HEPATITIS

BAB 1

TINJAUAN PUSTAKA

1.1. Definisi

Hepatitis adalah suatu proses peradangan difus pada jaringan hati yang

memberikan gejala klinis yang khas yaitu badan lemah, kencing berwarna seperti

air teh pekat, mata, dan seluruh badan menjadi kuning.1

1.2 Epidemiologi

1.2.1 Hepatitis A

HAV merupakan penyakit global pada manusia yang prevalensinya

terutama di negara berkembang. Di negara berkembang, sebagian besar HAV

terjadi pada masa kanak-kanak. Di negara maju, dua puluh persen orang dewasa

muda memiliki bukti serologis terhadap infeksi sebelumnya. Insidensi dan

keparahan penyakit meningkat sesuai usia.2

Terdapat sekitar 10.000 kasus/tahun di Inggris dengan insidensi 15/105

populasi. Lima persen kasus didapatkan dari luar negeri. Infeksi anikterik lebih

sering terjadi pada anak-anak (10:1) dari pada orang dewasa (1:1).2

1.2.2.Hepatitis B

Diperkirakan bahwa hampir 200 juta orang di seluruh dunia adalah karier.

Pada area tertentu didunia, angka karier dapat melampaui 25% (Kepulauan

pasifik, Thailand, Senegal), dan di area lain kira-kira 5-10% (area yang luas di sub

benua India, Asia Tenggara, Afrika, dan Eropa bagian timur). Kira-kira lima

1

persen pasien gagal untuk sembuh dari infeksi dan menjadi karier. Dari hasil

penelitian didapatkan 10.000 infeksi HBV baru/tahun di Inggris, risiko seumur

hidup untuk hepatitis adalah 5%. Sedangkan perkiraan angka karier di Inggris

adalah 0,1%. Hal ini lebih mungkin pada orang dengan imunitas yang terganggu.

(4:1).2

Untuk ibu HBVeAg positif, risiko penularannya sebesar 90%, dan bila

HBVeAg-negatif, maka resikonya 15%. Ini merupakan cara penularan utama di

Timur Jauh dimana penularan secara horizontal pada anak-anak berperan penting

dalam transmisi penyakit di Afrika. Ini merupakan penjelasan utama mengapa

jumlah karier pada suatu populasi tinggi.2

Angka infeksi dan karier lebih tinggi pada kelompok tertutup dimana

darah atau cairan tubuh lainnya disuntikkan, ditelan, atau dipajankan ke membran

mukosa. Jadi anak-anak pada panti cacat mental, pasien hemodialisis,

penyalahgunaan obat intravena (intravenous drug user, IVDU), dan pria yang

melakukan hubungan seks dengan pria memiliki angka karier lebih tinggi (5-

20%). Wabah dapat terjadi dalam kelompok ini dan melalui ahli bedah dan dokter

gigi yang terinfeksi.2

1.2.3 Hepatitis C

Penelitian pada tahun 1970-an dan 1980-an menunjukkan bahwa

insidensi hepatitis NANB yang berkaitan dengan transfusi adalah 10% dan

didapatkan 90% diantaranya adalah HCV. Prevalensi infeksi HCV di Inggris

adalah 1-2/1000 populasi. Diperkirakan terdapat 100.000 kasus di Inggris dan

empat juta di AS. Dengan penemuan pengobatan yang efektif dan pengetahuan

mengenai morbiditas dan mortalitas yang berkaitan dengan hepatitis C, maka

2

lebih banyak pasien yang diskrining. Akibatnya, hepatitis C merupakan

merupakan penyakit dengan insidensi yang menurun namun prevalensinya

meningkat.2

Insiden penularan paling sering melalui produk darah (20%), atau

penggunaan obat suntik (50%); 60% pengguna obat suntik adalah antibodi HCV

positif. Penularan secara seksual, vertikal dan akibat kerja dapat terjadi namun

dengan frekuensi yang lebih sedikit daripada HBV, hal ini menunjukkan

konsentrasi HCV yang lebih rendah di dalam darah.2

1.2.4 Hepatitis Delta

Hepatitis delta awalnya ditemukan di Italia dan bersifat endemik di

Eropa Selatan, Timur Tengah, kepulauan Pasifik, dan bagian dari Afrika dan

Amerika Selatan.2

Hepatitis delta merupakan penyebab enam persen dari seluruh kasus

hepatitis kronik, meningkat hingga 25% bila terdapat riwayat IVDU. Di Inggris

kejadiannya kira-kira satu persen dari seluruh kasus hepatitis akut, meningkat

hingga lima persen bila terdapat riwayat IVDU. Pada karier HBV kronik, penyakit

ditemukan pada 1-2% pasien non IVDU dan sepertiga pasien IVDU.2

Bila terjadi bersamaan dengan HBV dan menyebabkan hepatitis akut,

maka hepatitis delta identik dengan hepatitis HBV akut meskipun hepatitis

fulminant lebih sering, banyak kasus bersifat subklinis karena terjadi bersamaan

dengan HBV. Bila hepatitis akut terjadi akibat superinfeksi HDV pada karier

HBV, maka penyakit fulminan dan kronik lebih sering.2

1.2.5 Hepatitis E

3

Kasus sporadik telah dilaporkan dari semua negara, namun penyakit

epidemik terutama terdapat di Negara berkembang. Wabah utama pertama akibat

HEV adalah di New Delhi pada tahun 1957, dimana terdapat 29.000 kasus.2

Wabah terutama terdapat di Asia tenggara, Burma, Nepal, USSR (dulu),

Meksiko, Venezuela dan Afrika Utara. Kejadian ini berkaitan dengan kontaminasi

masif pada persediaan air, biasanya oleh limbah.2

Sekitar sepertiga kasus hepatitis NANB dan setengah kasus dengan

hepatitis non-A, non-B, non-C, disebabkan oleh HEV. Seroprevalensi di Eropa

dan AS adalah 1-2,5%, dibandingkan dengan 10-15% di Asia Tenggara. Terdapat

mortalitas tinggi yang tidak umum dari HEV selama kehamilan kira-kira 20-40%.2

1.3. Etiologi

1.3.1 Hepatitis A (HAV)

Virus Hepatitis A merupakan virus RNA untai tunggal, polaritas positif,

dengan berat molekul 2,25 – 2,28 x dalton, diameter 27 – 32 nm dan tidak

mempunyai selubung. Atas dasar sifat fisik dan kimianya, virus ini digolongkan

sebagai enterovirus 72. Secara imunologik, hanya ada satu tipe antigen virus.

Antibodi terhadap virus dibentuk secara perlahan oleh tubuh dan dapat bertahan

lama. Keberadaan antibodi ini digunakan sebagai salah satu cara diagnosis infeksi

HAV.2

HAV dapat menimbulkan penyakit hepatitis akut dan jarang sekali

hepatitis fulminan. Virus ini dapat dideteksi di dalam feses pada akhir masa

inkubasi dan fase praikterik. 3,4

4

HAV terutama di tularkan per oral dengan menelan makanan yang sudah

terkontaminasi feses. Penularan melalui transfusi darah pernah dilaporkan, namun

jarang terjadi (CDC,2000). Penyakit ini sering terjadi pada anak-anak atau terjadi

akibat kontak dengan orang terinfeksi melalui kontaminasi feses pada makanan

atau air minum, atau dengan menelan kerang mengandung virus yang tidak

dimasak dengan baik. Penularan ditunjang oleh sanitasi yang buruk, kesehatan

pribadi yang buruk, dan kontak yang intim (tinggal serumah). Masa inkubasi rata-

rata adalah 30 hari. Masa penularan tertinggi pada minggu kedua segera sebelum

timbulnya ikterus.4

1.3.2 Hepatitis B

Virus Hepatitis B (HBV) merupakan virus DNA berselubung ganda

berukuran 42 nm yang memiliki lapisan permukaan dan bagian inti. Protein yang

dibuat virus ini bersifat antigenik serta memberikan gambaran tentang keadaan

penyakit, adalah :

1. Antigen permukaan / surface antigen / HBsAg, berasal dari

selubung

2. Antigen core / core antigen / HBcAg, disandi oleh daerah core

3. Antigen e / e antigen / HBeAg, disandi oleh gen precore.3,4

Penanda serologis khas yang berkaitan dengan HBV adalah antigen

permukaan (HBsAg, dahulu disebut “Antigen Australia” (HAA), yang positif

kira-kira 2 minggu sebelum timbulnya gejala klinis, dan biasanya menghilang

pada masa konvalesen dini tetapi dapat pula bertahan selama 4 sampai 6 bulan.

