Caracterizarea toxicologica a glicozidelor cardiotonice

3.1. Tonicardiace – date generale

Substantele care cresc forta de contractie a cordului, numite tonicardiace, sunt indicate frecvent in insuficienta cardiaca (IC).

In aceasta categorie sunt cuprinse glicozidele cardiotonice (GC), simpatomimetice β1 stimulante, teofilina.

Substantele cu actiune β1 stimulante sunt utile in IC deoarece cresc frecventa cardiaca, viteza de conducere atrio-ventriculara, cresc forta de contractie a inimii si consumul de oxigen.

Reprezentantive sunt epinefrina (adrenalina). Izoprenalina, dopamina, dobutamina.

Teofilina, alcaloid xantinic, produce stimularea cardiaca, stimularea SNC, bronhodilatatie, stimuleaza secretia gastrica si creste diureza.

Mecanismul de actiune al teofilinei este inhibarea fosfodiesterazei, cresterea AMPc, creste concentratia Ca++ intracelular si antagonizeaza adenozina. Dintre reactiile adverse amintim cefaleea, anxietatea, insomnia, crize de angina pectorala, aritmii, palpitatii.

Se va acorda mare atentie administrarii intravenoase deoarece injectarea rapida poate declansa aritmii severe, hipotensiunea arteriala, chiar decesul

Teofilina este contraindicata in angina pectorala si infarctul miocardic, in accicentul vascular cerebral, boala ulceroaza, insuficienta hepatica.

Glicozidele cardiotonice sunt reprezentate de digoxina – ca prototip al grupei si digitozina, lanatozida C, strofantina G.

Sinonime: glicozizi digitalici sau digitalice, glicozizi cardiaci sau tonicardiace.Sunt de origine vegetala si sunt utilizate in terapeutica de mai bine de 200 de

ani.Se obtin din speciile Digitalis (frunze) sau Strophantus (din semintele plantei)

dupa cum urmeaza:- Digitalis purpurea – purpurea glicozide – DIGITOXIN- Digitalis lanata – lanatoide – DIGOXIN, LANATOZID C, DESLANOZID- Strophantus grantus – STROFANTINA G sau ouabaina- Strophantul Kombe – STROFANTINA K

* ultimele sunt fara interes practic in prezentImportanta farmaceutica a speciei Digitalis lanata este stabilita inca din secolul

XX, fiind mai bogata in GC decat purpurea.Din punct de vedere cinetic, digitalicele se pot clasifica in digitalice cu actiune

lenta sau rapida, cu durata de actiune lunga, respectiv scurta, conform tabelului urmator.

Tabel. Clasificarea digitalicelorActiune lenta si de lunga durata rapida si de scurta durataReprezentanti

Digitoxina Digoxin, lanatozid, deslanozid, strofantina

Indicatii In tratamentul de intretinere

In tratamentul urgentelor si in tratamentul de intretinere la pacientii cu risc de acumulare

Observatii risc crescut de acumulare si reactii adverse (toxice)

nucleul steroidic inelul lactonic

portiune glucidica

RO

OHO O

3

Lanatoglicozidele sunt de 3-5 ori mai active decat purpureo glicozidele, efectul fiind scurt iar eliminarea lor din organism mai rapida.

In afara efectului cardiotonic, frunzele de digitala au si actiune diuretica. Cele doua efecte pot persista aproximatit doua saptamani. Este cunoscuta si utilizarea acestor plante in medicina homeopata, ca remediu cardiotonic dar si in afectiuni ale SNC (depresie, tulburari de somn, migrene), in afectiuni ale aparatului urinar, in cazul retentiei lichidiene manifestata prin edeme.

Standardizarea unor fitopreparate care conditioneaza extracte digitoaloide este dificila deoarece planta in sine contine peste 40 de heterozide digitalice si alcti compusi – saponozide, flavonoide.

3.2. Glicozide cardiotonice

3.2.1. Structura chimica si proprietatile fizico chimice ale glicozidelor cardiotonice

Toate tonicardiacele au structura steroidica: un aglicon steroidic (substituit in pozitia 17 cu un inel lactonic nesaturat) si cu 1÷5 grupari hidroxil (substituite in diferite pozitii, importante din punct de vedere farmacocinetic respectiv toxicocinetic).

Prezinta si o portiune glucidica, alcatuita din 1-4 inele zaharidice specifice, care determina solubilitatea si potenta.

Fig.22 a. Structura chimica a glicozidelor cardiotonice.

Principalele heterozide cardiotonice sunt: digitoxozida (digoxin) si lanatozida C.

R = (digitoxoza)3 →digitoxozida

R = β-glucoza-acetildigitoxoza-(digitoxoza)→lanatozida C

Fig.22 a. Structura chimica a glicozidelor cardiotonice.

Particularitatile structurale ale gliconului, care determina activitatea cardiotonica:- lactona – nesaturata la C17 – orientata in pozitia β- gruparea OH – libera sau glocozilata la C3 in pozitia β- nucleul sterolic – configuratia cis-trans a ciclurilor A, B, C, D- o grupare metil, formil sau hidroximetil la C10- o grupare OH la C 14

nucleul steroidic inelul lactonic

portiune glucidica 2

Fig. Structura chimica a digitoxinului

Fig. Structura chimica a digoxinuluiFig. Structura chimica a Lanatozidului C Fig. structura chimica a Strofantinei G

Digitoxina are o singura grupare hidroxil in molecula, ceea ce-i confera caracterul nepolar, o face liposolubila si deloc hidrosolubila.

Digoxinul are doua grupari –OH, substantia fiind astfel partial polara, lipo si hidrosolubila.

Strofantina G are 4 grupari hidroxil, molecula fiind foarte polara, foarte hidrosolubila si deloc liposolubila.

3

3.2.2. Farmacocinetica (toxicocinetica) glicozidelor cardiotonice

Cinetica este inflentata de polaritatea moleculei functie de gradul de hidroxilare a agliconului si lungimea catenei glucidice.

Polaritatea creste in sensul: Digitoxin (1 –OH) → Digoxin (2 –OH) → Strofantina G (4 –OH)

Glicozidele cardiotonice nepolare (digitoxin) strabat usor membranele celulare, deci se vor absorbi rapid si complet la administrarea orala. Digoxinul, fata de Digitoxina, se absoarbe aproximativ 70% si lent.

Se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si se elimina pe cale biliara si renala ceea ce explica efectul lent si durabil dar si toxicitatea prin acumulare.

Glicozidele cardiotonice polare strabat greu membranele celulare fapt ce determina administrarea lor pe cale intravenoasa pentru ca nu se absorb la nivel digestiv.

Se fixeaza in proportie scazuta de proteinele plasmatice, se elimina rapid pe cale renala rezultand un efect prompt sar de scurta durata. Reactiile toxice cumulative nu sunt intalnite.

Absorbtia Glicozidele, conform tabelului de mai sus, se pot absorbi oral in functie de

structura moleculara.Absorbtia intestinala se realizeaza mai mult prin difuziune decat prin trasport

activ, fiind in mare masura detreminate de liposolubilitate. Strofantina nu se absoarbe deloc p.o. fiind administrata numai parenteral.

Chiar si in conditiile in care substanta poate fi administrata oral. Absorbtia poate fi influentata de anumiti factori. De exemple, absorbtia digoxinului este influentata de tranzitul intestinal; cand tranzitul este incetinit creste absorbtia si invers.

In plus, la unele persoane (~10%) absorbtia preparatelor digitalice poate fi modificata de flora intestinala, care converteste glicozidele in compusi inactivi.

Legarea de proteinele plasmaticeSe face prin legaturi hidrofobe. Digitoxina se leaga foarte mult, digoxina

intermediar iar strofantina foarte putin sau deloc.Legarea in proportie mare explica instalarea efectului, latenta si durata efectului,

deoarece forma activa este cea libera. (vezi tabelul „cinetica GC”)

4

Tabel. Caracteristicile farmaco si toxocinetice ale glicozidelor cardiotoniceSubstanta Digitoxina Digoxin Strofantina GGrupari -OH 1 2 4Liposolubilitate Inalta Medie joasaAdministrare p.o. p.o., i.v. i.v.Absorbtie digestiva Inalta

Prin difuziune simpla

MedieInfluentata de tranzitul intestinal

Nu se absoarbe

>90 % ~ 75 % 0Legarea de proteinele plasmatice

In proportie mare Mijlocie Nu se leaga>90 % 20-40 % 0

Volum de distributie (l/kg)

0,6 6,3 18

Latenta si durata de actiune

Lunga Intermediara

T ½ (ore) 168 40 21Nivel plasmatic terapeutic (ng/ml)

> 10 0,5-1,5 0,4-0,6

Nivelul plasmatic toxic (ng/ml)

>20 >2

Metabolizare (%) >80 <20 0Epurare Predominent

biotransfomare hepatica

Predominent prin eliminare renala

Eliminare Lenta, cu posibilitate de acumulare

Eliminare renala 20 80 integral

5

In functie de aceste catacteristici:- digitoxina poate fi utilizata in tratamente cronice, datorita actiunii sale lente si

de scurta durata, determinata de concentratia mica a fractiunii libere.- Strofantina nu se mai utilizeaza datorita indicelui terapeutic mic, riscul de

intoxicatii fiind crescut datorita concentratiei mari a formei libere, care actioneaza intens, in timp scurt.

