos a 54, 86 y 100 %de humedad relativa como criterio de pro-tección del recubrimiento ante este efecto.

RESULTADOS

Para el desarrollo de una forma farma-céutica recubierta se requiere del controlde las características del núcleo o sustratoa recubrir y de las características de la sus-pensión recubridora.6

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TABLA 1. Parámetros físico-mecánicos de los núcleos

Parámetros Troquel Troquel Troquelfísico-mecánicos 6,4 mm CN 9,5 mm CN 12,7 mm CN

Masa (mg) 125,86 322,16 724,7Altura (mm) 3,38 4,21 5,72Dureza (kgf) 5,6 6,4 7,3Humedad residual (%) 0,59 0,70 0,58Desintegración (min) 4 4 5

TABLA 2. Valores de densidad para suspensiones de Polycoat 2 blanco y coloreadas

% de sólidos Densidad Suspensión en suspensión (g/cm3

Polycoat 2 blanco 10 1,0340Polycoat 2 blanco 12 1,0388Polycoat 2 blanco 15 1,0440Polycoat 2 blanco 18 1,0626Polycoat 2 blanco 20 1,0695

Polycoat 2 blanco con azul # 2 Lake 12 1,0390Polycoat 2 blanco con rojo # 3 Lake 12 1,0340Polycoat 2 blanco con amarillo # 5 Lake 12 1,0340

TABLA 3. Parámetros físico-mecánicos de las tabletas recubiertas

Troquel 6,4 mm CN Troquel 9,5 mm CN Troquel 12,7 mm CN A B C D A B C D A B C D

I 129,8 130,1 130,2 130,0 332,3 332,4 333,1 333,3 749,9 750,4 749,0 745,0II 3,50 3,50 3,50 3,50 4,35 4,35 4,35 4,35 5,85 5,85 5,85 5,85

III 5,8 6,57 5,7 5,95 7,7 7,9 7,7 8 8,05 8,35 8,45 8,3IV 3,2 3,4 3,4 3,3 3,2 3,2 3,4 3,2 3,5 3,5 3,4 3,2V 7 6 6 6 6 7 6 6 7 7 7 6

VI 0,2 0,17 0,15 0,14 0,05 0,06 0,03 0,03 0,06 0,06 0,02 0,01VII 0,786 0,926 0,740 0,740 0,766 0,923 0,772 0,775 0,80 0,95 0,743 0,70

VIII 0,40 0,40 0,42 0,21 0,38 0,40 0,31 0,26 0,31 0,40 0,30 0,23

A: tabletas de color rojo # 3; B: tabletas de color azul # 2; C: tabletas de color amarillo # 5 (escala de laboratorio); D: tabletasde color amarillo # 5 (escala piloto); I: masa (mg); II: altura (mm); III: dureza (kgf); IV: incremento en peso (%); V: desintegración(min); VI: abrasividad (%); VII: densidad óptica; VIII: humedad residual (%).

En la tabla 1 se presentan los pará-metros físico-mecánicos de las tabletasobtenidas para cada diámetro.

La concentración de sólidos influyeen las características de la suspensiónresultante, de ahí que se estudiaran ladensidad y la viscosidad de estas pre-paradas con diferentes porcentajes desólidos.

En la tabla 2 aparecen reflejados losvalores de densidad de las suspensiones

de polycoat 2 blanco y coloreadas, condiferentes concentraciones de sólidos.

En la tabla 3 se reflejan los parámetrosfísico-mecánicos y tecnológicos de las ta-bletas recubiertas. Los parámetros demasa, altura, dureza y tiempo de desin-tegración de las tabletas se mantienen den-tro de los límites establecidos para estos.

El estudio de estabilidad del color rea-lizado a las tabletas revestidas se muestraen la tabla 4.

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TABLA 4. Estudio de estabilidad del color

DO Troquel 6,4 mm CN DO Troquel 9,5 mm CN DO Troquel 12,7 mm CN t A B C D A B C D A B C D

0 0,786 0,926 0,740 0,740 0,766 0,923 0,772 0,775 0,80 0,954 0,743 0,7084 0,520 0,796 0,703 0,701 0,508 0,776 0,733 0,725 0,610 0,796 0,706 0,6698 0,395 0,673 0,680 0,695 0,399 0,653 0,710 0,706 0,473 0,635 0,678 0,660

12 0,330 0,594 0,663 0,681 0,338 0,565 0,693 0,679 0,413 0,547 0,666 0,63516 0,301 0,553 0,643 0,650 0,309 0,525 0,667 0,659 0,387 0,504 0,649 0,61724 0,223 0,447 0,595 0,626 0,238 0,424 0,623 0,630 0,289 0,389 0,60 0,59048 0,133 0,319 0,512 0,472 0,150 0,291 0,535 0,488 0,203 0,277 0,507 0,495

DO: densidad óptica; A: color rojo # 3; B: color azul # 2; C: color amarillo # 5 (a escala de laboratorio); D: color amarillo# 5 (a escala industrial); t: tiempo (horas).

Como resultado del estudio de humedadse observó al 45 y 86 % de humedad relativamuy poca ganancia de humedad, y se con-firmó este sistema de recubrimiento comoeficaz para la protección de humedad encondiciones normales. La mayor afectaciónse presentó al 100 % de humedad relativa,a la cual se le realizó posteriormente unestudio más detallado.

Al concluir el estudio se observaronlas características organolépticas de lastabletas, las que presentaron puntos dedesprendimiento de la cubierta, así comouna considerable disminución de la dureza(1,5– 2,0 kgf) por la humedad absorbida du-rante el ensayo.

DISCUSIÓN

En la tabla 1 los parámetros de masa,altura, dureza y tiempo de desintegraciónde los núcleos se encuentran dentro de loslímites establecidos en cada diámetro de troquel.

Al aumentar el porcentaje de sólidosse incrementa la densidad de la suspensiónaunque no sustancialmente, además sedenota que los colorantes no interfierenen la densidad de la suspensión de recubri-miento, ya que con colorantes o sin ellos lavariación de las densidades es insignifi-cante (tabla 2).

La cantidad de sólidos en suspensióndetermina el espesor de la cubierta en de-pendencia del número de capas, por lo queconcentraciones pequeñas provocarían untiempo más prolongado de proceso con laconsecuente afectación de los núcleos.

Como resultado de la determinación delos parámetros físico-mecánicos y tecnoló-gicos de las tabletas revestidas, se obtuvoen todos los casos, un incremento en masaentre 3,0 y 3,5 % como nos propusimos, elque corresponde a tabletas de cubiertagastrosoluble revestidas con polímerosderivados de celulosa.

La dureza de las tabletas con respectoa los núcleos se vio incrementada, con unamayor resistencia a la fractura sin afectar eltiempo de desintegración.

Se obtuvieron valores de abrasividadinferiores al 1 % en todos los casos, lo quedemuestra una alta calidad en las películasde recubrimiento. Los mayores porcentajesobtenidos a medida que disminuye el diá-metro de la tableta son debido a que la pér-dida por abrasión está referida en cada casoa la masa de la tableta, por lo que la afecta-ción causada tiene mayor incidencia amenores masas.

En la tabla 4 puede observarse quecada color, independientemente del troquelutilizado, sufre degradación a la luz solardisminuyendo el valor de la densidad ópti-

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Banker Gylbert S. Film coating theory and practice. J Pharm Sci 1980;55:81-9.2 . Colorcon. Dispersions Opadray. 1990;1-37.3 . Manesty. Apuntes de Manesty Machines. Rhom Pharm 1990;4-15.4 . Rowley F. Commons problems to avoid in aqueous coating. Pharm Technol 1992;4(1):46-50.5 . Normas ISO. Determinación de la densidad por picnometría. 1992:8130-1.6 . Voight R. Tratado de tecnología farmacéutica. Madrid: Acribia; 1970.

Recibido: 23 de mayo de 2002. Aprobado: 28 de junio de 2002.Lic. Iverlis Díaz Polanco. Edificio 631, apto 22, zona 17, Alamar, municipio Habana del Este, Ciudad de LaHabana, Cuba.

ca progresivamente, lo que demuestra queesta es inherente a cada color como unaafectación de sus propiedades cromóforasy que es independiente del área superficialexpuesta. De manera que puede estable-cerse el orden de estabilidad del colorsiguiente: amarillo > azul > rojo.

En el estudio de ganancia de humedadde las películas puede destacarse que antesde las 8 h la ganancia en peso de las tabletasrecubiertas era menor que la de los núcleos,por lo que se denota la protección queofrece el revestimiento. A partir de las 24 hes notable el incremento en peso de las ta-bletas recubiertas, lo cual se debe a la polari-

dad del filmógeno utilizado en el revesti-miento (hidroxipropil metil celulosa) dadoque esta propiedad físico-química influyedirectamente en la estructura de la pelícu-la y por consiguiente en su permeabilidad. Sereporta que polímeros menos polaresconllevan a un menor ordenamiento de susmoléculas en la película y por consiguienteentraña una mayor porosidad con el con-secuente aumento de la permeabilidad(Cruz Rodríguez R. L’enrobage par films decomprimes avec caracteristiques de surfacehydrophiles. Intitute European de SciencesPharmaceutiques Industrielles. Novembre,1987:124-8).

SUMMARY

The characterization of suspensions for coating placebo nuclei was developed inaqueous systems with white polycoat 2 as a base. The suspensions were coloredwith 3 different Lake coloring matters. The density of these suspensions wasevaluated with diverse percentages of disperse solids (10-20 %). An increase ofthem was observed with the increment of disperse solids. The coating of placebonuclei of different die sizes was carried out and the coated tablets were submittedto a study on the stability of color to light by evaluating their optical density.The following order was established: yellow > blue > red. A study on the humiditygain of the coated tablets was conducted at various relative humidities in stabilizedhydrostats and the efficiency of the coating system for protecting tablets undernormal conditions of relative humidity was confirmed. The physical and chemicalparameters evaluated in placebo nuclei and coated tablets fulfilled the establishedlimits and some of them were discussed.

Subject headings: SUSPENSIONS/analysis; TABLETS, ENTERIC COATED/analysis; PHARMACEUTIC AIDS.

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DETERMINACIÓN DE LEVODROPROPIZINA EN GOTAS ORALESPOR CROMATOGRAFÍA LÍQUIDA DE ALTA RESOLUCIÓN

Xiomara Pérez Gutiérrez1 y Vivian Martínez Espinosa2

RESUMEN

La levodropropizina es una sustancia sintética que ha demostrado tener eficazacción antitusígena y actúa a nivel periférico. Se desarrolló y validó un métodoanalítico por cromatografía líquida de alta resolución para la cuantificación delevodropropizina en gotas orales al 6 %. Los parámetros de validación analizadosfueron: linealidad, especificidad, precisión, exactitud y rango, según lo establecidopor la USP 23 para esta categoría de ensayo. El método desarrollado resultó serlineal, específico, preciso y exacto en el rango de concentraciones estudiado, porlo que su empleo se considera factible para la cuantificación de la levodropropizinaen el control de la calidad y en el estudio de estabilidad de las gotas orales.

DeCS: AGENTES ANTITUSIVOS/uso terapéutico; CROMATOGRAFIALIQUIDA DE ALTA PRESION/métodos; CONTROL DE CALIDAD.

1 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Investigadora Aspirante.2 Técnico Medio en Tecnología Farmacéutica.

La levodropropizina (S (-)-3-(4-fenil-1-piperazinil) 1,2-propanodiol) es unantitusígeno no narcótico de acciónperiférica a nivel traqueobronquial. Consti-tuye el isómero levorrotatorio de ladropropizina, la cual es un derivado de lafenilpiperazina.1,2 Según Melillo y otros hademostrado tener un índice terapéutico (ac-tividad/efectos adversos) más favorableque la dropropizina y el isómero dextro-rrotatorio (XXIII Congreso Nazionale dellaSocietá Italiana di Farmacologia, San Remo,6-8 ottobre 1986).

En 1988, Zarantin y otros describieronuna técnica analítica que combina la croma-tografía de gases con la espectrometría demasas para la detección y cuantificación delos niveles de levodropropizina en plasmaproveniente de voluntarios sanos quienesrecibieron una dosis oral única del fárma-co, y lograron medir concentraciones tanbajas como 5 ng/mL.3

Por otra parte, Calatozzolo y otros, en1993, evaluaron la pureza enantiomérica dela levodropropizina con la utilización de laespectroscopia FT-IR y la cromatografía

Rev Cubana Farm 2002;36(3):152-6

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líquida de alta resolución (CLAR). Esteestudio demostró que el método cromato-gráfico ofrecía mejores resultados, aunqueel método espectroscópico era una alter-nativa en este tipo de análisis.4

En el presente trabajo se describe unmétodo analítico por CLAR para lacuantificación de levodropropizina engotas orales, el cual ha sido debidamentevalidado según los requisitos establecidosen la USP 23 para esta categoría de ensa-yos y las metodologías descritas por otrosautores,5-7 a fin de poder ser empleado en elcontrol de la calidad y en los estudios deestabilidad de la formulación nacional engotas orales de este fármaco.

MÉTODOS

Se desarrolló un método por CLAR,para cuatificar la levodropropizina en elcontrol de la calidad y el estudio de estabi-lidad de las gotas orales 6 %, basado en laseparación de esta en una columnacromatográfica con detección UV y sucuantificación frente a una muestra dereferencia según el método del patrónexterno.

El estándar de referencia de levodro-propizina fue suministrado por el área depatrones del Centro de Investigación yDesarrollo de Medicamentos (CIDEM).El producto terminado en forma de gotasorales al 6 %, lote 99022, fue elaborado apartir de la materia prima procedente de laSwiss Branch, Suiza, por el Departamentode Formas Terminadas del CIDEM, así comoel placebo empleado. Todos los reactivosutilizados fueron de calidad analítica(Merck).

En el ensayo se empleó un croma-tógrafo (KNAUER) con detector UV/VIS(KNAUER) ajustado a 238 nm, un dosi-ficador (loop) de 20 µL e integrador

(SHIMADZU CR6A). La separación serealizó isocráticamente sobre una columnaLi Chrospher RP18250 mm ×4 mm, 10 µm. Lafase móvil utilizada consistió en una mez-cla desgasificada de metanol:ácido fosfó-rico 0,025 mol/L, ajustado a pH = 3 ± 0,1 contrietilamina, en proporción (98:2) con unavelocidad de flujo de 1,0 mL/min.

Para el análisis se disolvió una cantidadexacta del estándar de referencia con ácidofosfórico 0,025 mol/L a pH = 3 y posterior-mente se realizó una dilución en fase móvilpara obtener una solución con una con-centración final de 12 µg/mL. Las muestrasfueron preparadas de forma similar, disol-viendo inicialmente en ácido fosfórico0,025 mol/L a pH = 3 un volumen exacto degotas orales.

Para el estudio de la linealidad de larespuesta del detector se preparó unacurva de calibración con soluciones patrónde levodropropizina en un rango de con-centraciones de 2,4 hasta 18,0 µg/mL.

Se evaluó la precisión del método. Larepetibilidad se estudió sobre la base de7 determinaciones y se efectuaron valora-ciones por 2 analistas para comprobar laprecisión intermedia del método.

En el estudio de la exactitud ylinealidad del método analítico se empleó elmétodo de recuperación para muestras condiferentes niveles de levodropropizinaque representaban el 80, 100 y 120 % de laconcentración teórica del principio activoen las gotas orales, según la formulaciónpropuesta.

Con el objetivo de evaluar la especi-ficidad del método se analizó una muestraplacebo y una muestra sometida a oxidacióncon peróxido de hidrógeno al 3 %.

RESULTADOS

La curva de calibración a 238 nm resul-tó ser lineal en el rango de concentraciones

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comprendido entre 2,8 y 18,0 µg/mL. Laecuación de la recta se expresa según:y = 74256,9896 x - 7466,2029. El coeficientede correlación lineal es 0,9994. Al aplicar laprueba de linealidad, utilizando el coeficientede variación de los factores de respuesta,se obtuvo un CVf = 2,8 %. Mediante la pruebade proporcionalidad se determinaron loslímites de confianza del término indepen-diente, los cuales fueron: - 21293,5326 y6361,1268.

En la tabla 1 y 2 se reportan los resulta-dos del estudio de la precisión y exactituddel método respectivamente.

Al aplicar la prueba de G de Cochran laG

exp dio como resultado 0,7318 siendo la G

tab,0,9669 para p = 0,05. En la tabla 3 se pre-senta el resultado de la prueba de t deStudent.

Por otra parte, la curva de recupe-ración en el intervalo de 80 a 120 % fuey = 4976,5625 x – 20808,5833, con un coefi-ciente de correlación lineal t = 0,9988. Lafigura muestra los resultados obtenidos enel estudio de especificidad del método.

TABLA 1. Estudio de la precisión del método cromatográfico

Repetibilidad Muestra %

1 103,92 102,93 102,84 103,85 106,66 107,57 104,8

Media: 104,6 % S = 1,81 CV = 1,73 %

Precisión intermedia (%) Analista I Analista II

104,1 104,8104,9 103,9104,7 106,6105,0 103,8106,1 102,9

Media: 105,0 Media: 104,4S = 0,7266 S = 1,4018SV = 0,69 % CV = 1,34 %

Fcalc

= 3,72 F5 % = 6,39 g.l. =4/4tcal

= 0,849 t5 % = 2,306

Intervalo de confianza: 104,7 ± 0,7972

TABLA 2. Estudio de la exactitud del método cromatográfico

Valor Valor Cantidad Media teórico (%) hallado (%) de recobro (%) (%) ± S CV (%) S2

80 80,0 79,7 100,0 99,6 79,8 ± 0,2 0,27 0,04100 99,2 98,9 99,2 98,9 99,0 ± 0,2 0,21 0,04120 120,7 121,4 100,6 101,2 121,9 ± 0,5 0,41 0,24

TABLA 3. Resultados de la prueba t de Student en el estudio de exactitud

n Recuperación media Desviación estándar Coeficiente de variación

6 99,9 0,87 0,87 %

texp

= 0,028ttab

= 2,571 p = 0,05; g.l. = 5

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DISCUSIÓN

El coeficiente de correlación lineal ob-tenido para la curva de calibración en laevaluación de la linealidad del sistemacromatográfico propuesto demuestra elcumplimiento de la ley de Lambert-Beer.

El coeficiente de variación de los fac-tores de respuesta obtenido demostró unaadecuada linealidad de acuerdo con ellímite establecido (CV

f < 5 %).

Como los límites de confianza del tér-mino independiente, determinados en laprueba de proporcionalidad, incluyen elcero, se cumple la condición de proporcio-nalidad del método.

En el estudio de precisión, en el casode la repetibilidad, el coeficiente de va-riabilidad alcanzado demuestra una buena

precisión ya que para métodos cromato-gráficos se permite como límite máximo el2 %. Los valores expuestos en el estudiode la presición intermedia indican que noexisten diferencias significativas entre laprecisión alcanzada por los 2 analistas parael 95 % de probabilidad, ya que el valorcalculado en la prueba de Fisher es menorque el tabulado. No se observó diferenciasignificativa entre las medias de ambosanalistas, debido a que al realizar la pruebade la t de Student el valor hallado resultóser menor que el tabulado, para 8 g.l. con el95 % de probabilidad. Es posible encontrar,con un nivel de significación del 5 %,los valores registrados en el intervalocomprendido entre 103,9 y 105,5 %.

Según el estudio de la exactitud, entodos los niveles el coeficiente de variaciónresultó ser menor que el 2 % y los porcentajesrecuperados se encontraron entre 98,0 y

FIG. Resultados del estudio de especificidad del método (A: cromatograma del estándar de referencia de levodropropizina; B:cromatograma de la muestra; C: cromatograma del placebo; D: cromatograma de la muestra degradada en H

2O

2 al 3 %).

2,7755,333

A

B

C

D

5,305

1,992,758

3,2035,11

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 30 de abril de 2002. Aprobado: 3 de junio de 2002.Lic. Xiomara Pérez Gutiérrez. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave 26 No. 1605entre Boyeros y Puentes Grandes, Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba. E-mail:cidem@infomed.sld.cu

SUMMARY

Levodropropizine is a synthetic substance, acting at the peripheral level andwhich has proved to have an efficient antitussive action. An analytic methodwas developed and validated by high pressure liquid chromatography to quantifylevodropropizine in oral drops at 6 %. The following validation parameters wereanalyzed: lineality, specificity, precision, accuracy and range, according to what isestablished by the USP 23 for this assay category. The method developed provedto be lineal, specific, accurate and exact in the studied concentration range;therefore, its use is considered as accessible for the quantification of levodropropizinein the quality control and in the stability study of the oral drops.