Karier HBV merupakan individu yang hasil pemeriksaan HBsAgnya

positif pada sedikitnya dua kali pemeriksaan yang berjarak 6 bulan, atau hasil

5

pemeriksaan HBsAgnya positif tetapi IgM anti-HBcnya negatif dari satu spesimen

tunggal. Tingkat infektivitas paling baik dikorelasi dengan uji positif untuk

HBeAg. Persetujuan umum menyatakan bahwa status karier berkaitan langsung

dengan usia saat seseorang terkena HBV. Misalnya pada daerah endemis, HBV

didapat pada awal masa anak melalui penularan vertikal dari ibu karier atau

melalui penularan horizontal akibat kontak dengan luka terbuka. Namun , pada

daerah endemis rendah hanya sejumlah kecil orang yang terkena usia 6 tahun

menjadi kronis.4

HBV dapat menimbulkan penyakit hepatitis akut/kronik, hepatitis

fulminan, sirosis hepatis dan kanker hati. Masa inkubasi lama, antara 50 hingga

180 hari. Virus masuk tubuh terutama melalui darah. Dari seorang penderita,

HBV dapat ditemukan dalam darah, saliva, urin, cairan semen, monosit, leukosit,

sumsum tulang dan pankreas; jumlah terbanyak adalah dalam darah. Transmisi

bisa secara horizontal atau vertikal (dari ibu hamil pada bayi yang dilahirkannya).3

1.3.3 Hepatitis C

HCV merupakan virus RNA untai tunggal yang tidak dapat dibiakkan.

Melalui teknologi DNA rekombinan, suatu tes diagnostik telah dikembangkan

yang dapat mengidentifikasi hepatitis C sebagai penyebab utama dari penyakit

yang biasa disebut Hepatitis ‘non-A non-B’(NANB).2

HCV merupakan virus RNA untai tunggal, linear berdiameter 50 hingga

60 nm. Berdasarkan sifat fisik dan susunan genomnya, HCV digolongkan ke

dalam flavivirus meskipun ada yang menganggapnya sebagai suatu pestivirus.

Telah digunakan suatu pemeriksaan imun enzim untuk mendeteksi antibodi

terhadap HCV (anti-HCV), namun pemeriksaan ini banyak menghasilkan negatif

6

palsu sehingga digunakan juga pemeriksaan rekombinan supplemental

(Recombinant Assay, RIBA). 3,4

HCV merupakan penyebab utama hepatitis non A non B (NANB) pasca

transfusi. Masa inkubasi (saat paparan sampai meningkatnya kadar SGPT)

umumnya berkisar antara 6 hingga 12 minggu. Pada infeksi akut, gambaran klinik

umumnya lebih ringan daripada hepatitis B dan sebagian besar kasus tidak

mengalami ikterik. Gambaran khas hepatitis NANB adalah peningkatan SGPT

yang berfluktuasi (polifasik), meskipun pada sebagian kecil peningkatan SGPT

bersifat persisten atau monofasik.3

Infeksi kronik yang persisten merupakan ciri khas infeksi HCV; diduga

50% dari seluruh kasus infeksi HCV pasca transfusi menjadi hepatitis kronik.

Kriteria hepatitis kronik ditandai dengan adanya peningkatan SGPT yang

berfluktuasi atau menetap lebih dari 1 tahun setelah serangan akut. Hepatitis

kronik akibat infeksi HCV umumnya bersifat progresif, karena pada pemeriksaan

biopsy hati ditemukan gambaran histology berupa hepatitis kronik aktif maupun

sirosis. Infeksi HCV juga dianggap dapat menimbulkan karsinoma hati.

Mekanisme terjadinya karsinoma oleh HCV belum diketahui dengan pasti tapi

diduga berkaitan dengan infeksi HCV persisten yang meenyebabkan kerusakan sel

hati kronis dan nekrosis yang diikuti dengan regenerasi sel-sel hati secara terus

menerus. Meningkatnya jumlah sel hati yang bermitosis memperbesar

kemungkinan terjadinya mutasi yang dapat menyebabkan sel mengalami

transformasi menuju kearah keganasan.3

Penularan virus terjadi secara parenteral seperti pada transfusi darah /

produk darah berulang, penyalahgunaan obat secara intravena atau terpapar alat

7

suntik yang terkontaminasi HCV. Penularan virus secara seksual mungkin terjadi,

tetapi dianggap tidak efektif. Hal ini karena rendahnya titer virus dalam sebagian

besar darah penderita dan virus sangat jarang ditemukan dalam sekret maupun

cairan tubuh. Penularan vertikal dari ibu ke bayi juga dianggap tidak umum

terjadi, kecuali jika ibu mengandung kadar viremia yang tinggi atau terdapat

koinfeksi dengan HIV. Bayi yang dilahirkan dari ibu yang terinfeksi HCV akan

mengandung antibodi maternal anti-HCV yang akan menghilang setelah 3 sampai

12 bulan.3

1.3.3 Hepatitis D

Virus Hepatitis D (HVD, virus delta) merupakan virus RNA berukuran

35 hingga 37 nm yang tidak biasa karena membutuhkan HBsAg untuk berperan

sebagai lapisan luar partikel yang infeksius. Sehingga hanya penderita positif

HBsAg yang dapat terinfeksi HDV. Bentuk infeksi HDV bersama dengan HBV

bisa berupa koinfeksi atau superinfeksi. Koinfeksi terjadi bila HDV dan HBV

menginfeksi tubuh secara bersamaan, sedangkan superinfeksi terjadi pada seorang

karier HBsAg kronis yang terinfeksi oleh HDV. Hasil infeksi dan pertanda

serologi berbeda antara kedua bentuk ini.3

Penanda serologis untuk antigen (HDAg) (yang menandakan infeksi

akut dini) dan antibodi (anti-HDV) (yang menunjukkan adanya infeksi pada saat

ini atau infeksi di masa lalu) kini telah dapat dibeli. Penularan terutama terjadi

melalui serum. Sepertiga atau dua pertiga dari individu yang memiliki HBV

(positif HBV) juga memiliki anti-HDV (positif anti-HDV). Masa inkubasi

menyerupai HBV yaitu sekitar 1 hingga 2 bulan.4

8

Tabel. 1.1 Karakteristik infeksi HDV

Karakteristik Koinfeksi Superinfeksi

Infeksi HBV

Infeksi HDV

Kronisitas

Serum HBsAg

IgM anti-HBc

Anti-HDV

IgM anti-HDV

RNA HDV serum

HDVAg dalam serum

Akut

Akut

< 5%

+, sementara

+

+, sementara

+, sementara

+, sementara

+, sementara

Kronik

Akut sampai kronik

>75%

+, biasanya menetap

−

+, sementara

+, sementara

+, sementara

+, sementara

Hepatitis karena delta virus umumnya bentuk akut, kronik aktif, dan

sirosis. Kadang-kadang dapat menyebabkan bentuk fulminan. Infeksi HDV yang

kronik lebih banyak menimbulkan sirosis daripada infeksi oleh HBV. Harus

dipikirkan tentang adanya HDV pada infeksi hepatitis kronik dengan keadaan :

1. Penyakit menjadi berat

2. Resiko tinggi mengidap HDV

3. Adanya riwayat penggunaan obat intravena

4. Paparan berulang pada transfusi darah / produk darah.2

1.3.4 Hepatitis E

HEV adalah suatu virus RNA untai tunggal yang kecil berdiameter

kurang lebih 32 hingga 34 nm, bentuk sferis, tidak berkapsul, mempunyai tonjolan

pada permukaannya. Masa inkubasi sekitar 2 hingga 9 minggu (rata-rata 6

9

minggu). Merupakan penyakit yang self limiting seperti HAV, belum ditemukan

bentuk penyakit hati kronis atau viremia persisten. HEV ditularkan secara enterik

melalui jalur feko-oral.3,4

1.4 Patofisiologi

1.4.1 Anatomi dan fisiologi Hati

Hati merupakan organ parenkim berukuran besar dan mempunyai

beragam fungsi yang sangat penting bagi tubuh. Hati sangat penting untuk

mempertahankan hidup dan berperanan pada hampir setiap fungsi metabolik

tubuh.1

Ada beberapa fungsi hati hati, yaitu:

1. Fungsi pembentukan dan  ekskresi empedu

Hal ini merupakan fungsi utama hati. Saluran empedu mengalirkan,

kandungan empedu menyimpan dan mengeluarkan empedu ke dalam usus halus

sesuai yang dibutuhkan. Hati mengekskresi sekitar satu liter empedu tiap hari.