- Digoxinul se leaga intermediar de proteinele plasmatice (~25%), actiunea acestuia fiiind rapida dar pentru un interval scurt de timp. Este utila in tratamentul cronic dar mai ales in urgente

DistributiaGC se leaga de pompa de Na+/K+ , substantele fiind concentrate in organe care

poseda astfel de sisteme de trasnport, cum ar fi cordul si musculatura scheletica.O alta caracteristica este concentrarea GC in tesutul adipos sau lichidul de

edem.In acest mod, pacientii care au masa musculara bine dezvoltata sau sunt obezi

necesita cresterea dozelor de digitalice.Biotransformare si eliminareIntensitatea metabolizarii hepatice depinde de liposolubilitatea substantei iar

eliminarea renala de hidrosolubilitate.Astfel, digitoxina fiind liposolubila este metabolizata hepatic predominent (`70%)

si eliminata renal ~ 30 %. Digoxinul este lipo si hidrosolubil si va fi metabolizat hepatic 30%, eliminarea renala crescand la 70 %.

O insuficienta a organului de epurare va duce la intoxicatie. In boala renala cronica sau in cazul insuficientei renale cronice este necesara scaderea intervalului dintr doze deoarece dozele mari devin toxice prin scaderea eliminarii si cresterea concentratiei serice.

In insuficienta hepatica nu creste cincentratia serica, probabil datorita catabolizarii glicozidelor.

Digitalicele se elimina lent, dupa o cinetica de ordin I, eliminarea fiind completa dupa 4 x T ½.

Fig. Cinetica digitalicelorAdministrate la intervale mici de timp, GC se acumuleaza, atingand un prag de

digitalizare (de 1 mg pt digitoxin si 1-3 mg pentru digoxin). Acumularea exponentiala, care determina o concentratie in platou, dupa administrari repetate dar la intervale mai mici de timp decat cele necesare epurarii totale se numeste digitalizare.

6

Fig. Concentratia serica terapeutica si toxica dupa administrarea digoxinuluiPana la atingerea valorii platou, care dureaza 4 x T ½, se administreaza doza

de atac (Da). Pentru mentinerea acesteia se administreaza doza de intretinere (Di).Da =1,44 x T ½ x Di/t

t = intervalul dintre dozeConform acestor considerente, pentru digitoxina concentratia in platou se atinge

in 28 de zile, respectiv eliminarea totala fiiind dupa alte 28 de zile de la intreruperea administrarii.

Fata de digitoxin, „revenirea la normal” se produce in 6 zile de la oprirea tratamentului deoarece platoul de 1-3 mg se atinge in 6 zile.

3.2.3. Farmacodinamie (toxicodinamie)

Pentru troate tipurile de digitalice, efectele sunt asemanatoare din punct de vedere al mecanismului de actiune, mai ales asupra miocardului contractil (in special ventricular), manifestat prin cresterea fortei ce contractie.

Efectul insa este diferit la persoanele aparent sanatoare, chair si in diferitele stadii ale in insuficientei cardiace. La indivizii normali efectele sunt minime sau nesemnificative, efectul major il au asupra cordului insuficient sau in stadii avansate ale insuficientei cardiace, atunci cand rezerva contractila este scazuta, efecele sunt minore.

Actiunile cardiace sunt insens pozitiv sau negativ asupra functiilor miocardului astfel:

- miocardului contractilo inotrop pozitiv (contractilitatea) – creste forta de contractie a miocardului,

creste viteza de scurtare a fibrelor miocardice, fara a creste insa consumul de oxigen; rezultatul este cresterea debitului cardiac

cresterea inotropismului este daunatoare in stenoza aortica sau cardiopatia miocardica hipertofica, situatie in care digitalicele sunt contraindicateo dromotrop negativ – prin cresterea tonusului vagal sau prin actiunea

directa asupra nodulului atrio-ventricular, efectul fiind scaderea frecventei cardiace

efectul este favorabil in cazul fibrilatiei atriale prin ameliorarea hemodinamica obtinuta in urma tratamentului

efectul este nefavorabil in blocurile atrio – ventriculare pe cordul normal determina o scadere slaba a frecventei cardiace si a

vitezei de conducere atrio-ventriculare

7

o tonotrop pozitiv- miocardului excitoconductor

o efect batmotrop pozitiv - influenteaza conductibilitatea; favorizeaza automatismul ectopic prin cresterea excitabilitatii si

scaderea perioadei refractare explicand astfel efectul proaritmogeno cronotrop negativ – influenteaza ritmicitatea prin scaderea frecventei

ventriculare; dozele toxice pot determina bradicardie

Glicozidele cardiotonice vor detemina cresterea debitului cardiac (secundar efectului inotrop pozitiv) scade tensiunea arteriala, determina vasoconstrictie urmata de imbunatatirea oxigenarii tesuturilor. Sunt reduse fenomenele de staza; poate apare efect diuretic.

Ca urmare a cresterii fortei de contractie a cordului afectat in insuficienta cardiaca diminua dispneea (in insuficienta ventriculara stanga), dispare staza sistemica (in insuficienta ventriculara stanga), creste fluxul sanguin renal, se reia diureza, scad edemele.

Actiunile indirecte, extracardiace, ale digitalicelor se manifesta asupra SNV, efecte demonstrate prin indepartatea acestora dupa administrarea atropinei.

La persoanele normale determina vasoconstrictie periferica slaba sau nesemnificativa. In insuficienta cardiaca, glicozidele actioneaza si asupra hiperoniei simpatice adrenergice (aparuta ca mecanism compensator), determina vasodilatatie si astfel scad/dispar edemele (determinate de vasoconstrictia aparuta tot printr-un mecanism compensator).

Asupra tensiunii arteriale influenta digitalicelor este in sensul cresterii tensiunii arteriale sistolice si scaderii tensiunii arteriale diastolice, fara a determina hipertensiune de cauza digitalica.

8

3.2.3.a. Mecanismul molecular de actiune a digitalicelor

In acest sens, un rol important il ocupa pompele de Na+ /K+, pompe care asigura fluxul activ: eflux de Na+ si influx de K+.

Fig. 11 a. Mecanismul de actine al digoxinului

Glicozidele cardiotonice inhiba ATP-aza Na+ /K+ dependenta, scaderea activitatii pompei diminua intensitatea fluxului activ in favoarea fluxului pasiv de Na+ /K+.

Consecintele sunt:- pierderea intracelulara de K+

- cresterea intracelulara de ionul de Na+ urmata de activarea schimbului de Na+

intracelular /Ca++ extracelular – prim pompe de Na+/Ca++

- Na+ iese din celula, Ca++ patrunde in interior si determina cresterea contractilitatii

o procesul este electrogen, se schimba Na+ contra unui ion de Ca++

- concentratia mare ce Ca++ intracelular determina eliberarea suplimentasa de calciu din reticulul endoplasmatic si cresterea influxului de Ca++ prin canalele lente transmembranare

o cresterea disponibilului de calciu pentru contractie explica efectul inotrop pozitiv- este favorizat automatismul ectopic prin modificarile potentialului membranar

de repaus (induse de cresterea Ca++ intracelular si scaderea K+ intracelular)- datorita influzului pasiv de Na+, potentialul membranar de repaus se

pozitiveaza partial, creste excitabilitatea fibrei miocardice, scade conductililitatea

9

Fig. 11 b. Mecanismul de actine al digoxinului

Fig. 11 b. Mecanismul de actine al digoxinului - cresterea concentratiei intracelulare de a si K+ deschide unele canale de K+,

activate de curentii de K+

o rezulta repolarizarea fibrei miocardice mai repede urmata de scaderea duratei potentialului de actiune.

Na+ Ca2+

K+

2K+3Na+

3Na+

Ca2+

Na+

Ca2+

Actina & miozina

DigoxinCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+

K+o

+

Na+ Ca2+

K+

2K+3Na+3Na+

Ca2+

Na+

Ca2+

Actina & miozina

DigoxinCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+

K+o

+

10

Fig. Efectele digoxinului asupra miocardului si reprezentarea grafica a PAVariabilitatea afinitatii tesuturilor fata de digitalice este explicata de existenta

mai unor izoforme ale ATP-azei Na+/K+.Tipuri de efecte aparute prin inhibarea ATP- azei Na+/K+:

- la nivel renal efectele sunt de inhibare a secretiei de renina.- la nivel ocular determina tulburari in perceperea culorilor: halou verde sau

galben.- la nivelul musculaturii stirate determina scaderea concentratiei de K+ in

fibrele musculare si astfel sunt explicate mialgiile (ca reactie adversa a digitalicelor).

3.2.4. Indicatiile glicozidelor cardiotonice

Indicatiile decurg din mecanismul de actiune:- pentru efectul inotrop pozitiv indicatia principala este reprezentata de

insuficienta cardiaca- pentru efectul asupra frecvenei ventriculare indicatia o reprezinta

tulburarile de ritm atrial: fibrilatia atriala cu alura ventriculara rapida, Raspunsul este favorabil in insuficienta cardiaca sistolica si mai putin in stadiile

avansate ale insuficientei cardiace congestive.- prin efectul diuretic sunt aditive diureticelor- sunt aditive vasodilatatoarelor- desi nu amelioreaza supravietuirea la pacientii cu ritm sinusal si insuficienta ventriculara stanga, digitalicele reduc nevoia de spitalizare- prin efectul de stimulare a contractiei cardiace imbunatatesc golirea ventriculara, cresc debitul cardiac, induc diureza si sunt indicate pentru ameliorarea congestiei vasculare pulmonare

Efecte favorabile se observa la pacientii care asociaza si hipertensiune arteriala, boli valvulare sau boli cardiace congenitale.