Subject headings: ANTITUSSIVE AGENTS/therapeutic use; CHROMATOGRAPHY,HIGH PRESSURE LIQUID/methods; QUALITY CONTROL.

102,0 %, lo que se considera adecuado paraeste tipo de análisis. No se observó in-fluencia del factor concentración ya que elvalor de la Gexp fue menor que el obtenidopara la Gtab. Al aplicarse la prueba de la t deStudent, se comprobó que no existen dife-rencias significativas entre la recuperaciónmedia y el 100 %, lo cual confirma la buenaexactitud del método.

El coeficiente de correlación lineal dela curva de recuperación en el intervalo de80 a 120 % demostró la linealidad del método.

En el estudio de especificidad, comopuede observarse en el cromatograma corres-pondiente a la muestra placebo (C), no seobtuvo ninguna señal en la zona de interés,al ser comparado con la señal obtenida parala solución estándar de referencia (A) y de

la muestra de levodropropizina en soluciónoral (B), lo cual indica que los excipientes osustancias auxiliares de la solución nointerfieren con la determinación del principioactivo. En cuanto a la muestra sometidaa condiciones drásticas de oxidación seobserva en el cromatograma (D) la apari-ción de un pico secundario atribuible a unposible producto de degradación, el cualno interfiere con la determinación delfármaco, lo que demuestra que el métodoes capaz de detectar, separadamente, alprincipio activo de su producto de degra-dación en medio oxidante.

El método analítico para la cuanti-ficaciónde levodropropizina en gotas orales por CLARresultó ser lineal, preciso, exacto y específicoen el rango de concentraciones estudiado.

157

Escuela Nacional de la Salud Pública

USO DEL MEPROBAMATO EN EL TRATAMIENTODE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL.CONSECUENCIAS ECONÓMICAS

Anaí García Fariñas,1 Ana Teresa Fariñas Reinoso2 y Ana María Gálvez2

RESUMEN

Se caracterizó a la población hipertensa que consumía meprobamato como partedel tratamiento de la hipertensión arterial y se calculó el efecto económico parael individuo y la sociedad de esta inadecuada terapia. El universo estuvo compuestopor 27 pacientes mayores de 15 años de edad que consumían meprobamatocomo parte del tratamiento de la hipertensión. El 40,7 % de los pacientes queconsumen meprobamato para la hipertensión, refirió propiedades terapéuticasno adecuadas como hipotensor. La imposibilidad de acceder al medicamentorepercutió en la calidad de vida de los pacientes. El 51,8 % manifestó sentirsedescontrolado cuando no tenía el medicamento. El costo de bolsillo mensual porpacientes osciló entre $ 1.60 y $ 40.00, en dependencia de la forma de adquisición.Como resultado de la investigación se pudo concluir que el uso inadecuado delmeprobamato como hipotensor, ocasiona una fármaco-dependencia innecesariay que unida a un aumento de la demanda productiva del medicamento en elámbito industrial provoca que se destinen recursos hacia su producción que se leresta a otras opciones.

DeCS: MEPROBAMATO/uso terapéutico; HIPERTENSION/quimioterapia;COSTO DE ENFERMEDAD; GASTOS EN MEDICAMENTOS; HABITOS DECONSUMO DE MEDICAMENTOS.

1 Licenciada en Farmacia. Centro de Investigación, Producción de Vacunas y Sueros. Instituto Finlay.2 Máster en Ciencias. Escuela Nacional de la Salud Pública.

En la actualidad, donde urge laracionalización del uso de los recursos entodas las esferas económicas del país, lasalud no queda fuera de ello y dentro deesta el uso racional de los medicamentos eshoy día una tarea prioritaria.

Por los innumerables efectos secunda-rios y reacciones adversas que poseen lamayoría de los medicamentos, los que seagudizan en tratamientos prolongados, esnecesario realizar una buena selección de lasestrategias terapéuticas, lo cual se concreta

Rev Cubana Farm 2002;36(3):157-61

158

en su adecuada prescripción; para lo que sedeben analizar ventajas y desventajas de to-das las alternativas, sin olvidar las conside-raciones económicas de cada una de ellas.1,2

Según el Programa Nacional de Preven-ción, Diagnóstico, Evaluación y Control dela Hipertensión Arterial, el tratamientofarmacológico debe establecerse en de-pendencia de la causa y el paciente, puedeser una monoterapia o combinación de losgrupos farmacológicos siguientes: diuréti-cos, β-bloqueadores, α-bloqueadores,vasodilatadores, antagonistas del calcio,inhibidores de la enzima convertidora de laangiotensina II, bloqueadores de los recep-tores de angiotensina II.

Es conocido por los facultativos quela adherencia del paciente al tratamiento esfundamental para la estabilización de lasituación de salud de este. Con esta jus-tifi cación en algunos lugares de nuestropaís se ha incorporado el meprobamatocomo adyuvante, en la terapia medica-mentosa de la hipertensión arterial (HA).

El meprobamato fue el primer tranquili-zante introducido en la terapia médica.3 Esutilizado con alta efectividad como relajantemuscular en ortopedia. Sus efectos adver-sos más conocidos son la somnolencia y lacreación de hábito, es este último el efectoadverso fundamental. En combinación conel alcohol o los hipnóticos provoca tras-tornos del rendimiento intelectual e im-posibilidad de coordinación.4

Por muchos años en nuestro país seha venido utilizando el meprobamato nosolo como adyuvante de la terapia de la HAsino como su único elemento; esta mala in-dicación, unido al desconocimiento sobresu uso adecuado por parte de los pacientes,ha potenciado que entre la poblaciónhipertensa se creen hábitos de consumo delmeprobamato sin causa justificada en mu-chas ocasiones. Esta situación motivó quese realizara el presente estudio para carac-terizar la población hipertensa atendida porun médico de la familia de un municipio de

la capital que utilizaba meprobamato comoparte del tratamiento de la hipertensiónarterial, así como calcular el efecto econó-mico del mal uso de este medicamento parael individuo y para la sociedad.

MÉTODOS

Estudio descriptivo transversal yestudio parcial de costos. El universoestuvo integrado por 27 pacientes delconsultorio No. 82 del Policlínico “AleidaFernández Chardiet” del municipio La Lisa,Ciudad de La Habana, mayores de 15 ade edad, hipertensos que consumíanmeprobamato para el tratamiento de lahipertensión. La información necesaria paraestructurar el marco teórico del trabajo seobtuvo de la revisión bibliográfica sobreel tema. Se realizaron entrevistassemiestructuradas a los 27 pacienteshipertensos. Se realizó una entrevistaabierta al médico de la familia. Las variablesempleadas fueron: sexo, edad, tipo dehipertensión que padecían, conocimientosobre la terapia y problemas en la adquisi-ción del medicamento. Los datos necesariospara realizar una primera aproximación delos costos directos e indirectos de la pro-ducción, distribución y dispensación delmeprobamato se obtuvieron a través de unaentrevista no estructurada. Fueron entre-vistados el especialista en costos de la In-dustria “Reinaldo Gutiérrez”, el administra-dor y jefe de distribución de la Empresa Pro-vincial de Medicamento No. 5 de la Ciu-dad de La Habana, además de la licenciaday la administradora de la farmacia cita en158 y 69, La Lisa.

Con los datos obtenidos de las entre-vistas se confeccionaron registros de tra-bajo y tablas de salida. Las medidas deresumen utilizadas fueron: frecuencia acu-mulada y frecuencia absoluta.

Los resultados encontrados en lasentrevistas no estructuradas se ubicaron

159

en tablas de vaciamiento, y se agrupó lainformación según nivel jerárquico de lasrespuestas y principales categorías.

RESULTADOS

Del consultorio seleccionado, se identi-ficaron 27 pacientes hipertensos que consu-mían meprobamato como parte del tratamien-to para la hipertensión, ellos representanel 9,81 % del total de pacientes visitados.

Estos 27 pacientes a su vez representanel 60 % del total de pacientes que consumíanmeprobamato por cualquier motivo; en los18 pacientes restantes, que representan el40 %, el consumo estuvo relacionado conotras causas como dolores musculares,para lograr sedación y artritis.

De los 27 hipertensos que consumíanmeprobamato, como parte del tratamientopara la hipertensión, 16 fueron hombres parael 59,2 % y 11 fueron mujeres para el 40,8 %.

El rango de edades osciló entre los 15 ylos 89 a. El grupo de mayor frecuencia fueel de 50-59 a de edad, seguido por el de40-49 a; esta distribución fue similar para elsexo femenino e invertida para el masculino.Estos 2 grupos de edades fueron los res-ponsables del 55,5 % del total de los casos,con una frecuencia acumulada del 88,9 % apartir de los 40 a de edad. El 11,1 % tuvomenos de 24 a (tabla 1).

Dentro de los hipertensos que consu-mían meprobamato, como parte del tratamien-to para la hipertensión, 19 pacientes que re-presentaron el 70,3 %, eran de piel blanca, losque predominaron por encima del resto delos grupos según el color de la piel.

El diagnóstico de certeza de hiper-tensión fue realizado por el médico de lafamilia en 11 de los pacientes para el 44 %.Igual porcentaje fue diagnosticado por elmédico especialista en el hospital.

De los 27 hipertensos que consumíanel meprobamato como parte del tratamientopara la hipertensión, 13 pacientes para el

52 %, desconocían el tipo de hipertensiónque padecía.

Por otra parte, el 51,8 % reconoció laspropiedades terapéuticas reales del mepro-bamato (relajante muscular, ansiolítico),mientras que el 40,7 refirió propiedades noadecuadas como hipotensor; este tipo derespuestas se encontró con más frecuenciaen el sexo masculino. El 7,4 % desconocíapor qué tomaba el meprobamato (tabla 2).

Al analizar si existían dificultades parasu adquisición o no, el 22,2 % no presentóproblemas, a diferencia del 77,7 %. Estosrefirieron como principal causa, la ausenciadel medicamento en el mercado (tabla 3).

El 51,8 % refirió sentirse descontroladocuando no tenía el medicamento, lo cual secomportó similar para uno y otro sexos. Unasola paciente refirió que no necesitabaconsumir el medicamento (tabla 4).

TABLA 1. Distribución de los pacientes que consumenmeprobamato como parte del tratamiento de la hipertensiónsegún sexo y grupos de edades

Sexo Grupos Femenino Masculino Totalde edades No. % No. % No. %

15-19 0 0 1 3,7 1 3,720-24 1 3,7 1 3,7 2 7,440-49 0 0 5 18,5 5 18,550-59 6 22,2 4 14,8 10 3760-69 1 3,7 2 7,4 3 11,170-79 2 7,4 2 7,4 4 14,8

Más de 80 1 3,7 1 3,7 2 7,4

Total 11 40,7 16 59,1 27 100

TABLA 2. Distribución de los pacientes que consumenmeprobamato como parte del tratamiento de la hipertensiónsegún conocimiento de las propiedades terapéuticas y sexo

Conocimientos Sexo sobre Femenino Masculino Total la terapia No. % No. % No. %

Adecuada 8 50 6 54,5 14 51,8No adecuada 7 43,7 4 36,3 11 40,7No sabe 1 6,25 1 9,09 2 7,4Total 16 100 11 100 27 100

En los 27 pacientes hipertensos estu-diados, el rango de tabletas consumidasosciló entre ¼ de tableta y 3 tabletas

160

diarias, con un consumo en un mes de920 tabletas. Como promedio cada pacientecompró en el mes aproximadamente40 tabletas. Si se considera que el preciooficial del producto es $ 0,80 veinte tabletas,los 27 pacientes gastaron en un mes $ 36,8y cada uno gastó como promedio $ 1,60.

TABLA 3. Distribución de los pacientes que consumenmeprobamato como parte del tratamiento de la hipertensiónsegún problemas de adquisición del medicamento y sexo

SexoProblemas en Masculino Femenino Totalla adquisición No. % No. % No. %

Sin problemas 4 25 2 18,8 6 22,2Con problemas 12 75 9 81,8 21 77,7Total 16 100 11 100 27 100

TABLA 4. Distribución de los pacientes hipertensos queconsumen meprobamato como parte del tratamiento de lahipertensión según percepción de la tenencia delmedicamento o no y sexo

Sexo Masculino Femenino TotalPercepción No. % No. % No. %

Bien 4 25 4 36,3 8 29,6Regular 4 25 0 0 4 14,8Mal 8 50 6 54,5 14 51,8No lo necesita 0 0 1 9,09 1 3,7Total 16 100 11 100 27 100

De igual forma se puso en evidenciaque debido a los problemas para la adquisi-ción del medicamento la mayoría de los pa-cientes acudían al mercado subterráneo,donde la tableta vale $ 1.00. Considerandoque en el último trimestre del año 1997 no hubosuministro de medicamento a la farmacia comu-nitaria correspondiente, entonces el gasto real delos 27 pacientes ascendió a $ 920.00 con un gastopromedio por paciente de $ 40.00.

DISCUSIÓN

La distribución obtenida por grupos deedades fue similar a la referida por el anuario

estadístico del MINSAP y la encuestanacional de factores de riesgo, según refirióMariano Bonet en el año 1997, donde se obser-vó un aumento de los casos con hipertensiónarterial a medida que aumenta la edad.5

La distribución según color de la pielfue similar a los resultados referidos en elanálisis de la situación de salud delPoliclínico “Aleida Fernández Cardiet” enel año 1997.

Como parte de la responsabilidadindividual con su salud, los pacientesdeben exigir y estar bien informados sobretodos los detalles de su enfermedad, segúnlos objetivos, propósitos y directrices delMinisterio de Salud Pública en el año 1992,sin embargo, el estudio puso en evidenciaque más del 50 % desconocía qué tipo dehipertensión padecía, lo cual atenta contralos cambios necesarios del estilo de vidadel propio paciente.

Aun cuando se conoce la importanciade que los pacientes estén informadossobre el uso adecuado de los medicamentos,incluyendo sus propiedades, indicaciones yadvertencias, para garantizar su uso ra-cional y poder lograr la efectividad te-rapéutica deseada, en el trabajo se encontró queel 50 % de los pacientes desconocen las pro-piedades terapéuticas del meprobamato, loque se corresponde con lo descrito porYudith Saltorio en su trabajo “Estudios dehábitos de prescripción del meprobamato en3 áreas de salud”, en el año 1996.

De igual forma se observó que másdel 50 % de los pacientes hipertensosentrevistados refirió descontrol de suenfermedad en ausencia del meprobamato,poniéndose en evidencia la fármaco-dependencia descrita en la literatura luegode un uso prolongado del medicamento.4,5

Es meritorio señalar que un grupo de pa-cientes en ausencia del meprobamato lo susti-tuyeron por el diazepam, esto demuestra la po-sibilidad real de que con una educación al pa-ciente se puede lograr la utilización de otrasterapias para lograr la sedación.

161

Aun cuando los principales gastos sonsubsidiados estatalmente y el precio deventa del medicamento es barato, la im-posibilidad de suplir las necesidades realespor parte de la industria, unido a los efectoscaracterísticos del medicamento en lospacientes, ha potenciado el incrementodel mercado subterráneo, alternativa quepromueve el uso irracional e irresponsablede los medicamentos, además de encarecerde forma notable el tratamiento; situaciónque pudiera verse disminuida si con unabuena indicación del medicamento, dismi-

nuyera la demada y la producción pudieracubrir mejor las necesidades reales de este.

Los problemas en la indicación delmeprobamato se revierten en una fármaco-dependencia, lo que unido a las dificultadesdel abastecimiento de este, potencia eldesarrollo del mercado subterráneo, lo cualafecta la economía individual de los pa-cientes y la sociedad. El inadecuado usodel meprobamato como hipotensor ocasionaun aumento de la demanda productiva delmedicamento en el ámbito industrial, yprovoca el destino de recursos a la produc-ción de este que se le resta a otras opciones.

SUMMARY

The hypertensive population taking meprobamate as part of the arterialhypertension treatment was characterized and the economic effect ofthis inadequate therapy for the individual and for the society was calculated.27 patients over 15 that were treated with this drug were studied. 40.7 % ofthese patients referred to unappropriated therapeutic properties of this drug ashypotensive. The impossibility to have the drug influenced on the quality of lifeof the patients. 51.8 % felt uncontrolled when they could not take the drug.Every patient spent between $1.60 and $40.00 a month, depending on the wayof acquisition. As a result of the research, it was concluded that the inadequateadministration of meprobamate as a hypotensive agent brings about anunnecessary drug dependance that together with the increase of the productiondemand in the industrial setting, provoke the utilization of resources in itsproduction and affect other options.

Subject headings: MEPROBAMATE/therapeutic use; HYPERTENSION/drugtherapy; COST OF ILLNESS; EXPENDITURES; DRUGS USE HABITS.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Badías X, Robira J. Evaluación económica de medicamentos. Un instrumento para la toma de decisionesen la práctica clínica y política sanitaria. Madrid: Editorial Luzan;1994:29-41.

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Revolucionaria).4 . Cuba. Ministerio de Salud Pública. Guía terapéutica. La Habana: Editorial ORBE; 1981:439-40.5 . Cuba. Ministerio de Salud Pública. Anuario estadístico. La Habana: Artes Gráficas; 1997:75.

Recibido: 6 de mayo de 2002. Aprobado: 12 de junio de 2002.Lic. Anaí García Fariñas. Calle 156 No. 6922 entre 69 y 71, La Lisa, Ciudad de La Habana, Cuba.Email: anai@finlay.edu.cu

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Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana

UTILIZACIÓN DE ANTIEPILÉPTICOS EN UN HOSPITALGENERAL DE CIUDAD DE LA HABANA

Alicia Zapata Martínez,1 Idalmis Perdomo López,2 Germán Vergel Rivera3

y Luis E. Salazar Domínguez2

RESUMEN

Se realizó un estudio de utilización de medicamentos de prescripción-indicación,con elementos de consumo y de consecuencias prácticas. Se incluyeron lospacientes ingresados en cualquier servicio en el semestre estudiado, que hayanutilizado algún antiepiléptico oral (354). Se calculó el consumo de antiepilépticosorales en dosis diaria definida (DDD) 100 camas/día. Se identificaron y evaluaronlos motivos de prescripción de estos y además, se calculó el costo (precio de launidad de fármaco por la cantidad prescrita, expresado en moneda nacional) querepresentó dicho consumo. El fenobarbital fue el más consumido. Pero lacarbamazepina generó un mayor gasto y una parte considerable de su uso noadecuado fue en psiquiatría. El principal motivo de prescripción fue la epilepsia,seguida de la sedación. Los principales motivos de prescripción fueron adecuados,pero en algunos servicios se hubiera podido realizar una terapéutica más eficaz,segura y económica.

DeCS: ANTICONVULSIVOS/uso terapéutico; PRESCRIPCION DEMEDICAMENTOS; HABITOS DE CONSUMO DE MEDICAMENTOS;HOSPITALES GENERALES.

1 Especialista de II Grado en Farmacología. Profesora Auxiliar de Farmacología del InstitutoSuperior de Ciencias Médicas de La Habana (ISCM-H).

2 Especialista de I Grado en Farmacología. Hospital General Docente �Enrique Cabrera�.3 Especialista de II Grado en Farmacología. Profesor Titular de Farmacología del ISCM-H.

El uso racional de medicamentos impli-ca obtener el mejor efecto con el menor nú-mero de medicamentos durante el períodomás corto y con un costo razonable. A pe-sar que esto parece fácil, la práctica ha de-mostrado que no es así y aun cuando hansido considerables los esfuerzos destina-

dos a lograr un uso mejor de los medica-mentos, no pocas veces se utilizan deforma irracional (López ME. Estudio deutilización de antibacterianos en el HospitalPediátrico Marfán. Tesis de Maestría. Uni-versidad de La Habana. Instituto de Farmaciay Alimentos [IFAL], 1996).

Rev Cubana Farm 2002;36(3):162-9

163

La pregunta adecuada es si la terapéu-tica farmacológica (que genera un gasto)es óptima o no y valorar si se puede mejorarla utilización de los medicamentos a partirde las evidencias científicas actuales.1

Los estudios de utilización de medica-mentos (EUM) permiten conocer cómo seusan los fármacos o grupos de ellos en unapoblación determinada. Permiten tambiénidentificar problemas para desarrollar polí-ticas que contribuyan a mejorar el uso deestos.1-3

En el hospital constituye una inquietudcómo se utilizan los antiepilépticos orales,ya que además de las afectaciones actualesdel suministro de estos a la farmacia delcentro, se ha observado un elevado númerode solicitudes por parte de algunos servicios.Sería muy interesante poder tener datos realesde las indicaciones que motivan estas pres-cripciones, el consumo en el hospital engeneral y por servicios, así como el costoque representa. Es decir, nos propusimosdescribir el uso de antiepilépticos orales enel hospital para identificar los posiblesproblemas. De esta manera podremosprogramar intervenciones que permitanoptimizar la terapéutica con este grupo demedicamentos

MÉTODOS

Se realizó un EUM de prescripción-indicación con elementos de consumo y deconsecuencias prácticas. En él se estudióla utilización de fármacos antiepilépticosorales, disponibles en la farmacia de unhospital general de Ciudad de La Habana,en el período comprendido desdeseptiempre de 1997 hasta febrero de 1998.El uso de dichos fármacos fue evaluado enlos pacientes que ingresaron en cualquiersala del hospital, y a los que se les pres-cribió algún antiepiléptico por vía oral(354 pacientes).