Unsur utama empedu adalah air (97%), elektrolit, garam empedu fosfolipid,

kolesterol dan pigmen empedu (terutama bilirubin terkonjugasi). Garam empedu

penting untuk pencernaan dan absorpsi lemak dalam usus halus. Oleh bakteri usus

halus sebagian besar garam empedu direabsorpsi dalam ileum, mengalami

resirkulasi ke hati, kemudian mengalami rekonjugasi dan resekresi. Walaupun

bilirubin (pigmen empedu) merupakan hasil akhir metabolisme dan secara

fisiologis tidak mempunyai peran aktif, ia penting sebagai indikator penyakit hati

dan saluran empedu, karena bilirubin cenderung mewarnai jaringan dan cairan

yang berhubungan dengannya. Di samping itu ke dalam empedu juga

10

diekskresikan zat-zat yang berasal dari luar tubuh, misalnya logam berat, beberapa

macam zat warna (termasuk BSP) dan sebagainya.

2. Fungsi metabolik

Hati memegang peran penting dalam metabolisme karbohidrat, lemak,

protein, vitamin dan juga memproduksi energi. Zat tersebut di atas dikirim

melalui vena porta setelah diabsorpsi oleh usus. Monosakarida dari usus halus

diubah menjadi glikogen dan disimpan dalam hati (glikogenesis). Dari depot

glikogen ini disuplai glukosa secara konstan ke darah (glikogenolisis) untuk

memenuhi kebutuhan tubuh. Sebagian glukosa dimetabolisme dalam jaringan

untuk menghasilkan panas atau energi dan sisanya diubah menjadi glikogen,

disimpan dalam otot atau menjadi lemak yang disimpan dalam jaringan subkutan.

Hati juga mampu menyintesis glukosa dari protein dan lemak (glukoneogenesis).

Peran hati pada metabolisme protein penting untuk hidup. Protein plasma,

kecuali gama globulin, disintesis oleh hati. Protein ini adalah albumin yang

diperlukan untuk mempertahankan tekanan osmotik koloid, protrombin,

fibrinogen dan faktor-faktor pembekuan yang lain. Selain itu, sebagian besar asam

amino mengalami degradasi dalam hati dengan cara deaminasi atau pembuangan

gugusan amino (-NH2). Amino yang dilepaskan kemudian disintesis menjadi

urea, diekskresi oleh ginjal dan usus. Amonia yang terbentuk dalam usus oleh

kerja bakteri pada protein diubah juga menjadi urea dalam hati.

Beberapa fungsi khas hati dalam metabolisme lemak yaitu oksidasi beta

asam lemak dan pembentukan asam asetoasetat yang sangat tinggi, pembentukan

11

lipoprotein, pembentukan kolesterol dan fosfolipid dalam jumlah yang sangat

besar, perubahan karbohidrat dan protein menjadi lemak dalam jumlah yang

sangat besar.

3. Fungsi pertahanan tubuh

Terdiri dari fungsi detoksifikasi dan fungsi proteksi. Fungsi detoksifikasi

sangat penting dan dilakukan oleh enzim-enzim hati yang melakukan oksidasi,

reduksi, hidrolisis, atau konjugasi zat yang kemungkinan membahayakan, dan

mengubahnya menjadi zat yang secara fisiologis tidak aktif. Detoksifikasi zat

endogen seperti indol, skatol, dan fenol yang dihasilkan dalam asam amino oleh

kerja bekteri dalam usus besar dan zat eksogen seperti morfin, fenobarbital dan

obat-obat lain. Hati juga menginaktifkan dan mengekskresikan aldosteron,

glikokortikoid, estrogen, progesteron, dan testoteron.

Fungsi proteksi dilakukan oleh sel Kupffer yang terdapat pada dinding

sinusoid hati, sebagai sel endotel yang mempunyai fungsi sebagai system

endothelial, berkemampuan fagositosis yang sangat besar sehingga dapat

membersihkan sampai 99% kuman yang ada dalam vena porta sebelum darah

menyebar melewati seluruh sinusoid. Sel Kupffer juga mengadakan fagositosis

pigmen-pigmen, sisa-sisa jaringan dan lain-lain. Sel Kupffer juga menghasilkan

immunoglobulin yang merupakan alat, berbagai macam antibodi yang timbul pada

berbagai kelainan hati tertentu, anti mitochondrial antibody (AMA), smooth

muscle antibody (SMA), dan anti nuclear antibody (ANA)

4. Fungsi Vaskular Hati

12

Setiap menit mengalir 1200cc darah portal ke dalam hati melalui sinusoid

hati, seterusnya darah mengalir ke vena sentralis dan dari sini menuju ke vena

hepatika untuk selanjutnya masuk ke dalam vena kava inferior. Selain itu dari

arteria hepatika mengalir masuk kira-kira 350cc darah. Darah arterial ini akan

masuk ke dalam sinusoid dan bercampur dengan darah portal. Pada orang dewasa

jumlah aliran darah ke hati diperkirakan mencapai 1500cc/menit. Hati sebagai

ruang penampung dan bekerja sebagai filter, karena letaknya antara usus dan

sirkulasi umum. Pada payah jantung kanan misalnya, hati mengalami bendungan

pasif oleh darah yang banyak jumlahnya. 1

Dikutip dari Patofisiologi-Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Edisi 6. Jakarta:

EGC, hal 486.

Penimbunan pigmen empedu dalam tubuh menyebabkan warna kuning

pada jaringan yang dikenal sebagai ikterus. Ikterus biasanya dapat dideteksi pada

sklera, kulit atau kemih yang menjadi gelap bila bilirubin serum mencapai 2-3

13

mg/100 ml. Bilirubin serum normal adalah 0,2-0,9 mg/100 ml. Jaringan

permukaan yang kaya elastin, seperti sklera dan permukaan bawah lidah, biasanya

pertama kali menjadi kuning.1

Metabolisme Bilirubin Normal

Sekitar 85% billirubin terbentuk dari pemecahan sel darah merah tua

dalam system monosit makrofag. Masa hidup rata-rata sel darah merah adalah 120

hari. Setiap hari sekitar 50 ml darah dihancurkan, menghasilkan 200-250 mg

bilirubin. Kini diketahui bahwa sekitar 15% pigmen empedu total tidak

bergantung pada mekanisme ini, tetapi berasal dari destruksi sel eritrosit matang

dalam sumsum tulang (hematopoiesis tak efektif) dan dari hemoprotein lain,

terutama dari hati.1,4

Pada katabolisme hemoglobin (terutama terjadi dalam limpa), globulin

mula-mula dipisahkan dari heme, setelah itu heme di ubah menjadi biliverdin.

Bilirubin tak terkonyugasi kemudian dibentuk dari biliverdin. Bilirubin tak

terkonyugasi berikatan lemah dengan albumin, diangkut oleh darah ke sel-sel hati.

Metabolisme bilirubin oleh sel hati berlangsung dalam tiga langkah, pengambilan,

konyugasi, dan ekskresi. Pengambilan oleh sel hati memerlukan protein

sitoplasma atau protein penerima, yang diberi simbolsebagai protein Y dan Z.