3.2.5. Contraindicatii

Contraindicatiile se suprapun pentru substantele administrate p.o. sau i.v, cu unele exceprii.

Pentru preparatele orale contraindicatiile sunt:- hipersensibilitatea la digoxina / alte glicozide digitalice sau la oricare dintre

excipienti,- bloc atrioventricular grad II si III,- tahiaritmii supraventriculare in cadrul sindromului Wolf-Parkinson –White,

11

- hiperexcitabilitate ventriculara in special extrasistole survenite cand pacientul se afla deja sub actiunea unui preparat digitalic,

- cardiomiopatie hipertrofica si cardiomiopatie restrictiva,- pericardita cronica constrictiva,- tahicardie si fibrilatie ventriculare,- administrare de sultoprida, calciu i.v.,- simptome de supradozaj digitalic.Administrarea i.v. este contraindicata in situatiile de mai sus plus urmatoarele:

- anumite forme de tahicardie (tahicardie ventriculara); - tulburari de conducere (bloc AV de gradele II si III, cu exceptia terapiei cu

stimulator cardiac, sindrom WPW); - hipercalcemie, hipopotasemie- afectiuni ale aortei toracice (anevrismul de aorta toracica);- excitabilitate anormala a sinusului carotidian (sindromul de sinus

carotidian). Nu se admite nici un fel de administrare concomitenta de calciu i.v.

3.2.6. Reactii adverse, supradozare

Reactiile adverse sunt de tip toxic si sunt foarte frecvente. Indicele terapeutic este foarte mic (2,8 - 3), dozele terapeutice fiind apropiate de

cele toxice, frecventa reactiilor adverse la bolnavii digitalizati fiiind de ~12-20%.In general, reactiile adverse raportate sunt dependente de doza. Reactiile adverse sunt mai putine cand digoxina este utilizata in doze

terapeutice, cand se tine cont de medicamentele cu care poate interactiona si de conditiile de administrare.

La concentratii de digoxina intre 0,8 ng/ml (1,02 nmol/l) - 2,0 ng/ml (2,56 nmol/l) exista un risc minim de aparitie a semnelor si simptomelor toxice.

Peste aceste limite simptomele si semnele toxice devin mai frecvente, iar valorile peste 3,0 ng/ml (3,84 nmol/l) sunt toxice.

Concentratiile serice ale digoxinei trebuie corelate cu starea clinica a pacientului, potasemia si functia tiroidiana.

Alte glicozide, inclusiv metabolitii digoxinei, pot interfera cu determinarea serica a digoxinei si trebuie avut in vedere acest lucru atunci cand este vorba de valori care nu corespund cu starea clinica a pacientului.

Reactii adverse ale digoxinei la sugari si copii sunt diferite fata de adulti.La pacientii tineri digoxina poate produce: anorexie, greata, varsaturi, diaree si

tulburari ale SNC, acestea fiind rar simptomele supradozajului.Manifestari cardiace:Toxicitatea cardiaca poate aparea la doze terapeutice la pacientii cu afectiuni

care modifica sensibilitatea la digoxina:- diferite aritmii si tulburari de conducere; semnul premonitor al toxicitatii

digoxinei este aparitia contractiilor ventriculare premature, ce se pot transforma in extrasistole bigeminate sau trigeminate.

- in caz de supradozaj pot apare tahicardii atriale (de obicei indicatii ale tratamentului cu digoxina); tahicardia atriala cu un anumit grad de bloc atrio-ventricular este caracteristica, fara ca pulsul sa fie crescut.

- prelungirea intervalului PR si subdenivelarea segmentului ST care nu ar trebui considerate semne de toxicitate.

Manifestari extracardiace:Acestea se asociaza, in principal, cu supradozajul, dar pot apare si datorita unor

cresteri tranzitorii ale concentratiei serice prin absorbtie rapida.

12

Tulburari gastro-intestinale: anorexie, greata si varsaturi si, de obicei, se remit in cateva ore de la administrarea medicamentului. Poate apare, de asemenea, diaree.

Administrarea p.o. a digoxinei poate produce ischemie intestinala si, rar, necroza intestinala.

Tulburari ale aparatului genital si sanului: in administrarea pe termen lung poate apare ginecomastia.

Tulburari ale sistemului nervos: slabiciunea musculara, apatie, fatigabilitate, astenie, stare de rau, cefalee, ameteli, confuzie, depresie si chiar psihoze.

Tulburari oculare: vedere incetosata, discromatopsie (halouri colorate in verde sau galben).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: rareori poate apare eruptie cutanata cu caracter urticariform sau scarlatiform, insotit de eozinofilie marcata.

Tulburari hematologice si limfatice: foarte rar digoxina poate determina trombocitopenie

3.2.7. Interactiuni medicamentoase, precautii

3.2.7. a. Precautii

Intoxicatia digitalica favorizeaza aparitia aritmiilor, de exemplu, tahicardia atriala cu bloc atrio-ventricular variabil necesita o atentie deosebita intrucat din punct de vedere clinic ritmul seamana cu fibrilatia atriala.

Determinarea concentratiei serice de digoxina poate fi foarte utila pentru continuarea tratamentului cu digoxina, dar doze toxice din alte glicozide pot determina reactii incrucisate, sugerand gresit concentratiile aparent satisfacatoare de digoxina.

In unele cazuri, in care s-au administrat glicozide cardiotonice in ultimele doua saptamani trebuie reconsiderat dozajului initial si se recomanda reducerea dozei.

Electroconversia cu curent continuu creste riscul aparitiei unor aritmii grave in prezenta toxicitatii digitalice. Tratamentul cu digoxina trebuie intrerupt cu 24 ore inaintea realizarii electroconversiei.

In urgente, cum ar fi stopul cardiac, cand este necesara elecroconversia, se foloseste cea mai joasa treapta de energie eficace. Electroconversia cu curent continuu este inadecvata in tratamentul aritmiilor presupuse a fi induse de glicozizi cardiotonici.

Utilizarea medicamentelor inotrope la unii pacienti poate determina o crestere nedorita a cererii de oxigen si a ischemiei, iar unele studii retrospective au sugerat ca digoxina este asociata cu un risc crescut de deces.

Trebuie avuta in vedere si posibilitatea dezvoltarii unor aritmii la pacientii cu hipopotasemie dupa un infarct miocardic si care prezinta instabilitate cardiaca.

Utilizarea digoxinei in doze terapeutice poate determina prelungirea intervalului PR si subdenivelarea segmentului ST pe elecrocardiograma.

Digoxina poate produce supradenivelari fals pozitive ST-T pe electrocardiograma in timpul testului de efort.

Pacientii carora li s-a administrat tratament cu digoxina vor fi evaluati periodic prin monitorizarea electrolitilor serici si a functiei renale, in functie de starea clinica.

Afectiunile ereditare - intoleranta la galactoza, deficit de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, reprezinta contrandicatii ale administrarii.

3.2.7. b. Interactiuni

La administrarea concomitenta a digoxinei cu alte medicamente pot apare modificari reciproce al efectelor.

13

Digoxina in asociere cu beta-blocante poate determina prelungirea timpului de conducere atrio-ventriculara.

Medicamentele care determina hipokaliemie sau deficit intracelular de potasiu pot determina cresterea sensibilitatii la digoxina, de exemplu: diureticele, amfotericina B, sarea de litiu, corticosteroizii sau carbenoxolona.

Calciul, in special administrat i.v. rapid poate determina aritmii grave la pacientii digitalizati

Concentratiile serice de digoxina pot creste in cazul administrarii concomitente cu: alprazolam, amiodarona, flecainida, gentamicina, indometacin, itraconazol, prazosin, propafenona, chinidina, spironolactona, macrolide (neomicina), tetraciclina si posibil alte antibiotice.

Concentratiile serice de digoxina pot scade in cazul administrarii concomitente cu: adrenalina, antiacide, colestiramina, salbutamol, rifampicina, fenitoina, metoclopramida si preparate vegetale care contin sunatoare.

Blocantele canalelor de calciu pot determina cresteri ale valorilor serice ale digoxinei. Verapamilul, felodipina si tiapamilul cresc valorile serice ale digoxinei. Nifedipina si diltiazemul pot creste valorile serice ale digoxinei sau nu le influenteaza. Isradipina nu produce nici o modificare a valorile serice ale digoxinei.

Nu este recomandata administrarea concomitenta cu α-simpatomimetice datorita efectului bradicardizant si riscului de aparitie a tulburarilor de conducere atrio-ventriculare si/sau intraventriculare.

IECA pot creste valorile serice ale digoxinei sau nu le influenteaza.

3.2.7. c. Atentionari speciale

La pacientii cu tulburari de conducere sino-atriale (de exemplu-sindromul de sinus bolnav) digoxina poate determina sau exacerba bradicardia sinusala sau poate determina bloc sino-atrial.