Los fármacos disponibles en la farmaciadel hospital durante el período estudiadofueron:

- carbamazepina, tabletas 100 mg- clonazepan, tabletas 1 mg- fenobarbital, tabletas 100 mg- fenitoína, tabletas 100 mg- alepsal, tabletas 250 mg - fenobarbital

20 mg - belladona25 mg - cafeína

Los datos primarios fueron recolectadosde los pedidos de sala a farmacia, de lashistorias clínicas (HC) de los pacientes yde las tarjetas de salida de los medicamentos,los que se consignaron en bases de datosy modelos confeccionados al efecto.

Del pedido de cada sala a la farmaciase obtuvo diariamente la cantidad defármaco, el número de cama y la HC de lospacientes a los que se les prescribió cadamedicamento. De la HC se obtuvo el fármacoprescrito y el motivo de la prescripción, yde las tarjetas de salida el precio de la unidad.A partir de estos datos se calculó el consumo,se describieron los motivos de prescripciónmás frecuentes en el hospital, así como elcosto que representó el consumo de estosfármacos.

Se clasificaron los motivos de prescrip-ción en adecuados o no, de acuerdo con unpatrón de referencia. El patrón se conformóa partir de lo recomendado en Las basesfarmacológicas de la terapéutica HardmanJG y otros, 1996 e Internal Medicine SteinJH, 1994.4,5

Consumo: cantidad de cada medicamen-to utilizado en el hospital y por servicios,medido en dosis diaria definida (DDD)/100camas/día. Entiéndase por DDD la dosismedia diaria supuesta de un fármaco cuan-do se utiliza en su indicación principal yconstituye la unidad técnica internacionalde medida del consumo de medicamentos.3

164

Se calcula:

Consumo del fármaco en mg durante un período ADDD/100 camas/día 100 DDD en mg × # de días × # de camas × IO del período A

donde:

IO: índice ocupacional (expresado enfracción). Tomado del Departamento deEstadísticas.Las DDD de cada antiepiléptico fuerontomadas del Anatomical TherapeuticChemical (ATC) Classification Index.6

Costo: cantidad de unidades moneta-rias que invierte el hospital en la utilizaciónde cada fármaco antiepiléptico oral. Seobtuvo multiplicando el precio por unidaddel fármaco por la cantidad consumida, enel período citado. Se expresó en monedanacional.

RESULTADOS

Se solicitó algún fármaco antiepilépticooral a la farmacia del hospital para 354pacientes durante el período de estudio.

Se pudieron evaluar los motivos deprescripción en 278 pacientes (78,53 %). Enlos restantes pacientes76 (21,47 %) no pu-dieron ser evaluados por no poder lo-calizarse la HC o no tener ningún fármacoantiepiléptico prescripto en esa fecha. Las278 HC generaron 336 prescripciones, deellas 292 adecuadas (86,1 %). En el total deHC revisadas, 76 pacientes tenían diagnós-ticos de epilepsia y 41 (53,95 %) de estosfueron tratados con un solo antiepilépticooral (monoterapia).

Los medicamentos más prescriptos ymás consumidos aparecen en la figura 1.

Los principales motivos de prescrip-ción por medicamento y con la evaluaciónpor el patrón de referencia se observan enla tabla 1.

TABLA 1. Principales motivos de prescripción por medicamentos

Adecuados No adecuadosMedicamentos No. % No. %

Carbamazepina Epilepsia 37 26,6 Esquizofrenia 7 5,03 N = 139 PMD1 26 18,7 Depresión 4 2,87

Polineuropatía 25 17,98 Demencia 3 2,15Migraña 24 17,26 Otros 8 5,75Otros 5 3,59

Fenobarbital Sedación 85 62,04 Parto eutócico 4 2,90 N = 137 Epilepsia 32 23,35 Afección obstétrica 4 2,90

Otros 5 3,64 Otros 7 5,10

Fenitoína Epilepsia 39 69,64 AVC2 3 5,35 N = 56 Demencia 1 1,78

Otros 11 19,64 Otros 2 3,57

Clonazepan Epilepsia 3 75 Hipersomnia 1 25,00 N = 4

1 Psicosis maníaco depresiva.2 Accidente vascular encefálico.Muestra total: 278 HC; 336 prescripciones.

165

FIG. 1. Prescripciones y con-sumo por medicamentos.

En la tabla 2 aparecen, para los medi-camentos más prescriptos, los serviciosque más los consumieron expresado enDDD/100 camas/día. No se incluyó elclonazepan ni el alepsal por el bajo número

de prescripciones realizadas. El primero soloestuvo disponible en la farmacia del hos-pital 2 meses de los 6 estudiados y elsegundo es una combinación a dosis fijasque solo se prescribió en una ocasión.

15,83 %

84,17 %

10,95 %

89,05 %

10,71 %

89,29 %

25 %

75 %

0,00 %

100,00 %

CARBAMAZEPINA FENOBARBITAL

FENITOÍNA CLONAZEPAM

ALEPSAL

Número de prescripciones: 139Consumo: 2,071 DDD/100

camas/días

Número de prescripciones: 56Consumo: 0,529 DDD/100

camas/días

Número de prescripciones: 137Consumo: 3,194 DDD/100

camas/días

Número de prescripciones: 137Consumo: 0,003 DDD/100

camas/días

Número de prescripciones: 1Adecuado

No adecuado

166

En la figura 2 se representa la propor-ción de motivos de prescripción adecuadapor servicios de los antiepilépticos comogrupo.

Se prescribieron un total de 10 475unidades de antiepilépticos orales querepresentaron $ 992.03 en moneda nacio-nal. El costo del consumo no adecuadode antiepilépticos por servicio puede verseen la tabla 3.

DISCUSIÓN

La aparente contradicción entre losdatos de consumo y el número de pres-

TABLA 2. Servicios con mayor consumo de antiepilépticos(expresado en DDD/100 camas/d)

Medicamento Servicios DDD

Carbamazepina Psiquiatría 14,706Neurología 6,790Medicina 1,020

Fenobarbital Psiquiatría 17,859Neurología 10,362ORL1 9,592

Fenitoína Neurología 4,002UCI 2 1,163Ortopedia 1,066

1 Otorrinolaringología.2 Unidad de Cuidados Intensivos.Muestra total: 354 HC.

TABLA 3. Costos del consumo no adecuado de antiepilépticos por servicios (expresadoen moneda nacional)

% de Costos por Unidades prescritas unidades prescritas prescripciones Servicios no adecuadas no adecuadas no adecuadas ($)

Psiquiatría 808 63,18 109,61Medicina 319 24,94 22,50Obstetricia 81 6,33 1,62UCP 71 5,55 1,45Total1 279 100 135,18

UCP: Unidad de Cuidados Polivalentes.Muestra total: 44 HC.

FIG. 2. Proporción de prescripciones adecuadas porservicio.

cripciones en la figura 1, se debe a que nose evaluaron todas las HC por las dificulta-des en la obtención de la información. Va-rios factores pueden haber incidido en estasituación: errores al archivar las HC, o alrealizar el pedido a la farmacia o a un posibledesvío de medicamentos de las salas(es decir el paciente no consume el me-dicamento y este fue pedido a farmaciapor medio de su número de HC). Se quieredestacar que este problema se debe tenerpresente, porque no solo afecta desde elpunto de vista económico y de disponibili-dad de medicamentos, sino que incrementael riesgo de uso irracional de estos, ya quese desconoce el destino que tendrán. Los

100

80

60

40

20

0Servicios

Obstetricia

Psiquiatría

UCP

Medicina Otros

167

antiepilépticos son medicamentos queactúan sobre el sistema nervioso central(SNC) y que pueden tener usos no médicos.Además exhiben un número importantede reacciones adversas e interacciones medi-camentosas4,7,8 que obligan a ser usados bajoprescripción médica absoluta.

Al comparar los antiepilépticos oralesmás prescriptos y consumidos en el hos-pital durante el período estudiado (fig. 1),con las últimas tendencias de uso repor-tadas en la literatura, se encuentra quecoinciden en cuanto a la preferencia por lacarbamazepina; pero mientras en nuestromedio, el fenobarbital continúa ocupandoun lugar preferente, en el mundo es elvalproato y otros antiepilépticos másmodernos los que acompañan a lacarbamazepina.9-13

La no disponibilidad en la farmacia delhospital de valproato ni de antiepilépticosorales nuevos, explica nuestros resultados.

El antiepiléptico que tuvo mayorporcentaje de prescripciones no adecuadasfue el clonazepan (fig. 1), pero el número deprescripciones de este (4 pacientes) fue muypequeño, por lo que reviste mayor impor-tancia la proporción de prescripciones noadecuadas de la carbamazepina que seindicó en un número mucho mayor depacientes.

Como ya se dijo, la carbamazepina haganado un lugar preferente en relación conlos otros antiepilépticos orales, por lo quees necesario se conozcan bien sus indi-caciones y su relación beneficio/riesgopara optimizar su uso.4,11,12

Cuando se analizan de primera inten-ción los motivos de prescripción de losantiepilépticos más consumidos y/o pres-critos, se tiene que la epilepsia ocupó elprimer lugar en los motivos de prescripciónadecuada, excepto para el fenobarbital(tabla 1). Este resultado puede hacer pen-sar que en el hospital se está prescribiendo

correctamente este grupo de fármacos. Sinembargo, el uso de fenobarbital comosedante (62,04 %), principal indicaciónadecuada de este fármaco en nuestrotrabajo (tabla 1), debe alertarnos, puesaunque coincide con el patrón de refe-rencia establecido, se conoce existen otrosmedicamentos (benzodiacepinas) máseficaces y seguros para esta indicación.4,5

En la figura 2 aparece que obstetriciaes el servicio del hospital con mayoresdificultades en la prescripción de estosmedicamentos, pero ocurre algo similar a loexplicado para el clonazepan. Este serviciono se encuentra entre los mayores consu-midores de los antiepilépticos orales másempleados en el centro (tabla 2), y aunqueno se le debe restar importancia a estosdatos, es evidente que es poca su incidenciaen las prescripciones generales del hospital,en este grupo de medicamentos. Claro nose debe olvidar que la población de pacientesque se atiende en este servicio (embarazadas),presentan riesgos para la prescripción.4 Seha reportado que del 5 al 6 % de las mujeresembarazadas que reciben antiepilépticosorales tienen hijos malformados.14

Entre los servicios del hospital conmayores dificultades, se encuentra psi-quiatría (fig. 2). El mayor consumidor decarbamazepina como se puede apreciaren la tabla 2, también fue este servicio.Se quiere resaltar que la mayoría de lospacientes aquí ingresados consumen másde un medicamento, fundamentalmentepsicofármacos, y por ello aumenta elriesgo de interacciones medicamentosasy reacciones adversas.4,8,9 Esto puedeafectar la evolución de dichos pacientes yla calidad de la asistencia médica brindada.

La fenitoína (fig. 1) ocupó el tercerlugar en cuanto al número de prescripcionesy en el 10,71 % de los casos se prescribióde forma no adecuada. Pero no constituyóun problema relevante en la prescripción

168

de estos medicamentos como grupo, puessu uso fue considerablemente inferior al dela carbamazepina y el fenobarbital. Detodas formas, el uso no adecuado de estefármaco se debe tener presente, pues poseeun margen de seguridad pequeño y nume-rosos efectos adversos.4,9,15

Otro índice, en la evaluación del usode este grupo de fármacos, es la presenciade politerapia en los pacientes con diag-nóstico de epilepsia. Del 70 al 80 % de lospacientes epilépticos mejoran con el empleode un solo medicamento (monoterapia) yde esta forma se disminuyen las reaccionesadversas, el costo del tratamiento y mejoratambién la calidad de vida y el cumplimientode este.14 El porcentaje de pacientes epilép-ticos tratados con monoterapia en nuestroestudio fue 53,95. Claro, hay que tenerpresente que a un hospital (atenciónsecundaria) acuden los pacientes de másdifícil control de la enfermedad y por lotanto mayor probabilidad de requerir más

de un medicamento. No fue objetivo deltrabajo valorar la evolución de los pacientescon mono o politerapia, por lo que no seevaluó la estrategia de tratamiento escogida.

Por último, psiquiatría fue el servicioque más gastos por prescripciones noadecuadas ocasionó (tabla 3), ya que seencuentra entre los que presentaron másdificultades en la prescripción (fig. 2) y esel mayor consumidor de carbamazepina,que es el antiepiléptico oral más caro de losutilizados en el hospital, aunque no el máscaro de los disponible en el mundo hoy día.15

En conclusión, se identificó que losprincipales problemas de prescripción deeste grupo de medicamentos en el hospitalson el posible desvío de medicamentos, conlos riesgos que implica y las dificultades enel uso de la carbamazepina y el fenobarbital,por el consumo no adecuado del primeroen psiquiatría y el uso excesivo del segundocomo sedante. Se requiere de un programade intervenciones en estas áreas.

SUMMARY

A study on the use of prescription-indication drugs was conducted by usingelements of consumption and practical consequences. Those patients who wereadmitted in any service during the studied semester and that were taking someoral antiepilectic drugs (354) were included. The use of oral antiepileptic drugswas calculated at daily doses defined at a ratio of 100 beds/day. The reasons forprescribing these drugs were identified and evaluated and the cost (price of thedrug unit by prescribed amount in local currency) of such consumption wascalculated. Carbamazepine generated a higher cost and a considerable part of itsinadequate use was observed in the psychiatric service. The main reason forprescription was epilepsy, followed by sedation. The fundamental reasons forprescribing were adequate, but in some services a more efficient, safe and economictherapy could have been applied.

Subject headings: ANTICONVULSANTS/therapeutic use; PRESCRIPTIONS,DRUG; DRUG USE HABITS; HOSPITALS, GENERAL.

169

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 18 de mayo de 2002. Aprobado: 20 de junio de 2002.Dra. Alicia Zapata Martínez. Cervantes No. 83 entre Goicuría y Destrampes, Sevillano, municipio 10 deOctubre, CP 10500, Ciudad de La Habana, Cuba.

170

Kurhotel Escambray, Tope de Collantes

EVALUACIÓN DE LA RELACIÓN BENEFICIO/RIESGOEN LA TERAPÉUTICA DE PACIENTES GERIÁTRICOS

Guido E. Lluis Ramos,1 Yoleisi González Cabeza,2 Sulay Loy Acosta3 y Ormandi CuberoMenéndez4

RESUMEN

Se realizó un estudio descriptivo de una muestra de 123 pacientes ingresados enel Kurhotel Escambray, Tope de Collantes, por el Programa Geriátrico-Revitalizador durante el período 1998-1999. Los grupos etáreos de mayorporcentaje fueron los comprendidos entre 60 y 65 y 66 y 70 años (26,8 y 23,6 %respectivamente). El sexo femenino fue ligeramente predominante (54,4 %)y la raza blanca fue la más frecuente (84 %). La polifarmacia se presentó en el24,4 % de los casos, las reacciones adversas medicamentosas estuvieron presentesen el 7,4 % de los pacientes, siendo la nifedipina y el ácido acetil salicílico (ASA)los fármacos que con mayor frecuencia las ocasionaron. Las interaccionesmedicamentosas ocuparon el 41 % de la muestra y solo el 2 % fue clasificado,según gravedad, en mayor. La relación beneficio/riesgo se consideró favorablepara nuestros pacientes.

DeCS: ANCIANO; ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS; ANALISIS DE COSTO-BENEFICIO; CALIDAD DE VIDA; POLIFARMACIA.

1 Especialista de I Grado en Medicina Interna.2 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.3 Master en Farmacología Clínica. Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.4 Especialista de II Grado en Bioestadística. Profesor Auxiliar de Bioestadística.

Durante los últimos años todas las so-ciedades del mundo desarrollado hanexperimentado importantes cambios demo-gráficos. En los países industrializados del13 al 15 % de la población tiene una edadsuperior a los 65 años, porcentaje que seaproximará al 25 % en los primeros años deltercer milenio.1

En España la esperanza de vida es de80 años para las mujeres y 74 años para loshombres.2 En Estados Unidos la poblacióngeriátrica ha crecido dramáticamente. Elnúmero de personas mayores de 65 añosse ha incrementado desde el 4 % en 1900hasta el 12 % en 1987.3

Rev Cubana Farm 2002;36(3):170-5

171

En Cuba la esperanza de vida se fija enmás de 70 años para cada sexo.4

Los pacientes mayores de 65 añostienen el 85 % de enfermedades crónicas yel 30 % presentan 3 o más.3

Estos datos de demografía sanitaria yepidemiología clínica demuestran quela población geriátrica tiene un rápidocrecimiento y que son diana de múltiplesenfermedades crónicas que conllevan aluso, de forma habitual, de varios medi-camentos, por tanto, mayor riesgo depolifarmacia, reacciones adversas me-d icamentosas (RAM), interaccionesmedicamentosas probables (IMP) y unarelación beneficio /riesgo (B/R) más desven-tajosa. El desconocimiento de estos riesgostrae como consecuencia una disminuciónde la eficacia terapéutica, y ocasiona uncírculo vicioso que encarece en términoseconómicos la gestión de salud de cualquierpaís, al provocar poca o ninguna mejoría dela enfermedad, aparición de complicaciones,por tanto, aumento de las visitas al médicoy mayor estadía hospitalaria, que conlleva,nuevamente, al uso de más medicamentosy sus riesgos. Una relación B/R ventajosamejora la calidad de vida, la economía delpaciente y la del país.

MÉTODOS

Se efectuó un estudio descriptivo deuna muestra de 123 pacientes que ingresa-ron por el Programa Geriátrico-Revitalizadoren el Kurhotel “Escambray”, Tope deCollantes, en el período comprendido entre1998 y 1999.

Este Kurhotel está dedicado a pacientescon enfermedades crónicas no transmisi-bles y los expuestos a riesgos psíquicos,biológicos y sociales. Los pacientes mayoresde 60 años que ingresan por este programa,además de recibir el tratamiento farmaco-

lógico de sus enfermedades se les brindaun tratamiento higiénico-dietético yeducativo.

Para esta investigación se confeccionóuna encuesta, adecuada a las caracterís-ticas de ellos.

Se consideró la existencia de polifar-macia cuando el paciente consume 5 o másmedicamentos, según criterio utilizado en elCentro Iberoamericano para la Tercera Edad.

Las RAM se obtuvieron mediantenotificación médica o del análisis, en lahistoria clínica, de los síntomas y signosdel paciente que no se explicaban por suenfermedad de base y que además los pro-duzcan los medicamentos, de manera quese determinó la frecuencia de aparición yfármacos implicados. En ambos casos seconsultó el Diccionario de EspecialidadesFarmacéuticas.5

Las IMP se obtuvieron, a partir de losmedicamentos implicados en el tratamientode los pacientes, con la consulta del Manualde Interacciones de los Medicamentos.6 Sedeterminó la frecuencia de aparición,fármacos implicados y se clasificaronsegún su gravedad en menor, moderada ymayor.2

- Menor: los efectos son usualmenteleves, ocasionan pocas molestias opueden pasar inadvertidos. No requie-ren tratamiento adicional.

- Moderada: Puede producir un deterioroen la situación clínica del paciente.Requiere asociar tratamiento.

- Mayor: los efectos son potencialmenteamenazadores para la vida, capaces deproducir un daño permanente.

La evolución al egreso se catalogó desatisfactoria o no, según la opinión delespecialista rector del programa.

172

Para el análisis de la relación B/R seusó la fórmula siguiente:7

∑ (R1+R2+R3)n

donde:

- B: mide los beneficios.- B1: evolución satisfactoria al egreso- R: mide los riesgos.- R1: presencia de polifarmacia- R2: presencia de RAM con repercusión

clínica.- R3: presencia de IMP de gravedad mayor.- n = número de pacientes.

El resultado de esta relación puede sermayor, igual o menor que uno. Si es mayor,significa que es superior el beneficio quelos riesgos a los que se somete el pacientecon la terapéutica, si es igual a uno signifi-ca que recibe los mismos beneficios queriesgos y si es menor que uno significa queson mayores los riesgos que los beneficios.

