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1. INTRODUÇÃO
A designação carcinoma ductal in situ (ductal
carcinoma in situ [CDIS])1-9 engloba um largo
espectro de lesões histológicas nas quais é
identificada uma proliferação neoplásica ma-
ligna de células de fenótipo ductal na parede
e/ou no interior dos ductos mamários, sem
sinais de invasão da membrana basal e, por-
tanto, sem identificação da neoplasia no teci-
do conjuntivo que rodeia os ductos mamários
(Fig. 1). A maioria dos CDIS tem origem na uni-
dade terminal ducto-lobular (TDLU) (Fig. 2). A
partir daí, estendem-se, de maneira contínua
ou descontínua, ao longo trajecto do ducto,
podendo também progredir para as unidades
lobulares. Quando a progressão é descontí-
nua, há segmentos de ductos normais entre
os focos de neoplasia, o que pode traduzir-se
por multifocalidade das lesões (Fig. 3).
Mais raramente o CDIS tem início nos galac-
tóforos de maior dimensão, justamamilares.
Nestes casos uma das manifestações pode
ser a doença de Paget do mamilo devida à
progressão das células neoplásicas para a
pele do mamilo e região perimamilar.
As designações carcinoma intraductal e car-
cinoma ductal não-invasivo são sinónimas de
CDIS. Mais recentemente, vários autores, de
que se destaca Tavassoli1,10-12, propõem para
estas lesões a designação ductal intra neopla-
sia (DIN), tendo em conta a generalização do
conceito de neoplasia intraepitelial, já consa-
grado no colo uterino. Dividem-nas também
em três categorias (DIN1, DIN2, DIN3) de
acordo com o menor ou maior grau de atipia
citológica e arquitectural. O DIN3 seria, nesta
classificação, correspondente ao CDIS. Embo-
ra ainda não haja consenso sobre a universa-
lização desta nomenclatura, é de prever a sua
generalização num futuro próximo.
221
Carcinoma ductal in situ da mamaCarlos A. Silva Lopes
36
Figura 1. CDIS: células neoplásicas no interior do ducto
sem invasão da membrana basal (seta). Necrose central
(seta fina).
Figura 2. Unidade terminal ducto-lobular.
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222 Capítulo 36
2. UM POUCO DE HISTÓRIA
A história do CDIS começou com a identifi-
cação do CDIS de tipo comedo no princípio
do século passado nos grandes hospitais
americanos e na mão dos cirurgiões, que
os aprenderam a identificar macroscopica-
mente durante as cirurgias que realizavam,
distinguindo-os das lesões benignas. E, de
acordo com essa identificação, realizavam
cirurgias mais ou menos radicais. Nomes
como Cullen (1895) e Bloodgood (1906)
no Johns Hopkins Hospital em Baltimore,
e Wilson (1905) na Clínica Mayo são alguns
dos exemplos mais conhecidos de cirurgi-
ões que olhavam cuidadosamente as peças
cirúrgicas de mama para as interpretar e
diagnosticar, tendo em conta o seu aspecto
macroscópico. Aqui fica a descrição de uma
das observações de Bloodgood: “In 1893 I
assisted Dr. Halstead in exploring a clinically
benign tumor of the breast. The moment we
cut into and pressed on it, there excluded from
the surface many graysh-white granular cylin-
ders, which I called at that time comedos. From
the gross appearance the tumor was diagno-
sed as malignant, and the radical mastectomy
was performed. The nodes were not involved”.
Aqui está uma descrição perfeita, plena de
actualidade, do CDIS de tipo comedo3,5.
A necessidade de recurso à histologia para
complemento das observações macroscópi-
cas foi sentida logo desde o início. O escrito
seguinte, publicado em 1906 por Bloodgood,
é um bom exemplo desta atitude: “… when
it is impossible to make a clinical diagnosis of
a malignant tumour, the diagnosis must be
made from the appearance of the diseased
area or from the microscopic examination of
a frozen section. For these requirements of the
differential diagnosis, the surgeon must have
sufficient training to recognise the gross and
microscopic appearances of the different bre-
ast tumours and inflammations…”.
Anos mais tarde, e sobretudo a partir da dé-
cada de 1940, a anatomia patológica foi-se
individualizando por toda a parte como es-
pecialidade indispensável e complementar
da cirurgia no estudo do carcinoma da mama
e de todo o tipo de neoplasias. Os avanços
progressivos também verificados na imagio-
logia, na radioterapia, na biologia molecular
e na oncologia médica rapidamente evolu-
íram para a criação e aperfeiçoamento de
unidades e clínicas de mama onde, em grupo
multidisciplinar, cada caso é estudado e ana-
lisado, considerando a sua individualidade
e a contribuição avançada e indispensável
de cada especialidade. Assim se foi compre-
endendo melhor a complexidade dos CDIS.
Outros tipos foram sendo identificados para
além do comedocarcinoma, muito deles de
menores dimensões, de menor gravidade,
quase sempre assintomáticos e só detecta-
dos por mamografia e, mais recentemente,
por ressonância magnética. A forma de os
diagnosticar e tratar e o modo como eles con-
tribuem para o conhecimento do processo
de transformação neoplásica na mama, à luz
dos conhecimentos que a biologia molecular
aporta, são desafios que hoje surgem no dia-
-a-dia de quem trabalha em senologia.
3. INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA
DE DUCTAL CARCINOMA IN SITU
A generalização da mamografia como mé-
todo eficaz de rastreio e de diagnóstico
precoce das neoplasias da mama permitiu
identificar lesões em fase não palpável, o
que trouxe um aumento muito elevado da
prevalência e da incidência do CDIS. As taxas
de prevalência subiram de 3,7%, na década
de 1973-1983, para 17,5%, na década de
1983-1993, o que significa um aumento de
557% de casos. No que se refere às taxas de
incidência, elas subiram de 2,4/100.000, em
1973, para 15,8/100.000, em 19921,2,6,13,14.
Os dados disponíveis para Portugal são di-
fíceis de coligir porque só recentemente os
registos oncológicos os passaram a divulgar.
Na nossa experiência pessoal do Instituto
Português de Oncologia (IPO) do Porto, a
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223Carcinoma ductal in situ da mama
percentagem de casos diagnosticados na
totalidade das neoplasias da mama subiu de
0,9%, em 1983, para 13,9%, em 2000, mes-
mo na ausência de qualquer processo de
rastreio organizado.
Os estudos de prevalência são também es-
cassos. A investigação da prevalência realiza-
da em autópsias sequenciais de mulheres fa-
lecidas sem que houvesse suspeita clínica de
CDIS mostra prevalências médias variáveis
entre 8,9-14,7%. Em contrapartida, o achado
de carcinoma ductal invasivo (CDI) variou
entre 0,1-1,8%. Estas variações podem ser
devidas à amplitude da amostra observada.
O número médio de lâminas observadas nos
vários estudos variou entre 9-275, sendo, na-
turalmente, maior a prevalência nos estudos
com maior amostragem de tecido1,2,6,13,14.
Em 1984 foi publicado um dos estudos mais
informativos numa série consecutiva de 83
autópsias de mulheres com mais de 40 anos.
Encontraram-se sete mulheres com CDI, dos
quais seis eram conhecidos em vida das do-
entes. Identificaram-se também 14 mulheres
com CDIS, mas em nenhuma delas o diag-
nóstico havia sido feito em vida14.
Em conclusão: a melhoria significativa dos
métodos de diagnóstico imagiológico, so-
bretudo da mamografia digital, irá aumentar
ainda mais o número de CDIS diagnostica-
dos. É de prever que esse número se venha a
aproximar dos 40% da totalidade de neopla-
sias da mama diagnosticadas na década que
agora se inicia.