Konyugasi molekul bilirubin dengan asam glukuronat berlangsung dalam

retikulum endoplasma sel hati.langkah ini bergantung pada adanya glukuronil

transferase, yaitu enzim yang mengkatalisis reaksi. Konyugasi molekul bilirubin

sangat merubah sifat-sifat bilirubin. Bilirubin terkonyugasi tidak larut dalam

lemak, tetapi larut dalam air dan dapat diekskresi dalam kemih. Sebaliknya

bilirubin yang tak terkonyugasi larut dalam lemak, tidak larut air, dan tidak dapat

14

diekskresi dalam kemih. Transpor bilirubin terkonyugasi melalui membrane

seldan sekresi ke dalam kanalikuli empedu oleh proses aktif merupakan langkah

akhir metabolisme bilirubin dalam hati. Agar dapat diekskresi dalam empedu,

bilirubin harus dikonyugasi. Bilirubin terkonyugasi kemudian diekskresi melalui

saluran empedu ke usus halus. Bilirubin tak terkonyugasi tidak diekskresikan ke

dalam empedu kecuali setelah proses foto-oksidasi. 1,4

Bakteri usus mereduksi bilirubin terkonyugasi menjadi serangkaian

senyawa yang dinamakan sterkobilin atau urobilinogen. Zat-zat ini menyebabkan

feses berwarna coklat. Sekitar 10% sampai 20% urobilinogen mengalami siklus

enterohepatik, sedangkan sejumlah kecil diekskresikan ke dalam kemih. 4

Dikutip dari Patofisiologi-Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Edisi 6. Jakarta:

EGC, hal 486.

Pembagian terdahulu mengenai tahapan metabolisme bilirubin yang

berlangsung dalam 3 fase: prehepatik, intrahepatik, pascahepatik masih relevan.

15

Pentahapan yang baru menambahkan 2 fase lagi sehingga pentahapan

metabolisme bilirubin menjadi 5 fase, yaitu fase pembentukan bilirubin, transpor

plasma, liver uptake, konjugasi, dan ekskresi bilier. Ikterus disebabkan oleh

gangguan pada salah satu dari lima fase metabolisme bilirubin tersebut.

1. Fase Prahepatik

Prehepatik atau hemolitik yaitu menyangkut ikterus yang disebabkan oleh

hal-hal yang dapat meningkatkan hemolisis (rusaknya sel darah merah) .

a. Pembentukan Bilirubin. Sekitar 250 sampai 350 mg bilirubin atau

sekitar 4 mg per kg berat badan terbentuk setiap harinya; 70-80%

berasal dari pemecahan sel darah merah yang matang, sedangkan

sisanya 20-30% datang dari protein heme lainnya yang berada terutama

dalam sumsum tulang dan hati. Peningkatan hemolisis sel darah merah

merupakan penyebab utama peningkatan pembentukan bilirubin.

b. Transport plasma. Bilirubin tidak larut dalam air, karenanya bilirubin

tak terkojugasi ini transportnya dalam plasma terikat dengan albumin

dan tidak dapat melalui membran gromerolus, karenanya tidak muncul

dalam air seni.3

2. Fase Intrahepatik

Intrahepatik yaitu menyangkut peradangan atau adanya kelainan pada hati

yang mengganggu proses pembuangan bilirubin.

a. Liver uptake. Proses pengambilan bilirubin tak terkojugasi oleh hati

secara rinci dan pentingnya protein meningkat seperti ligandin atau

protein Y, belum jelas. Pengambilan bilirubin melalui transport yang

aktif dan berjalan cepat, namun tidak termasuk pengambilan albumin.

16

b. Konjugasi. Bilirubin bebas yang terkonsentrasi dalam sel hati

mengalami konjugasi dengan asam glukoronik membentuk bilirubin

diglukuronida/bilirubin konjugasi/bilirubin direk. Bilirubin tidak

terkonjugasi merupakan bilirubin yang tidak laurut dalam air kecuali

bila jenis bilirubin terikat sebagai kompleks dengan molekul amfipatik

seperti albumin. Karena albumin tidak terdapat dalam empedu, bilirubin

harus dikonversikan menjadi derivat yang larut dalam air sebelum

diekskresikan oleh sistem bilier. Proses ini terutama dilaksanakan oleh

konjugasi bilirubin pada asam glukuronat hingga terbentuk bilirubin

glukuronid. Reaksi konjugasi terjadi dalam retikulum endoplasmik

hepatosit dan dikatalisis oleh enzim bilirubin glukuronosil transferase

dalam reaksi dua-tahap.3

3. Fase Pascahepatik

Pascahepatik yaitu menyangkut penyumbatan saluran empedu di luar hati

oleh batu empedu atau tumor .3

a. Ekskresi bilirubin. Bilirubin konjugasi dikeluarkan ke dalam

kanalikulus bersama bahan lainnya. Anion organik lainnya atau obat

dapat mempengaruhi proses yang kompleks ini. Di dalam usus flora

bakteri men”dekonjugasi” dan mereduksi bilirubin menjadi

sterkobilinogen dan mengeluarkannya sebagian besar ke dalam tinja

yang memberi warna coklat. Bilirubin tak terkonjugasi bersifat tidak

larut dalam air namun larut dalam lemak. Karenanya bilirubin tak

terkojugasi dapat melewati barier darah-otak atau masuk ke dalam

plasenta. Dalam sel hati, bilirubin tak terkonjugasi mengalami proses

17

konjugasi dengan gula melalui enzim glukuroniltransferase dan larut

dalam empedu cair. 3

1.4.2 Patogenesis

1.4.2.1 Hepatitis A

HAV merupakan enterovirus RNA. Setelah tertelan, virus masuk melalui

orofaring atau usus bagian atas dan mencapai hati. Replikasi terbatas di dalam

hati. Virus bersifat sitopatik namun respon imun yang dimediasi oleh pejamu juga

berperan dalam kerusakan hepatoseluler akut. Biopsi hati menunjukkan gambaran

nonspesifik (nekrosis fokal, inflamasi porta, ballooning (pembengkakan), badan

asidofilik) dan tidak dapat membedakan secara akurat antara HAV dengan tipe

hepatitis virus akut lainnya. Hepatitis berat dapat berhubungan dengan nekrosis

masif.2

2.4.2 Hepatitis B

HBV merupakan virus DNA yang memiliki selubung permukaan

(antigen permukaan) dan inti dalam (antigen inti). Pada hepatitis akut, biopsi hati

menunjukkan berbagai derajat kerusakan hepatomegali dan infiltrat inflamasi.

Antigen HBV diekspresikan pada permukaan hepatosit dan terdapat reaktivitas

selular yang dimediasi oleh sel T untuk melawan antigen ini: reaksi ini

diperkirakan menjadi penyebab utama kerusakan hepatosit. Antigen HBV juga

telah diidentifikasi pada lokasi nonhepatik dan dapat mewakili reservoir infeksi

yang dapat menginfeksi kembali hati setelah transplatasi. Pasien dengan

hipogamaglobunemia dapat mengalami hepatitis akut yang menunjukkan bahwa

18

antibodi tidak berperan penting dalam kerusakan hati. Pada hepatitis kronik dapat

terlihat berbagai derajat aktifitas histologis. Terdapat berbagai sistem untuk

menilai keparahan elemen inflamasi, nekrosis, dan fibrosis (misalnya Metavir,

ishak, dan Knodel), sistem ini dapat memudahkan keputusan mengenai

pengobatan yang objektif. Hepatitis kronik dapat bervariasi mulai dari sangat

ringan dengan nekroinflamasi minimal (inflamasi limfositik zona porta namun

tanpa bukti nekrosis jembatan atau arsitektur yang berubah ) dan tanpa bukti

fibrosis (chronic persistent hepatitis, CPH) hingga penyakit sangat aktif dengan

nekroinflamasi yang jelas (hepatitis kronik aktif , (chronic active hepatitis, CAH )

hingga sirosis menyeluruh. Penyakit ringan umumnya nonprogresif di mana

nekroinflamasi aktif dapat berkembang menjadi sirosis atau hepatoma. Hepatitis

kronik berkaitan dengan karier hepatitis B kronik dan integrasi virus ke dalam

kromosom.2

Antigen permukaan HBV ditemukan pada permukaan virus dan pada

partikel sferis serta bentuk tubular yang tidak melekat. Adanya antigen ini

menunjukkan infeksi akut atau karier kronik (didefinisikan sebagai > 6 bulan ).