Una vez recogidos los datos primariosse procesaron en forma automatizada, y seobtuvieron los valores absolutos y relativosnecesarios, así como medidas de tendenciacentral (media) y de dispersión (desviaciónestándar), además el índice B/R. Se aplica-

B/R =∑ (B1)n

ron pruebas de significación estadística(prueba de chi cuadrado y prueba Q deporcentajes) con una confiabilidad del 95 %(α = 0,05).

RESULTADOS

En nuestra población, los grupos deedad de mayor porcentaje fueron los com-prendidos entre 60-65 años y 66-70 años deedad (26,8 y 23,6 % respectivamente), sinpredominar ninguno de ellos con disminu-ción del porcentaje en la medida que la edadaumenta (fig). El sexo femenino predominóligeramente (54,4 %), sin ser significativo, yla raza más frecuente fue la blanca (84 %),con significación (p< 0,05).

Nuestro trabajo encontró que la mayo-ría de los pacientes presentaron polifarmacia(24,4 %), aunque sin significación estadís-tica (tabla 1).

Las RAM se presentaron en el 7,4 %de los casos, mientras que estas no se ob-servaron en el 92,6 % (p < 0,05).

La nifedipina y el ASA son los fármacosmás consumidos y donde se presentaronmayor número de RAM (cefalea, gastritisaguda). Otras reacciones encontradasfueron gastritis hemorrágica, bradicardiacon sincope e hiperlipidemia (tabla 2).

FIG. Distribución porcentualacorde con los grupos de edad.

60-65 66-70 71-75 76-80 81-85 86-90Grupo de edad

35

30

25

20

15

10

5

0

%

26,823,6

19,517,9

7,34,9

173

TABLA 1. Distribución de casos según polifarmacia

Polifarmacia No. de casos %

Sin fármacos 13 10,6Con 1 fármaco 17 13,8Con 2 fármacos 16 13,0Con 3 fármacos 29 23,6Con 4 fármacos 18 14,6Con 5 o más fármacos 30 24,4Total 123 100

TABLA 2. Distribución de los pacientes según las reaccionesadversas

Reacciones No. deFármacos adversas casos %

Nifedipina Cafalea 3 33,3Prednisona Gastritis 1 11,1

hemorrágicaAtenolol Bradicardia 1 11,1

con síncopeASA Gastritis 2 22,2

agudaNitrosurbide Cefalea 1 11,1Clortalidona Hiperlipemia 1 11,1

Total 9 100

El 41 % de la muestra presentó IMPcon predominio de la ocurrida entre el ASAy el alcohol (13,3 %), productos estosampliamente consumidos por la poblaciónsin necesidad de recetas médicas para suadquisición. El alcohol fue incluido en elestudio ya que por sí mismo puede modi-ficar la respuesta farmacológica.2 El 2 % delas IMP fueron clasificadas según gravedaden mayores, el 36,6 % en moderada y el 61,4 %en menor.

En la población estudiada el 89 % delos pacientes (p<0,05) tuvo una evoluciónsatisfactoria al egreso.

El resultado de la fórmula empleadapara medir la relación B/R fue del 2,7 %.

DISCUSIÓN

El anciano es un gran consumidor demedicamentos, debido a que es diana de

múltiples enfermedades crónicas y de unmanejo inadecuado del tratamiento, estoúltimo está dado porque los ancianosfrecuentemente quieren que los síntomaspropios del envejecimiento o de las enfer-medades asociadas a este sean tratadosfarmacológicamente, cediendo el faculta-tivo, casi siempre, a estas expectativas.Además, también influyen la no retirada dela terapéutica prescrita para procesos agudos,la no utilización de medidas alternativas(consejos, terapia física y medicina tradi-cional), la autoprescripción y la ausenciade un diagnóstico previo a la prescripción.

En la bibliografía consultada el porcen-taje de RAM varía ampliamente.7,8 El bajoporcentaje que se obtuvo (7,4 %) se puedeexplicar porque si bien hay algunas fá-cilmente reconocibles como la gastritispor prednisona y antiinflamatorios noesteroideos (AINES), la mayoría son difí-ciles de identificar al confundirse con sín-tomas propios del envejecimiento o de lasenfermedades crónicas asociadas. Se plan-tea que entre el 4,8 y el 35 % de los pacientesingresados las desarrollan durante su hos-pitalización.8 Es importante destacar comofactores de riesgo en la aparición de RAM,el número de fármacos consumidos asícomo la no adecuación del tratamiento alos cambios farmacocinéticos y farmaco-dinámicos frutos del envejecimiento o delas afecciones anteriores.

La nifedipina y el ASA, fármacos estosmás consumidos, fueron los responsablesde la mayoría de las RAM que se presentaron,lo que coinciden en parte, con otros autores,cuando plantean que en la práctica diaria,las RAM más frecuentemente observadashan sido el sangramiento digestivo alto,por el uso de AINES, dada la frecuencia degastritis crónicas y hernia hiatal en la terceraedad; confusión mental por el uso depsicofármacos al tratar de mejorar algunasalteraciones cognoscitivas; caídas por el

174

uso elevado de hipotensores; uso de variosvasodilatadores en un mismo paciente ydiuréticos, o asociaciones de ambos, queproducen hipotensión postural.9

El porcentaje de la muestra que pre-sentó IMP (41 %), se asemeja a lo obtenidoen una investigación realizada en ancianosmadrileños de alto riesgo.2 Dos trabajosconsultados hallaron porcentajes muchosmás bajos, uno en Ciudad de La Habanacon 13,1 %10 y el otro en Granada, Españacon el 13,6 %.11 Otro trabajo realizado enVilla Clara encontró un alto porcentaje(65,1 %).7

La diferencia del porcentaje de IMP quese encontró puede explicarse por diversasrazones:

- El nivel de atención en que se realizó cadaestudio fue diferente: sanatorial, atenciónprimaria y atención secundaria.

- Los grupos de edad en cada estudio tam-bién difieren.

- El número de fármacos implicados varían:en el nuestro habían 381 medicamentos.

- El número de médicos incluidos en elcuidado de cada paciente tampoco fuesimilar.

La interacción que predominó en nuestroestudio no coincide con lo encontrado porotros autores, donde predominaron entreantibióticos10 y entre la cimetidina y lateofilina (estos se hicieron a nivel de atenciónsecundaria).12

Una de cada cinco interacciones seobserva clínicamente, y solo en el 10 % deestas, provocan efectos importantes desdeel punto de vista patológico,11 lo que jus-tifica el bajo porcentaje de interacciones degravedad mayor obtenido (2 %).

La fórmula empleada para medir larelación B/R demostró que es mayor elbeneficio que los riesgos que recibennuestros pacientes al consumir sus me-dicamentos.

CONCLUSIONES

- El porcentaje de pacientes en cada grupode edad disminuyó con el aumento de laedad, con predominio, sin significaciónestadística, del sexo femenino y la razablanca.

- Los pacientes con polifarmacia predo-minaron, aunque sin significación esta-dística.

- Las reacciones adversas medicamen-tosas se presentaron en un bajo por-centaje, con predominio de las inducidaspor los fármacos usados en mayor fre-cuencia.

- Las interacciones medicamentosasprobables estuvieron presentes en unnúmero elevado de pacientes.

- La relación beneficio/riesgos fue venta-josa para los pacientes.

SUMMARY

A descriptive study of 123 patients admitted in Escambray Kurhotel, Topes deCollantes, by the Geriatric Revitalization Program, from 1998 to 1999, wasconducted. The age groups 60-65 and 66-70 showed the highest percentages(26.8 and 23.6 %, respectively). A slight predominance of females (54 %) wasobserved. Most of the individuals were white (84 %). Polypharmacy was foundin 24.4 % of the cases. Adverse reactions were detected in 7.4 % of the patients.Nifedipine and acetylsalicylic acid (ASA) caused these effects more frequently.

175

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 18 de abril de 2002. Aprobado: 24 de mayo de 2002.Dr. Guido E. Lluis Ramos. Calle 90 No. 5117 entre 51-A y 53, Rpto. Finlay, municipio Marianao, Ciudadde La Habana, Cuba.

Drug interactions accounted for 41 % of the sample and only 2 % were consideredas major severity. The benefit/risk relationship was favorable for our patients.

Subject headings: AGED; EPIDEMIOLOGIC STUDIES; COST-BENEFITANALYSIS; QUALITY OF LIFE; POLYPHARMACY.

176

Hospital Ginecoobstétrico Docente �Eusebio Hernández�Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana

FACTORES QUE INCIDEN EN LA ANEMIA FERROPÉNICADE LA EMBARAZADA

Odalis Rodríguez Ganen,1 Sol Amalia Fernández Monagás,2 Raoul Gazapo Pernas,3

Edita Fernández Manzano,2 Tania Rodríguez Acosta,4 Rosa Sánchez Salazar,5

Raquel Castanedo Valdés6 y Eduardo Cutié León7

RESUMEN

Se realizó un estudio transversal descriptivo en 292 gestantes del municipioMarianao, de ellas 145 anémicas (hemoglobina < 110 g/L) y 147 no anémicas(grupo control), desde marzo de 1999 a mayo de 2000. Se evaluó la hemoglobinaal inicio y a partir de las 20 semanas de la gestación, variables asociadas con elsuplemento “Prenatal”, y factores epidemiológicos pregestacionales ygestacionales que influyen en la anemia ferropénica. Se concluyó que lahemoglobina disminuyó significativamente para ambos grupos; las variables conmayor influencia sobre la hemoglobina actual del grupo de anémicas fueron lanutrición regular (78,6 %), las semanas de gestación con un mayor porcentajecon ferropenia entre las 20 y las 34 semanas, la parición y el espacio intergenésicoinferior a 2 años. En cuanto al “Prenatal” influyeron significativamente la noingestión sistemática del suplemento y la forma y momento no adecuados de laadministración.

DeCS: ANEMIA FERROPRIVA; EMBARAZO; ESTUDIOS TRANSVERSALES;EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVA.

1 Master en Farmacia Clínica. Jefa del Departamento de Farmacia. Hospital GinecoobstétricoDocente �Eusebio Hernández�.

2 Master en Farmacia Clínica. Profesora Auxiliar. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidadde La Habana.

3 Especialista de II Grado en Bioestadísticas. Hospital Ginecoobstétrico Docente �EusebioHernández�.

4 Farmacéutica Auxiliar. Hospital Ginecoobstétrico Docente �Eusebio Hernández�.5 Especialista de I Grado en Nutrición e Higiene de los Alimentos. Presidenta del Comité

Científico. Hospital Ginecoobstétrico Docente �Eusebio Hernández�.6 Especialista de II Grado en Nutrición e Higiene de los Alimentos. Profesora Auxiliar. Instituto

de Nutrición e Higiene de los Alimentos.7 Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Consultante de Ginecoobstetricia. Profesor Principal

de Ginecoobstetricia del ISCM-H. Hospital Ginecoobstétrico Docente �Eusebio Hernández�.

Rev Cubana Farm 2002;36(3):176-81

177

La anemia por deficiencia de hierroconstituye el déficit nutricional más difun-dido entre las embarazadas. En este grupopoblacional es causa de prematuridad, bajopeso al nacer y mortalidad perinatal, por loque se considera de gran importancia elseguimiento de esta problemática.1-4

La suplementación con sales de hierroconstituye una necesidad, puesto que lasembarazadas no pueden cubrir sus elevadosrequerimientos de hierro ni siquiera condietas de una alta biodisponibilidad o conla fortificación de alimentos. Así surge enCuba el Programa de Suplementación con“Prenatal” en 1993. El “Prenatal” es unpreparado farmacéutico que contiene elhierro necesario para la profilaxis de dichaafección y vitaminas facilitadoras de laabsorción de este oligoelemento.5,6

Sin embargo, en trabajos presentadosen el Primer Taller de Anemia por Deficienciade Hierro, efectuado en Ciudad de LaHabana en diciembre de 1998 (Libro de re-súmenes. I Taller de Anemia y Deficienciade Hierro/II Taller Nacional de Trofin.BioCen. Ciudad de La Habana, 1998), sereportaron altas prevalencias de la afecciónen algunas áreas de salud de la provinciade Ciudad de La Habana (Marianao 37,8 %,La Lisa 65 %, Cerro 54,4 % y Santos Suárez64,6 %), aspecto que motivó este trabajo,que tiene como objetivo general evaluaralgunos factores pregestacionales ygestacionales que inciden en la anemiaferropénica de la embarazada suplementadacon el antianémico “Prenatal”.

MÉTODOS

Para cumplimentar los objetivos serealizó en el municipio Marianao un estu-dio transversal descriptivo de casos y con-troles en un universo de 292 gestantes, deellas un grupo de 145 anémicas (hemoglo-

bina < 110 g/L) y 147 gestantes sin anemia(hemoglobina ≥ 110 g/L). Las gestantes fue-ron asignadas a uno u otro grupo teniendoen cuenta el valor de hemoglobina tomadoposterior a las 20 semanas y a esta variablese le denominó hemoglobina actual, y a ladel inicio de la gestación hemoglobinainicial. En el estudio se evaluó el compor-tamiento de la hemoglobina durante elembarazo. Como la anemia ferropénica esde causa multifactorial, se evaluaron factoresepidemiológicos pregestacionales y gesta-cionales que influyen en la causalidad de laanemia:7-10 edad, período intergenésico,parición, causas de sangramiento abundante6 meses previos a la gestación, caracterís-ticas de la menstruación, influencia de laingestión de café, el tabaquismo, lahiperemesis gravídica, padecimiento deenfermedades gastrointestinales y otrasenfermedades asociadas, uso crónico defármacos antiinflamatorios, algunos factoressocioculturales (la escolaridad, el policlínicoy el estado civil) y hábitos alimentarios.Se analizó cómo influyen en ambos gruposel cumplimiento de la posología del “Prenatal”,el momento y la forma de ingerirlo, el iniciode la suplementación y las reaccionesadversas más frecuentes en la muestraestudiada.

La información se obtuvo medianteencuestas realizadas por el método de caraa cara y para el procesamiento de los datosfue utilizado el programa SPSS paraWindows, versión 8.0.0 (1997) y la estadís-tica no paramétrica (prueba de Kolmogorov-Smirnov, coeficiente de correlación deSpearman, Wilcoxon de calificación consigno, Mann-Whitney, comparación deproporciones, análisis multivariado y aná-lisis discriminante), ya que la muestraestudiada pertenece a una población cuyadistribución no es normal.

178

RESULTADOS

La distribución de gestantes por grupode edades mostró un predominio degestantes con edad menor o igual a 19 añosen el grupo de anémicas con respecto a lasno anémicas (p = 0,000).11

Al analizar la edad gestacional seconstató que un número importante de laspacientes anémicas se encuentra en lamitad de la gestación, y contrariamentelas no anémicas prevalecen dentro de las35 semanas o más (p = 0,298 y p = 0,000).8

Haciendo un análisis retrospectivo delvalor de la hemoglobina en la muestra total,se aprecia que el 77 % (225 gestantes) delos casos estaba constituido por mujeresque no eran anémicas en el momento de lacaptación y solamente el 23 % sí lo estaba,o sea, que la mayoría de las gestantes teníaniveles adecuados de hemoglobina. Sinembargo, en el momento del estudio, lacifra de anémicas había aumentado hasta el49,7 %. Este incremento en el porcentaje degestantes anémicas resultó altamentesignificativo (p = 0,000) en la prueba decomparación de proporciones. De esas225 embarazadas no anémicas al inicio hubo93 que tenían valores iniciales de hemoglobinaentre 110 y 119 g/L (hemoglobina normal),y en el momento del estudio, el mayorporcentaje de los casos (57 % de 93)presentaba valores de hemoglobina menoresque 110 g/L.

Según la prueba de Kolmogorov-Smirnov se pudo corroborar que la muestraanalizada pertenece a una población cuyadistribución difiere significativamentede una distribución normal (z = 1,699 yp = 0,006), por lo que fue necesario recurrira pruebas no paramétricas como la pruebade Wilcoxon de calificación y Mann-Whitney para la comparación de las mediasmuestrales de la hemoglobina en losdiferentes grupos estudiados.12,13 Conestos análisis se demostró que los valoresmedios de la hemoglobina fueron significa-tivamente menores a partir de la segundamitad del embarazo para ambos grupos(p = 0,000).14

Al hacer un análisis de los factoresepidemiológicos que inciden en los valoresde la hemoglobina de la muestra, se observóque los de mayor correlación significativacon la hemoglobina actual fueron la hemo-globina inicial, la forma de nutrirse, lassemanas de gestación actual, la parición,el período intergenésico, la escolaridad y laingestión sistemática del “Prenatal”.14,15

La tabla 1 refleja que la influencia de laparición sobre la hemoglobina es signi-ficativa; las de mayor número de partoscorresponden al grupo de hemoglobina másbajo (p = -0,202 y p = 0,001). En cuantoal período intergenésico (tabla 2), de 72grávidas con este factor, un mayor por cientode anémicas (68,1 %) tuvo un segundoparto antes de los 2 años (p = -0,137 yp = 0,019).16,17

TABLA 1. Análisis de la parición en ambos grupos

Grupo de anémicas Grupo de no anémicas Total n = 145 n = 147 n = 292

% % % % Paridad No. fila columna No. fila columna No. %

Sin partos 50 39,1 34,5 78 60,9 53,1 128 43,8Con 1 parto 55 54,5 37,9 46 45,5 31,3 101 34,6Con 2 partos 27 60,0 18,6 18 40,0 12,2 45 15,4Con 3 y más 13 72,2 9,0 5 27,8 3,4 18 6,2

Total 145 49,7 100,0 147 50,3 100,0 292 100,0

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TABLA 2. Análisis del período intergenésico en ambos grupos de gestantes

Grupo de anémicas Grupo de no anémicas Total n = 145 n = 147 n = 292

Período % %intergenésico No. fila No. fila No. %

Primigestas 50 38,5 80 65,1 130 44,5

≥ 2 a 49 68,1 23 31,9 72 24,7> 2 a 46 51,1 44 48,9 90 30,8Total 145 49,7 147 50,3 292 100,0

La forma de nutrirse afectó signi-ficativamente los valores de la hemoglobinaactual (tabla 3). El 61,2 % de las gestantesno anémicas ingiere sistemáticamente unadieta calificada de buena, porcentaje ma-yoritario con respecto al 21,4 % de las ané-micas, y contrariamente, el 78,6 % de esteúltimo grupo se nutre de forma regular omal. La correlación altamente significativade esta variable (p = -0,425 y p = 0,000), conla hemoglobina actual, corrobora que lasgestantes con peor nutrición predominanen el grupo de las anémicas.18

TABLA 3. Influencia de la forma de nutrirse

Grupo de anémicas Grupo de no anémicas Total n = 145 n = 147 n = 292 Forma % % de nutrirse No. columna No. columna No. %

Bien 31 21,4 90 61,2 121 41,4Regular 64 44,1 43 29,3 107 36,6

Mal 50 34,5 14 9,5 64 21,9Total 145 100 147 100 292 100

TABLA 4. Influencia de las variables asociadas con el �Prenatal�

Grupo de anémicas Grupo de no anémicas Total Variables n = 145 n = 147 n = 292 prenatal % %

No. columna No. columna No. %

Ingestión Sí 76 52,4 105 71,4 181 62,0del A veces 61 42,1 36 24,5 97 33,2suplemento No 8 5,5 6 4,1 14 4,8Posología Adecuada 122 84,1 116 92,5 238 88,4indicada No adecuada 23 15,9 11 7,5 34 11,6Momento Adecuada 121 83,4 138 93,9 259 88,7y forma No adecuada 24 16,6 9 6,1 33 11,3de ingerirlo

En cuanto a las variables asociadas conla ingesta del suplemento “Prenatal”, el 16,6 %de las anémicas ingiere el suplemento enun momento o forma no adecuados y soloel 6,1 % de las que no tenían anemia lo hacíaninadecuadamente. Hubo un valor significativopara el coeficiente de correlación entre laingestión sistemática del “Prenatal” y lahemoglobina actual, donde se obtuvo unvalor de p = - 0,234 con una p = 0,000, lo cualindica que el mayor número de gestantesque no ingerían el suplemento sistemá-ticamente pertenecía al grupo de las anémicas( tabla 4).