4. EPIDEMIOLOGIA
E FACTORES DE RISCO
Os factores de risco conhecidos e identifica-
dos para o carcinoma invasivo da mama são
os mesmos do CDIS. A idade mais avançada;
a existência de lesões proliferativas benig-
nas da mama, nomeadamente hiperplasia
ductal atípica e atipia de células colunares;
a história familiar de cancro da mama, e
factores associados à reprodução como nu-
liparidade, idade avançada da primeira gra-
videz de termo, são factores que aumentam
o risco de CDIS, do mesmo modo que o são
também do CDI1,2,6,13,14.
O risco induzido pelas lesões proliferativas
da mama está melhor estudado para o CDI
que para o CDIS; contudo os dados dispo-
níveis apontam também para um aumen-
to de risco directamente relacionado com
o aumento do grau de atipia, sendo de 1,6
nas lesões de baixo grau e de 2,4 nas de alto
grau. Este é um forte argumento em favor
dos que vêem um contínuo no processo de
cancerização mamária, que começaria nas
lesões proliferativas de baixo grau e pro-
grediria até carcinoma invasivo. Embora as
alterações moleculares identificadas nestas
lesões também favoreçam uma interpreta-
ção progressiva mas com duas vias distintas
de cancerização – a via de baixo grau e a via
de alto grau –, continua a não ser seguro que
essa progressão seja obrigatória, isto é, que
cada lesão intermediária progrida sempre e
necessariamente para a lesão de maior grau
e/ou para carcinoma invasivo15-22.
Alguns estudos de base populacional indicam
que 5% das mulheres com CDIS têm muta-
ções no BRCA1 ou BRCA2. Sugerem também
que o tratamento hormonal de substituição
aumenta o risco de CDIS, reforçando a inter-
venção hormonal na sua génese.
Do mesmo modo que com o CDI, o CDIS é
também muito raro no homem.
5. MULTIFOCALIDADE
E MULTICENTRICIDADE
É cada vez maior a evidência de que existe
uma organização lobar na mama em que o
sistema ductal tem o seu tronco no galactó-
foro da região areolar do mamilo e se ramifica
em ductos segmentares, subsegmentares e
terminais, terminando em milhares de ló-
bulos. O ducto terminal e os lóbulos corres-
pondentes constituem a unidade terminal
ductal-lobular. É também cada vez maior a
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evidência de que o CDIS é uma doença do
lobo, isto é, tem origem na unidade terminal
ductal-lobular e, a partir daí, se pode estender
no sentido do lóbulo ou no sentido do ducto,
de maneira contínua ou descontínua. Quan-
do o CDIS é contínuo, distorce a arquitectura
local normal, induz a reacção inflamatória do
mesênquima adjacente e forma uma estrutu-
ra nodular ou estrelada cujo tamanho oscila,
em regra, entre 2-20 mm, podendo ser ainda
maior, atingindo os 40 mm1-8 .
Quando o crescimento é descontínuo o CDIS
surge como multifocal (Fig. 3 C), havendo
zonas poupadas de doença entre os vários
focos de CDIS. Nestas circunstâncias a lesão
pode não se organizar em nódulo, mas for-
ma um filamento ao longo da ramificação
ductal, não palpável nem com visibilidade
macroscópica, e só visível na histologia. Os
CDIS de baixo grau são os que mais vezes
adoptam esta organização filiforme e alon-
gada, podendo atingir vários centímetros
de comprimento mas com uma espessura
muito pequena, não superior 2 mm. A mul-
tifocalidade é, contudo, dentro do mesmo
sistema ductal, isto é, do mesmo lobo, sem
envolvimento de outros sistemas ductais
vizinhos. A isto chama-se multifocalidade,
e ocorre em mais de 96% dos casos em que
se encontram focos múltiplos (Fig. 3 C). Na
prática, estes múltiplos focos distam uns dos
outros não mais que 2 cm23,24.
Figura 3. Multifocalidade e multicentricidade no CDIS. A: CDIS unifocal pequeno. B: CDIS unifocal comprido. C: CDIS
mutifocal. D: CDIS multicênctrio (raro)
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Diz-se que há multicentricidade (Fig. 3 D)
quando mais que um sistema ductal (isto é,
mais do que um lobo) está envolvido, o que
é extremamente raro, não ocorrendo mais
de 1,5% dos CDIS, como bem o demonstram
os estudos tridimensionais da lesão realiza-
dos por Holland, et al. Deverá pensar-se em
multicentricidade só quando a distância en-
tre dois focos é igual ou superior a 5 cm23,24 .
6. HISTOLOGIA DO
DUCTAL CARCINOMA IN SITU
A classificação histológica do CDIS assenta,
classicamente, em critérios arquitecturais e
no seu grau de malignidade definido segun-
do critérios histológicos. Na classificação ar-
quitectural é clássica a divisão do CDIS nos se-
guintes tipos major (Fig. 4): cribriforme, plano
(clinging CDIS), sólido, micropapilar, papilar,
comedo e tipos mistos nos quais dois ou mais
dos padrões referidos estão presentes1-12.
A estes seis tipos major de CDIS podem
acrescentar-se outros, mais raros (Fig. 5): o
carcinoma papilar intraquístico, o CDIS de
tipo apócrino, o CDIS de células claras, o CDIS
de células em anel, o CDIS hipersecretor cís-
tico, e o CDIS de células fusocelulares. Este
simples enunciar de tipos mostra quão difícil
é a reprodutibilidade e, portanto, a sua apli-
cabilidade25-35. Acresce que é muito comum
haver mais de um padrão, o que acaba por
sobrevalorizar os padrões mistos. Além dis-
so, rapidamente se verificou que tanta sub-
divisão morfológica não tem grande utilida-
de nem se repercute de maneira significativa
na clínica, no prognóstico e no tratamento.
Por outro lado, as alterações moleculares que
vão sendo descritas não sustentam tanta di-
versificação fenotípica. Por isso, faz sentido
procurar formas de agrupamento menos
diversificadas e menos numerosas onde se
incluam, com base em critérios morfológi-
cos mais reprodutíveis os diferentes tipos de
CDIS. A classificação morfológica dos CDIS
assente no grau nuclear, na diferenciação e
polarização celular, e na existência ou não
de necrose tem esse objectivo e vem sendo
globalmente aceite1-8,25-35. Permite classificar
os CDIS em três grandes grupos: baixo grau,
grau intermediário e alto grau (Fig. 6).
Figura 4. Padrões morfológicos major do CDIS. A: cribriforme. B: sólido. C: comedo. D: papilar. E: micropapilar. F:
plano, microquístico secretor.
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226 Capítulo 36
— Os CDIS de baixo grau têm as seguintes
características: tumores bem diferen-
ciados, com polarização celular manti-
da. Grau nuclear baixo ou intermédio
(não-alto), e ausência de necrose. As
células exprimem habitualmente re-
ceptores de estrogénio e de progeste-
rona, são frequentemente diplóides,
não exprimem a proteína HER-2, e a
p53 tende a ser negativa. O índice de
proliferação, avaliado pelo Ki67, pode
ser alto ou baixo.
Figura 6. Classificação dos CDIS por graus de malignidade. A: CDIS grau I. B: CDIS grau II (não comedo com necrose).
C e D: CDIS grau III – Alto grau nuclear de malignidade.
Figura 5. Tipos mais raros de CDIS. A: CDIS de células claras. B: CDIS de células em anel.
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227Carcinoma ductal in situ da mama
— Os CDIS de grau intermédio têm as se-
guintes características: tumores bem
ou moderadamente diferenciados, com
polarização celular variável. Grau nu-
clear baixo ou intermédio (não-alto), e
necrose presente. A expressão de recep-
tores de estrogénio e de progesterona
é frequente; as células são muitas vezes
aneuplóides e a proteína HER-2 é fre-
quentemente negativa. A expressão de
p53 é variável, e o índice de proliferação
avaliado pela positividade ao Ki67 pode
ser alto ou baixo.
— Os CDIS de alto grau têm as seguintes
características: tumores pouco diferen-
ciados, com polarização celular alterada.