Pacientii cu afectiuni respiratorii severe pot avea o sensibilitate miocardica crescuta la glicozidele cardiotonice.

La varstnici si la pacienti cu afectarea functiei renale este necesara ajustarea dozelor initiale cat si a dozelor de intretinere, datorita reducerii clearence-lui renal al digoxinei.

Hipokaliemia sensibilizeaza miocardul la actiunea glicozidelor cardiotonice.Hipoxia, hipomagneziemia si hipercalcemia severa cresc sensibilitatea

miocardului la actiunea glicozidelor cardiotonice.Dozele initiale si de intretinere trebuie reduse in caz de hipofunctie tiroidiana. In

hipertiroidism exista o rezistenta relativa la digoxina si este necesara marirea dozelor.

Pacientii cu sindrom de malabsorbtie sau rezectii gastro-intestinale pot necesita doze crescute de digoxina.

La pacientii cu infarct miocardic acut administrarea digoxinei se face sub atenta monitorizare. Digoxina imbunatateste rezistenta la efort a pacientilor cu disfunctie ventriculara stanga si ritm sinusal. Acesta poate fi sau nu asociat cu imbunatatirea profilului hemodinamic.

In aritmiile supraventriculare beneficiul este cel mai evident in repaus si mai putin evident la efort.

La pacientii aflati in tratament cu diuretice si inhibitoare ale enzimei de conversie sau numai cu diuretice intreruperea tratamentului cu digoxina se face progresiv, sub atenta monitorizare clinica.

14

3.2.7. d. Sarcina si alaptarea

Digoxina strabate bariera placentara, concentratia serica a digoxinei fiind similara la mama si la fat. Nu au fost semnalate efecte nocive ale digoxinei la fat si nou-nascut. Cu toate acestea, efecte nocive fetale, inclusiv moartea fetala, au fost raportate la mame cu intoxicatie digitalica.

Administrarea de digoxina la mame cu afectiuni cardiace poate determina scaderea greutatii la nastere a fatului. De aceea, in timpul sarcinii Digoxin 0,25 mg nu trebuie administrat decat dupa analiza raportului risc fetal / beneficiu matern.

Digoxina se excreta in cantitate mica in laptele matern si duce la concentratii inferioare dozelor terapeutice neonatale. Este posibila alaptarea in timpul tratamentului.

3.2.7. e. Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Efectele digoxinei asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu a fost studiat. Nu exista dovazi ca digoxina afecteaza capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

3.2.8. Forme farmaceutice, doze, mod de administrare

3.2.8.a. Digitoxina exista sub 2 forme de prezentare:- forma solida: comprimate de 100 mg (corespunzatoare a 5 picaturi de

solutii) sau pulbere dozata (1 g de pulbere contine 1 mg de digitoxina).- forma lichida, numita si Digitalina: solutie alcoolica 1‰ (1 ml de solutie contine

1mg Digitoxina), doza zilnica fiind de 5 picaturi (ce contin 0,1 mg).Doza de intretinere este de 0,1 mg / zi, cu variatii maxime de 0,15 mg / zi sau

0,8 mg/ saptamana.In pulberea exista si saponine care irita tubul digestiv, provocand varsaturi

digitalizarea intarzie. Solutia alcoolica nu contine saponine.3.2.8.b. Digoxina exista sub 2 forme:

- comprimate de 0,25 mg - fiole de 0,5 mg

Tratamentul cu doze de atac (Da) urmareste realizarea concentratiei plasmatice terapeutice, in stare stationara (Css).

Tratamentul cu doze de mentinere (DM) urmareste mentinerea Css, prin administrarea repetata la intervale constante de timp a unei cantitati egale cu cea apurata in 24 ore.

Raportul uzual Da/Dm = 3. Mod de administrare p.o.Pentru atingerea concentratiei plasmatice de platou care sa fie eficienta

terapeutic se poate opta pentru una din urmatoarele variante:- Digitalizare rapida

o tratament de atac –administrarea unor doze mari in timp scurt (urmate de tratamentul de intretinere);

o timp de 1 - 2 zile se administreaza doze de atac mari i.v., in cazuri de urgenta (edem pulmonar acut, tahicardie paroxistica, fibrilatie atriala).

- Digitaliazare lentao doze relativ mici, care realizeaza digitalizarea in cateva zile (3-5

zile)o sau cu doze de atac moderate, p.o., in IC cronica.

Daca digoxina se administreaza i.v. digitalizarea apare foarte repede.Doza de intretinere este de 0,25 mg / zi minim 5 zile /saptamana, cu variatii

maxime de 0,75 mg/zi.

15

Dozele de intretinere administrate dupa atingerea platoului corespund cantitatii eliminate in 24 ore, tinand cont de cantitatea totala din organism in conditii de compensare si de proportia de eliminare.

Adulti:- in cazul in care se impune digitalizarea rapida, la pacienti care nu au mai

fost digitalizati, se administreaza o doza de incarcare de 0,5 - 1 mg, zilnic, timp de 2-3 zile, monitorizarea pacientului fiind obligatorie.

o se continua cu doze de intretinere cuprinse intre 0,125 - 0,50 mg zilnic, cu administrare orala (obisnuit 0,25 mg).

Grupe speciale de pacienti- Varstnici: doza de intretinere este mai mica si poate fi redusa la 0,125 mg.- Pacienti cu insuficienta renala: doza de intretinere trebuie redusa si se

stabileste in functie de valoarea creatininemiei.- Copii:

o pentru copii cu varsta sub 6 ani, sunt disponibile alte forme farmaceutice adecvate.

o pentru copii cu varsta mai mare de 6 ani, cu functie renala normala, doza recomandata este conform tabelului:

Greutatea copilului (Kg) Doza de atac (μg/kg) Doza de intretinere (μg/kg si zi)3 - 6 20 206 – 12 15 1512 – 24 10 10> 24 7 7

*in 3 prize zilnice

o Pentru copii cu varsta mai mare de 6 ani, cu functie renala afectata, doza recomandata trebuie ajustata conform tabelului:

Creatininemie (μmol/l) Azotemie (mmol/l) Doza de intretinere se multiplica cu:

70 - 100 8 - 17 0,6101 - 200 17,1 - 25 0,3201 - 400 25,1 - 33 0,15

Mod de administrate parenteralAtat in tratamentul initial, cat si cel de intretinere, doza se individualizeaza.Marimea dozei depinde de necesarul de glicozid al cordului si de viteza sa de

eliminare. Necesarul este majorat in caz de hipertiroidism si scazut in caz de insuficienta

renala, la varstnici si in caz de insuficienta tiroidiana. Prin determinarea RIA (Radio-Imuno-Assay) concentratiile terapeutice ale

glicozidului in sange se situeaza intre 0,5-2,0 ng/ml. La pacientii cu IC se administreaza o cantitate medie de glicozid, timp de doua

zile, 2-4 fiole (0,2 mg/1 ml), zilnic (doza medie zilnica = 0,6 mg). Incepand din a treia zi se recomanda tratament de intretinere cu comprimate.Doza medie zilnica recomandata este de 0,2 - 0,3 mg. In cazul tahicardiilor atriale poate fi necesara o saturatie parenterala rapida (sub

controlul frecventei ventriculare). Dozal initiala este 0,4 mg digoxina i.v.; in caz de nevoie, dupa 30 minute se pot

administra inca 0,2 mg digoxina i.v.In cazul insuficientei renale doza trebuie ajustata in functie de concentratia de creatinina

din ser, dupa cum urmeaza:

16

Creatinina (mg/100 ml) Doza ajustata (raportata la doza obisnuita)

pana la1,2 1/1pana la 1,5 2/3

pana la 2 1/2pana la 3 1/3peste 3 1/4

Dozajul la pacientii varstnici: Eliminarea glicozidului poate fi afectata chiar si in absenta semnelor unei insuficiente renale manifeste.

Creatinina sanguina nu are valori ridicate intrucat producerea creatininei este scazuta ca urmare a unui metabolism diminuat al masei musculare. De aceea, la persoanele in varsta chiar la valori normale ale creatininei sanguine, trebuie tinut cont de o eliminare redusa a glicozidului si, daca este cazul, trebuie ajustata doza.

In caz de cord pulmonar cronic, dozajul trebuie realizat cu multa precautie, din cauza sensibilitatii ridicate la glicozid a miocardului.

Dozajul la copii se efectueaza in functie de greutate si de suprafata corporala.Forma injectabila se administreaza intravenos lent, nediluat. Administrarea se continua pana la obtinerea compensarii cardiace sau atata

timp cat persista tulburarile de absorbtie. In cazul terapiei de lunga durata, necesarul de digoxin al pacientului trebuie

monitorizat atent prin controale repetate ale concentratiei sale sanguine si urinare.

3.2.8.c. Lanatosidum C

Sinonime: Cedigalan, Cedilanid, Ceglunat, Isolanid, Lanatigen, Lanimerck.Glicozid cardiac primar izolat din frunzele Digitalis lanata Ehrh. Dupa

proprietatile sale farmacologice se aseamana cu alte glicozide digitaliceActiune terapeuticaAre efect cardiotonic manifestat prin cresterea puterii de contractie sistolice a

miocardului, reducerea frecventei, excitabilitatii si conductibilitatii cardiace. Creste diureza. In administrarea i.v. actioneaza rapid si energic ca strofantina, insa se deosebeste de aceasta printr-un efect cronotrop mai pronuntat. Are proprietati cumulative moderate.