Antibodi terhadap antigen permukaan akan terjadi setelah infeksi alamiah atau

dapat ditimbulkan oleh imunisasi.2

Antigen inti HBV ditemukan dalam intivirus namun tidak terdektesi

dalam darah. Antibodi inti IgM berguna dalam membedakan antara infeksi HBV

akut dengan hepatitis bentuk lain pada seorang karier HBV (misalnya virus delta)

dan pada sedikit pasien yang menyingkirkan antigen permukaannya dengan sangat

cepat. Antibodi inti IgM tetap positif selama 12 minggu.2

19

Antigen e HBV: antigen ini merupakan bagian dari antigen inti. Antigen

ini ditemukan pada infeksi akut dan pada beberapa karier kronik. Adanya antigen

ini merupakan penanda aktifitas dan infektivitas virus yang mendasari. Antibodi

terhadap antigen ini menunjukkan derajat infektifitas yang lebih rendah pada

pasien kronik.2

DNA HBV sejalan dengan repikasi virus. DNA ini ditemukan pada

hepatitis akut dan karier dengan penyakit aktif.2

Pada sekitar satu persen sampai lima persen penderita hepatitis kronis,

HBsAg menetap selama lebih dari 6 bulan, dan penderita ini disebut “karier”HBV

(Dienstag,1998).4

Penanda yang muncul berikutnya biasanya adalah antibodi terhadap

antigen “inti” (anti-HBc). Antigen “inti” itu sendiri (HBcAg) tidak terdeteksi

secara rutin dalam serum penderita infeksi HBV karena terletak di dalam kulit

luar HBsAg. Antibodi anti-HBc dapat terdeteksi segera setelah timbul gambaran

klinis hepatitis dan menetap untuk seterusnya, antibodi ini merupakan penanda

kekebalan yang paling jelas didapat dari infeksi HBV (bukan dari vaksinasi).

Antibodi anti-HBc selanjutnya dapat dipilah lagi menjadi fragmen IgM dan IgG.

IgM anti-HBc terlihat pada awal infeksi dan bertahan lebih dari 6 bulan. Antibodi

ini merupakan penanda yang dapat dipercaya untuk mendektesi infeksi baru atau

infeksi yang telah lewat. Adanya predominansi antibodi IgG anti-HBc

menunjukkan kesembuhan dari HBV di masa lampau (6 bulan) atau infeksi HBV

kronis.4

Antibodi yang muncul berikutnya adalah antibodi terhadap antigen

permukaan (anti-HBs). Anti-HBs timbul setelah infeksi membaik dan berguna

20

untuk memberikan kekebalan jangka panjang. Setelah vaksinasi (yang hanya

memberikan kekebalan terhadap antigen permukaan), kekebalan dinilai dengan

mengukur kadar anti-HBs. Cara terbaik untuk menentukan kekebalan yang

dihasilkan oleh infeksi spontan adalah dengan mengukur kadar anti-HBc.4

Antigen “e,” (HBeAg) merupakan bagian HBV yang larut dan timbul

bersamaan atau segera setelah HBsAg dan menghilang beberapa minggu sebelum

HBsAg menghilang. HBeAg selalu ditemukan pada semua infeksi akut dan hal ini

menunjukkan adanya replikasi virus dan penderita dalam keadaan sangat menular.

HBeAg yang menetap mungkin menunjukkan infeksi replikatif yang kronis.

Antibodi terhadap HBeAg (anti-HBe) muncul pada hampir semua infeksi HBV

dan berkaitan dengan hilangnya virus-virus yang bereplikasi dan menurunnya

daya tular.4

1.4.3 Hepatitis C

Temuan biopsi hati pada HCV akut bresifat nonspesifik (kekacauan

lobulus, degenerasi hepatosit, infiltrasi limfositik). Hepatitits yang lebih berat

dapat berkaitan dengan nekrosis masif. Seperti pada kasus HBV, hepatitis kronik

dibagi menjadi dua kelas –CPH dan CAH- berdasarkan derajat nekroinflamasi dan

respon fibrotik.2

1.4.4 Hepatitis D

Karier HDV kronik berkaitan dengan kerusakan hati yang lebih berat

pada biopsi hati daripada HBV; CAH atau sirosis yang berkembang cepat dapat

diobservasi. Virus kemungkinan tidak secara langsung sitopatik, seperti pada

HBV (dan tidak seperti HAV dan HCV).2

21

Pada konteks ini penularan terutama melalui hubungan seksual.

Sebenarnya terbatas pada IVDU dan pasien yang sering mendapatkan transfusi di

Eropa Barat dan AS, penularan terutama melalui produk darah. Infeksi jarang

terjadi pada kelompok yang memiliki banyak karier HBV. 5

1.5 Manifestasi Klinik

Sebagian besar HVA merupakan infeksi yang asimptomatis, dengan

hanya <5% dari yang terinfeksi yang dapat dikenal secara klinis. Pada anak

balita, seringkali HVA ini asimptomatis, subklinis dan anikterik hingga tidak

dikenali, tetapi menjadi sumber penularan untuk orang disekitarnya. Pada yang

simptomatis , angka kejadian yang paling tinggi adalah pada golongan 5-14

tahun.5

Gambaran klinis HVA dapat sangat beragam, berupa yang bentuk

asimptomatis atau simptomatis yang mungkin ikterik atau ankterik dan biasanya

pada anak lebih ringan serta lebih singkat dibandingkan dengan dewasa. Pada

anak yang terinfeksi biasanya asimptomatis sebanyak 60-90% pada anak yang

berusia kurang dari 6 tahun, 50-60% pada usia 6-14 tahun dan 20-30% pada anak

anak berusia 14 tahun. Pada usia dewasa, hanya 3-25% yang simptomatis dan 40-

70% dari yang simptomatis disertai ikterik. Perkiraan kasus anikterik dan ikterik

pada anak adalah 12 : 1. Bentuk yang asimptomatis hanya dapat dikenali dari

peningkatan aminotransferase atau pemeriksaan serologi, tanpa keluhan serta

kelainan fisis lain. 5

Pada yang simptomatis gejala yang muncul adalah lesu,lelah, anoreksia,

nausea, muntah, rasa tidak nyaman di daerah kanan atas abdomen, demm

(biasanya <39oC), merasa dingin, sakit kepala, gejala seperti flu, nasal discharge,

22

sakit tenggorokan dan batuk. Pada masa ini urin bewarna gelap, tinja lebih pucat,

dan aminotransferase meningkat. Dalam masa prodromal ini, mungkin hanya

ditemukan hepatomegali ringan yang nyeri tekan pada 70% kasus dan

splenomegali pada 5-20% penderita. Pada fase ikterik, gejala menjadi berkurang,

mungkin terdapat pruritus. Pada penelitian di Departement Ilmu Kesehatan Anak

FKUI-RSCM, dari 92 penderita HVA yang dirawat yang sebagian besar berumur

5-10 tahun, gejala demam (89%) , ikterus (89%) serta urin bewarna gelap (88%)

mrupakan gejala utam penderita. Persentase berbagai gejala klinis pada anak

berbeda gejala klinis pada anak berbeda pada orang dewasa. Nausea, muntah dan

diare lebih banyak pada anak, sementara mialgia, atralgia, lelah/lemah dan ikterus

lebih banyak pada dewasa. Aminotransferase (alanin aminotransferase/ALT dan

Aspartat aminotransaminase/ AST) serum meningkat mencapai puncaknya dalam

waktu 1 minggu sesudah gejala klinis timbul, lalu berkurang sebanyak 60-70%

perminggu, dan menjadi normal dalam waktu 1-2 minggu berikutnya.5

Semua macam hepatitis akut mempunyai gejala dan perjalanan penyakit

yang serupa, Yaitu terbagi atas beberapa stadium :

1. Masa tunas

Masa tunas untuk masing-masing penyebab hepatitis virus akut adalah

berbeda. Masa tunas rata-rata untuk hepatitis A adalah 25 hari (antara 15-

45), untuk hepatitis virus B 75 hari (antara 15-150). Sedangkan hepatitis

delta belum diketahui dengan pasti.

Sering saat terserangnya infeksi virus tidak diketahui dengan pasti,

sehingga masa tunas dialami penderita tidak dapat dipastikan dan hanya

perkiraan saja.

23

2. Fase pre-ikterik

Keluhan yang diajukan oleh penderita pada umumnya tidak khas, yaitu

keluhan yang disebabkan infeksi viru yag berlangsung 2-7 hari. Nafsu

makan menurun, merupakan keluhan yang pertama kali timbul kemudian

disusul dengan nausea (rasa mual) kadang-kadang disertai vomitus

(muntah-muntah). Perut kanan atau daerah ulu hati dirasakan sakit.