Alto grau nuclear e presença de necrose.
A expressão de receptores hormonais
tende a ser negativa; as células são aneu-
plóides e a proteína HER-2 está frequen-
temente expressa. A expressão de p53 é
comum e o índice de proliferação alto.
A necessidade de se definirem critérios ob-
jectivos, universais e reprodutíveis para gra-
duar os CDIS levou a que os anatomopatolo-
gistas da Europa e dos EUA se reunissem em
comissões de consenso para acordo sobre a
nomenclatura25-37. E todos os grupos refor-
çaram as características dos núcleos como
base importante para essa classificação30,31.
A classificação proposta pelo grupo europeu
de patologia mamária, além do grau nuclear,
consagra também a diferenciação e a polari-
zação celular e procura individualizar o CDIS
de padrão plano descrito por Azzopardi com
a designação clinging CDIS. Também consa-
gra os três graus de malignidade1,4-7,19-21.
O quadro 1 mostra a distribuição dos dife-
rentes tipos histológicos major de CDIS pe-
los três graus referidos.
7. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
E IMAGIOLÓGICAS. O DIAGNÓSTICO
Antes do uso generalizado da mamografia, o
diagnóstico de CDIS era clínico, e baseava-se
na identificação de uma lesão grosseiramen-
te nodular, palpável, num dos quadrantes
da mama, ou por um escorrimento mamilar
sanguinolento quando o tumor evoluía com
envolvimento dos galactóforos e doença de
Paget do mamilo. Hoje, pelo contrário, o CDIS
é quase sempre diagnosticado em mulheres
assintomáticas1,4-7. O diagnóstico assenta em
dois pilares fundamentais: a imagiologia e a
histologia. Na mamografia de rastreio as mi-
crocalcificações (Fig. 7 A) são a manifestação
mais frequente, ocorrendo, em média, em
76% dos casos (64-85% dos casos consoan-
te as séries)38-48. Densificações assimétricas
e distorções do estroma mamário (Fig. 7 B)
Quadro 1. Graduação histológica dos CDIS30
Alto grau Grau intermédio Baixo grau
Grau nuclear III I ou II I ou II
Necrose Muito frequente Presente Ausente
Diferenciação Ausente Variável Presente
Tipo histológico major Comedo
Micropapilar
Misto
Sólido
Plano
Cribriforme
Micropapilar
Misto
Sólido
Plano
Papilar
Cribriforme
Micropapilar
Misto
Sólido
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ocorrem em 11% dos casos (8-12% conso-
ante as séries). A conjugação destas duas
manifestações ocorre nos restantes 13% das
situações. Os padrões anormais de galacto-
grafia são muito mais raros, verificando-se
em 1-3% dos casos38-48.
Nem todas as microcalcificações e densifica-
ções mamárias correspondem a lesão malig-
na, sendo importante a boa acuidade da in-
terpretação imagiológica para o diagnóstico
diferencial38-48.
Perante uma mamografia suspeita, classifi-
cada pelo sistema Breast Imaging Reporting
and Data System (BI-RADS) como igual ou
superior a 3, o passo seguinte para o diag-
nóstico deve consistir na colheita de mate-
rial para estudo morfológico.
A citologia aspirativa por agulha fina per-
mite fazer diagnósticos de malignidade
mas não de carcinoma in situ, pelo que não
é a mais adequada nestas circunstâncias. O
que é cada vez mais preconizado no CDIS
é proceder ou à microbiopsia ou à excisão
da lesão por vácuo. A microbiopsia é obti-
da através de agulhas de 13-15 gauge colo-
cadas numa pistola apropriada. Em lesões
com arranjo nodular, cinco a sete cilindros
são habitualmente suficientes, asseguran-
do uma sensibilidade de 85-97% e uma es-
pecificidade de 100%. Quando a lesão tem
microcalcificações dispersas o número de
cilindros deve ser maior, à roda dos 12-15,
para ser representativo48. A amostragem
obtida com as microbiopsias, apesar de
boa, pode não ser suficiente para carac-
terizar completamente a lesão, nomeada-
mente para afirmar se há ou não invasão,
o que é de grande importância. Por outro
lado, as biopsias podem revelar apenas al-
terações benignas ou lesões de hiperplasia
florida ou atípica, não interessando áreas
de carcinoma in situ. Comparando os diag-
nósticos realizados nas microbiopsias com
os da peça de excisão cirúrgica, o risco de
subdiagnóstico (isto é, de um diagnóstico
menos grave) nas microbiopsias é de consi-
derar, podendo ocorrer em 20-40% dos ca-
sos. A alternativa à microbiopsia é a biopsia
através da utilização de equipamentos de
vácuo48. Possibilitam a exérese de fragmen-
tos muito maiores, com 2 cm de diâmetro,
o que permite a exérese completa da lesão.
Assim, trata-se de um procedimento de
diagnóstico que, em lesões não malignas,
se transforma em tratamento curativo. O te-
cido assim excisado deve ser radiografado
para se saber se a lesão em estudo está ou
não presente na peça retirada. Em microcal-
cificações ou em densificações do estroma
de pequenas dimensões, com diâmetros in-
feriores a 1 cm, a biopsia por vácuo é, para
alguns, o melhor procedimento, sobretu-
do em lesões classificadas pela radiologia
como BI-RADS 448.
Figura 7. Imagens mamográficas de CDIS. A: microcalcificações dispersas numa área de 2,5 cm de eixo maior. B: Área
de densificação do estroma com algumas microcalcificações de pequeno tamanho.
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229Carcinoma ductal in situ da mama
A biopsia cirúrgica, incisional ou excisio-
nal, é outra forma de diagnosticar o CDIS.
Usa-se quando a microbiopsia não é infor-
mativa e quando os procedimentos que
usam o sistema de extracção por vácuo
não estão disponíveis.
Feito o diagnóstico de CDIS, a cirurgia ainda
é o tratamento mais adequado, conservado-
ra na maioria dos casos. Nos CDIS de maior
dimensão, pode recorrer-se a mastectomia.
Para além da intervenção no diagnóstico,
os métodos imagiológicos, nomeadamente
a mamografia e, hoje cada vez mais, a res-
sonância magnética, desempenham papel
importante na avaliação pré-operatória das
doentes, nomeadamente na localização
exacta do CDIS, bem como na avaliação do
seu tamanho e na identificação da existên-
cia de vários focos de carcinoma. O tamanho
do CDIS à mamografia é sempre subestima-
do quando se compara com o que ocorre
na peça cirúrgica porquanto algumas das
lesões histológicas que se encontram não
têm tradução imagiológica. Mesmo assim, o
tamanho mamográfico deve ser tomado em
linha de conta, sabendo-se que o «tamanho
real» é sempre, e no mínimo, 2-6 mm supe-
rior38-48. O tamanho médio do CDIS, de acor-
do com a literatura, varia entre 2 mm e vários
centímetros (4 cm em média). Os CDIS de
alto grau tendem a organizar-se em estru-
turas nodulares, arredondadas e ovais, com
limites identificáveis na peça, e o seu tama-
nho máximo médio anda à roda dos 2 cm.
Quando maiores podem ser multicêntricos e
atingir todos os quadrantes da mama, obri-
gando, portanto, a cirurgias mais radicais. Os
CDIS de baixo grau têm um tamanho médio,
que varia entre 2-20 mm. Podem, contudo,
encontrar-se casos de maior dimensão, atin-
gindo os 4 cm ou mesmo mais. Neste grupo
é mais frequente encontrar lesões não orga-
nizadas em nódulos e, portanto, não visíveis
macroscopicamente, mesmo nas peças cirúr-
gicas. Crescem de maneira linear dentro dos
ductos, estendendo-se ao longo de grande
parte do seu comprimento como neopla-
sias filiformes com 4 ou mais centímetros de
comprimento, mas com diâmetro inferior a 1
mm. Estas lesões tendem a ser descontínuas,
sendo, portanto, multifocais. O CDIS de tipo
micropapilar, quase sempre de baixo grau, é
o que é mais vezes multifocal e, portanto, o
que pode atingir comprimento maior, como
ocorreu num caso da nossa série31, em que
se mediu um comprimento de 7,2 cm.