180

De las variables socioculturales so-lamente la escolaridad tuvo influenciasobre la hemoglobina actual, pues seobservó un mayor predominio de ané-micas en los niveles escolares más bajos.Para esta variable se obtuvo un valorde p = 0,139 con p = 0,018.19,20

Con la finalidad de realizar una clasi-ficación de las gestantes tomando enconsideración simultáneamente las dife-rentes variables analizadas, se desarrollóun análisis discriminante, el cual permitióconcluir que las variables más importantesen la formación de dichos grupos, anémicasy no anémicas, en orden de importancia son:la hemoglobina inicial, la forma de nutrirse,las semanas de gestación, la ingestión del“Prenatal”, la parición, el momento y la formade ingerir el “Prenatal”, las semanas de ges-tación en el momento de la captación, laposología indicada, el nivel de escolaridady el período intergenésico.

En conclusión, el 77 % de la muestraseleccionada de embarazadas tenía cifras

de hemoglobina mayores o iguales a 110 g/L.Sin embargo, en el momento del estudio, lacifra de anémicas se duplicó, lo que permiteafirmar que la mayoría de las mujeres queiniciaron el embarazo con valores de hemo-globina entre 110 y 119 g/L desarrollaronanemia en el segundo y/o tercer trimestrede la gestación. Los factores epide-miológicos con mayor influencia sobre lahemoglobina del grupo de las anémicasfueron: la nutrición deficiente, la gestaciónen el segundo trimestre, la parición y elespacio intergenésico. La no ingestiónsistemática, el deficiente cumplimiento dela posología, al igual que la forma y momentono adecuados para cumplimentar la ad-ministración del suplemento antianémico“Prenatal”, afectaron mayoritariamente algrupo de las anémicas.

El resultado de la clasificación discri-minante permitió encontrar las variables queposibilitan una mayor diferenciación entrelos grupos, de forma que se pueda predecir,con el menor error posible, si una gestanteserá anémica o no.

SUMMARY

A descriptive cross-sectional study was conducted among 292 pregnant womenfrom Marianao municipality, between March, 1999, and May, 2000. 145 ofthem had anemia (haemoglobin < 110 g/L) and 147 had no anemia (controlgroup). Haemoglobin at the beginning of pregnancy and from the 20th week ofgestation on, variables associated with the “Prenatal” supplement and somepregestational and gestational epidemiologic factors influencing on iron-deficiencyanemia, were evaluated. It was concluded that haemoglobin decreased significantlyin both groups. The variables that influenced the most on the current haemoglobinof the group of anemic women were regular nutrition (78.6 %), the weeks ofgestation with a higher percentage of iron-deficiency anemia between the 20th

and the 34th week, parity and the intergenesic space under 2 years. Concerningthe “Prenatal” supplement, the non systematic ingestion of it and the inadequateform and moment of administration had a marked influence.

Subject headings: ANEMIA, IRON-DEFICIENCY; PREGNANCY; CROSS-SECTIONAL STUDIES; EPIDEMIOLOGY, DESCRIPTIVE.

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Recibido: 7 de mayo de 2002. Aprobado: 13 de junio de 2002.Mc. Odalis Rodríguez Ganen. Hospital Ginecoobstétrico Docente “Eusebio Hernández”. Ave. 31 No.8409 entre 84 y 100, municipio Marianao, Ciudad de La Habana, Cuba.

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Productos Naturales

Centro de Histoterapia Placentaria

AISLAMIENTO DE POLISACÁRIDOS A PARTIR DE CORDONESUMBILICALES HUMANOS

Guillermo Lago,1 Gabriel Coto2 y Loida Oruña3

RESUMEN

Se realizó el aislamiento y caracterización de polisacáridos obtenidos a partir decordones umbilicales humanos mediante una modificación a la técnica deDanishevsky y Bella. Se trataron los cordones con solución de cloruro de sodiobajo condiciones de temperatura y agitación controlada y se precipitaron lospolisacáridos mediante la adición de una disolución de bromuro decetiltrimetilamonio al 1 %. Se resuspendió el sedimento obtenido en una soluciónde cloruro de sodio 0,4 mol/L eliminando algunas impurezas que no se solubilizana esta fuerza iónica mediante centrifugación y se precipitó el producto de interésmediante la adición de etanol al sobrenadante, caracterizándose por métodosquímicos. El producto puede ser empleado como materia prima para obtener ungel cicatrizante en la Industria Médico-Farmacéutica.

DeCS: POLISACARIDOS/aislamiento & purificación; CORDON UMBILICAL;TECNICAS PARA INMUNOENZIMAS; SULFATO DE AMONIO.

1 Investigador Auxiliar.2 Licenciado en Bioquímica. Investigador Titular.3 Doctora en Ciencias Veterinarias.

En la actualidad tiene gran importanciael aislamiento de polisacáridos con activi-dad biológica a partir de fuentes naturalesentre las que se pueden mencionar el hu-mor acuoso, humor vítreo, piel, fluidopleural, crestas de gallo y del cordónumbilical de donde se pueden extraer ungrupo importante de estos principios acti-

vos de elevado peso molecular de gran uti-lidad para el hombre.1,2

En años recientes se han logrado ais-lar estos principios activos de otras fuen-tes como puede ser la pulpa de mandíbulasde ratas, ricas principalmente en ácidohialurónico (AH) y otros proteoglicanos(proteínas ligadas a polisacáridos).3

Rev Cubana Farm 2002;36(3):182-8

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Los polisacáridos de cordón umbilicalconocidos también como glucosamino-glicanos, son polímeros lineales formadospor unidades de azúcares no reductores.1,4

A este grupo pertenecen la sal sódica delAH. , sulfatos de condroitina (SCh),sulfatos de heparina (SH), sulfato dequeratina (SQ) y la heparina (H).4

Se conoce que la mezcla de estosazúcares y principalmente el AH tieneacción cicatrizante. Algunos avancesrecientes han demostrado que tienenmúltiples funciones en la migración dequeratinocitos y en la diferenciación du-rante la reepitelización, por tanto puedenmodular la acción cicatrizante.4-6 Los estu-dios morfométricos e histopatológicosrealizados en el Centro de HistoterapiaPlacentaria empleando un modelo en ratascon el uso de una formulación que contieneAH y otros polisacáridos sulfatados handemostrado la acción de estos como cicatri-zantes; se conoce que los polisacáridossulfatados y la glucosamina puedensinergizar la promoción y síntesis de áci-do hialurónico.7 Los glucosaminoglicanoscomo el AH pueden ser utilizados en eltratamiento de procesos reparadoreshísticos de evolución clínicamente tórpida,por ejemplo en las úlceras venosas cono-cidas también como flebostáticas en las ex-tremidades inferiores. Este último uso hasido poco estudiado y es de interés por sunovedad. Por otro lado se conoce que losazúcares de pequeño tamaño uoligosacáridos derivados del AH puedeninhibir la maduración de los monocitos hu-manos que son los responsables de la pro-ducción de las citokinas como son lasinterleukinas 1 ß (IL-1 α) y/o el factor denecrosis tumoral (TNF α); por lo que se diceque la presencia del AH solo o mezcladoaun en pequeñas dosis puede tener ac-ción cicatrizante y antiinflamatoria.8

El presente trabajo tiene como objetivosel aislamiento y caracterización de una

materia prima que contiene AH, la cual tieneposibilidades de ser empleada en la elabo-ración de un gel cicatrizante de uso tópico.

MÉTODOS

Aislamiento del producto a partir decordón umbilical humano. Se tomó 500 gde cordones umbilicales previamentelavados a los cuales se le añadió 4 L desolución de cloruro de sodio calidad far-macéutica al 0,2 % de la firma Quimivita, yse agitó mecánicamente durante 24 h atemperatura de 2-8 oC. Estos cordonesprovienen de placentas humanas que sondebidamente evaluadas desde el punto devista de su control viral antes de su apro-bación para su empleo. En el momento delparto se recoge la sangre del cordónumbilical y se obtiene el suero en doblesbolsas de nylon para el control del VIH yhepatitis B y C, mediante los correspon-dientes ensayos inmunoenzimáticos que sedesarrollan en el laboratorio de control viraldel Centro de Histoterapia Placentaria, comoson los procedimientos para la deteccióndel antígeno de superficie para la hepatitisB en suero (ACI 10.001.99), el procedimientopara la detección de anticuerpos al virus dela hepatitis C, VIH 1 y VIH 2 en suero humano(ACI 19.002.99) y el procedimiento pararealizar la prueba confirmativa de muestrasrepetidas con el UMELISA HBsAg (ACI19.003.99).

La solución salina se separó de los restosde tejido con el empleo de gasa y más tardese le añadió 0,3 L de una solución debromuro de cetiltrimetilamonio (BCTA) p.a.de la firma Readel D´ Haën al 1 %.

El producto sólido que se obtuvo en elpaso anterior se separó de la solución ma-dre mediante centrifugación a 4 420 x g. Estese resuspendió en solución de cloruro desodio también de calidad farmacéutica a

184

concentración de 0,4 mol/L con el objetivode romper el complejo formado por elBCTA-AH y se centrifugó a la misma velo-cidad. Al sobrenadante obtenido del pasoanterior se le añadió 3 volúmenes de etanolal 96 % calidad comercial y después de 1 hse centrifugó. El sedimento, de aspectopastoso, se sometió a diferentes ensayospara su caracterización desde el punto devista químico mediante la determinación deproteínas totales (proteínas libres y ligadasa polisacáridos), hialuronato de sodio,sulfatos, humedad y la identificacióncualitativa de hexosaminas.

TÉCNICAS ANALÍTICAS DE CONTROL

Determinación de hialuronato desodio. La determinación de hialuronato desodio se realizó según la técnica deBlumerk9 empleando un patrón dehialuronato de sodio p.a. de la firma Fluka.El método se basa en la reacción de losácidos urónicos presentes en una muestra,previamente tratada con metahidroxibifenilobajo condiciones de temperatura controlada.Es necesario un tratamiento previo de lamuestra mediante extracciones con cloro-formo o fenol/acetato de sodio para eliminarel resto de los polisacáridos que puedenformar asociaciones covalentes con lasproteínas.10,11 Este método fue postuladoprimero por Balazcs12 en sus trabajos deaislamiento de AH ultrapuro y más tardeBrun13 lo utiliza como método auxiliar deanálisis de fluido sinovial.

Por lo anterior, se tomó 80 mg del pro-ducto en estudio obtenido a escala de bancoy se resuspendió en 100 mL de aguadesmineralizada y hervida. Estos se trata-ron 4 veces con cloroformo, desechando lafase clorofórmica y la interfase en la que seeliminan los lípidos, proteínas libres yasociadas con polisacáridos.12 Se aprove-

cha la fase acuosa para realizar el ensayode Blumerk cuyos resultados se expresanen miligramo por mililitro pero por como-didad y con fines comparativos estos seconvierten en tanto por ciento según laexpresión:

% AH=(AH)*100/C

donde:AH: concentración de AH (mg/mL).C: concentración de muestra inicial (mg/mL).

Determinación de la humedad. Seempleó la técnica para la determinación dehumedad según el manual del AOAC.14

Determinación de la concentraciónproteica. Se empleó la técnica de Bradford15

la cual permite cuantificar el nivel de proteínastotales (libres y ligadas a polisacáridos). Sepesó 120 mg del producto y una vez disueltoen 50 mL de agua desmineralizada y hervidase le realizó la determinación. Los resultadosse expresan en miligramo por mililitro, peropor comodidad y con fines comparativosse llevan a tanto por ciento en peso segúnla expresión:

% P = (Prot)*5000/(P. muestra)

donde:

% P: composición de proteínas libres y li-gadas a polisacáridos expresada en tantopor ciento.Prot: composición de proteínas libres y li-gadas a polisacáridos (mg/mL).P. muestra: peso de la muestra.

Determinación cualitativa de hexo-saminas. Se desarrolló el ensayo cualitativode Elson-Morgan16 basado en la reacciónde la fracción de hoxosaminas presente enlos polisacáridos con el N,N dimetil-aminobenzaldehído en medio ácido atemperatura entre 65-70 oC.

185

Determinación de sulfatos. Este aná-lisis se realizó para determinar la presenciay la concentración de posibles polisacáridossulfatados.17 La muestra (5 g) se secó en laestufa a 80 oC hasta peso constante, paraeliminar el agua retenida en su estructuramolecular, y de estos residuos secos se tomó0,1 g y se trató en la mufla a 800 oC durante2 h para destruir la materia orgánica endonde todo se convierte en sulfato.

El residuo de cenizas se pesócuantitativamente en un vaso de precipi-tado de 100 mL al cual se le añadió 50 mLde agua desmineralizada y hervida. Acontinuación se le añadió 0,3 mg de clorurode bario p.a. de la firma Readel D´ Haën y10 mL de una solución acondicionadorapreparada previamente disolviendo 120 gde NaCl p.a. de la misma casa comercialque los anteriores en 400 mL de aguadesmineralizada, 10 ml de HCl concentradoy 500 mL de glicerina se agitó por 1 min y sedejó reposar 4 min leyendo la turbidez enun espectrofotómetro UV/Vis modelo PyeUnicam SP 1200 a una longitud de ondade 420 nm contra una curva de calibraciónde sulfato de sodio anhidro a diferentesconcentraciones y bajo similares condicio-nes experimentales.

Determinación de azúcares reductores.Esta se realizó por la técnica del 2,4 dini-trofenol.18 Este reactivo reacciona con losgrupos reductores presentes en estos

azúcares y es una medida de la posibledegradación de estos.

RESULTADOS

Por cada kilogramo de cordón se logróun rendimiento de 65 g que equivale al 6,5 %con respecto a la materia prima de partida(cordones umbilicales). Este puede consi-derarse novedoso por cuanto mediante unatecnología relativamente sencilla se logróuna materia prima para ser empleada enformulaciones cosméticas y geles con finescicatrizantes de uso tópico.

La muestra producida fue caracterizadasegún las técnicas descritas en el procedi-miento experimental, para ello se realizaron15 determinaciones con el propósito deestudiar estadísticamente cada uno de losparámetros descritos, en los que se deter-minó el valor medio, la varianza, la desviaciónestándar, los valores máximos y mínimos, yel coeficiente de variación (CV), medida dela precisión en la medición de los datosanalíticos que empleó en el procesamientode los datos el Statgrafic en su versión V.

En la tabla 1 se presentan los resulta-dos de la caracterización del productoobtenido mediante el método descrito yen la tabla 2 los resultados procesadosestadísticamente.

TABLA. 1 Resultados analíticos de 15 muestras de extracto que contienen AH y proteínas que pueden estar libres oligadas a polisacáridos

Azúcares Humedad reductores Proteínas AH Sulfatos No. ( %) (%) (%) (%) p.p.m.

1 85 1,0 8 7 842 86 1,0 7 7 833 85 1,0 8 7 844 84 1,1 7 8 835 85 1,1 8 7 856 86 1,0 8 6 847 85 1,1 9 7 838 84 1,0 8 8 839 83 0,9 8 8 85

10 84 1,0 7 7 8411 85 1,0 8 7 8312 86 1,0 7 7 8413 84 1,2 8 7 8414 85 1,1 8 8 8315 85 0,9 6 8 83

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DISCUSIÓN

Existen diferentes métodos para el ais-lamiento de AH a partir de extractos salinos

TABLA 2. Resultados estadísticos del análisis de la muestra según la data experimental que aparece en la tabla 1

Humedad Reductores Proteínas AH Sulfatos

Promedio (%) 85 1 8 8 84 p.p.m.Desviación estándar 0,8 0,09 0,7 0,6 0,7Máximos 86,0 1,02 9,0 8,0 85,0Mínimos 83,0 0,9 6,0 6,0 83,0Coeficiente de 1,04 8,45 9,44 8,16 0,86variación (%)

de diferentes fuentes. Estos puedenclasificarse en métodos químicos como elempleo del sulfato de amonio y piridina com-binado con el uso de etanol.19 Los lípidos

FIG. Metodología de aislamientode Danishevsky y Bella, dondeCPC: cloruro de cetilpiridinio,AC: ácido hialurónico, SCh:sulfato de condroitina, SH: sulfatode heparina.

Tejido 500 g

Extracción con disolución de NaCl 0,2 %

Extracto Sólidos

CPC (1 %)

Sobrenadante Precipitado

Extracción con soluciónde NaCl 0,4 mol/L

Residuo Extracto (AH)

Solución de

NaCl 1,2 mol/L

Residuo Extracto (SH)

Solución de

NaCl 2,1 mol/L

Residuo Extracto (SCh)

187

de estos extractos pueden ser extraídosantes de precipitar los polisacáridos em-pleando filtros hidrofóbicos y las proteínaspueden ser extraídas utilizando cloroformoo mezclas de este con fenol.12,13

En el presente trabajo se discute unmétodo de aislamiento de AH basado en latécnica conocida de Danishevsky y Bella20

(fig.) y se introduce una modificación a estaen la que se cambia el cloruro de cetilpiridinio(producto tóxico contaminante) por el BCTA,se aprovecha solo la fracción rica en AH yse le incorpora etanol grado comercial paraprecipitar esta materia prima.

Analizando el procedimiento desarro-llado en el presente trabajo ya descrito en lasección de métodos, se puede decir que laextracción salina al 0,2 % garantiza que seobtengan las sustancias solubles en aguacomo son algunas proteínas libres y ligadasa polisacáridos, hialuronato de sodio, etc.

El empleo de sales de amonio cuaternariaprovoca la precipitación de los polisacáridosen forma de complejos insolubles eliminandootros posibles contaminantes como loslípidos y la mayor parte de las proteínas.Este complejo se rompe al aumentar la fuerzaiónica del medio añadiendo disolución decloruro de sodio 0,4 mol/L, pues la fuerzaiónica resultante puede romper principal-mente el complejo AH-BCTA aunque nose descarta la posibilidad de romper otrosposibles complejos con azúcares sulfatados,lo cual no es un inconveniente para su po-sible empleo como cicatrizante sobre la basede los criterios ya manejados de que lapresencia de los polisacáridos sulfatadospotencializa la acción cicatrizante.7

Se observa en todos los casos que losCV son menores que 10 y pueden conside-rarse aceptables para estas muestras en lascuales la mayor parte de estos polisacáridosson de alto peso molecular y forman sus-pensiones. El nivel de AH oscila entre el 6 y

el 8 % con un valor medio del 7 %, estosson relativamente altos en comparación conotros métodos de aislamiento conocidos19,21

cuyos rendimientos son más bajos (< 5 %),de ahí la novedad.

Los valores de “humedad” oscilanalrededor del 84 al 85 %. Estos valoresrelativamente altos pueden ser explicadospor la habilidad que tienen las moléculas dedichos polisacáridos y especialmente el AHde retener agua en su matriz cuando preci-pitan con el empleo de etanol.1

El procedimiento descrito permiteobtener un producto mediante una tec-nología relativamente sencilla con altosrendimientos en comparación con otrosmétodos conocidos.

Las técnicas descritas son recomendadascomo control de rutina para el análisis delproducto a escala industrial.

El ensayo cualitativo de Elson Morganpara la determinación cualitativa dehexosaminas en este caso derivadosN-acetilados dio positivo, al aparecer uncolor violeta púrpura que confirma lapresencia de estos tipos de azúcares.

El ensayo de azúcares reductores convalores entre el 1 y 1,5 % se pueden consideraraceptables para este método de aislamientoempleado, pues se considera12 que son lasfracciones de glucosaminoglicanos de altopeso molecular las insolubles en alcohol ya ellas les corresponden valores dereductores que se mueven en esos rangos.

El ensayo de la determinación de lapresencia de sulfatos se realizó y se encontróen la muestra una concentración media de84 p.p.m. Estos sulfatos son un indicadorde la presencia de heteropolisacáridos decordón sulfatados como son los SCh, SH,etc., que como se discutió anteriormentefavorecen el empleo de esta materia primaen la formulación de cicatrizantes.

188

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 29 de mayo de 2002. Aprobado: 27 de junio de 2002.Lic. Guillermo Lago. Calle 180 entre 5ta Ave. y 1ra, Edificio A-4, apto 17, municipio Playa, Ciudad de LaHabana, Cuba. E-mail: chppl@infomed.sld.cu

SUMMARY

The polysaccharides obtained from human umbilical cords by a modification ofDanishevsky and Bella’s technique were isolated and characterized. The cordswere treated with a sodium chloride solution under controlled temperature andagitation conditions. The polysaccharides were precipitated by adding a disolutionof cetyltrimethylammonium 1 %. The sediment obtained in a sodium chloridesolution 0.4 mol/L was resuspended, eliminating some impurities that were notsoluble at this ionic force by centrifugation. The product of interest was precipitatedby adding ethanol to the supernadant and it was characterized by chemicalmethods. This product may be used as a raw material to obtain a healing gel inthe Medicopharmaceutical Industry.

Subject headings: POLYSACCHARIDES/isolation & purification; UMBILICALCORD; IMMUNOENZYME TECHNIQUES; AMMONIUM SULFATE.