Tonicardiac cu proprietati asemanatoare digoxinei, lanatozid C prezinta urmatoarele caracteristici:

- actiune intensa, rapida (apare la 1-2 ore, este maxima la cea 6 ore de la administrarea orala,

- concentratia plasmatica constanta se realizeaza dupa 6-7 zile de tratament)

- durata relativ scurta (in conditiile digitalizarii totale compensarea se mentine cec 6 zile dupa oprirea medicatiei).

Indicatii: - Insuficienta cardiaca, mai ales la bolnavii cu tendinta de acumulare a

digitalicelor; o Insuficienta cardiaca congestiva de gradul II-III,

- fibrilatie atriala si flutter atrial cu ritm rapid- tahicardia supraventriculara paroxistica.

Supradozare Bradicardie, blocada A-V, greata, varsaturi. Tratament: Lavaj gastric, carbune activat, laxative osmotice, colestiramina, unitiol, preparate de potasiu, in aritmii remedii antiaritmice

Mod de administrare:

17

- adulti: o tratament de atac cu 1,5-2 mg/zi oral, timp de 3-5 zile, o intretinere cu 0,25-1 mg/zi;

- copii: o 0,02 - 0,04 mg/kilocop si zi (in 3 prize), pentru digitalizare, o apoi 0,01 - 0,025 mg/kilocorp si zi (in 3 prize) pentru intretinere.

- Dozarea trebuie individualizata sub control medical.Reactii adverse sunt aceleasi ca pentru digitoxina, dar riscurile toxicitatii

cumulative sunt mai mici; injectarea intravenoasa trebuie facuta cu prudenta. Pot apare: greata, varsaturi, diaree, anorexie, cefalee, insomnie, depresie,

angoasa, tulburari optice si cromatice, delir, convulsii, bradicardie, bloc A-V, cresterea frecventei crizelor anginale

Contraindicatii - bloc A-V de gradul II sau III, sindromul Morgagni-Adams-Stockes, extrasistolia politopica, miocardita acuta, infarctul miocardic, hipersensibilitatea la digitalice

InteractiuniPreparatele calciului cresc, iar cele de potasiu scad toxicitatea lanatozidului C. Diureticele maresc, iar antikaliureticele scad riscul hipokaliemiei Precautii Bradicardia, blocul A-V de gradul I, angina pectoralaNou-nascutii si imaturii sunt mai sensibili (prudenta in dozare)Insuficienta renala si varsta inaintata favorizeaza acumularea (doze mici). Antiacidele, sucralfatul, colestiramina pot diminua absorbtia intestinala,

anticolinergicele, eritromicina, tetraciclina pot creste absorbtia.Chinidina, diltiazemul si verapamilul, amiodarona, cimetidina pot creste

concentratia plasmatica a digoxinei (uneori este necesara reducerea dozei de tonicardiac)

Tiazidele, furosemidul, acidul etacrinic, amfotericina, corticosteroizii cresc riscul aritmiilor (prin hipokaliemie), de asemenea simpatomimeticele beta - adrenergice - adrenalina, izoprenalina (prin marirea excitabilitatii miocardice)

Beta - blocantele si alte deprimante ale conducerii atrio-ventriculare pot fi riscante, mai ales pentru calea intravenoasa

Insuficienta renala si varsta inaintata favorizeaza acumularea (doze mici).

18

3.3. Intoxicatia cu glicozizi digitalici

3.3.1. Incidenta, mod de producere

Digoxina este un medicament prescris pacientilor cu afectare cardiaca. Toxicitatea la digoxina:oeste o complicatie a terapiei digitalice sau poate apare in ingestia acuta. opoate fi determinata de nivelele inalte ale agentului farmacologic in singe sau

o toleranta scazuta la medicament.o pacientii cu toleranta scazuta pot prezenta toxicitate la nivele normale ale

digitalicelor in corp. opoate apare dupa expunerea la o singura doza, dupa supramedicatia cronica

sau la pacientii cu nivele normale ale digitalicelor in singe dar care prezinta alti factori de risc.

o persoanele cu insuficienta cardiaca care i-au digoxina sunt indicati pentru diuretice care inlatura din corp excesul de fluid.

o diureticele in exces pot determina pierderea potasiului. Nivelul scazut al potasiului creste riscul toxicitatii digoxinice.

opoate apare si la persoanele care i-au alte medicamente care scad potasiul sanguin sau magneziul.

3.3.1. a. Efectele electrofiziologice

Glicozizii digitalici utilizati pentru proprietatile lor cardiotonica, inhiba Na+/K+

ATP-aza membranara, ceea ce duce la cresterea concentratiei intracelulare a Na+ si Ca++ si scaderea concentratiei intracelulare a K+.

Efectul inotropic pozitiv al digitalicelor are doua componente: o inhibarea directa a pompei membranare de sodiu/potasiu din celula

miocardica, care conduce la cresterea concentratiei de calciu intracelular ocresterea fluxului de calciu intracelular, lenta, in timpul potentialului de actiune. Digitalicele in doze terapeutice nu exercita nici un efect asupra proteinelor

contractile sau asupra interactiunii dintre acestea. Glicozidele digitalice se leaga specific de pompa de sodiu/potasiu, inhibindu-i activitatea enzimatica si alteraind transportul activ de sodiu si cel de potasiu in fibre la o rata de 3:2. Ca rezultat sodiul intracelular creste gradat, iar potasiul intracelular scade.

Efectele electrofiziologice ale glicozidelor cardiace includ: oscaderea potentialului de repaus sau a potentialului diastolic maximal o incetinirea fazei 0 a depolarizarii si velocitatea conducerii oscaderea duratei potentialului de actiune oscaderea responsivitatii fibrelor la stimulii electrici ocresterea automatismului cardiac ocresterea fazei 4 a depolarizarii.

19

Fig. Mecanismul de actiune al digoxinuluiIn general glicozidele cardiace incetinesc conducerea si cresc perioada

refractara in tesutul cardiac specializat pentru conducere prin stimularea tonusului vagal. Digitalicele au efecte parasimpatice care includ hipersensibilizarea baroreceptorilor sinusului carotidian si stimularea nucleilor vagali centrali. Digoxina pare a evea efecte variabile si asupra tonusului simpatic in functie de tesutul cardiac implicat.

3.3.1. b. Efectele vasomotorii

Digoxina si alte glicozide cardiace determina vasoconstrictie directa in sistemul arterial si venos prin inhibitia pompei sodiu/potasiu din muschii vasculari netezi.

Alterarea frecventei cardiace si a ritmului din cadrul toxicitatii digitalice poate simula aproape toate tipurile de aritmii cunoscute. Desi nici o disritmie nu este patognomonica toxicitatii digoxinice, toxicitatea trebuie suspectata cind este evidenta o crestere a automatismului si depresia conducerii. La baza acestor disritmii sta o complexa influenta a digitalicelor asupra proprietatilor electrofiziologice ale cordului si asupra efectului cumulativ fata de tonusul vagal si actiunilor antiadrenergice ale digoxinei.

Efectele digoxinei variaza cu doza si difera in functie de tipul de tesut cardiac implicat. Atriile si ventriculii prezinta automatism si excitabilitate crescuta, rezultind extrasistole si tahiaritmii. Velocitatea conducerii este redusa in tesutul miocardic si cel nodal rezultind cresterea intrvalului PR si bloc atrioventricular acompaniat de scaderea intervalului QT.

Disritmiile determinateRitmurile ectopice cum ar fi tahicardia jonctionala nonparoxistica, extrasistolele,

flutter-ul atrial si fibrilatia si tahicardia ventriculara bidirectionala se datoreaza cresterii automatismului, reintrarii sau ambelor.

Tahicardia ventriculara bidirectionala este caracteristica mai ales toxicitatii digitalice severe si rezulta prin alterarea conducerii intraventriculare, tahicardiei jonctionale cu conducere intraventriculara aberanta sau in cazuri rare pacemaker-ului ventricular alternant. Depresia pacemaker-ului atrial determina stop sinoatrial. Alte caracteristici cuprind blocul sinoatrial, blocul atrioventricular si blocul sinusal de iesire rezultind din depresia conducerii normale. Tahicardia atriala nonparoxistica cu bloc este asociata cu toxicitatea la digitalice.

20

3.3.2. Cauze si factori de risc

Cele mai intilnite cauze precipitante ale toxicitatii digitalice sunt depletia depozitelor de potasiu, care intevine adesea la pacientii cu insuficienta cardiaca ca rezultat al terapiei diuretice si hiperaldosteronismului secundar.