7.1. AS PEÇAS DE CIRURGIA
CONSERVADORA
A cirurgia conservadora é um procedimen-
to comum no tratamento do cancro da
mama1,5,6. Muitas são as razões que o justi-
ficam: o pequeno tamanho de grande nú-
mero das lesões hoje diagnosticadas por
imagiologia; a melhoria das técnicas onco-
plásticas de cirurgia que asseguram bons re-
sultados estéticos às doentes; a diminuição
dos efeitos colaterais que as novas técnicas
de radioterapia proporcionam; a eficácia
dos diferentes tipos de terapêutica adju-
vante e da hormonoterapia; as boas taxas
de sobrevivência global e de sobrevivência
livre de doença, e, sobretudo, a vontade das
mulheres e famílias são as principais razões
que explicam o uso cada vez mais frequente
e generalizado da cirurgia conservadora do
cancro da mama, entre os quais se situa, na-
turalmente, o CDIS.
O estudo anatomopatológico de uma peça
de cirurgia conservadora (Fig. 8) por sus-
peita de CDIS deve tentar responder, entre
outras, às seguintes questões: estado das
margens, cálculo do tamanho da ou das
lesões, multifocalidade e/ou multicentrici-
dade, histologia das lesões, e estudo de re-
ceptores hormonais e de outros parâmetros
moleculares, se necessário.
7.2. MARGENS
O estudo das margens em peças de cirurgia
conservadora reveste-se de grande impor-
tância, dado que é um dos elementos mais
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informativos sobre a qualidade da exérese
(completa ou não), a necessidade ou não de
alargamento cirúrgico das margens, a ade-
quabilidade da opção por cirurgia conser-
vadora versus cirurgia radical, e ainda sobre
os riscos de recorrência local1,5,6,49-51. O esta-
do das margens cirúrgicas é muito difícil de
determinar e também não existe consenso
sobre o procedimento mais adequado nem
sobre o que se deve entender por margens
seguras. Sabe-se, contudo, que metade das
doentes com margens inferiores, iguais ou
inferiores a 1 mm têm tumor identificável no
tecido de reexcisão; sabe-se também que é
de cerca de 30% a taxa de recidiva local aos
10 anos de CDIS com margens cirúrgicas
inferiores a 2 mm. Não se sabendo ainda o
limite mínimo desejável para as margens ci-
rúrgicas, resta ao patologista medi-las e refe-
renciá-las dizendo se a margem interessa ou
não o CDIS, e se não interessa, a que distân-
cia se situa. A maioria dos trabalhos tende a
afirmar que margens superiores a 3 mm ten-
dem a ser as mais seguras. Indicam também
que a reintervenção com alargamento de
margens está indicada nos casos em que a
margem é inferior a 1 mm.
7.3. TAMANHO DOS
DUCTAL CARCINOMA IN SITU
O tamanho do CDIS é uma das questões mais
difíceis e controversas, não havendo normas
ou guias de actuação consensuais sobre como
se deve fazer. O procedimento seguinte é, nas
suas linhas gerais, um dos mais usados. A pri-
meira avaliação do tamanho é imagiológica
através da mamografia digital com as amplifi-
cações necessárias, a ressonância magnética
e, também, nalguns casos, a ecografia. A ma-
mografia identifica essencialmente microcal-
cificações, permitindo avaliar a sua extensão
e a distância delas às margens de ressecção.
A ressonância magnética é cada vez mais usa-
da, porque identifica as lesões não calcifica-
das através da densificação do estroma, que
ocorre em torno dos CDIS, sobretudo nos de
alto grau. Há casos de CDIS sem microcalcifi-
cações que não são detectados pela mamo-
grafia, mas o são pela ressonância magnéti-
ca. Esta permite ainda identificar as áreas de
CDIS não calcificadas que se encontram para
além das microcalcificações, ajudando assim
a corrigir o seu tamanho1,5,6,49-51.
Recebida e orientada a peça cirúrgica e
guiado pelas imagens radiológicas sobre a
localização e extensão da neoplasia, o pato-
logista começa por pintar as margens cirúr-
gicas, cortando em seguida a peça em fatias
paralelas de 3-5 mm máximos de espessura,
mantendo-as ordenadas. Quando a lesão a
que corresponde o CDIS é identificada, ela
deve ser medida com uma régua nas suas
três dimensões, após o que é totalmente in-
cluída; a inclusão dos tecidos ao redor deve
também ser feita e referenciada em quanti-
Figura 8. Aspectos macroscópicos de CDIS. Superfície de corte de CDIS. A: padrão comedo após expressão. B: mar-
gens pintadas com tinta de China. A superfície de corte é granitada.
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dade que dependerá do tamanho da lesão e
do bom senso e experiência do patologista;
na dúvida todo esse tecido deve ser também
referenciado e incluído. Quando a lesão não
é observável macroscopicamente, a solução
é incluir a totalidade do tecido, com maior
rigor para o da área onde a imagiologia iden-
tifica a lesão. A avaliação final do tamanho
faz-se, depois, nos cortes histológicos das
lâminas que contêm tumor e que permitem
medir duas dimensões; a terceira dimensão
é dada pelo número de lâminas em que apa-
rece o tumor, de acordo com a espessura dos
fragmentos incluídos. Assim, por exemplo, se
essa espessura for de 3 mm e se o tumor está
presente em cinco lâminas seguidas, a ter-
ceira dimensão será de 15 mm (5 × 3 mm).
Este, e outros métodos semelhantes, todos
muito trabalhosos, estão longe de ser con-
sensuais e não respondem a muitas das
questões que se levantam, nomeadamente
como interpretar as lâminas em que se não
encontra CDIS (descontinuidade tumoral?),
e como correlacionar a área ocupada por
tumor com as áreas sem tumor. Como quer
que seja, o importante é tentar identificar a
área em que existe tumor e determinar as
suas dimensões máximas.
Algumas tentativas têm sido feitas usando
cortes de parafina espessos e sistemas de
análise de imagem tridimensionais. Eles têm
sido muito úteis para demonstrar a localiza-
ção lobar da maioria dos CDIS bem como a
sua descontinuidade dentro de cada lobo
e, portanto, a sua multifocalidade. Demons-
tram ao mesmo tempo como são muito ra-
ras (< 1,5%) as situações em que as lesões de
CDIS atingem mais que um lobo (em que há,
portanto, multicentricidade) e que elas ocor-
rem, sobretudo, em CDIS de baixo grau, com
ênfase para os de tipo micropapilar.
7.4. MICROINVASÃO
A invasão do estroma que rodeia o CDIS é uma
das mais temíveis manifestações de agressi-
vidade da neoplasia que, assim, tem acesso
a vasos previamente existentes e a neovasos
que ela própria ajuda a formar1,5,6,49-52. As cé-
lulas tumorais que conseguiram romper e
atravessar a membrana basal iniciam então
a viagem que as levará para novos locais e
órgãos, onde poderão originar novos focos
de neoplasia, isto é, metástases (Fig. 9).
No CDIS, por definição, não existe invasão
do estroma e, portanto, não deverá haver
metástases. Por isso é importante estudar
exaustiva e pormenorizadamente a lesão
com dois objectivos principais: ver se há
ou não invasão; se houver invasão, verifi-
car se ela é grande e, portanto, se trata de
uma carcinoma invasivo com componente
intraductal extenso, ou se, pelo contrário, a
invasão é pequena.
Figura 9. CDIS com microinvasão. A: foco de microinvasão com rotura e invasão da membrana basal, mas ainda
unido ao CDIS. B: carcinoma microinvasivo. Foco de invasão (seta) já separado do CDIS.