Disamping itu penderita mengeluh seluruh badan pegal-pegal, terutama di

pinggang, bahu, dan malaise (merasa lemah badan), merasa lekas capai

terutama pada sore hari. Suhu badan menaik sekitar 39oC berlangsung

selam 2-5 hari. Ada kemungkinan penderita mengeluh pusing kepala yang

hebat terutama pada dahi yang kadang-kadang dilakukan pungsi lumbal

dengan hasil adanya limfosit dan protein dalam cairan serebrospinal yang

menaik. Kadang-kadang penderita mengeluh nyeri sendi-sendi, lutut, siku,

pergelangan tangan, kaki, sehingga di duga menderita artritis. Gatal-gatal,

urtikaria makupapuler atau eritematous ditemukan pada lebih kurang 5%

penderita. Keluhan gatal-gatal ini menyolok terutama pada penderita

hepatitis B.

3. Fase ikterik

Setelah suhu badan menurun, dilihatnya warna urin pederita bewarna teh

pekat. Keluhan ini yang pertama kali sering diajukan penderita bewarna

teh pekat. Kadang-kadang diperlihatkan tinjanya bewarna pucat.

Penurunan suhu badan disertai bradikardi. Diiihatnya oleh orang lain mata

penderita tampak kuning. Pada saat ini baru disadari bahwa ia menderita

ikterus dan diperhatikan bahwa kulitnya menjadi kuning. Selama minggu

24

pertama fase ikterik ini, kuningnya akan terus meningkat, kemudian

menetap dan baru berkurang setelah 10-14 hari. Selain keluhan tersebut,

penderita masih mengeluh merasa sakit di perut atas, mual, kadang-

kadang disusul dengan muntah-muntah dan nafsu makan menurun.

Keluhan ini dirasakan selama sekitar 7-10 hari, dan kemudian disusul

dengan timbulnya nafsu makan yang disertai berkurangnya tanda-tanda

ikterus.

Pada saat timbulnya ikterus kadang-kadang disertai dengan gatal-gatal

(pruritus) diseluruh tubuh, yang dirasakan hanya beberapa hari saja. Rasa

lesu dan lekas capai selama 1-2 minggu. Setelah timbulnya nafsu makan

dan berkurangnya ikterus, penderita mulai merasa segar kembali.

4. Fase penyembuhan

Fase penyembuhan dari hepatitis virus akut dimulai saat menghilangnya

tanda-tanda ikterus, hilangnya rasa mual, dan rasa sakit di ulu hati,

kemudian disusul demam bertambahnya nafsu makan, yaitu rata-rata 14-

16 hari setelah timbulnya masa ikterik. Demikian pula warna urin tampak

menjadi normal. Penderita masih merasa lemah dan letih.

Pada umumnya fase penyembuhan baik secara klinis dan biokimiawi

biasanya memakan waktu sekitar 6 bulan setelah timbulnya penyakit. 2

1.6 Pemeriksaan Fisik

Kelainan jasmani baru terlihat pada saat fase ikterik. Tampak penderita

ikterik baik dikulit maupun lendir. Selaput lendir yang mudah dilihat ialah di

sklera mata, palatum molle, dan di frenulum linguae. Pada umumnya tidak ada

25

mulut yang berbau atau foetor hepatikum, kecuali penderita dengan hepatitis yang

berat misalnya pada hepatitis fulminan. Tidak ditemukan spider naevi, eritema

palmaris, dan kelainan pada kuku atau liver nail. Hati teraba sedikit membesar

atau sekitar 2-3 cm dibawah arcus costae dan dibawah tulang rawan iga dengan

konsistensi lembek, tepi yang tajam dan sedikit nyeri tekan terdapat lebih kurang

70 persen dari penderita. Ditemukan Fist Percusion positif (dengan memukulkan

kepalan tangan kanan pelan-pelan pada telapak tangan kiri yang diletakkan pada

arkus kostarum kanan penderita merasakan nyeri ). Kadang-kadang teraba limpa

yang lembek sekitar lebih kurang 20 persen, atau terisinya ruang Traube lebih

kurang 30 persen dari penderita, tidak ditemukan asites dan tidak banyak

ditemukan kelainan pada kulit penderita, kecuali pada penderita yang mengalami

urtikaria yang umumnya bersifat sementara.1

1.7 Pemeriksaan Laboratorium Rutin

1.7.1 Urine

Kelainan pertama yang terlihat yaitu adanya bilirubin dalam urine,

bahkan terlihat sebelum ikterus timbul. Juga bilirubinuria timbul sebelum

kenaikan bilirubin dalam serum dan kemudian ini menghilang dalam urine,

walaupun bilirubin serum masih positif. Urobilinogen dalam urine dapat timbul

pada akhir fase preikterus. Pada waktu ikterus sedang menaik, terdapat sangat

sedikit bilirubin dalam intestine, sehingga urobilinogen menghilang dalam urin.1

1.7.2 Tinja

26

Pada waktu permulaan timbulnya ikterus warna tinja sangat pucat.

Analisis tinja menunjukkan steatoroe. Apabila warna tinja kembali normal, berarti

ada proses kearah penyembuhan.1

1.7.3 Darah

Yang penting ialah perlu diamati serum bilirubin, SGOT,SGPT, dan

asam empedu, seminggu sekali selama dirawat di RS. Pada masa preikterik hanya

ditemukan kenaikan dari bilirubin terkonjugasi (bilirubin direk ), walaupun

bilirubin total masih dalam batas normal.1

Pada minggu pertama dari fase ikterik, terdapat kenaikan kadar serum

bilirubin total (baik yang terkonjugasi maupun yang tidak terkonjugasi). Kenaikan

kadar bilirubin bervariasi antara 6-12 mg persen, tergantung dari berat ringannya

penyakit. Bila diikuti setiap hari terus menerus, maka kadar bilirubin total terus

meningkat selama 7-10 hari. Umumnya kadar bilirubin mulai menurun setelah

minggu kedua dari fase ikterik, dan mencapai batas normal pada masa

penyembuhan.1

1.8 Pemeriksaan Penunjang

1.8.1 Pemeriksaan transaminase serum (SGOT/SGPT)

Pemeriksaan ini merupakan parameter laboratorium yang bernilai tinggi

untuk diagnosis hepatitis virus akut dan untuk pemantauan perjalanan

penyakitnya. Pada fase prodromal serum transaminase sudah meningkat 8-10 hari

sebelum timbul ikterus dan mencapai puncaknya pada hari ke 10. Pada hepatitis

akut, aktivitas serum transaminase menunjukkan nilai yang khas tinggi, dapat

27

bervariasi antara 500-300 IU/L, pada hepatitis virus, biasanya SGPT lebih tinggi

dari SGOT. 9

Alkali fosfatase hanya sedikit meningkat, biasanya tidak melebihi 2 kali

harga normal, demikian juga gamma glutamil transpeptidase (GGT) yang relatif

lebih sensitif daripada fosfatase alkali dapat meningkat sampai 5-10 kali harga

normal. GGT dan fosfatase alkali merupakan enzim-enzim yang diproduksi oleh

hepatosit-hepatosit yang memagari saluran-saluran empedu kecil intra hepatik,

pada obstruksi saluran empedu, kedua enzim tersebut akan meningkat tinggi. 9

1.8.2 Petanda serologik infeksi HAV

Tabel.1.2 Marker HAV.

Pertanda Makna

IgM anti-HAV+

IgG anti-HAV+

Hepatitis A akut

Kebal terhadap infeksi HAV

a. IGM anti-HAV antibodi IgM terhadap Hepatitis A

Sewaktu timbul ikterik, antibodi terhadap HAV(anti-HAV) telah dapat

diukur di dalam serum. Awalnya kadar antibodi IgM anti-HAV meningkat tajam,

sehingga memudahkan untuk mendiagnosis secara tepat adanya suatu infeksi

HAV. Setelah masa akut, antibodi IgG anti HAV menjadi dominan dan bertahan

seterusnya sehingga keaadaan ini menunjukkan bahwa penderita pernah

mengalami infeksi HAV di masa lampau dan memiliki imunitas. Keadaan karier

tidak pernah ditemukan. Antibodi total IgM +IgG terhadap HAV Ag merupakan

28

petunjuk Hepatitis A yang sedang berlangsung. Imunoglobulin yang terbentuk

pada fase akut yaitu pada masa antara mulai timbulnya gejala dan puncak ikterus

adalah IgM anti-HVA yang merupakan standar akurat untuk diagnosis karena

mempunyai nilai spesifitas yang tinggi dan secara teknis mudah di identifikasi.