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Artículos de Revisión

Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

MODELOS EXPERIMENTALES PARA LA EVALUACIÓNDE LA ACCIÓN CICATRIZANTE DE MEDICAMENTOS

Raimara González Escobar1

RESUMEN

Los intentos del organismo para reparar las lesiones inducidas por agresioneslocales comienzan muy precozmente en el proceso de la inflamación, y finalmenteconcluyen con la reparación y sustitución de las células lesionadas por célulassanas. El proceso de cicatrización de una herida en la piel involucra la complejainteracción de muchos tipos de células y ocurre como una cascada secuencial deprocesos solapados e íntimamente relacionados. Existen varios modelosfarmacológicos experimentales que permiten evaluar la acción cicatrizante deun principio activo, profundizando en los eventos específicos de la cicatrización.En este trabajo se presentarán los detalles de algunos de estos modelos, los cualesson: modelo de lesión inducida por quemadura en curieles, modelo de 6 heridasasépticas en cerdos, promoción de cicatrización por segunda intención en ratasy modelo para predecir la distribución de un medicamento aplicado tópicamenteen heridas. Estos ensayos permiten el estudio de múltiples elementos histológicos,bioquímicos, celulares y clínicos, característicos del proceso de cicatrización.

DeCS: CICATRIZACION DE HERIDAS; ENSAYOS CLINICOS/métodos;ANIMALES DE LABORATORIO; PREPARACIONES FARMACEUTICAS.

1 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.

Nuestro organismo posee mecanismosprotectores, como son la inflamación y lareparación, sin las cuales las heridas nollegarían a cicatrizar, no se frenarían lasinfecciones bacterianas y los tejidos deórganos lesionados pudieran conservardefectos permanentemente.

La cicatrización empiezan muyprecozmente en el curso de la inflamación,cuando los macrófagos comienzan a digerirlos microorganismos que han sobrevividoal ataque de los neutrófilos y detritus delas células parenquimatosas y neutrófilosmuertos. Generalmente 24 h después de

Rev Cubana Farm 2002;36(3):189-96

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la lesión, comienzan a proliferar losfibroblastos y las células endoteliales, queforman en un período de 3 a 5 d, un tejidoespecializado (tejido de granulación) quees el rasgo fundamental de la curación dela inflamación.

El tejido de granulación tiene unaspecto granular blando en la superficie delas heridas; su característica histopato-lógica fundamental es la proliferación depequeños vasos de neoformaciones yfibroblastos. Finalmente este tejido dalugar a una cicatriz formada por fibroblastosfusiformes, colágeno, denso, fragmentos detejido elástico, matriz extracelular y vasosrelativamente escasos.1

Son varios los mecanismos implicadosen la cicatrización de las heridas, ya que setrata de un fenómeno extremadamentecomplejo, que implica a una serie de procesosbien orquestados que se mencionan acontinuación: reparación de las célulasparenquimatosas, emigración y prolifera-ción de las células parenquimatosas yconjuntivas, síntesis de proteínas de lamatriz extracelular, remodelación del tejidoconjuntivo y elementos parenquimatosos,colagenización y aumento de la resistenciade la cicatriz.

Conjuntamente a estos mecanismosinfluyen factores muy importantes, comoel papel de los factores de crecimiento, quees central para el crecimiento de losfibroblastos, vasos sanguíneos y la rege-neración de las células epiteliales, lasinteracciones entre las células y entre lascélulas y la matriz, la síntesis de matrizextracelular y su colagenización.1

Los estudios de cicatrización en hu-manos son dificultosos por la variabilidaden las heridas de los pacientes. Existennumerosos factores que pueden influir enel fracaso de los ensayos clínicos, como loson el tamaño de la herida, la profundidad,la localización, la vascularización, la dura-

ción, las causas, los tratamientos previos,la salud general del paciente, el estadonutricional, y el uso de otros medicamentos,etc. Por toda esta variabilidad, se debe in-cluir un gran número de pacientes en el es-tudio. Sin embargo, en contraste con esto,todas estas condiciones pueden ser con-troladas en los estudios con animales deexperimentación.2 Existen varios modelos ex-perimentales que permiten evaluar la ac-ción cicatrizante de un principio activo,profundizando en los eventos específicosde la cicatrización. Estos ensayos posibi-litan el estudio de múltiples elementoshistológicos, bioquímicos, celulares yclínicos, característicos del proceso decicatrización. En este trabajo se presentaránlos detalles de algunos de estos modelos.

MODELOS EXPERIMENTALES

MODELO DE LESIÓN INDUCIDAPOR QUEMADURA EN CURIELES3

Se ha reportado que entre los animalesde laboratorio, los curieles presentan lamenor variabilidad en el grosor de la piel,4,5

por lo tanto es un animal apropiado para elestudio de heridas por quemaduras.

En este modelo se utilizan curielesHartley de 400 g. Luego de ser anestesiadosse les produce una quemadura, con un áreade 16 cm2, que cubre el 3 % de la superficiecorporal. La quemadura se logra porcontacto directo de un disco caliente,sobre el área dorsal del animal, previamentedepilada, en el ángulo inferior de lasescápulas. El plato se mantiene a 250 oC yse controla con termostato, por un períodode contacto estandarizado de 6 s.6

Al sexto día de inducida la quemadura,se realiza una biopsia a la parte central de lasuperficie de cada quemadura con unbiótomo cutáneo de 3 mm de diámetro, pre-

191

viamente esterilizado. Con estas muestrasse realizan cultivos para la cuantificaciónbacteriana de las quemaduras.7,8. Losparámetros que se miden son el tiempo parala total cicatrización, conteo de bacteriasen la herida, además de tenerse en cuenta eltamaño y la apariencia de cada herida hastasu completa cicatrización. Estas determi-naciones permiten saber si la sustancia deprueba tiene algún efecto antimicrobiano,lo cual constituye uno de los mecanismosmás importantes de los productos natura-les en su acción cicatrizante; así comovalorar posibles mecanismos implicados enla rápida cicatrización de quemaduras, comolo es la prevención de la necrosis isquémicaprogresiva del daño térmico, que mitigaasí la producción desbalanceada detromboxanos.

El análisis estadístico de las diferenciasentre los grupos en cuanto al conteobacteriano de las heridas se lleva a cabomediante la prueba exacta de Fisher, para lacomparación de las proporciones. El aná-lisis del tiempo requerido para la completacicatrización se realiza por medio de laprueba de la t de Student para la comparaciónde las medias entre cada grupo y el control.3

MODELO DE 6 HERIDAS ASÉPTICASEN CERDO2

La presencia de tejido debilitado enlas heridas incrementa el crecimientobacteriano, reduce la resistencia del hos-pedero a la infección, y disminuye la forma-ción del tejido de granulación y el procesode reepitelización.9 La eliminación de estetejido (o limpieza de la herida), constituyeun paso esencial en el tratamiento de lasheridas necróticas, como las úlceras de laspiernas, tanto arteriales como venosas,llagas por presión, o quemaduras.10,11 Elobjetivo principal de este modelo experi-

mental es investigar la capacidad de lasustancia de prueba de eliminar el tejidonecrótico.2 En la clínica, uno de los trata-mientos que se utiliza para la limpieza de laherida es la escisión quirúrgica,12,13 pero nosiempre puede realizarse en todos los tiposde heridas, como es el caso de las úlcerasvenosas de las piernas, ya que podríaincrementar la profundidad de estas. En losúltimos 20 años, numerosos productosenzimáticos han sido utilizados en estetipo de tratamiento.11,13 Frecuentemente los2 productos comerciales más usados sonElase (fibrinolisina/DNAasa) y Novuxol(colagenaza), cuya función principal es ladesintegración del material necrótico.

Con el fin de probar el efecto de sustan-cias activas en la cicatrización de heridas através del mecanismo previamente explicado,se realiza este modelo que se utiliza comoanimal experimental cerdos de 20 kg de pesocorporal, anestesiados con una mezcla dehalotano, oxígeno y óxido nitroso a travésde una máscara facial, y depilados en el áreadorsal. Así se garantiza que esta zonaquede completamente aséptica, para realizar6 úlceras necróticas artificiales que midan4 cm de longitud y 2,5 mm de profundidad,tres en cada hemisferio de la línea media delanimal. La distancia entre las heridas es de4 a 5 cm y luego son cubiertas con vendajeno adhesivo. El tejido remanente se hacenecrótico por la aplicación de ácidotricloroacético 20 % durante 4 min en laherida. Después de este procedimiento, lasheridas se cubren con gaza hidrofílica y pro-tectores adicionales contra el trauma. Estasno son tratadas durante 3 d, para asegurarel efecto deseado del ácido. Al cabo de estetiempo se presenta una gruesa capa de teji-do necrótico que contiene tanto el tejidonecrótico dérmico conectivo, como el teji-do graso subcutáneo. El tratamiento se apli-ca 2 veces al día, durante 7 d con compri-midos de gasa (5 x 5 cm), impregnados

192

exactamente con 3,5 mL de la soluciónde prueba. La profundidad de la necrosisse controla histológicamente mediante unmétodo de tinción especial (tinción Martius-Scarlet-Blue MSB), en el cual el tejidonecrótico se colorea de rojo y el tejido nodañado se colorea de azul.14,15

En el análisis de las heridas el parámetroprincipal que se mide es la cantidad de tejidonecrótico presente en los días cero, 7, 9 y11, donde se toman fotografías de estas yademás se representan en una láminatransparente. Luego se estima la cantidadde tejido de granulación o de tejidonecrótico (representados en la fotografía porlas áreas rojas y amarillas de la heridarespectivamente) y el tamaño de la herida,a través de métodos computadorizados.16,17

Todos los días las heridas se revisan cuan-do se cambia el vendaje. De la misma formase evalúa el eritema causado por la irritaciónde la piel circundante y la limpieza de estasa través de la presencia de despojos o tejidode granulación.18

Para evaluar la eliminación del tejidonecrótico se determina el número de díasnecesarios para remover este. Además deestas determinaciones, se analizan coloniasbacterianas de todas las heridas antes ydespués del tratamiento. Para el examenhistopatológico, antes del tratamiento y enlos días 4, 7 y 11, se realizan biopsias de 6mm bajo total anestesia, con toma de mues-tras en las posiciones siguientes: día cero:centro del cuadrante izquierdo superior;día 4: cuadrante derecho superior; día 7:cuadrante izquierdo inferior; día 11: cua-drante derecho inferior. Estas muestras sonprocesadas histológicamente para las ob-servaciones de rutina; tinciones especia-les para fibrina y colágeno; diferenciaciónentre el nuevo tejido y viejo tejido.14,15

El examen histológico incluye la de-terminación de la incorporación de

bromodeuxiridina (BrdU) con el fin dedetectar la proliferación celular. En 4 ani-males, después de 7 d de tratamiento, seadministra 1 g de 5-bromodeuxiridina(sustancia se incorpora al ADN de lascélulas en proliferación) en la vena yugular1 h antes de tomar las muestras para lasbiopsias.19,20 Las muestras se toman delcuadrante izquierdo inferior de las úlcerasy se fraccionan a la mitad con un bisturí.Una mitad se congela con nitrógeno líquidoy se tiñe con el uso de un anticuerpomonoclonal contra BrdU. La otra mitad sefija en formalina y se le realizan las técnicasde tinción de rutina mencionadas ante-riormente.

En resumen, los parámetros que sedeterminan para llegar a conclusiones sobreel tratamiento que se prueba con este me-canismo de cicatrización son, la cantidadde tejido necrótico en las úlceras, la de-terminación diaria del área cubierta portejido necrótico estimado por análisiscomputadorizado de la herida, el eritema dela piel circundante, la contaminaciónbacteriana con cadenas de estreptococosno patogénicos, y la proliferación de cé-lulas, como los fibroblastos y célulasendoteliales. Para comparar las diferenciasentre los resultados del parámetro principalmedido, es decir, la cantidad absoluta detejido necrótico de cada día durante eltratamiento, se utiliza la prueba t de Student.

El cerdo doméstico se considera unanimal apropiado para los estudios de ci-catrización, pues la estructura de su pielse parece a la de la piel humana más quecualquier otro animal de laboratorio.21 Eneste estudio es factible remover primero granparte de la dermis y luego la epidermis, paracrear una mayor capa superficial denecrosis, al nivel de la interfase de la dermisy la grasa subcutánea, ya que así se asemejaa la profundidad y extensión de la necrosisen pacientes con úlceras venosas en laspiernas.2

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PROMOCIÓN DE CICATRIZACIÓNPOR SEGUNDA INTENCIÓN EN RATAS22

En este modelo se utilizan ratas de lalínea Wistar de 300 g de peso corporal,anestesiadas y depiladas en el área dorsal,donde se realizan 6 heridas asépticas de6 mm de diámetro, con un biótomo cutáneo.Las heridas se realizan 1,25 cm a la derechay a la izquierda de la línea media, separadas2,5 cm de la zona craneal. Los tratamientosse distribuyen aleatoriamente, de forma talque cada uno pase por las diferentes po-siciones de las heridas en cada animal.Veinticuatro horas después de la operaciónse aplican los tratamientos sobre cada heriday alrededor de ella, en un área lateral de3 mm de diámetro.

La aplicación de las sustancias depruebas se realiza 2 veces al día durante5 d. Para determinar el área superficial sedetermina midiendo los bordes de la heridaen dirección craneocaudal y lateral media.Un promedio de estas 2 determinaciones seutiliza para determinar el radio y el área decada herida. En los estudios histológicosse remueve el tejido después del sacrificio,se fija en formalina y se incluye en parafi-na. Se mide la distancia entre el epitelioqueratinizado, los márgenes del epitelioescamoso estratificado y entre los extremosorganizados del tejido de granulación.22

El análisis de varianza se realiza me-diante la prueba de Friedman para verificarla existencia de diferencias estadísticasentre los grupos.22,23

MODELO PARA PREDECIRLA DISTRIBUCIÓN DE UN MEDICAMENTOAPLICADO TÓPICAMENTE EN HERIDAS24

Se conoce que la habilidad de lossolutos aplicados tópicamente para pene-trar la barrera del estrato córneo de una piel

normal y extenderse en las subcapas de lapiel, está determinado por un número defactores, principalmente aquellos relaciona-dos con:

- las propiedades físico-químicas delsoluto.

- la razón por la cual la circulación san-guínea local aclara el soluto desde eltejido hasta la circulación sistémica.25,26

Sin embargo, la absorción y distribuciónen, y alrededor de las heridas seguida deuna administración tópica aún está por serdeterminada.

La absorción del soluto a través delsitio de la herida se conoce que es másrápida que a través de la piel normal, por lapérdida de las propiedades de barrera de lapiel primaria.27 A medida que evoluciona lacicatrización, el medio a través del cual elsoluto aplicado tópicamente debe difundir,está cambiando constantemente.28

En este modelo se realiza una solaherida de 15 x 15 mm en el lado izquierdo delabdomen de las ratas, aproximadamente2 cm debajo de la columna espinal, de unaforma idéntica a la ya publicada por Crossy otros, 1995, 1996.29,30 Las ratas seanestesian con una inyección intra-peritoneal (60 mg/kg) de pentobarbitalsódico. La zona dorsal se depila y se des-infecta con una solución de clorhexidina,luego se seca. La escisión del tejido se reali-za hasta el nivel del tejido subcutáneo contijeras y pinzas de disección. Los animalesse dejan reposar durante 48 h. Los estudiosde absorción se realizan a los 2, 7 y 12 ddespués de producida la herida en cadaanimal. Nuevamente se anestesian las ratasy en una película de acetato transparentese marca por triplicado cada herida, paraposteriormente determinar el área de estasmediante un programa computadorizado.

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Con el fin de prevenir cualquier absor-ción de solutos en la piel intacta circundantea las heridas, estas se cubren con un ven-daje, solamente abierto en la superficie delas heridas. Sobre la herida se coloca unacelda de difusión de vidrio, con un diáme-tro interno de 1,8 cm que se asegura conadhesivo. En el tiempo cero se le adiciona1 mL de buffer de fosfato salino (PBS), conun pH de 7,4, se completa con el soluto deinterés radiomarcado, y se deja por untiempo de 4 h para que difunda dentro de laherida. Durante este tiempo se tomanmuestras de sangre (250-300 µL) en unintervalo de 60 min, se centrifuga por 15 mina 13 000 × g y el sobrenadante se utilizapara el ensayo de radiactividad.

Finalmente se toma una muestra desangre a las 4 h y se sacrifica al animal. Conuna pipeta de transferencia se extrae elcontenido de la celda de difusión, y lasuperficie de la herida se seca para removercualquier exceso de la solución. El abdomense abre y el contenido de la vejiga se extraehacia unos tubos previamente pesados,para la determinación de la radiactividadexcretada en la orina. Las heridas son dise-cadas verticalmente colocándose en tuboseppendorf previamente pesados, paraobtener muestras de la costra de la herida,la matriz del tejido de granulación, el tejidosubcutáneo, el músculo superficial, elmúsculo profundo y la grasa abdominal.

También se toman muestras de estos tejidosdel lado contralateral del abdomen para ladeterminación de la extensión de la distri-bución sistémica de los solutos marcados.Finalmente se procede a la determinación delcontenido radiactivo de cada muestra me-diante equipos contadores de centelleos.

Con este modelo se puede determinary comparar la absorción y distribución devarios solutos en el sitio de granulación delas heridas, y también es útil para determinarsi los perfiles de estos parámetros cambianentre períodos de administraciones tem-pranas (2 d), medias (7 d) y tardías (12 d) alcierre de las heridas en ratas.

CONCLUSIONES

Estos modelos experimentales brindandiversas posibilidades para estudiar elproceso de cicatrización en sus diferenteseventos, y en varios tipos de lesión: que-madura, herida abierta o úlcera. Sonherramientas muy importantes para elinvestigador en la evaluación del mecanismode acción por el cual un medicamentopresenta un efecto cicatrizante, y aportaninformación sobre las ventajas del uso dealgunos animales de experimentación enestos modelos, por las característicaspropias de la piel que presentan.

SUMMARY

The attempts of the organism to repair injuries induced by local aggressionsbegin very early in the inflammation process and conclude finally with thereparation and substitution of those cells damaged by sound cells. The healingprocess of a skin wound involves the complex interaction of many types of cellsand a sequence of sneaky and closely related processes take place. There arevarious pharmacological experimental models allowing to evaluate the healingaction of an active principle and to go deep into the specific healing events.Details are given in this paper about the following models: model of injuryinduced by burn in guinea pigs, model of 6 aseptic wounds in pigs, promotion ofhealing by second intention in rats and a model to predict the distribution of a

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Subject headings: WOUND HEALING; CLINICAL TRIALS/methods;ANIMALS, LABORATORY; PHARMACEUTICAL PREPARATIONS.

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Recibido: 15 de mayo de 2002. Aprobado: 20 de junio de 2002.Lic. Raimara González Escobar. Calle 17 No. 6208 entre 62 y 64, municipio Playa, CP 11300, Ciudad deLa Habana, Cuba.

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Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos

EVOLUCIÓN Y PERSPECTIVAS DEL REGISTRODE MEDICAMENTOS EN CUBA

Celeste A. Sánchez González1 y Rodrigo Omar Pérez Massipe2

RESUMEN

Se realizó una evaluación de las autoridades sanitarias a cargo de la autorizaciónpara la comercialización de medicamentos en Cuba desde 1959 hasta el 2001 yde su nivel de subordinación. Se describió la evolución de los documentosnormativos y legales que dan la base al Registro de Medicamentos en Cuba y a suevaluación, con lo que se caracterizó el enfoque nacional de los requerimientos yprocedimientos exigidos para registrar un medicamento. Se identificaron etapasen la evolución de las autoridades y se enumeraron los aspectos que han marcadosaltos de calidad en la espiral de desarrollo de la actividad. Se identificó lasituación actual y perspectivas para garantizar la elevación del nivel normativoy legal del Sistema Regulador de Medicamentos.

DeCS: LEGISLACION DE MEDICAMENTOS; CONTROL DEMEDICAMENTOS Y NARCOTICOS; VIGILANCIA DE PRODUCTOSCOMERCIALIZADOS.

1 Master en Tecnología y Control de Medicamentos.2 Licenciado en Ciencias Farmacéuticas.

Las razones que fundamentan elcontrol por el Estado de los productosfarmacéuticos son tanto legales como éticase históricas: legales, porque los medica-mentos son productos de fabricación enserie, de comercialización ampliada y deuso general; éticas, dado que el paciente//consumidor no está en capacidad de hacerel diagnóstico, de elegir el producto requeridopara su tratamiento, de evaluar su utilidad,eficacia ni riesgos; e históricas, ya que conel tiempo y sobre todo a partir de la década

de los 50, se evidenció que estos eran capa-ces de producir graves efectos secundarios,ejemplo elocuente lo constituye el lamen-table desastre con el uso de la talidomida.