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232 Capítulo 36
Diz-se que um carcinoma é microinvasivo
(Fig. 9) quando o foco de invasão é igual ou
inferior a 1 mm de diâmetro maior, sendo, na
classificação TNM, classificado como pT1mic.
Fala-se em carcinoma minimamente invasi-
vo (Fig. 11) quando o diâmetro maior da área
de invasão é igual ou inferior a 1 cm.
A pequena invasão pode ser muito difícil
de identificar. As zonas de ultrapassagem
da membrana basal podem não ser visí-
veis, e o recurso a meios de coloração que
a mostrem, como por exemplo, o colagénio
de tipo IV ou a laminina, nem sempre são
conclusivos. A identificação por imunocito-
química da camada de células basais e de
células mioepiteliais é a metodologia mais
comummente utilizada para se ver se as
células neoplásicas crescem para dentro
ou para fora delas. No primeiro caso é sinal
de que o carcinoma é in situ; no segundo é
porque houve invasão. Os anticorpos con-
tra a actina do músculo liso, o caldesmon e
a p63 são os mais utilizados (Fig. 10). O uso
simultâneo de marcadores para as células
epiteliais como a citoqueratina e para as cé-
lulas mioepiteliais, como a actina ou o cal-
desmon, é uma boa maneira de identificar
áreas de microinvasão. A eles associa-se a
apreciação da reacção do estroma adjacen-
te, nomeadamente a infiltração linfocitária
e a proliferação local de fibroblastos e con-
sequente fibrose6,49-51.
A microinvasão ocorre sobretudo em CDIS
de alto grau e de maiores dimensões, com
diâmetros iguais ou superiores a 3 cm. Con-
tudo, também já foi identificada em CDIS
de baixo grau e com pequenos tamanhos,
inferiores a 2 cm.
Qual o significado clínico da microinvasão?
Porquê 1 mm de diâmetro máximo e não 2
ou 3 mm? Não existem muitos dados que
permitam responder claramente a estas
interrogações. Quando nasceu o conceito
de microinvasão, os primeiros autores pro-
puseram 3 mm, baixando depois para 2 e
agora para 1 mm. A percentagem em que
surgem metástases locais e a distância é o
principal critério para se avaliar o significa-
do da microinvasão.
Nos escassos estudos publicados sobre car-
cinoma microinvasivo a percentagem de ca-
sos com metástases ganglionares axilares foi
de 7%, que ocorreram sobretudo em carci-
nomas de alto grau e nos de maiores dimen-
sões. Em resumo, apesar das dificuldades
na detecção da microinvasão, deve fazer-se
todo o esforço para que ela seja identificada
quando presente, porquanto se repercute
no tratamento e no prognóstico.
Figura 10. CDIS. Actina do músculo liso nas células
mioepiteliais.
Figura 11. CDIS associado a CDI minimamente in-
vasivo.
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7.5. TIPOS ESPECIAIS DE
DUCTAL CARCINOMA IN SITU
Há tipos especiais de CDIS que, pela sua in-
dividualidade clínica ou morfológica, justifi-
cam a sua individualização. É o que acontece
com o carcinoma papilar intraquístico53,54 e
com o CDIS apócrino55.
7.5.1. CARCINOMA PAPILAR INTRAQUÍSTICO
As lesões papilares da mama são múltiplas
e relativamente heterogéneas, por vezes de
diagnóstico e classificação difícil, sobretudo
quando muito celulares e com padrão sóli-
do. Situam-se frequentemente nos ductos
de maiores dimensões e próximo do mami-
lo, embora possam estar localizadas mais
próximo da unidade terminal ductal/lobular.
Quando se situam próximo do mamilo e dos
galactóforos manifestam-se por corrimento
mamilar sanguinolento.
Na abordagem das lesões papilares da
mama, devem considerar-se as situações
de papiloma intraductal com atipia; de pa-
piloma associado a CDIS; e de CDIS de tipo
papilar. O diagnóstico diferencial entre estas
três situações nem sempre é fácil, pelo que o
recurso à imunoexpressão de citoqueratinas
de alto peso molecular (citoqueratina 5/6) é
muitas vezes necessário, sobretudo nas áreas
mais sólidas quando se quer distinguir, com
segurança, se a atipia ou o CDIS ocorre em
células de diferenciação ductal e com carac-
terísticas de CDIS de baixo grau, ou em célu-
las do papiloma. Neste último caso teremos o
papiloma com atipia ou o carcinoma papilar
in situ. Como com os demais tipos, as lesões
papilares raramente surgem isoladamente
na sua forma pura. Pelo contrário, aparecem
integradas em lesões mais complexas, escle-
rosantes e/ou associadas a hiperplasia ductal
atípica, atipia de células colunares ou CDIS,
sobretudo os de baixo grau54.
O carcinoma papilar intraquístico ou carci-
noma papilar capsulado53,54 é uma entidade
anatomoclínica relativamente bem individu-
alizada. Ocorre essencialmente em mulhe-
res com mais de 60 anos e manifesta-se por
nódulo volumoso (3 a 4 cm de diâmetro), ar-
redondado e de crescimento relativamente
rápido, o que pode dever-se a hemorragias
intraquísticas (Fig. 12).
A mamografia mostra uma lesão arredon-
dada, nodular, sólida e com áreas quísticas.
A punção aspirativa mostra muito sangue
no seio do qual se encontram papilas rela-
tivamente bem desenvolvidas e complexas,
com atipia citológica mais ou menos acentu-
ada. O carcinoma papilar intraquístico pode
encontrar-se na sua forma pura sem invasão
da parede, associado a CDIS de baixo grau
na parede ou em seu redor, ou associado a
CDI, quase sempre de baixo grau.
O carcinoma papilar intraquístico é habitu-
almente de baixo grau nuclear, positivo para
os receptores de estrogénio e progesterona,
HER-2 negativo, e com baixo índice prolifera-
tivo (KI67 muito baixo).
O prognóstico é muito favorável, sobretudo
quando não está associado a carcinoma inva-
sivo. A tumorectomia que assegure margens
livres de lesão é o tratamento preconizado.
7.5.2. CARCINOMA DUCTAL
IN SITU APÓCRINO
O CDIS apócrino55 é uma variante constituída
essencialmente por células apócrinas, com o
seu fenótipo próprio e bem conhecido: ci-
toplasma abundante, eosinófilo e granular;
núcleo grande e globoso com cromatina ir-
regular e nucléolo muito grande e eosinófilo
(Fig. 13). Como os demais, pode ocorrer na
sua forma pura ou associar-se a carcinoma
invasivo, apócrino ou não.
A individualização deste tipo de CDIS justi-
fica-se, não tanto por razões de ordem clíni-
ca ou imagiológica, que não diferem muito
do que acontece noutros tipos, mas essen-
cialmente por razões de ordem biológica.
Estes CDIS, que apresentam na maioria dos
casos grau nuclear intermédio ou alto, têm
elevadas taxas de positividade para a p53
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(> 60% dos casos), alta percentagem de ca-
sos (> 95%) positivos para receptores de an-
drogénios, e muitos poucos casos positivos
para receptores de estrogénio e de proges-
terona (< 5% dos casos), e positividade para
HER-2 variável.
O comportamento clínico do CDIS apócrino
parece não ser muito diferente do dos res-
tantes CDIS.
7.6. DUCTAL CARCINOMA IN SITU
E EXAME EXTEMPORÂNEO
Ainda continua a ser uma pergunta frequente
em senologia: o exame extemporâneo conti-
nua a justificar-se? Se sim, com que objectivos?