IgM anti VHA menetap sampai 3-6 bulan sesudah timbulnya gejala, dan tidak

dapat dideteksi lagi pada 50% penderita sesudah timbulnya gejala, dan tidak dapat

dideteksi lagi pada 50% penderita sesudah 4-5 bulan dan pada 75% penderita

sesudah 6 bulan. Pada fase penyembuhan terbentuk IgG anti-VHA yang dapat

menetap sampai bertahun-tahun, dan merupakan petanda imunitas serta resisten

terhadap reinfeksi dan memberikan perlindungan seumur hidup. 9

b. IgG anti HAV

Menunjukkan penderita pernah kena infeksi dari HVA, dan sudah

sembuh dari penyakit tersebut serta memiliki kekebalan tubuh. 9

1.8.3 Petanda serologik infeksi HBV

Deteksi infeksi HBV pada pasien ditegakkan dengan :

1. Menemukan virus dalam darah dengan mikroskop elektron

2. Menemukan pertanda serologi infeksi HBV

3. Menemukan HBV DNA dengan hibridisasi atau PCR (polymerase

chain reaction)

4. Menemukan pertanda infeksi HBV pada jaringan biopsi hati.2

a. HbsAg

Muncul dalam darah 6 minggu setelah infeksi dan akan menghilang

setelah 3 bulan, jika HbsAg menetap selama 6 bulan setelah infeksi, ini berarti

telah berlangsung suatu status pengidap HbsAg (carrier state). HBSAg

29

merupakan manifestasi serologik yang pertama infeksi HBV dan sudah dapat

ditemukan pada masa inkubasi dan mencapai titer maksimal pada saat atau

beberapa waktu setelah aktivasi enzim transaminase darah meningkat atau pada

saat timbulnya gejala klinik. 9

Tabel. 1.3 Marker HBV3

Pertanda Makna

HBsAg +

Anti-HBsAg +

IgM anti-HBc +

IgG anti-HBc +

HBeAg +

Anti-HBe +

Hepatitis B akut / kronik / karier.

Kebal terhadap infeksi oleh HBV

Titer tinggi : hepatitis B akut

Titer rendah : hepatitis B kronik

HBsAg - : paparan sebelumnya

HBsAg + : hepatitis B kronik

Hepatitis B akut / persisten (cis :

continued infectious state)

Konvalesens / cis

HbsAg disintesis dalam sitoplasma sel hati dalam jumlah besar, jauh

melebihi partikel core yang diproduksi dalam nukleus keduanya berlangsung di

sitoplasma membentuk partikel Dane, kemudian dilepas masuk peredaran darah,

dengan jumlah partikel HbsAg (yang bebas) berlebihan. HbsAg dalam darah

berbentuk bulat dan tubulus, tidak mengandung asam nuleat seperti partikel core,

sehingga tidak infeksius antara lain tetap memiliki daya imunogenik . Sifat-sifat

inilah yang kemudian menjadi dasar pemikiran dari produksi vaksin tehadap

infeksi HBV. Tes untuk deteksi HbsAg (generasi ke 3) : radioimunassay (RIA):

ketelitian tertinggi , enzyme linked imunosorbent Assay (ELISA) dan reserved

passive hemaglutination (RPHA). 9

30

Tes RIA yang diangap paling sensitif dan spesifik dan dapat

mengidentifikasi dengan tetap 99,2% dari sera yang HbsAg positif dan 98,9% dari

sera yang HbsAg negatif: menyusul test ELISA yang dapat mengidentifikasi

96,4% dari sera yang HbsAg positif, tes RPHA padat mengidentifikasi 81,8%

walaupun metode RPHA relatif kurang sensitif dibandingkan tes RIA dan tes

ELISA, namun biaya pemeriksaan lebih murah dan dapat dilakukan dengan

peralatan yang umumnya sudah dimiliki oleh sebagian besar kota kabupaten. 9

Bila didapatkan HbsAg dalam darah seorang individu, menunjukkan

bahwa ia kemungkinan besar mengidap HBV sehingga berpotens imenularkan ke

individu lainnya. Ditemukannya HbsAG pada seorang individu, merupakan

petunjuk sebagai pengidap HbsAG yang berada dalam suatu tahap infeksi HBV.

1. Tahap presimptomatik dini dari hepatitis akut

2. Tahap akut hepatitis B

3. Tahap konvalensi setelah infeksi akut

4. Pengidap HbsAg Asimptomatik yang sudah berlangsung lama

b. Anti- HBS

Antibodi HBs merupakan antibodi spesifik untuk HbsAg, umumnya

adalah suatu antibodi jenis IgG yang timbul pada tahap konvalensi infeksi HBV,

atau timbul setelah kontak dengan HbsAg dalam bentuk vaksin. Dalam perjalanan

hepatitis akut, anti-HBs umumnya baru muncul beberapa minggu setelah HbsAG

menjadi negatif, kadang baru setelah beberapa bulan (periode antara HbsAg dan

saat munculnya anti-HBs dikenal sebagai “window period”). Apabila sampai 1

tahun sesudah penyembuhan infeksi HBV, anti HBS belum juga timbul, maka

mungkin sekali anti-HBs tersebut tidak akan muncul untuk selanjutnya. 9

31

Anti-HBs (dengan titer yang adekuat) dianggap sebagai petanda

serologik yang spesifik untuk kekebalan (imunitas) terhadap infeksi HBV. Anti-

HBs yang terbentuk setelah infeksi HBV, hampir selalu didapatkan bersama

dalam darah dengan anti-HBc (IgG), sedangkan yang timbul setelah vaksinasi

terhadap hepatitis B, tidak disertai anti-HBc. 9

Anti-HBs /anti-HBc umumnya bertahan selama bertahun-tahun dalam

tubuh, bahkan seumur hidup, hanya saja dalam jangka waktu lama, titer anti-HBs

atau anti HBc, dapat perlahan menurun sampai tak terdeteksi lagi, sehingga

terdeteksi hanya salah satu saja . Tes ini sekarang hanya dipakai untuk deteksi

anti-HBs, adalah RIA, ELISA dan PHA (passivehemagglutination). Dengan

metode RIA, ada kemungkinan mendapatkan anti HBs yang positif palsu jika

didapatkan titernya kurang dari 10 IU/L (untuk kekebalan juga dibutuhkan titer

anti-HBs diatas 10 IU/L). Dengan alasan yang sama bagi pengunaan tes RPHA

untuk pemeriksaan HbsAg seperti tersebut diatas, maka untuk deteksi anti HB-s

digunakan tes PHA.9

Kadang-kadang seseorang tak sengaja terdeteksi anti-HBs, padahal

belum pernah di vaksinasi terhadap hepatitis B dan merasa belum pernah

menderita hepatitis : yang berarti individu tersebut pernah menderita mengalami

infeksi dengan HBV “yang klinis tak kentara” (inapparent). Seorang individu

dengan anti HBs sero positif sudah sembuh dari infeksi HBV yang baru

dideritanya, dan tidak lagi infeksius, tidak akan menularkan hepatitis B, misalnya

para donor darah yang anti-HBs positif. Anti-HBs saja, seperti telah diketahui

sudah cukup untuk mencegah infeksi HBV. 9

c. HbcAg (Hepatitis B core antigen) dan anti-HBc

32

Dalam keadaan biasa tidak terdeteksi dalam darah, karena merupakan

protein yang tidak larut. HbcAg hanya dapat dideteksi dalam jaringan hati (inti sel

hati) dengan cara imunofluoresensi atau dengan pengecatan khusus imunokimia

(imunoperoxidase staining) atau dengan mikroskop elektron dapat terlihat sebagai

partikel berukuran 27 nm didalam nukleus hepatosit. 9

Anti-HBc dapat dideteksi pada semua kasus hepatitis B akut, demikian

juga pada semua kasus hepatitis B kronik. Pada infeksi akut, anti HBc terutama

terdiri dari subclass IgM (IgM anti-HBc) dengan titer tinggi, timbulnya setelah

HbsAg seropositif, sebelum timbul gejala. Pada tahap penyembuhan IgM anti-

HBc menurun sedangkan IgG anti-HBc meningkat. Dalam waktu 3-12 bulan IgM

anti-HBc tidak terdeteksi lagi dan IgG anti-HBs (petanda kesembuhan dan

imunitas) selanjutnya menetap dalam waktu lama. Dengan demikian anti-HBc

merupakan petanda serologik yang sensitif untuk deteksi pra individu yang pernah

terjangkit infeksi HBV pada masa lampau (baik yang klinis nyata maupun yang

asimptomatis).9

Tes untuk deteksi IgM anti-HBc dapat digunakan untuk :