Alte cauze includ: Dintre factorii care cresc toxicitatea digoxinei enumeram: ohipomagneziemia, o ischemia miocardica, ovarsta avansata, odisfunctiile hepato-renale, oasocierea chinidinei, verapamilului, amiodaronei, diureticelor tiazidice si de

ansa, propafenonei, sarurilor de calciu, aspirinei, eritromicinei.ovirsta inaintata, infarctul miocardic si ischemia ohipotiroidismul, hipercalcemia, hipokaliemia, hipernatremia, osupradozele si ingestia acuta de plante care contin glicozide cardiace o insuficienta renala. Este important de retinut si interactiunea dintre medicamente. Medicamentele care au fost raportate ca ar potenta toxicitatea digitalicelor

cuprind: oquinidina, eritromicina overapamil, diltiazem, nifedipina ocaptopril, anticolinergicele o ibuprofenul, amiodarona oefedra, licorile naturale - detrmina stimulare cardiaca si retentie de apa odiureticele: amiloridul, spironolactona, furosemidul, triamterenul opropafenona, indometacinul, amfoteicina B, ciclosporina obeta-blocantii (propranolol, petoprolol, atenolol). Persoanele in virsta cu multiple conditii comorbide prezinta toleranta scazuta la

digitalice decit persoanele tinere cu putine sau fara conditii comorbide si sunt predispusi la toxicitatea digitalica.

Reducerea functiei renale determina acumularea digoxinei, astfel, orice afectiune care altereaza functia renala, incluzind deshidratarea favorizeaza toxicitatea la digoxina.

Tabel. Factorii predispozanti ai toxicitatii digoxinuluiConditii care determina cresterea digoxinemiei

Conditii care cresc receptivitatea cardiaca la digoxin

Medicamente Antiaritmice VerapamilAmiodaronaChinidina

Patologice Ischemia miocardicaMiocarditaCord pulmorar cronic

Antibiotice ErtromicinaClaritromicina

Varsta inaintataMetabolice Hipomaneziemia

HipokaliemiaHipercalcemia

Insuficienta renalaDoze inadecvate

Simptomele experimentate de catre pacienti cuprind: confuzia, pulsul neregulat, anorexia, greata si varsaturi, palpitatii, modificari vizuale, oligurie, dispnee, nicturie si edem.

21

Complicatiile toxicitatii la digitalice cuprind insuficienta cardiaca si aritmiile care pot fi fatale.

3.3.3. Doza, toxicitate, T ½

Semnele si simptomele de toxicitate digoxinica devin mai frecvente la valori peste 3,0 ng/ml (3,84 nanomol/l). Totusi, trebuie luate in considerare starea clinica, ionograma serica si functia tiroidiana in evaluarea unui pacient cu manifestari de toxicitate.

Doza letala la majoritatea glicozidelor este de aproximativ 5-10 ori mai mare fata de doza minima eficienta si doar de 2 ori doza care conduce la manifestarile toxice minore.

Tabel. Dozele toxice ale glicozideloc cardiotoniceSubstanta medicamentoasa

Doza toxica Doza letala Observatii

Digoxin > 3 ng/mL, 10-20 mg > 15 ng/mL indica un prognostic grav

Digitoxin > 30 ng/mL 20-50 x doza uzuala 30-500 mg

3.3.4. Toxidrom (manifestari clinice, diagnostic EKG)

Complicatiile toxicitatii digitalice sunt secundare perfuziei sanguine alterate determinate de disritmiile si hipotensiune:

o convulsii hipoxice o encefalopatie sau atac cerebral o ischemia miocardica o necroza tubulara acuta.

3.3.4.a. Semne si simptome extracardiace

Ingestia acuta de digitalice determina stare de rau general, varsaturi, greata, vedere incetosata, obiectele apar colorate galben sau verde, cresterea diurezei, diminuarea pulsului sub 35 pe minut, transpiratii reci, convulsii, sincopa, deces.

Sistematizarea simptomatologiei pe aparate si sisteme:Sistemul nervos central: ameteli, letargie, oboseala, nevralgie, cefalee,

somnolenta si stari de confuzie.Pacientul poate prezenta o stare mentala modificata in functie de severitatea

toxicitatii la digoxina, precum si datorita comorbiditatilor asociate. Examenul neurologic si al extremitatilor include modificari ale statusului mental

si edeme pedioase daca pacientul are insuficienta renala sau insuficienta cardiac congestiva decompensata.

Oftalmologic. Alterarile vizuale sunt adesea o indicatie precoce a toxicitatii la digitalice. Cea mai intilnita este colorarea in galben-verde a obiectelor din cimpul vizual, dar acestea pot fi si rosii, albastre sau albe. Intoxicatia medicamentoasa poate determina fotofobie, fotopsia si scaderea acuitatii vizuale.

Tractul gastrointestinal. In toxicitatea acuta sau cronica pot interveni anorexia, diareea, greata si varsaturile, alaturi de durerea abdominala. Ischemia mezenterica este o complicatie rara a infuziei intravenoase rapide.

Ficatul marit de volum este secundar insuficientei cardiace.Examenul pulmonar. Uneori frecventa respiratorie poate fi crescuta.

Crepitantele bazale sunt asociate cu insuficienta cardiaca congestiva.

22

3.3.4.b. Semne si simptome cardiace

Simptomatologia prezentata de pacienti cuprinde: palpitatii, dispnee, sincopa, edemul extremitatilor inferioare, gradicardia, hipotensiunea.

Semnele vitale. Pulsul poate fi neregulat in functie de aritmia secundara fibrilatiei atriale sau care deriva din toxicitatea digoxinei.

Hipotensiunea poate fi observata daca pacientul are insuficienta cardiaca congestiva sau deshidratare secundara aportului oral scazut.

Toxicitatea la digoxina determina aritmii asociate cu cresterea automatismului si scaderea conducerii atrioventriculare (tahicardie atriala paroxistica cu bloc 2:1, ritm jonctional accelerat, tahicardie ventriculara bidirectionala).

- Extrasistolele ventriculare sunt cele mai comune disritmii- Bigeminismul sau trigeminismul apare frecvent- Bradicardia sinusala si alte bradiaritmii sunt foarte comune- Fibrilatia atriala lent cu variatii mici ale frecventei ventriculare se poate

observa. sunt rare

- Sunt foarte frecvente blocul atrioventricular de gradul I si II, disociatia atrioventriculara completa si blocul cardiac de gradul III.

- Tahicardia ventriculara este periculoasa descoperitao Stopul cardiac prin asistola sau fibrilatie ventriculara este de obicei

fatal.

3.5. Determinari de laborator (specifice, nespecifice)

Concentratiile serice crescute de digoxina, hipoxia datorata bolilor pulmonare cronice, hipokaliemia predispun pacientii la aparitia aritmiilor induse de digoxina.

In intoxicatiile severe, de obicei in scop suicid se remarca hiperkaliemie severa si bradiaritmii, care de obicei nu raspund nici la montarea de pace-maker.

3.6. Tratamentul in intoxicatia digitalica

3.6.1. Masuri generale

Tratarea intoxicatiei digitalice:1. Prima masura o reprezinta intreruperea administrarii glicozidului; cu toate

acestea, digitalicele se elimina greu din organism.2. Se administreaza- solutie de K (KCl oral)- antiaritmice (ex. Fenitoina)- seruri cu anticorpi specifici antidigoxina ce se fixeaza pe orice digitalic si

grabesc eliminarea acestora.

Tabel Managementul general al intoxicatiei digitalicePrincipii generale Substante administrate Consideratii specialeDecontaminarea gastrointestinala

Lavaj gastric Precautii pentru ca stimulatea vagala agraveaza bradicardia

Scaderea absorbtiei Carbune medicinal+/- Colestiramina

Doza poate fi repetata

Bradicardia Atropina poate fi eficieta dar se ia in considerare si cardioversia

Isoproteremolul poate si pro aritmogen

Hipokaliemia Se suplimenteaza cu potasiu

Precautii – potasiul poate agrava insificienta aortica

Hiperkaliemia Tratamentul agresiv poate Calciul, ca si cardioprotector,

23

creste riscul mortalitatii este contraindicatAntidot Fragmente FAB (digibind) Nivelul digoxinemiei post

terapia cu digibind nu poate fi utilizata pentru monitorizarea pacientului

Principiile generale ale tratamentului se bazeaza pe recunoasterea imediata a aritmiilor sau a manifestarilor noncardiace care sunt asociate cu intoxicatia digitalica.

Acestea cuprind: ostabilirea severitatii problemei si etiologiei toxicitatii o recunoasterea si eliminarea factorilor care influenteaza tratamentul si

potenteaza toxicitatea ovarsta, istoricul medical, cronicitatea intoxicatiei digitalice, bolile cardiace

existente, insuficienta renala oasistarea hemodinamica continua omonitorizarea electrocardiografica si prinderea unei linii venoase oevaluarea prompta a nivelelor electrolitice, potasiul si calciul, creatinina si

nivelul digoxinei. Decontaminarea gastrointestinala si/sau provocarea eliminariiPrimul tratament abordat in ingestia acuta este lavajul gastric cu administrarea

repetata de carbune activat pentru a reduce absorbtia si a intrerupe circulatia enteropatica. Este foarte eficienta daca ingestia a avut loc in 6-8 ore de la prezentare. Este recomandat tratamentul cu atropina pentru a scade incidenta blocului atrioventricular sau a bradicardiei prin cresterea tonusului vagal prin lavajul gastric.

Pentru a intrerupe circulatia enterohepatica se folosesc rasini precum colestiramina si colestipol. Colestiramina este mai eficienta in toxicitatea cronica cu insuficienta renala.

Dezechilibrul electroliticIn ingestiile acute hiperkaliemia este frecventa fata de intoxicatiile cronice cind

sunt comune hipokaliemia si hipomagneziemia. Tratamentul standard pentru hiperkaliemie include administrarea de bicarbonat, glucoza siinsulina. Rasinile schimbatoare de ioni cum este kaexalatul pot fi utilizate de asemenea. Hipokaliemia creste sensibilitatea cardiaca la digoxina si necesita corectare.