As respostas que antigamente eram pedidas
ao anatomopatologista durante o exame
extemporâneo podem e devem ser hoje
conhecidas antes da cirurgia. Em grupo
multidisciplinar com a intervenção activa
do imagiologista, do anatomopatologista,
do cirurgião, do radioterapeuta e do onco-
logista médico, é possível saber-se antes da
cirurgia, de que tumor se trata; que tamanho
Figura 12. Carcinoma papilar intraquístico. A: carcinoma papilar intraquístico: ecografia. Formação sólida intraquísti-
ca. B: imagem mamográfica. Lesão nodular sólida. C: peça cirúrgica: cavidade cística com proliferação papilar intra-
cavitária. D: histologia: CDIS.
Figura 13. CDIS apócrino.
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235Carcinoma ductal in situ da mama
aproximado tem, quais os seus limites; qual
o tipo histológico e o grau de malignidade; o
estado dos receptores, do HER-2 e de outros
marcadores moleculares. É possível decidir,
com a mulher e a família, qual a cirurgia a
fazer, conservadora ou radical. O anatomo-
patologista deve estar numa sala apropriada
no bloco cirúrgico e pode participar na ci-
rurgia dando informações complementares,
juntamente com o imagiologista, sobre se a
lesão que justificou a cirurgia foi totalmente
retirada ou não e, ainda, sobre o estado das
margens38. Ao mesmo tempo, e com tecido
fresco, se a lesão é visível e bem identificável,
manuseia a peça para que dela possa obter
todas as informações que ela lhe pode dar,
identifica e retira material adequado para
estudos complementares, nomeadamente
para genética e para armazenamento a frio
em banco de órgãos. Isto é, o que se pede ao
patologista hoje é uma colaboração de ou-
tro tipo, mais exigente e mais integrada na
equipa cirúrgica para realizar, durante o acto
cirúrgico, uma consulta intra-operatória que
exija ou não cortes de congelação, mas onde
raramente se tem que pronunciar sobre a
natureza benigna ou maligna da lesão31.
Nos casos em que a lesão não é observável
macroscopicamente, deverão evitar-se cor-
tes e manuseamentos que prejudiquem a
qualidade dos cortes histológicos definiti-
vos. Em tais casos todas as eventuais dúvidas
e decisões deverão ser diferidas para serem
tomadas após a observação das lâminas que
contenham cortes incluídos em parafina.
Há uma área em que o exame extemporâneo
poderá ter justificação: a pesquisa do gânglio
sentinela. No CDIS e por definição, não há in-
vasão do estroma e, portanto, não poderá ha-
ver metástases14,31. A literatura, contudo, refe-
re casos esporádicos em que se encontraram
gânglios metastizados, o que só pode ser jus-
tificado pela presença de áreas de invasão ou
de microinvasão, mesmo pequenas, que não
foram identificadas no estudo da peça. Tais
situações ocorrem essencialmente em CDIS
grandes, com tamanho igual ou superior a 4
cm e, sobretudo, quando de alto grau. Nes-
tas circunstâncias é consensual que se faça a
pesquisa do gânglio sentinela durante o acto
cirúrgico e que o mesmo seja estudado pelo
anatomopatologista que, por citologia e/ou
por cortes de congelação, deve informar do
achado ou não de metástases. Obviamente o
número de cortes, o recurso ou não a estudos
de imunocitoquímica e a realização de estu-
dos mais sofisticados para encontrar células
neoplásicas metastizadas ou em circulação
devem ser normalizados em função da expe-
riência e dos meios e equipamento disponí-
vel. Não deverá esquecer-se que, mesmo nos
melhores centros com os melhores meios, a
taxa de alterações da informação após a ob-
servação de cortes definitivos oscila entre 10-
25% dos casos.
8. FACTORES DE PROGNÓSTICO
Os principais factores de prognóstico do CDIS
são: tamanho, grau, estado das margens, e
microinvasão5-7,40-42,50-52,56-60. Eles influenciam
o tratamento (cirurgia conservadora ou mas-
tectomia, radioterapia ou não), a taxa de re-
cidiva local e a taxa de metastização regional
e a distância, acabando por ter repercussão
sobre as taxas globais de sobrevivência e,
sobretudo, sobre as taxas de sobrevivência
livre de doença. Os estudos de biologia mo-
lecular ajudam também a identificar os CDIS
mais agressivos, nomeadamente os triplos
negativos e os de células basais.
De todos os factores referidos, o estado das
margens parece ser o de maior importância
pois quando a exérese da neoplasia é com-
pleta, a probabilidade de cura aumenta,
sobretudo quando a radioterapia intervém
como adjuvante5-7,50-52,56-60. Naturalmente,
o estado das margens, quando a cirurgia é
conservadora, depende do tamanho da ne-
oplasia e este tende a ser maior nos CDIS de
alto grau. Silverstein propôs a introdução
do índice de prognóstico de Van Nuys que,
através de medidas rigorosas do tamanho,
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236 Capítulo 36
do estado das margens e do grau permite
o cálculo de um índice de prognóstico que
é, ao mesmo tempo, um indicador do trata-
mento. Embora o cálculo deste índice, como
tal, não seja hoje muito praticado dadas as
dificuldades de obtenção dos seus compo-
nentes, as bases em que assenta mantêm
a sua total vitalidade e devem ser cada vez
melhor calculados, ao lado da pesquisa de
novos marcadores moleculares, que venham
a ser preditivos da resposta à terapêutica ou
mesmo novos alvos de novos fármacos bio-
lógicos56-60.
Quando o tamanho do CDIS é grande (≥ 4 cm)
e de alto grau, a cirurgia conservadora pode
não assegurar margens livres de lesão. Nestes
casos a mastectomia radical deve ser conside-
rada como o tratamento de escolha, de ma-
neira a evitar taxas elevadas de recidiva local,
muitas vezes já sob a forma de carcinomas in-
vasivos e com metástases ganglionares.
9. BIOLOGIA MOLECULAR, DUCTAL
CARCINOMA IN SITU E PROCESSO DE
CANCERIZAÇÃO
O processo de transformação neoplásica
que ocorre na mama está representado, de
maneira simplificada, na figura 14. Aí se re-
presentam as duas vias clássicas de diferen-
ciação, a ductal e a lobular61.
A primeira é muito mais frequente que a se-
gunda. Sabe-se hoje que esta separação nem
sempre ocorre, havendo situações em que as
duas vias acontecem ao mesmo tempo dando
a origem a neoplasias mistas, com componen-
te ductal e componente lobular. Na imagem
documenta-se um modelo que se inicia por le-
sões proliferativas iniciais – as hiperplasias duc-
tais ou lobulares –, se continua por lesões com
displasia designadas por hiperplasias atípicas
(ductais ou lobulares) e culmina nas lesões mais
agressivas de carcinoma in situ, precursoras do
Figura 14. Fases do processo de transformação neoplásica na mama (adaptado de Reis Filho, 200961). HDF: hiperplasia
ductal florida; ADH: hiperplasia ductal atípica; CDIS: carcinoma ductal in situ; CDI: carcinoma ductal invasivo; ALH:
hiperplasia lobular atípica; CLIS: carcinoma lobular in situ; CLI: carcinoma lobular invasivo.
Progressão
HDF ADH CDIS CDI
ALH CLIS CLI
O processo de cancerização da mama
Ductos
Lóbulos
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237Carcinoma ductal in situ da mama
carcinoma invasor. Embora aparentemente
lógico e muito tentador, este paradigma deve
ser olhado apenas como esquema de pensa-
mento a que importa dar mais consistência e
rigor substancial, dada a multiplicidade de fe-
nómenos moleculares que hoje se conhecem,
a grande diversidade de padrões morfológicos
lesionais que existem em cada momento e a
evolução que ocorre em cada um.
As lesões que acompanham e precedem,
no tempo, o CDI são várias, de que se desta-
cam as seguintes: hiperplasia ductal simples,
Figura 15. Lesões pré-malignas associadas a CDIS na mama. A: hiperplasia florida. B: hiperplasia atípica. C: atipia
plana de células colunares de baixo grau nuclear. D: atipia plana de células colunares de alto grau nuclear. E: Atipia
de células colunares. Início de proliferação intraductal. F: pormenor de E.