El Estado es representado para estecontrol por las autoridades sanitarias yparticularmente por las AutoridadesReguladoras de Medicamentos (ARM), ennuestro caso, por el Ministerio de SaludPública (MINSAP), quien delega estasfunciones a partir de 1989, en el Centro parael Control Estatal de la Calidad de los

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Medicamentos (CECMED) en su condiciónde ARM nacional.

El primer deber de una ARM es registrarlos medicamentos, con lo que define elmercado farmacéutico del país y hace posibledistinguir entre los productos comercia-lizados legalmente y los ilegales o fraudu-lentos. En el registro se evalúa para verificarla calidad, eficacia, seguridad, balance,riesgo/beneficio y la justificación sanitariadel producto en cuestión. Esto es la basede la selección de los medicamentos paradeterminar los que pueden ingresar almercado por representar utilidad, beneficioadicional o ventaja. La selección se refinapara definir, entre todos los productosautorizados, los de mejor balance beneficio-riesgo y costo, para las más frecuentesafecciones.

El concepto moderno de registro lodefine como un sistema que sujeta a todoslos productos farmacéuticos a una eva-luación antes de su comercialización, aobtener un registro o autorización decomercialización y a una permanente re-visión poscomercialización, para asegurarque cumplen con los patrones requeridosde calidad, seguridad y eficacia establecidos.La salida más conocida del proceso es elcertificado de Registro del producto, docu-mento legal que define el producto, suscomponentes y especificaciones de calidad,el fabricante y titular, y las condiciones deuso aprobadas.

El Registro es parte del aseguramientode la calidad del Sistema Regulador deMedicamentos y no constituye una licenciailimitada, ni en tiempo ni en las condicionesde operación. Es decir, no es un permiso sinrestricciones, sino que obliga a su titular acomercializar el producto únicamente paraser utilizado en las condiciones terapéuticasaprobadas y las características fijadas en elCertificado. Cuando la ARM registra un

producto, aprueba también su informaciónpública sobre las indicaciones para el usoracional, contraindicaciones, precaucionesy advertencias, la información a médicos ypacientes. La información facilita su usocorrecto y se le ha llamado “soporte lógico”que acompaña al “soporte físico” constituidopor las sustancias activas que otorgan laspropiedades terapéuticas. Un medicamentodel que no se sabe mucho no es un productofarmacéutico útil.

El Registro ejecutado por las ARM sebasa, como componente del Sistema Re-gulador de Medicamentos, en la legislacióny la regulación farmacéutica; por lo que, conla realización de este estudio, nos proponemosevaluar las transformaciones ocurridas enel Registro cubano con el desarrollo de laARM y del entorno regulador, desde 1959hasta el 2001, así como sus perspectivas.

EVOLUCIÓN DEL REGISTRO

Se seleccionaron 2 indicadores paramedir la evolución del Registro, dados enla autoridad a cargo de autorizar la comer-cialización, y la composición de la baselegal y normativa del país en este período.

Para evaluar la evolución de la auto-ridad, se caracterizaron las institucionesresponsables de aprobar la circulación demedicamentos en el país, su nivel de subor-dinación y el procedimiento de aprobaciónutilizado. El análisis de la base legal y nor-mativa se realizó mediante evaluacióncomparativa de los documentos, ordenadoscronológicamente y de acuerdo con sunivel jerárquico, a saber: leyes, decretosleyes, resoluciones ministeriales y otrasnormativas del CECMED.

En el análisis del indicador sobre laautoridad se identificaron 3 etapas con di-ferencias significativas de las instituciones

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responsables y los procedimientos apli-cados, como sigue:

Punto de partida. Corresponde alperíodo prerrevolucionario, antes de 1959,se caracteriza por un Registro ubicado enel Ministerio de Salubridad y con la pre-sencia de aspectos más de tipo comercialque científico-técnico, acordes con la esenciade la sociedad capitalista de aquel momento.

Durante la primera etapa identificada(1959-1978) debido a las transformacionessociales que trajo consigo el triunfo de laRevolución, el país atravesó un períodotransitorio de ausencia de Registro comotal, en el cual, el control y autorización parala comercialización de medicamentos estuvoa cargo del Consejo del Formulario Nacional,órgano creado por el MINSAP que agrupóa especialistas médicos de los diferentesgrupos de especialidades y farmacéuticoscalificados y expertos, quienes garantizaronla supervisión necesaria en la entrada deproductos al mercado, los ensayos clínicosy sentaron bases para el desarrollo ulterior.1

En la segunda etapa (1979-1989), seproduce la reinstauración del Registro deMedicamentos en Cuba, ubicado comoparte del Departamento de Farmacia en laDirección Técnica de Medicamentos yposteriormente en la Dirección Nacionalde Farmacia, subordinado siempre alViceministerio de la Industria Médico-Farmacéutica del MINSAP. Con un reducidonúmero de especialistas, se realizaba laevaluación y aprobación de los medicamentosy de su información conjuntamente con elcontrol poscomercialización de sus reac-ciones adversas. La actividad presentabaentonces la limitación lógica que ocasionabala ausencia de una ARM como tal, en la quese realizaran actividades normativas y decontrol interrelacionadas, de las cuales elregistro es el centro de ordenamiento, perono la única función. La segunda limitanteera la de estar dirigida y rendir cuenta a la

dirección a cargo de la producción e impor-tación de medicamentos, por lo que, comofunción de control, carecía de la indepen-dencia de funcionamiento necesaria (Re-solución Ministerial No. 42. Reglamento parael Registro de Medicamentos Nacionales yExtranjeros. MINSAP. La Habana, 1979).

A inicios de la tercera etapa (1989-1999),se crea el CECMED con el objetivo decentralizar, unificar y desarrollar las acti-vidades de control, en su carácter de ARMnacional (Resolución Ministerial No. 73, 1989).Esto permitió un entorno organizativoadecuado para el registro, al nuclear lasactividades de evaluación para la comer-cialización y ensayos clínicos, inspeccióny controles analíticos, las que se comple-mentan y retroalimentan entre sí. ElCECMED se subordinó al Viceministerio deCiencia y Técnica del MINSAP eliminandola dualidad de funciones de productor ycontrolador. En 1992, pasó al Viceministeriode Docencia e Investigaciones. El registroentonces fue un departamento a cargo detodo el proceso, desde la recepción y eva-luación preliminar de las solicitudes, sudistribución para la evaluación, hasta laemisión de certificados.

La etapa actual (2000-2001), se carac-teriza por cambios importantes en el nivelde subordinación dentro del MINSAP alentrar en funcionamiento el Buró para laProtección de la Salud, órgano al cual sesubordinan no solamente el CECMED, sinootras instituciones de control del MINSAP(Resolución Ministerial No. 132. La Habana,1996). Otro aspecto fundamental es laactual reestructuración interna del CECMEDen busca de su perfeccionamiento, con laseparación del Registro de Productos Bio-lógicos y Biotecnológicos en una Subdi-rección al respecto, así como el estableci-miento de las bases para el Registro deProductos Naturales. La creación de unDepartamento de Secretaría garantiza la

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entrada de solicitudes, salida de certifica-ciones y distribución para la evaluación.Toda esta evolución se resume en el anexo 1.

En cuanto a la composición de la baselegal y normativa que asiste al Registro seidentificaron:

Leyes. Con posterioridad al triunfo dela Revolución ha sido promulgada sola-mente una Ley al respecto, la No. 41 “Leyde la Salud Pública”,2 la que se refiere ala Producción, Distribución y Comercia-lización y en particular al Registro deMedicamentos. Su importancia radica enque brinda un reconocimiento oficial a laexistencia del Registro de Medicamentos ya su obligatoriedad para los medicamentosnacionales y extranjeros previo a lacomercialización, lo que existía desde 1979,por Resolución Ministerial, sin un amparolegal superior.

Decretos Leyes. Se tomó en consi-deración el único Decreto Ley dictado,el No. 139 “Reglamento de la Ley de laSalud Pública”, del 4 de febrero de 1988.3

Este aborda el Registro de Medicamentosen un total de 5 artículos, los que refierencuáles son objeto de registro; la facultaddel MINSAP para establecer los requisitosy procedimientos para la inscripción; laobligatoriedad de registrarlos antes de sucirculación, inscritos a nombre de su fa-bricante; la potestad del MINSAP paraautorizar la importación y exportación demedicamentos en casos excepcionales, sinregistro y las funciones del Registro de Me-dicamentos del MINSAP. Tal como corres-ponde al reglamento de una ley, su impor-tancia en la trayectoria que estamos evaluan-do radica, en que instrumenta y complementalo establecido y brinda detalles para la apli-cación de la ley en los aspectos del Regis-tro.

Resoluciones Ministeriales sobreReglamentos del Registro de Medicamentos.Se evaluaron mediante 3 aspectos, las3 resoluciones ministeriales del MINSAP,todas relativas en cuanto a su alcance a losReglamentos para el Registro de Medica-

mentos como únicos documentos de estacategoría legal, los cuales se promulgaronen 1979, 1995 y 2000 (Resolución Minis-terial No. 42. “Reglamento para el Registrode Medicamentos Nacionales y Extranje-ros”. MINSAP. La Habana, 1979; Resolu-ción Ministerial No. 31 “Reglamento parael Registro de los Medicamentos de UsoHumano en la República de Cuba”. LaHabana, 1995 y Resolución MinisterialNo. 169/2000 “Reglamento para el RegistroSanitario de Medicamentos de Uso Humanoen la República de Cuba”. La Habana, 2000).

- Motivo de promulgación: para el primerreglamento fue la incompatibilidad de laestructura política, económica y adminis-trativa del país con el procedimiento parala autorización de la comercializaciónde medicamentos por el Consejo delFormulario Nacional, conforme a susnormas, pero sin la existencia de unregistro como tal, mientras que para losrestantes lo fue la línea ascendente deldesarrollo regulador y los niveles cientí-fico-técnicos alcanzados por la indus-tria Farmacéutica Nacional y por elCECMED, lo que conllevó la necesidad deestablecer procedimientos más completos.

- Organización: está dada en función deCapítulos, Artículos, DisposicionesGenerales, Transitorias y Finales, losque se fueron incrementando notable-mente, ilustrando cuantitativamente elenfoque de una mayor cantidad de aspec-tos contemplados y una mayor precisiónen su tratamiento. El resumen de laevolución en cuanto a la estructura

TABLA. Evolución de la estructura de los Reglamentos deRegistro emitidos

Edición del Reglamento I II III

Capítulos 5 6 7Artículos 15 38 54Disposiciones Generales 6 7 9Disposiciones Transitorias 3 1 1Disposiciones Finales - 8 7Total 29 60 78

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organizativa, se muestra en la tabla.- Evolución del contenido: en el primer

Reglamento se establecieron como as-pectos fundamentales, el alcance, losproductos objeto de registro, requisitosseparados para la inscripción de medi-camentos de producción nacional y de im-portación, requerimientos de informaciónpara etiquetas y estuches, procedimientospara el registro, plazos y cuotas, vigencia(por 3 años) y empleo de marcas. Desdeel punto de vista legal se repitió la facultaddel Ministro de Salud de importar medi-camentos sin registrar; la potestad delsolicitante de apelar las decisiones delRegistro y el Registro de Oficio.

Con el segundo Reglamento se observóla evolución mediante el alcance que incluyólos productos no registrables; se incor-poraron 13 términos y definiciones, desta-cándose los referidos a las figuras legales,modificaciones y grados de novedad. Setrataron unificadamente los requisitos yprocedimientos para el Registro de Medicamen-tos nacionales y extranjeros, se eliminaron delReglamento los requisitos, disponibles endocumento independiente, al igual que lasregulaciones de los textos para impresos. Seestablecieron por vez primera, plazos paradar respuesta a las diferentes etapas de lasolicitud de inscripción, por el CECMEDy los solicitantes y el procedimiento para elotorgamiento y rechazo de las solicitudes,con lo que el proceso adquirió superiornivel de transparencia y ordenamiento. Seincorporó el seguimiento para los medica-mentos registrados con la renovación, lamodificación, la cancelación y la limitaciónde sus plazos, completándose con elloel proceso y trámites y dotándolos deintegralidad. Se definieron las facultades delas figuras legales, lo que brindó conti-nuidad y enriquecimiento al procedimiento

regulado. Se eliminó el Registro de Oficio.A partir del tercer Reglamento se

ampliaron las definiciones hasta 35, desta-cándose la necesidad de una persona decontacto para registrar acepciones deimportancia como la de medicamento frau-dulento, ampliación del procedimiento paramodificaciones y precisiones sobre aspectosde la Ley de Salud, como Condición deNecesidad y el Registro Provisional. Esta-blecimiento de un mecanismo para la evalua-ción y aprobación acelerada de medicamen-tos que prometan ventajas sustanciales yque se empleen en enfermedades serias omortales. Publicación del concepto deconfidencialidad vigente y posibilidad delos solicitantes de justificar más restricción.Perfeccionamiento de los plazos, diferen-ciados por tipo de trámite y grados denovedad del producto.

Resoluciones Ministeriales sobreRequisitos para el Registro de Medica-mentos. Fueron evaluadas las 6 emisionesaplicadas durante la etapa, tres de ellas noamparadas por resoluciones del MINSAPy emitidas en los años 1979, 1991, 1993, 1996,1998 y 2000 (Resolución Ministerial No. 42.“Reglamento para el Registro de Medica-mentos Nacionales y Extranjeros”. MINSAP.La Habana, 1979; Resolución MinisterialNo. 220 “Requisitos Generales para la Soli-citud de Registro de Medicamentos enCuba”. La Habana, 1991; “Requisitos parala Solicitud de Inscripción en el Registrode Medicamentos de Uso Humano”. Re-pública de Cuba. CECMED. La Habana,1993; “Requisitos para las Solicitudes deInscripción, Renovación y Modificación enel Registro de Medicamentos de Uso Huma-no.” República de Cuba. CECMED. LaHabana, 1996; “Requisitos para la Solicitu-des de Inscripción, Renovación y Modifi-cación en el Registro de Medicamentosde Uso Humano”. República de Cuba.CECMED. La Habana, 1998 y Resolución

202

Ministerial No. 168/2000. “ Requisitos paralas Solicitudes de Inscripción, Renovacióny Modificación en el Registro de Medica-mentos de Uso Humano”. La Habana, 2000).

El punto de partida lo constituye elReglamento de 1979, en el que se incluyeronlos requisitos en 14 aspectos legales, refe-ridos a la información de producto, solici-tante y fabricante, datos de etiquetas yestuches, composición y calidad del pro-ducto, resultados farmacológicos, toxico-lógicos y clínicos.

a) La evolución de los Requisitos para elRegistro hasta 1991 está dada porque sealcanzó un documento específico derequisitos independiente del Regla-mento, enfocado hacia la contribuciónal desarrollo de medicamentos en el paísy a mejorar el nivel de información sobreel registro de los investigadores nacio-nales, se organizó la documentaciónnecesaria en 4 partes: administrativa,químico-farmacéutico, preclínica y clí-nica, lo que brindó a los solicitantesmayor exactitud sobre la informacióna presentar en sus expedientes y alCECMED bases más sólidas para suevaluación. Se establecieron por primeravez categorías para los medicamentos deacuerdo con el grado de novedad enCuba y se especificó la documentaciónnecesaria en cada caso. Se mejoróconsiderablemente el contenido de lainformación administrativa sobre elsolicitante y del producto. Se confirióuna función dentro de la calidad a lasespecificaciones de los materiales delenvase primario. Se reglamentó lapresentación de evidencias de la calidadpara principios activos y productosterminados mediante CertificacionesAnalíticas del Fabricante, aspectorelevante para evaluar la capacidad decontrolar la calidad de su proceso y

producto. Se adoptó la primera clasi-ficación internacional de los productos,con el Sistema Anatómico-Químico-Terapéutico (ATC) de las autoridadesnórdicas, lo que presentó ventajas nor-mativas y de respaldo por su rigor yactualización permanente.Desde el punto de vista preclínico y clí-nico se enumeraron por primera vez losensayos farmacológicos y toxicoló-gicos en animales y de farmacodinamia,farmacocinética y clínicos en humanos,según grado de novedad. En clínica fueun avance la inclusión de elementosde eficacia terapéutica, rango de do-sis, reacciones adversas y otros de va-lor para la seguridad del uso.

b) La evolución de los Requerimientoshasta 1993 consiste en que: se amplió lavigencia del registro de 3 a 5 años, a tonocon las tendencias internacionales; porprimera vez se incluyeron requisitos yprocedimiento para el trámite de reno-vación; se describieron las cuotas depago para inscripción y renovación. Sesimplificó, racionalizó y se describieronmejor las categorías de novedad, redu-cidas de 8 a 5; así como la documentaciónnecesaria en cada una, en forma de tablacomparativa; se brindaron los requisitosgenerales de información del medica-mento a declarar en estuches, etiquetasy literatura interior. Se incorporó infor-mación sobre las modificaciones delregistro. La información administrativasobre las importaciones se enriqueció-ya que el documento anterior respal-daba particularmente las produccionesnacionales-, exigiendo el Certificado deLibre Venta del país de origen del pro-ducto y la Autorización del Solicitante afavor del Fabricante. El desarrollo delpaís sobre la evaluación clínica de medi-camentos se reflejó en la necesidad deensayos nacionales a productos extran-jeros, en 4 de las categorías vigentes.

203

c) Hasta 1996 el avance de los Requisitosse resume en que se detallaron losrequerimientos para la presentación desolicitudes de inscripción, renovación ymodificación; se actualizaron las tarifasy el procedimiento para el pago de lascuotas, incluyendo el Registro de Medi-camentos Nacionales, que era gratuito;se confirió un papel dentro de la calidada las sustancias de referencia para losensayos analíticos; se estableció laentrega de Certificaciones por elCECMED como dictámenes conclusivosde la Inscripción, Renovación y Modi-ficación y se normó la información decada uno de ellos; se incluyó un nuevoformato para la Solicitud de Trámites einstructivo para su llenado; se separaron,actualizaron y ampliaron los datos sobreel solicitante y los del producto. Sesolicitó la declaración de todos losfabricantes del producto y sus Certi-ficados de Cumplimiento de BuenasPrácticas de Fabricación; se describió lainformación al paciente y la dirigida amédicos y se incluyó por vez primera lareferencia para la confección de lostextos para impresos de los productosnacionales de la Regulación vigente(Regulaciones para la Elaboración deTextos y Modelos de Formatos de losMateriales de Envases Impresos Utilizadosen Medicamentos y otros Productos dela Industria Farmacéutica. DirecciónNacional de Farmacias. La Habana, 1987y 1996). Se actualizaron los requisitos conlas exigencias de la Unión Europea enun primer intento de equiparacióninternacional. En cuanto a calidad sebrindaron detalles para produccionesbiológicas y biotecnológicas; se definióla calidad aceptada en el país con larelación de las farmacopeas oficialesy se precisaron las especificaciones decalidad, composición, proceso de pro-

ducción y los estudios de estabilidad.Se redujeron a 4 las categorías de novedad.La información preclínica se amplió congeneralidades de la documentación se-gún el grado de novedad, requerimien-tos para productos biotecnológicos yestudios toxicológicos especiales, tiposde estudios, metodología y especies autilizar. La información clínica se ampliócon detalles sobre la evaluaciónfarmacocinética, farmacodinámica y deinteracciones. Se incorporaron exigen-cias de estudios poscomercialización yresultados de estudios publicados o no;se definió el concepto de autorizaciónde ensayo clínico por el CECMED, susrequisitos, procedimiento, necesidad depresentar Protocolos de Estudios yDictamen del Comité de Ética y Revi-sión sobre el estudio propuesto.

d) La evolución de los Requerimientoshasta 1998 se puede sintetizar como si-gue: la información administrativaincluyó por primera vez una vía paradeterminar la categoría de novedad delproducto mediante la referencia cruzadade las Normas Farmacológicas Cuba-nas;4 se amplió la calidad a partir delineamientos específicos de la OMSfundamentalmente y se detalló la infor-mación para productos biológicos ybiotecnológicos, anticuerpos monoclo-nales y hemoderivados, profundizandoen el proceso de producción, envase yestudios de estabilidad; se incorporó enanexo la información adicional y preci-siones para la rotulación de productosbiológicos. En la información preclínicay clínica, se incorporaron las particulari-dades de las vacunas profilácticas yterapéuticas y la información adicionalaplicable. Todo ello sentó bases para laevaluación exhaustiva de biológicos.

e) La evolución de los Requerimientoshasta el 2000 se expresa mediante la

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incorporación de anexos del formato yrequisitos formales de la documentaciónde Registro, del número de muestras apresentar para análisis físico-químicos ymicrobiológicos; en la parte II de calidadse eliminó la información de los estudiosde estabilidad que se aceptan para elregistro y se reflejó la referencia cruzadacon los nuevos requerimientos delCECMED, establecidos en 3 regulacionespara productos farmacéuticos nuevos yconocidos, para nuevos ingredientesfarmacéuticos activos, y productos bioló-gicos y biotecnológicos respectiva-mente (Resolución No. 34/2000. “ Regu-lación 23-2000 Requerimientos para losEstudios de Estabilidad para el Registrode Productos Farmacéuticos Nuevos yConocidos”. CECMED. La Habana, 2000;Resolución No. 35/2000. “Regulación24-2000 “Requerimientos para los Estudiosde Estabilidad para el Registro de NuevosIngredientes Farmacéuticos Activos”.CECMED. La Habana, 2000 y ResoluciónNo. 36/2000. “Regulación 25-2000“Requerimientos para los Estudios deEstabilidad para el Registro de ProductosBiológicos y Biotecnológicos”. CECMED.La Habana, 2000). Se resumieron lasexigencias para los materiales dereferencia, su descripción y caracteriza-ción conforme la correspondiente Re-solución del CECMED (ResoluciónNo. 42/2000. “Regulación 22-2000“Materiales de Referencias para Medi-camentos”. CECMED. La Habana, 2000)y para los productos multiorigen(genéricos) de categoría C y D por sugrado de novedad, se estableció lademostración de su intercambiabilidadterapéutica en concordancia con laResolución aprobada por el CECMED al

efecto (Resolución No. 20/2001. “Reque-rimientos para la Demostración deIntercambiabilidad Terapéutica para elRegistro de Productos FarmacéuticosMultiorigen. CECMED. La Habana,2001).Resoluciones del CECMED sobreRegulaciones. Merecen relacionarseotras regulaciones que especifican yamplían aspectos del Registro, como sonlos Requerimientos para los Estudios deBiodisponibilidad y Bioequivalencia(Resolución Ministerial No. 132. LaHabana, 1996), de aplicación en la de-mostración de intercambiabilidad tera-péutica in vivo para nuevos productosy genéricos, y los Requerimientos parael Registro como Medicamentos deProductos Farmacéuticos con Vitaminasy Minerales (Resolución No. 3/2001.Buró Regulatorio para la Salud. LaHabana, 2001), para delimitarlos de loscomplementos dietéticos. En el anexo2 se ilustra la emisión de las regulacionesantes discutidas.