Hipomagneziemia asociata poate rezulta prin hipokaliemia refractara. Aceasta creste aportul miocardic de digoxina si scade activitatea pompei sodiu/potasiu. Se recomanda administrarea unei doze de 1-2 grame/ora de magneziu cu monitorizarea atenta a nivelelor serice ale magneziului, telemetrie, frecventa respiratorie, reflexelor tendinoase si presiunii sanguine. Magneziul este contraindicat in insuficienta renala cu bloc atrioventricular sau bradicardie.

Terapia antiaritmicaLa pacientii cu ingestie pe termen scurt sau lung se dezvolta o aritmie indusa. In

afara de corectarea dezechilibrelor electrolitice se indica si un antiaritmic mai ales in absenta sau administrarea intirziata a imunoterapiei.

Medicamentele alese pentru terapie includ fenitoina si lidocaina deoarece depreseaza automatismul crescut ventricular fara a incetini semnificativ conducerea atrioventriculara. Atropina este recomandata pentru a ameliora conducerea nodala atrioventriculara si se foloseste in bradiaritmii.

Quinidina, procainamida si bretilinium sunt contraindicate deoarece agraveaza conductivitatea cardiaca, cresc nivelele de digoxina si precipita disritmia ventriculara.

Blocantii beta-adrenergici pot descreste automatismul si scad viteza conducerii.

24

Stimularea temporara este o alterantiva pentru apacientii cu blocauri nodale inaiante de orice alte interventii medicale, totusi studiile arata ca aceasta creste prognosticul negativ la unii pacienti si sugereaza ca terapia imuna trebuie intiata inaintea stinularii.

Electrocardioversia cardiacaAceasta poate precipita fibrilatia ventriculara si asistola. Totusi daca pacientul

este instabil hemodinamic si are o tahicardie cu complexe largi, cardioversia poate fi folosita.

3.6.2. Antidot. Anticorpi specifici anti-digoxina

Imunoterapia Anticorpii anti-digoxina Este cea mai eficienta si recenta terapie in intoxicatia digitalica. La pacientii stabili si instabili este terapia de prima linie.

In supradozarea grava a digitalicelor, care nu raspunde la tratament adecvat adresat tulburarilor de ritm si conducere amenintatoare de viata (atropina sau izoproterenol in caz de bradiaritmii; sulfat de magneziu, lidocaina sau fenitoina in caz de tahiaritmii), se administreaza, ca antidot neutralizant, anticorpi specifici antidigoxina (fragmente Fab). Sunt obtinuti prin prelucrarea anticorpilor specifici antidigoxina din serul oilor imunizate.

Anticorpii anti-digoxina sunt produsul digestiei imunoglobulinei G de oaie ca raspuns la proteinele cuplate cu digoxina administrate. Instalarea activitatii acestora dureaza intre 20-90 de minute, iar digoxina este inlaturata ireversibil din miocard si alte tesuturi specifice de legare. Un raspuns complet apare la 4 ore.

Fragmentele Fab antidigoxina formeaza complexe Ag-Ac (digoxina se comporta ca o haptena) netoxice, eliminate renal si astfel digoxina devine indisponibila pentru sediile sale de actiune. Cum fragmentele Fab au afinitate mai mare pentru digoxina decat Na+/K+ ATP-aza membranara, se manifeste competitia pentru substrat avand ca rezultat mobilizarea digoxinei de la locurile de actiune si formarea complexelor mentionate anterior. Digoxina serica scade rapid la nivele nedetectabile, ritmul cardiac se normalizeaza la 15-30 minute.

Complexele anticorp Fab-digoxina sunt eliminate renal; Eliminarea anticorpilor legati la digoxina depinde de functia renala a pacientului si capacitatea urinara. In caz de insuficienta renala pot persista zile-saptamani.

Fragmentele FAB antidigoxina formeaza complexe Ag-Ac netoxice, eliminate renal si astfel digoxina ramane indisponibila pentru sediile sale de actiune.

Imediat dupa administrarea intravenoasa a anticorpilor acestia leaga digoxina intravasculara libera. Apoi difuzeaza in spatiul interstitial legind digoxina libera de aici. Se stabileste un gradient de concentratie care faciliteaza miscarea digoxinei intracelulare disociind-o din tesuturile de legare din inima in cele interstitiale sau spatiul intravescular. Fragmentele FAB au afinitate mai mare pentru digoxina decat Na+/K+ -ATP-aza membranara, se manifesta competitia pentru substrat.

Digoxina serica scade rapid la niveluri nedetectabile, ritmul cardicac se normalizeaza in 15-30 de minute.

3.6.2. a. Indicatiile pentru imunoterapia cu anticorpi FAB includ: o ingestia de cantitati masive de digitalice ohiperkaliemia, disritmiile ventriculare induse de digoxina sau blocul

atrioventricular de grad inalt oprezenta de semne si simptome ale toxicitatii rapid progresive ostopul cardiac sau socul cardiac la un pacient cu toxicitatea la digoxina postdistributia nivelelor serice ale digoxinei peste 5 ng/mL.

Tabel. Indicatiile de administrarea a digibindului

25

Parametru Valoare / conditie Digoxinemie >12.8 nmol/L (10 ng/mL) in ingestia acutaIngestie acuta > 10 mg la adultPotasemie > 5.0 mmol/L (4.0 mEq/dL) in cazul ingestiei acuteCardiotoxicitate severa care pune viata in pericol

- aritmii ventriculare- bradicardie progresiva- bloc AV de grad mare (II sau II) care nu raspunde la administrarea atropinei

Alte indicatii pentru intoxicatii digitalice, in una din urmatoarele circumstante: - tahiaritmii amenintatoare de viata; - bradicardie, bloc AV grad II-III care nu raspunde la atropina;- instabilitate hemodinamica; - ingestia de doze foarte mari (peste 0,3 mg/kg la copil, 10mg la adult); - hipopotasemie mai mare de5mEq/l. - intoxicatii cu lanatozid C.

3.6.2. b. Doza, mod de administrare:

Doza estimativa (mg) in intoxicatia acuta cu digoxina esteDFab = MFab x (md x Bd) / Md,

unde:- MFab = masa moleculara a anticorpilor specifici anti-digoxina,- md = doza de digoxina ingerata (mg) - Bd = biodisponibilitatea medie pentru preparatele orale (%), - Md = masa moleculara a digoxinei.

In general, pentru preparatele pentru care 40mg neutralizeaza 0,6 mg digoxina, se folosesc:

- in intoxicatia acuta 200-400 mg i.v. in 30 minute (sau blous in caz de stop cardiac), iar

- in intoxicatia cronica 40-80 mg perfuzie i.v. * dozele se pot repeta la nevoie.Concentratiile serice constante de digoxin peste 10 ng/mL sau concentratiile

de potasiu peste 5 mEq/L ca urmare a terapiei cu digoxin, necesita administrarea de digoxin immune Fab.

Pentru calcularea dozei (in numar de fiole) de antidot in cazul intoxicatiei cu o cantitate cunoscuta de digoxin, se imparte incarcarea totala a corpului cu digitala (in mg) la 0,5. Incarcarea totala (mg) va fi aprox. egala cu cantitatea de digoxin (in mg) ingerata, capsule.

Pentru comprimate, se mulitplica cantitatea ingerata cu 0.8 (pentru compensarea absorbtiei incomplete).

Pentru aprecierea numarului de fiole la administrarea in toxicitatea cronica, se inmulteste nivelul seric al digoxinuli (ng/mL) cu greutatea corpului si se imparte la 100. La prepararea solutiei injectabile se adauga 4 mL de apa sterila pentru injectii.

Daca se impune folosirea de concentratii mai mici (de ex. la copii) se poate dilua mai departe pentru obtinerea unei concentratii de 1 mg/mL.

Se administreaza in 30 min printr-o membrana filtranta de 0,22 μm; se poate administra si in bolus daca exista pericolul imediat de stop cardiac.

Solutia injectabuila se foloseste imediat; se poate pastra pana la 4 h la 2-8°C. La copiii mici se administreaza cu o seringa pentru tuberculina

Evaluarea si controlul terapieiDeterminati cantitatea, timpul de la ingestie, si nivelele serice ale digoxinului.

Daca au existat episoade de hipersensibilitate, se efectueaza testare dermica: se

26

prepara o solutie (0,1 mL de medicament in 9,9 mL SNS) si se administreaza 0,1 mL intradermic sau prin zgarierea tegumentului dupa ce a fost asezata o picatura de solutie pe piele; se observa locul dupa 20 min.

Nu se va administra medicamentul daca testul dermic este pozitiv: placard, urtcarie cu halou eritematos.

Nu se administreaza la persoanele cu alergii cunoscute la produse ovine. Se vor monitoriza functiile vitale si frecventa cardiaca; dezechilibrele hidroelectrolitice; observati semnele de insuficienta cardiaca sau hipopotasemie.

3.6.2. c. Contraindicatii:

Nu sunt cunoscute contraindicatiile pentru acest preparat; se va tine cont insa de posibila hipersensibilitatea la componente, hipopotasemie.