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Port
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010
238 Capítulo 36
hiperplasia ductal florida, hiperplasia ductal
atípica, atipia de células colunares (Fig. 15)
e CDIS, de baixo, intermédio ou alto grau
de malignidade. Na via de diferenciação
lobular estão individualizados a hiperplasia
lobular atípica e o carcinoma lobular in situ
de tipo comum. A variante pleomórfica do
carcinoma lobular in situ parece estar numa
via diferente, mais agressiva61.
Cerca de 10 anos atrás as lesões pré-invasi-
vas associadas aos carcinomas ductais in situ
da mama eram objecto de grande discussão
entre os patologistas, o que contribuiu para
uma nomenclatura confusa e, sobretudo, não
reprodutível, mais vezes fonte de confusão e
incompreensão do que de clareza de concei-
tos. Hoje, com o conhecimento trazido pela
patologia genética e molecular, muitas das
dúvidas e discussões de então perderam o
sentido57-67. A hiperplasia simples e hiperpla-
sia florida são as que apresentam menos alte-
rações moleculares e genéticas e, portanto, as
que tendem a perder a categoria de lesão ma-
ligna pré-invasiva, a despeito de continuarem
a ser um importante indicador de risco. Isto é,
comportam-se como precursores temporais
mas não lesionais de neoplasia.
Em relação à hiperplasia atípica, asseme-
lha-se mais, em termos genéticos e mole-
culares, aos CDIS de baixo grau, parecendo
ter, portanto, capacidade de ser o grande
precursor lesional das neoplasias ductais
de baixo grau, e não das de alto grau61,66-71.
Pode, aliás, ser muito difícil e de reprodu-
tibilidade não representativa o diagnóstico
diferencial entre hiperplasia ductal atípica
e CDIS de baixo grau cribriforme. Nestas
circunstâncias as designações DIN1, DIN2 e
DIN3 podem ser mais facilmente reprodutí-
veis entre os anatomopatologistas1,4,10,11.
A atipia plana de células colunares é, em ter-
mos genéticos e moleculares, uma das mais
importantes lesões pré-invasivas e evolui
mais frequentemente para CDIS de baixo
grau. Muito valorizada por Azzopardi e Eu-
sebi na Europa19,20, esta lesão tem vindo a ser
Figura 16. Adaptado de Reis-Filho, 200961.
Alterações moleculares e diferenciação
ERPgRHER-2/ Nºp53Cyclin D1E-cadherinNº de alteraçõesPloidiaAlt recorrentesAmplificaçõesSubtipo
++--++
BaixoDiplóide/Quase diplóide
1q+, 16q-Não; 8p11.2-p12 (raro)
Luminal A > B
CDIS bem diferenciado Hiperplasia ductal
++--++
BaixoQuase diplóide
1q+, 16q-Não; 8p11.2-p12 (raro)
Luminal A > B
++--+-
BaixoDiplóide/Quase diplóide
1q+, 16q-Não; 8p11.2-p12 (raro)
Luminal A > B
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239Carcinoma ductal in situ da mama
Figura 17. Adaptado de Reis-Filho, 200974.
cada vez mais valorizada e classificada como
neoplásica em pré-invasiva21,72-74. Foi nela
que Tavassoli se inspirou para a defesa da
designação DIN a estas lesões1,4,10,11.
Na figura 16 é estabelecida a correlação
entre a diferenciação61. Aí se vê não haver
diferenças significativas entre as lesões de
hiperplasia ductal, sobretudo atípica e o
CDIS de baixo grau, que apresentam tam-
bém uma diferenciação luminal, A ou B, de
acordo com o seu índice proliferativo.
A correlação entre grau de malignidade e
alterações moleculares está representada
na figura 17. Nela se demonstra como a
complexidade das alterações moleculares
se vai tornando maior à medida que o grau
avança61.
As principais alterações cromossómicas, ge-
néticas e moleculares que ocorrem no can-
cro da mama têm sido estudadas nos car-
cinomas invasivos, e também nos diferen-
tes tipos de carcinoma in situ e nas lesões
ductais e lobulares que se associam ou que
precedem o CDIS e o carcinoma invasivo61-64
(Figs. 16-18). Através delas foi possível veri-
ficar que existem dois caminhos de cance-
rização ductal: a via dos CDIS de baixo grau
e a via dos CDIS de alto grau, e que entre
elas não há muitas pontes de comunicação.
Isto é, logo à partida e de acordo com os
mecanismos genéticos envolvidos, o CDIS
e o CDI que dele se originará vão ser ou de
baixo grau ou de alto grau. Os carcinomas
de baixo grau serão, predominantemente,
de tipo molecular luminal A ou luminal B.
Os carcinomas de alto grau englobam um
grupo complexo de neoplasias em que se
incluem as HER-2 positivas, as de células
basais, muitas das neoplasias associadas a
mutação do BRCA1 e a maioria das outras
neoplasias triplo negativas (Fig. 19). O car-
cinoma adenóide quístico e os carcinomas
com diferenciação apócrina, embora tam-
bém triplos negativos, devem ainda ser
agrupados à parte dada a sua individuali-
dade clínica e morfológica.
Visão do cancro da mama centrada no grau
ERPgRHER-2/ Nºp53Ciclina D1Nº de alteraçõesPloidiaAlt. recurrentes
AmplificaçõesSubtipe molecular
CDIS: I II III
++--+
BaixoQuase diplóide
1q+, 16q-
Não; 8p11.2-p12 (rara)Luminal A > B
-/+-/+±±
-/+Alto
Frequentemente aneuplóide1q+, 3q+, 17q+, 8q+, 5q-, 11q-,
14q-, 8p-, 13q-17q12, 6q22, 8q22, 11q13, 20q13
Luminal B, HER2, Basal
±±
-/+-/+±
IntermédioAneuplóide (~40-50%)1q+, 8p-, 11q-, 16q-,
8p11.2-p12, 11q13Luminal A, B
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240 Capítulo 36
Na via de diferenciação lobular também se
identificam dois caminhos independentes: o
que dá origem ao carcinoma lobular in situ
e invasivo, clássicos; e o que dá origem ao
carcinoma lobular in situ pleomórfico, que
se comporta como lesão pré-maligna e não
apenas como indicador de risco e que evo-
lui, naturalmente, para carcinoma lobular
invasivo pleomórfico.
A classificação molecular dos carcinomas
ductais invasivos começou por ter como
base o estudo de alterações genéticas em
dezenas e centenas de genes envolvidos
na cancerização da mama, através de técni-
cas de microarray65. A análise posterior dos
tipos de carcinoma incluídos em cada um
dos tipos moleculares identificados (lumi-
nal A, luminal B, HER-2 positivos, triplo ne-
gativos) permitiu identificar um conjunto
de parâmetros de histologia convencional e
de imunocitoquímica que, se devidamente
aplicados, levam a conclusões semelhantes
às obtidas por microarray. A histologia con-
vencional e a imunoexpressão de recepto-
res hormonais, HER-2, Ki-67, citoqueratinas
5 e 6, receptor do factor de crescimento
Figura 18. Alterações morfológicas e moleculares nos CDIS de alto grau e de baixo grau. CDI: carcinoma ductal in-
vasivo; LOH: perda de heterozigotia; COX-2: ciclooxigenase-2; PAI tipo 1: inibidor do activador do plasminogénio de
tipo 1; MMP: metaloproteinases; hMSH2: homólogo 2 humano do mutL (adaptado de Wiechmann & Kuerer64).