PERSPECTIVAS

El mayor exponente legal de las pers-pectivas del Registro de Medicamentos enCuba lo constituye la “Política FarmacéuticaNacional relacionada con el Control Estatalde la Calidad de los Medicamentos yDiagnosticadores” (Resolución MinisterialNo. 170. La Habana, 2000). En esta se incluyecomo parte del Programa Nacional al res-pecto, la actualización y desarrollo de lasregulaciones para la autorización de ensayosclínicos y el riesgo de medicamentos desti-nados al tratamiento de enfermedades congrandes riesgos para la vida y que carecen

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de alternativa terapéutica eficiente; loscambios en los procesos de producción ycomparabilidad de los productos biofarma-céuticos; el establecimiento de procedi-mientos diferenciados en las evaluacionestécnicas y los procesos administrativos delRegistro tomando en consideración lasprioridades establecidas por el SistemaNacional de Salud, los productosnovedosos y los medicamentos genéricos;desarrollo de un mecanismo para la eva-luación acelerada de medicamentos queprometan ventajas considerables sobreotros disponibles y que serán empleadosen la terapia de enfermedades serias omortales; la implementación del RegistroCondicional, la conducción del proceso deevaluación y registro en soportes electró-nicos y asistidos por computadora y eldesarrollo de la metodología para la sus-pensión y cancelación de registros.

Otras perspectivas que demuestran elconstante desarrollo de esta actividadreguladora son el establecimiento de requi-sitos específicos para el Registro de Pro-ductos de Origen Natural, de IngredientesFarmacéuticos Activos y Excipientes yRequisitos Adicionales para el Envase yRotulado de Estupefacientes y Psicotró-

picos, todos ellos en diferentes etapas deejecución a la fecha.

CONCLUSIONES

Las autoridades a cargo de autorizarla comercialización de medicamentos enCuba han sido diversas y han transitadopor distintas etapas hasta llegar a la actualARM, que es el CECMED, subordinado alBuró Regulatorio para la Salud e indepen-diente de la producción y comercialización,el cual se encuentra en fase de perfec-cionamiento.

El marco de la Reglamentación Far-macéutica que respalda el Registro deMedicamentos en Cuba se ha fortalecidonotablemente en los últimos 20 años ytiene bien definidas sus perspectivas dedesarrollo, con una política como guía.

La misión de protección a la salud de lapoblación mediante el control de los medi-camentos para garantizar su calidad, se-guridad y eficacia es un hecho en nuestropaís y la ARM nacional trabaja para ello enel continuo mejoramiento del SistemaRegulador de Medicamentos, del cualforma parte conjuntamente con la regla-mentación farmacéutica.

Anexo 1. Etapas de la autorización de comercialización de medicamentos y su autoridad enCuba

1989-2001 Creación y perfeccionamiento del CECMED. Viceministerio IIIde Ciencia y Técnica, Docencia e Investigaciones y BuróRegulatorio para la Protección de la Salud. MINSAP

1979-1989 Instauración del Registro de Medicamentos de Uso Humano. IIViceministerio de la Industria Médico-Farmacéutica. MINSAP.

1959-1979 Ausencia de Registro. Aprobación para la comercialización de Imedicamentos por el Consejo del Formulario Nacional. MINSAP.

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Anexo 2. Escala de tiempo de eventos reguladores sobre Registro de Medicamentos

2004 20012

2000 20007

1999 19971

1995 19981

19951

19963

1994 19931

1990 19911

1989 19891

1985 19871

19881

1984 19831

1979 19791

Total: 22 2 3 2 6 9

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Guía Terapéutica. Dirección Nacional de Medicamentos. Viceministerio de la Industria Farmacéutica.Ministerio de Salud Pública. La Habana: Instituto Cubano del Libro; 1974.

2 . Ley No. 41 “Ley de la Salud Pública” (Gaceta Oficial de la República de Cuba. No. 61, 967. La Habana,15 de Agosto de 1983).

3 . Decreto Ley No. 139 “Reglamento de la Ley de la Salud Pública” (Gaceta Oficial de la República deCuba. No. 12, p. 177. La Habana, 22 de Febrero de 1998).

4 . Normas Farmacológicas Cubanas. La Habana: Ed. Ciencias Médicas; 1998.

Recibido: 6 de mayo de 2002. Aprobado: 18 de junio de 2002.Celeste A. Sánchez González. Ave. 1ra entre 168 y 170, Edif D-1, Apto 13, Reparto Flores, municipioPlaya, Ciudad de La Habana, Cuba.

SUMMARY

The health authorities in charge of authorizing the commercialization of drugsin Cuba from 1959 to 2001, as well as their subordination level were evaluated.The evolution of the normative and legal documents, which are the basis of theDrug Registry in Cuba and of its evaluation, was described in order to characterizethe national approach of the requirements and procedures demanded to registera drug. Some stages in the evolution of the authorities were identified and thoseaspects considered as quality leaps in the development spiral of this activitywere approached. Emphasis was made on the present situation and on theoutlooks to guarantee the improvement of the normative and legal level of theDrug Control System.

Subject headings: LEGISLATION, DRUG; DRUG AND NARCOTIC CONTROL;PRODUCT SURVEILLANCE, POST MARKETING.

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Comunicación Breve

Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

ESTRATEGIA METODOLÓGICA PARA LAS ETAPASDE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE UN PRODUCTO

Gloria Raigorodsky Cardoso,1 Miriam Torres Estrada2 y Maylín Díaz Pérez

1 Master en Ciencias en Tecnología y Control de Medicamentos.2 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.

En el transcurso de varias décadas la Industria Farmacéutica se ha trazado estrategiaspara el desarrollo de formas terminadas para la sustitución de importaciones que incrementenla disponibilidad de medicamentos a un menor costo y reformulaciones de otros medica-mentos ya existentes para el perfeccionamiento de su biodisponibilidad, inocuidad, etc;así como en la búsqueda de fuentes de obtención de principios activos, vacunas y reactivosdiagnosticadores, entre otros.

Para lograr el éxito de la actividad de Investigación y Desarrollo (I+D) depende engran medida de su planeamiento y organización. Esto requiere: definición de objetivos,presupuesto adecuado, dirección eficaz, competencia, tamaño del equipo investigador yfacilidad de comunicación externa e interna.

Las herramientas utilizadas hoy en día para estructurar la actividad de I + D y deinnovación tecnológica son los programas y proyectos.

Programa. Conjunto coherente de proyectos y actividades en un área específica deinvestigación o innovación tecnológica.

Un programa se define internacionalmente por: una meta que se identifica con elcomponente científico y tecnológico principal de una cuestión a resolver, un conjunto deobjetivos que definen las salidas más importantes relacionadas con ese componentecientífico tecnológico, una estrategia de investigación/innovación y los recursos paraalcanzar los objetivos. CITMA. La ciencia y la innovación tecnológica en Cuba. Basespara su proyección estratégica. Mayo, 1998 CITMA. Seminario Iberoamericano sobretendencias modernas en gerencia, ciencia e innovación tecnológica. Octubre 1997. MINSAP.Documentos sobre los seminarios metodológicos de las investigaciones. 1998, 1999). Porsu parte el proyecto se define como un conjunto coherente de actividades que tienen una

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razón de ser fundamental y una meta, que se expresa por un conjunto de objetivos y seclasifican en (MINSAP. Documentos y seminarios metodológicos de las investigaciones.1998, 1999):

- Básico o de creación científica: son aquellos que aportan un nuevo conocimientocientífico, tienen carácter estratégico para el desarrollo científico y económico del país,constituyen la base para el desarrollo futuro de nuevos productos. Es difícil apreciar enellos las etapas de comercialización.

- Desarrollo tecnológico o aplicado: son aquellos que deben llegar hasta una fase deavanzada del ciclo completo, considerando los actores que realizan la introducciónde los resultados en la producción o los servicios, los correspondientes escalados eidentifica claramente los clientes.

- Innovación tecnológica: llega hasta el final del proceso, incluyendo la comercializaciónde la nueva tecnología o proceso que se alcanza desde la creación científica, pasando porel desarrollo tecnológico y su producción en escalas comercializables competitivamente.

Para el aseguramiento de la calidad de las etapas de I + D y del proyecto las normas dela familia ISO 9000 editada en el año 2000, define las actividades con un enfoque deproceso, que no es más que la identificación y la gestión sistemática de las actividades oprocesos empleados en una organización y particularmente las interacciones entre ellos.

Partiendo de este enfoque define la actividad de I + D y el proyecto como:

Diseño y desarrollo. Conjunto de actividades que utilizan recursos para transformarrequisitos en características especificadas y en la especificación del proceso de realiza-ción del producto. Considerando como elementos de entrada y de salida (ISO/DIS 9001:2000.Gestión de la calidad. Requisitos):

Elementos de entrada del diseño y/o desarrollo Elementos de salida del diseño y/o desarrollo

- Los requisitos funcionales y de desempeño. - Cumplirán los requisitos de los elementos.de entrada del diseño y/o desarrollo.

- Los requisitos obligatorios y legales - Contendrán o harán referencias a los cri-aplicables. terios de aceptación del producto.

- La información pertinente derivada - Definirán las características del productode diseños similares anteriores. que sean esenciales para su uso seguro

y adecuado.

Proyecto. Conjunto de actividades coordinadas y controladas, con fecha de inicio yterminación, destinadas a lograr un objetivo conforme a requisitos específicos incluyendolas limitaciones impuestas del tiempo, el costo y los recursos (ISO 10006: 1999. Gestión dela calidad. Directrices para la calidad del proyecto).

Basado en lo planteado hasta el momento a continuación proponemos los procesosgenerales para las actividades de I + D y las que se deben realizar para el aseguramiento dela calidad de estas.

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Etapas de los procesos de I + D

Procesos Entradas Salidas Técnicas a aplicar

1. Concepción y - Regulaciones. - Pronóstico de las - Benchmarking.desarrollo de la - Competencia. características de - Estudios de mercado.idea. - Tendencias de la calidad del producto - Análisis de datos.

calidad. y del proyecto.- Calidad en el mercado.

2 . Estudio de - Pronóstico de las ca- - Características de - Métodos de Expertos.viabilidad. racterísticas de ca- calidad para el cliente. - Estudios de mercado.

lidad del producto -Estrategia de diferen- -Análisis de datos.y el proyecto. ciación en el mercado.

- Calidad en el mercado.3 . Desarrollo del - Características de - Características de - Diseño de experimentos.

producto y proceso. calidad aprobadas. calidad técnicas. - Métodos de expertos.- Método de Taguchi.

3.1. Planificación - Estrategia de diferen- - Características del - Despliegue de la funcióndel producto. ciación en el mercado. sistema de envase, de calidad (DFC).

almacenamiento, - Análisis de fallo.transportación, explo-tación y consumo.

3.2. Planificación - Características de - Parámetros del proceso - Diagrama causa-efecto. del proceso. calidad técnicas. -Características de calidad -Diseño de experimentos.

- Características del de las materias primas y - Técnicas de Taguchi.sistema de envase, productos intermedios. - Gráficos de control.almacenamiento, - Despliegue de la funcióntransportación, explo- de calidad (DFC).tación y consumo.

4 . Planta piloto o -Parámetros del proceso. - Características de ca- -Gráfico de control.ensayo. -Características de lidad y parámetros del - Métodos de ensayos.

calidad de las materias proceso comprobados. - Métodos de expertos.primas y productosintermedios.

5 . Escalado del -Características de - Proceso validado y - Gráfico de control.proceso. calidad y parámetros documentación de - Diseño de experimentos.

del proceso compro- calidad. -Técnicas para retar pro-bados. cesos y equipos.

Actividades para el aseguramiento de la Calidad del proceso I + D

Actividades Aspectos a considerar

1. Revisiones del diseño -Evaluar su capacidad para satisfacer los requisitos.y/o desarrollo.

- Identificar problemas y proponer acciones de seguimiento.- Idoneidad de los elementos de salida del diseño y/o

desarrollo.- Puntos sobre los cuales hay una decisión pendiente.- Áreas de problemas y deficiencias potenciales.- Evaluación de la seguridad de funcionamiento de pro

ductos y/oservicios y los procesos que permitirán su elaboración.

- Evaluación de riesgos potenciales o modos de fallo enlos usospotenciales o tipos de falla en el producto y/o servicioen uso o las operaciones en proceso.

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- Identificación de oportunidades para aumentar el valormediante una revisión facilitada por los representantesde todas las partes interesadas.

2. Verificación para garantizar - Autocomprobación con la ayuda de medios, como listas derevisión el cumplimiento de las especide requisitos generaleso especificaciones de los elementos de entrada.ficaciones del proyecto y el

-Comprobación independiente realizada por personal entrenado.producto y/o servicio.

- Métodos comparativos, como procedimientos alternosde diseñoy/o desarrollo o evaluaciones comparativas con proyectos,productos y/o servicios similares.

-Ensayos, simulaciones o pruebas para comprobar la conformidad con requisitos específicos de los elementos deentrada.

3. Validación del diseño -Nos permite confirmar que el producto resultante puedesatisfacer y/o desarrollo. los requisitos para el uso planificado. En los casos posibles, la validación concluirá antesde la entrega o aplicación del producto. De nopoderse hacer la validación completa antes de la entrega oaplicación, se realizará, en la medida de lo posible, una validación parcial.Las actividades de validación pueden incluir:• Revisiones que involucran a otras partes interesadas.• Estudios de modelación y simulación.• Pruebas de aspectos claves de un producto y/o servicio.

4. Control de los cambios -Deben documentarse los resultados de la revisión de loscambios y las del diseño y/o desarrollo. acciones periódicas de seguimiento.

-La organización debe poner en marcha disciplinas técnicasy administrativas para controlar los cambios durante losprocesos de diseño y/o desarrollo. El personal autorizadodebe determinar, registrar, revisar y aprobar todo cambioantes de su aplicación.

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FARMACODIVULGACIÓN

Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología

ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) constituye un difícil y complejo problemaen todos los países y particularmente en los de economía desarrollada. En Cuba es la sextacausa de muerte y también constituye un problema sanitario importante. Estudios realizadosdemuestran que el problema aumenta en relación directa con el hábito de fumar, de 6 % en losno fumadores se incrementa al 33 % en los fumadores. El aumento del tabaquismo en generalpero sobre todo en jóvenes y mujeres, vislumbra un panorama futuro sombrío si no sedesarrollan políticas efectivas de educación para la salud que disminuya la prevalencia deeste dañino hábito.Con el término de EPOC se designa a un grupo de enfermedades cuyo denominador comúnes la obstrucción del flujo aéreo, crónico y relativamente irreversible. Entre ellas están labronquitis crónica, el enfisema pulmonar y algunos casos de asma bronquial severa complicada.

Profilaxis

La profilaxis de la EPOC debe concentrarse en acciones de intervención para eliminar eltabaquismo, la contaminación ambiental y factores de irritación bronquial que pudieran estarasociados, como protección en ciertos ambientes laborales. La educación del paciente conrespecto a su enfermedad y fundamentalmente los ejercicios físicos dirigidos al aumento dela capacidad respiratoria son más importantes que el tratamiento farmacológico.

Tratamiento

Fisioterapia: La fisioterapia es la parte más importante del tratamiento del paciente conenfisema, ya que ayudará a mejorar su calidad de vida. Partimos de que el enfisema es unaafección irreversible hasta la fecha y lo fundamental es aliviar al enfermo. Dentro de lafisioterapia, los ejercicios respiratorios más adecuados son los encaminados a entrenar losmúsculos diafragmáticos y lograr un mejor intercambio gaseoso, al mejorar la respiración ydisminuir la capacidad residual que siempre está aumentada en estos casos.

Rev Cubana Farm 2002;36(3):211-2

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Medicamentos: el uso de los medicamentos estará determinado por la severidad de la afec-ción y la intensidad de los síntomas, así como la aparición de infecciones sobreañadidas.Bartolomé C. Celli (1996) propuso un esquema basado en los síntomas, que por su sentidopráctico lo tomamos modificado.

Síntomas Síntomas Síntomas leves moderados Graves ocasionales persistentes persistentes exacerbaciones

Agonistas β2

agonistas β2

Teofilina más Corticoides másagonistas β

2teofilina másagonistas β

2

Agonistas β2 (acción corta): de 2 a 8 inhalaciones/día. No existen pruebas de que disminuyan

la mortalidad. Los de acción prolongada pueden utilizarse en el tratamiento de mantenimiento,pero no en la fase aguda, ya que demoran en comenzar su acción. Teofilina: Se sabe que esun medicamento útil por su acción broncodilatadora. Debe tenerse cuidado con las reaccionessecundarias y no subir la dosis en los momentos de crisis para evitar manifestaciones detoxicidad.Corticoides: de no poseer una sepsis intercurrente, serán de ayuda también en pacientesgraves y se sugiere interrumpirlo cuando cese el evento que aconsejó su uso.Bromuro de ipratropio: es un anticolinérgico inhalado u oral que tiene utilidad en el trata-miento de esta enfermedad.Los antibióticos no poseen valor profiláctico para prevenir las crisis y solo se usarán en casode detección de una infección mediante el examen clínico, los rayos X o una leucocitosisevidente con síntomas de infección sobreañadida. La elección del antibiótico que se emplearádependerá de si se ha usado alguno recientemente y las características particulares de cadapaciente. La amoxicilina, la tetraciclina y la eritromicina por vía oral son los de elección habitual.Sedacción: el uso de los sedantes no se aconseja en estos pacientes por la depresiónrespiratoria que pueden producir y el riesgo de paro que ello implica.Oxigenoterapia: puede ser necesaria según la gravedad del caso, pero siempre será indicadadespués de confirmar la hipoxemia por gasometría arterial y supervisada directamente por elfacultativo. Hay que tener en cuenta de que como mismo puede prolongar la vida del enfermo,si no se supervisa, su uso indiscriminado puede tener consecuencias fatales.Cirugía: la cirugía está indicada en el enfisema buloso, ya que la extirpación de las bulaspuede mejorar la función del parénquima pulmonar sano. Es un proceder de cirugía mayor dealto riesgo y la decisión debe ser valorada por un equipo multidisciplinario de especialistascon experiencia en este proceder.