3.6.2.d. Interactiuni, precautii: dozele calculate pot fi mai mari decat cele necesare datorita necunoasterii exacte a cantitatii de digoxina ingerata sau masurilor de decontaminare interna (carbune activat, colestiramina) care pot scadea cu pana la 60% cantitatea de toxic absorbita; la pacientii cu rezerva cardiaca redusa pentru care tratamentul digitalic este indispensabil; daca s-a administrat antidotul in antecedente; in caz de istoric de alergie la proteinele de oaie

La copii se foloseste numai daca beneficiile depasesc riscurile. Pacientii sensibili la produse de origine ovina pot dezvolta reactii alergice; se

recomada testarea dermatologica. Poate apare stop cardiac la ingerarea a peste 10 mg de catre un adult sanatos sau peste 4 mg de un copil sanatos

Administrarea in sarcina si lactatie. Apartine grupului de risc C, deci in sarcina se va administra doar daca beneficiile depasesc riscul.

Deoarece nu sunt date suficiente in ceea ce priveste excretia medicamentului in lapte, se va administra cu prudenta.

Nivelul seruic al digoxinului dupa administrarea anticorpilor nu este un indicator de continuare a tratamentului

Hipokalemia poate determina trecerea potasiului extracelular in spatiul intracelular, nivelul potasemiei va trebi monitorizat

Se administreaza cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala.

3.6.2. f. Observatii:

Indicatii in cazul supradozarii: se opreste imediat administrarea si se aplica protocolul general al intoxicatiilor acute medicamentoase.

Doza minima toxica, doza maxima tolerataIn cazul aparitiei toxicitatii anticorpilor antidogoxina se va tine cont de

caracteristicile farmacocinetice, aceasta substanta eliminadu-se in 15-20 h (in insuficienta renala in timp mai lung), excretia urinara totala fiind de peste 5-7 zile, perioada dupa nu mai poate fi detectata in urina.

Semnele si simptomele toxicitatii: pot fi simptomele generale ale alergiei idiosincrazice pana la forme grave de soc anafilactic

3.6.2. g. Reactii adverse:

Determina scaderea debitului cardiac, deprimare cardiaca (la cei pentru care efectul inotrop al digitalicelor este esential pentru functia cardiaca), hipopotasemie, posibile reactii alergice.

Reactiile alergice idiosincrazice sunt foarte rare dar trebuie considerate la pacientii cu alergie la proteinele de oaie. Este importanta atentia la posibila supraincarcare de volum determinind insuficienta cardiaca congestica. Fragmentele Fab interfera cu evaluarea conventionala a digoxinei pentru 1-2 saptamini dupa terapie.

27

Mai poate determina greata, dureri abdominale, diaree, flatulenta, rash, cefalee, modificari ale testelor functionale renale, hematologice si hepatice, reactii cutanate exfoliative, contracturi musculare, leucopenie, trombocitopenie si alopecie; rare cazuri de anafilaxie.

3.6.2. h. Managementul toxicitatii:

Ca orice substanta medicamentoasa, anticorpii anti-digoxina pot determina intoxicatii prin supradozare. Acestea vor fi tratate urmand protocolul comun al intoxicatiilor acute mr\edicamentoase

28

Bibliografie

o Agenda medicala, Editura Medicala, Bucuresti, 2007o Albertson TE, Derlet RW, Foulke GE, et al. Superiority of activated charcoal

alone compared with ipecac and activated charcoal in the treatment of acute toxic ingestions. Ann Emerg Med 1989;18:56–9.

oBaer C, Bradley W., Clinical Pharmacology and nursing, Editia 3 Springhouse, Pennsylvania, 1996

oBailey B. Gastrointestinal decontamination triangle. Clin Toxicol (Philadelphia) 2005;43:59–60.

oBailie G, Johson C, Mason N, Peter W. - Med facts, Pocket Guide of Drug Interaction, Editia 2, 2004

oBarile, Frank A., Clinical toxicology: principles and mechanisms, CRC Press LLC, 2004

oBuckley NA, Whyte IM, Dawson AH. Diagnostic data in clinical toxicology— should we use a Bayesian approach? J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:213–22.

oCameron P, Jelinek G, Kelly A-M, et al. Adult Emergency Medicine, 2nd edn. Edinburgh: Churchill Livingston, 2004.

o Colegiul medicilor din Romania, Ghiduri de Practica Medicala, vol. 1 si 2. Ed. Infomedica, 2002

oCristea A. N. Farmacie clinica, Editura Medicala, Bucuresti, 2006oCristea A. N., Farmacologie (note de curs), Editura Medicala, Bucuresti, 2003oCristea A. N., Tratat de farmacologie, Editia II-a, Editura Medicala, Bucuresti,

2009 oCristea Aurelia Nicoleta - Farmacologie generala, Editura didactica si

pedagogica, Bucuresti, 1998: oDictionar Medical, Editura Medicala, Bucuresti, 2008oDobrescu D. Farmacoterapia practica, vol.I si II, Editura. Medicala, Bucuresti,

1992, oDogaru Mt., Vari C. E., Compendiu de farmacologie generala, Univ PRESS

Targu Mures, 2003oDuffus J. Fundamental Toxicology, The Royal Society of Chemistry, 2006oFarmacopeea romana, Editia a X-a, Editura Medicala, Bucuresti, 2008oFord, Clinical toxicology, W. B. Saunders Company, 2001oFree Drug Interaction Database www. health.com/ www epocrates.com oFulga I., Farmacologie, Editura medicala, Bucuresti, 2007o Gherasim L., Tratat de medicina interna vol II – bolile aparatului

cardiovascular, Ed. Medicala, Bucuresti, 1996,o Gusti S., Gusti A., Nestianu V., Iancu I., Fiziologia aparatului cardio-vascular,

Ed. Aiua, Craiova, 1997oHarrison, Principiile medicinei interne Editia a XIV (Editia a II-a in limba

romana), Editura Teora, 2003, vol.1si 2oHarry P. Pratique de l'administration de charbon active en toxicologie aigue.

Rean Urg 1993; 2:210-4. oHarvey R., Mycek M.J., Pharmacology, second edition, Ed Lippincott, 2000o Haulica I., Fiziologia umana, Editia a III-a, Ed. Medicala, Bucuresti, 2008oHodgson, Ernest,, A textbook of modern toxicology / edited by Ernest

Hodgson. —4th ed, JOHN WILEY & SONS, INC., PUBLICATION, 2010

29

o International Liaison Committee on Resuscitation. 2005 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary and Emergency Cardiovascular Care—Part 10. 2 Toxicology in ECC, Circulation 2005;

o Katz AM. Physiology of the Heart 3. Philadelphia: Lippincott Williams &amp; Wilkins; 2001.

oKlaassen Curtis D.,The basic science of poisons, Seventh Edition, The McGraw-Hill Companies, Inc, 2008

oMemomed 2012, Editura Minesan, 2012 oOlson K., poisoning & drug overdose ed 5, Mc Graw Hill, 2006oPosition paper: Ipecac syrup (2004). J Toxicol Clin Toxicol 42 (2): 133– oRubin Ronald P., Modern pharmacology with clinical applications, Sixth

edition, CH.60, Adrenocortical hormones and drugs affecting the adrenal cortex.oScharde James L., Orest T. Macina, Human Developmental Toxicants

Aspects of Toxicology and Chemistry, Taylor & Francis Group, LLC, 2007oStroescu V. - Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medicala,

Bucuresti, 2001:161-170 (4)oTimbrell, John A., Principles of biochemical toxicology, Informa Healthcare

USA, Inc., 2009oToxicology, American Academy of Clinical (2004). "Position paper: cathartics".

J Toxicol Clin Toxicol 42 (3): 243–53. o Vale JA, Kulig K; American Academy of Clinical Toxicology; European

Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. (2004). "Position paper: gastric lavage". J Toxicol Clin Toxi

oPayam Dehghani, MD, CCFP; and Andrew Ignaszewski, MD, FRCPC , “Digoxin Toxicity: Regaining a Level of Control”, Perspectives in Cardiology / September 2004

o “Management of Drug Overdose & Poisoning”4.3 Cardiac drugs – Digitalis glycosides”………………………… , 2000,

30

Prescurtari

31

µg – microgrameAT-1 – angiotensina 1ATP – adenozin trofosfatBAV - bloc atrio-ventricularBPOC – bronhoprenumopatia cronica obstructivaCa++ - ionul de calciuDa – daltoniDC – debitul cardiacGC – glicozide cardiotoniceGP mb – glicoproteine membranareHbO – oxihemoglobinai.m. – intramusculari.v. – intravenoasaIC - insuficienta cardiacaICC - insuficienta cardiaca congestivaICD - insuficienta cardiaca dreapta ICS - insuficienta cardiaca stanga

IECA - Inhibitori ai enzimei de congersie ai angiotensineiIVS – insuficienta ventriculara stangaK + - ionul de potasiukg.c. – kilogram corpmax. – maximmin. – minuteml – mililitriNa+ - ionul de sodiuNAV nodul atrio-ventricularNSA - nodul sino-atrialp.o. – per os, administrare oralaPA – potentialul de actiunePEV, pev – perfuzie endovenoasaRE – reticulul endolpasmaticSNA – sistem nervos autonomSNC – sistemul nervos centralSNS – sistem nervos simpaticSNV – sistemul nervos vegetativAT II – angiotensina II

32