CélulasMioepiteliais
MatrizExtracelular
Membranabasal
Células ductaisde carcinoma
CDIS poucodiferenciado
CDIS bemdiferenciado
CDI bemdiferenciado
CDI poucodiferenciado
Céluladisplásica
Célulaductais
Fibroblasto
Classificação do CDISbaseada na biopatologia
Progressãolenta
Necrosecomedo
Progressão rápida
HISTOLOGIABx grau nuclearER/PR +Sem necroseHER-2 neg
MARC MOLECULARES
Ki67 p53 normal delecção p16 bcl2 sobre-regulado
HISTOLOGIAAlto grau nuclearER/PR -NecroseHER-2 + ou -CK anómalas
MARC MOLECULARES Ki67 LOH 11q3 Mutações de p53 COX-2 Psoriasina (S100A7) + PAI tipo 1 MMP hMSH2
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241Carcinoma ductal in situ da mama
epidérmico (EGFR) e P-caderina permitem
identificar, na grande maioria dos casos, os
tipos moleculares referidos68-77.
No processo de cancerização da mama são
comuns mutações cromossómicas e gené-
ticas nos cromossomas 1, 8, 16, 13, 17 e 20
que se relacionam com actividade prolifera-
tiva, com a capacidade de invasão local, com
a capacidade de metastização, com o desen-
volvimento da angiogénese, com a diferen-
ciação, com a apoptose e, ainda, com outros
comportamentos, mais ou menos agressivos
das neoplasias (Figs. 18 e 19). Tais alterações
são, contudo, diferentes de caso para caso, e
a sua intensidade e número vai aumentan-
do com a progressão da doença, sendo mais
marcadas nos carcinomas invasores do que
nas lesões de hiperplasia ductal ou lobular.
Sabe-se assim que a expressão de 35 genes
difere entre o CDIS e o carcinoma invasivo; e
que 43 genes diferem na sua expressão en-
tre os CDI de baixo grau e alto grau62-71.
As técnicas de proteómica, que estudam o
perfil de expressão proteica nos tecidos neo-
plásicos e normais, permitiram compreender
alguns dos mecanismos que intervêm na
Carcinoma tubular/cribriforme
Carcinoma tubulo-lobular
Carcinoma tubulo comum
Carcinoma ductal, grau I
Carcinoma lobular pleomórfico
Baixo grau
Alto grau
CDISgrau I
CDIS grau II(luminal)
CDI grau II(luminal)
CDIS grau III(luminal)
CDIS grau III(HER-2)
CDIS grau III(basal)
ICG grau III(luminal)
CDI grau III(HER-2)
CDI grau III(basal)
ADH
CCL
ALH/CLIS
E-cad
16q- (> 85%)1q+16p+
8q+1q+17q+20q+13q-
16q- (< 30%)
Normal
Figura 19. As diferentes vias de cancerização da mama, associadas às respectivas alterações cromossómicas (adap-
tado de Reis-Filho, 200961).
Uma visão actual do processo de cancerização61
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242 Capítulo 36
progressão tumoral, nomeadamente da capa-
cidade de invasão e de metastização dos di-
ferentes tipos de CDIS. A expressão da synde-
can-1, E-caderina a c-met está associada com
factores que regulam a angiogénese e linfan-
giogénese, como a os receptores da endoteli-
na A e B, o factor de crescimento do endotélio
vascular (VEGF) A/C, e o receptor do factor de
crescimento fibroblástico (FGFR)-164.
As duas vias de cancerização estão tam-
bém bem esquematizadas nas figuras 18,
19 e 21, onde se admite que alguns CDIS de
baixo grau bem como alguns CDI de bai-
xo grau, se positivos para os receptores de
estrogénio, possam evoluir para CDI de alto
grau caso outros eventos adicionais ocorre-
rem, nomeadamente mutações do gene MYC.
Esta possibilidade, documentada nalguns ca-
sos, parece, contudo, ser pouco comum e não
põe em causa o princípio da relativa indepen-
dência das duas vias de cancerização61.
Para além das alterações genéticas e cro-
mossómicas, também se têm identificado
alterações epigenéticas no CDIS78, onde a
metilação de promotores de genes supres-
sores leva à sua inactivação.
Figura 20. A imunocitoquímica e a histologia convencional na classificação molecular do CDIS. A: CDIS de baixo
grau, ER+, luminal A B: CDIS de alto grau, RH negativos; HER-2 positivo (3+). C: CDIS de células basais, com alto grau
citológico, identifica-se área de microinvasão (seta) D: imunorreactividade para CK 5. Neste caso os RH e o HER-2
são negativos.
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C D
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243Carcinoma ductal in situ da mama
Os CDIS de baixo grau equiparam-se aos bem
diferenciados, enquanto os CDIS de alto grau
constituem, de facto, uma realidade diferen-
te: são aneuplóides, receptores de estrogénio
e progesterona negativos, raramente são lu-
minal A ou B, podem ser HER-2 positivo ou
negativo. Neste último caso são triplos nega-
tivos, frequentemente de células basais75-77.
Em resumo, os ensinamentos obtidos a par-
tir da patologia molecular dos CDIS podem
resumir-se do modo seguinte (Quadro 2):
— A cancerização na mama é um processo
complexo que começa em lesões prolife-
rativas intraductais sem grande atipia e
termina em CDI. Entre estes dois extre-
mos há lesões de grau intermediário de
malignidade, que têm sido designadas
de várias maneiras, com uma linguagem
confusa e nem sempre objectiva: atipia
de células colunares, hiperplasia ductal
atípica, CDI.
— A via de cancerização descrita não é única,
isto é, não é a mesma para a multiplicida-
de das neoplasias da mama. Os estudos
moleculares identificam, pelo menos,
duas vias de cancerização: a dos carcino-
mas de baixo grau e a dos carcinomas de
alto grau. Estas duas vias parecem relati-
vamente independentes, isto é, os CDIS
de baixo grau raramente evoluem para
CDI de alto grau. Estes surgem de CDIS
de alto grau que, por sua vez, não evo-
luem para carcinoma de baixo grau.
— A evolução das lesões não-malignas para
carcinoma invasivo não é obrigatória.
Quer isto dizer que determinada lesão
pode terminar na fase de hiperplasia atí-
pica ou CDIS, sem aquisição do fenótipo
invasivo. Esta «paragem» em fases inter-
mediárias é mais frequente nas lesões de
baixo grau.
— As lesões intermediárias, ainda não-in-
vasivas, apresentam algumas alterações
moleculares e morfológicas, citológicas
e arquitecturais, que persistem nos car-
cinomas invasivos. Por isso, faz sentido
considerá-las DIN. Assim, a designação
genérica DIN1, DIN2 e DIN3 para este
grupo de lesões é justificada. DIN1 en-
globa todas lesões intraepiteliais ductais
de baixo grau; DIN2, as de grau interme-
diário; DIN3, as de alto grau ou CDIS.
Figura 21. Adaptado de Reis Filho61.
+17q12+8q+20q-13q-8p
Normal
CDIS de baixo grau CDI de baixo grau
ER positive tumours
CDI de alto grauCDIS de alto grau
-16q+1q
MYC +
Carcinomas ductais de baixo e alto grau:
entidades distintas
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244 Capítulo 36
Quadro 2. O processo de cancerização da mama
EVENTOS
MORFOLÓGICOS
EVENTOS
FUNCIONAIS
Quadro resumo das vias de cancerização mamária. As setas a tracejado indicam momentos em que o processo
pode parar e assim se apresente, sem que ocorra progressão posterior.
CDIS: carcinoma ductal in situ; CDI: carcinoma ductal invasor; CLIS: carcinoma lobular in situ; CLI: carcinoma lobular
invasivo.
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245Carcinoma ductal in situ da mama
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![CARCINOMA DUCTAL IN SITU DE MAMA: AVALIAÇÃO DE … · SUMMARY Cagnacci Neto R. [Ductal carcinoma in situ of the breast: assessment of potential prognostic factors].São Paulo; 2014](https://img.pdfslide.tips/doc/110x75/5f238ed366495b3ab35c9909/carcinoma-ductal-in-situ-de-mama-avaliafo-de-summary-cagnacci-neto-r-ductal.jpg)