1. Diagnosis Hepatitis B akut

2. Diagnosis banding hepatitis B akut vs hepatitis B kronik

3. Diagnosis Hepatitis Non A,Non B akut pada seseorang dengan hepatitis B

kronik

4. Menentukan prognosis pada penderita dengan hepatitis B kronik

Pemeriksaan anti- HBc merupakan satu-satunya petanda serologik yang

dapat menyatakan seorang individu apakah ia pengidap HBV dengan

kemungkinan-kemungkinan :

33

1. Pengidap HBV asimptomatik sehat

2. Hepatitis B akut

3. Heptitis B kronik dan

4. Hepatitis pada masa lampau yag sudah lama sembuh

d. HbeAg (hepatitis B e antigen) dan anti-Hbe

HbeAg merupakan antigen virus ke 3 yang berkaitan dengan HBV dan

merupakan produk degradasi HbcAg, HbeAg adalah suatu protein antigen yang

dapat larut sehingga didapatkan bebas dalam sirkulasi sistemik. HbeAg dapat

dideteksi hanya dalam darah dengan HbsAg positif. Oleh karena merupakan

komponen HbcAg/partikel core (nukleocapsid) dan partikel dane, maka HbeAg

positif merupakan petanda bahwa dalam sirkulasi darah terdapat juga partikel

dane (HBV) dalam jumlah besar, HbsAg titer tinggi dan HBV DNA polimerase

positif dan HbcAg positif dalam nukleus sel hati. HbeAg yang positif berarti

berlangsungnya replikasi HBV yang aktif dan daya penularan yang tnggi/sangat

infeksius dalam penularan vertikal maupun horizontal. 9

Pada hepatitis B akut, HbeAg merupakan petanda serologik yang sudah

tampak pada fase ini, kira-kira 1 minggu setelah HbsAg positif. Munculnya

bersama dengan HBV DNA dan DNA polymerase (dalam masa inkubasi). HbeAg

biasanya menghilang lebih cepat dari HbsAg, yaitu pada saat atau secepatnya

setelah aktivitas serum transaminase mencapai puncak. Kedaan ini segera diikuti

timbulnya anti-Hbe, yang berarti penyakit mulai reda dan penderita akan cepat

sembuh dan tidak akan menjadi pengidap HBV menahun. Tetapi jika HbeAG

pada hepatitis B akut menetap lebih dari 10 minggu, hal ini merupakan petunjuk

bahwa penyakit akan berkembang menjadi kronik dan akan terjadi pengidap.9

34

1.8.4Biopsi hati

Scheuer membagi hepatitis virus akut menjadi 4 bentuk berdasarkan bentuk

hasil biopsi, yaitu :

1. Hepatitis virus klasik

Tampak degenerasi hepatosit, regenerasi hepatosit, kolestasis, sebukan sel

radang, dan hyperplasia atau hipertrofi sel kupfer. Tampak kondensassi

kerangka retikulin, namun hal ini tidak merubah susunan asinar atau

pembuluh darah. Daerah portal meradang, tubulus dapat rusak. Lesi terlihat

difus diseluruh asinus atau jaringan hati. Perlemakan biasanya tidak ada

kecuali hepatitis NANB.

2. Hepatitis virus akut dengan nekrosis jembatan

Gambarannya sama dengan hepatitis virus klasik, namun terdapat nekrosis

yang luas mengenai Rappaport zone 3, menghubungkan daerah v. sentralis

dan daerah portal.

3. Hepatitis virus akut dengan nekrosis pan asinar

Seluruh hepatosit pada asinus rusak. Bila mengenai beberapa asinus disebut

multiasinar. Bila mengenai beberapa jaringan hati, disebut nekrosis hati

massif. Gambaran mikroskopik menunjukkan nekrosis hepatosit luas,

proliferasi duktus empedu, infiltrasi sel radang dan kolaps.

4. Hepatitis virus akut dengan nekrosis periportal

Tampak nekrosis periportal dengan infiltrasi sel radang didaerah portal dan

periportal. Infiltrasi terutama terdiri atas limfosit dan sel plasma.

35

Tujuh puluh persen orang yang anti HCV positif memiliki bukti hepatits

kronik pada biopsi namun beberapa memiliki tanda atau gejala lain penyakit

hati. Hanya 25 persen mengalami ikterus, banyak infeksi bersifat

asimptomatik.2

1.9 Penatalaksanaan

1.9.1 Penatalaksanaan Hepatitis Virus A

1.9.1.1 Tata laksana kuratif

Tidak ada medikamentosa khusus berupa antivirus untuk penderita HVA

ini. Terapi hanya simptomatis dan suportif, termasuk memantau perjalanan

penyakit untuk mengantisipasi timbulnya komplikasi. Tirah baring dianjurkan

untuk penderita dalam stadium akut dan yang berat dengan peningkatan kadar

bilirubin serta pemanjangan masa protrombin lebih dari 3 detik. Pembatasan

aktivitas fisik yang kompetitif bila kadar aminotransferase serum lebih dari 3 kali

batas atas nilai normal. Rawat inap dianjurkan bila penderita mengalami anoreksia

dan muntah hebat, dehidrasi, gangguan tingkah laku atau penurunan kesadaran

akibat ensefalopati hepatik (hepatitis fulminan), atau pada pemeriksaan

laboratorium ditemukan nilai bilirubin > 15-20 mg/dL, nilai aminotransferase

>10X batas atas nilai normal, pemanjangan masa protrombin dan menetapnya

hiperbilirubin selama 2-3 minggu. Upaya suportif lainya adalah diet rendah lemak

dan pemberian lemak nabati bila pasien merasa mual, dan bila perlu dapat

diberikan metoklopramid atau fenotiazin dosis rendah sebagai antiemetik selama

fase akut, dan semua obat yang bersifat hepatotoksik terutama golongan narkotik,

analgesik dan tranquilizers harus dihindari.8

1.9.1.2 Tata laksana preventif

36

a. Upaya preventif umum.

Mencakup upaya perbaikan sanitasi dan higiene yang tampak sederhana

tetapi sangat efektif dalam memotong rantai penularan. Perbaikan higiene

makanan dan minuman dilakukan dengan memasak air dan makanan hingga

mendidih, karena sifat VHA yang tahan panas tetapi menjadi inaktif pada suhu

≥ 850C, serta mengupas kulit buah dan mencuci makanan yang tidak dimasak.

Harus dihindari pula kontaminasi oleh serangga. Juga disarankan untuk mencuci

alat makan yang dipakai oleh pasien dengan air panas atau sodium hiplokorit

1:100 atau formalin atau klorin 1 mg/L selama 30 menit. Perbaikan higiene serta

sanitasi lingkungan dan pribadi termasuk perbaikan lingkungan perumahan,

sistem limbah tinja, kualitas air minum dan aspek higiene lingkungan lainya

secara keseluruhan. Demikian juga dengan mencuci tangan (sesudah defekasi,

sebelum makan atau menyiapkan makanan, sesudah mengganti popok/celana ),

harus dilakukan dengan cermat. Isolasi anak untuk mencegah transmisi kontak

erat antar individu dilakukan dengan melarang anak datang ke sekolah atau tempat

penitipan anak sampai dengan dua minggu sesudah timbul gejala. Upaya ini

umumnya tidak banyak menolong, karena saat diagnosis ditegakkan, penularan

penyakit mungkin sudah terjadi.8

b.Upaya preventif khusus

Imunisasi pasif menggunakan Normal Human Immune Globulin (NHIG)

bertujuan untuk memberikan antibodik spesifik, yang dapat diberikan pra maupun

pasca paparan, agar tidak timbul penyakit secara klinis maupun subklinis. Kadar

tertinggi antibodi akan tercapai dalam 48-47 jam setelah pemberian intramuskuler.

Waktu paruhnya biasanya 3-4 minggu. Pemberian pra-paparan terutama ditujukan

37

bagi populasi yang tidak memiliki anti VHA (biasanya penduduk di daerah

dengan prevalens rendah/ sangat rendah yang akan bepergian ke daerah endemis).

Untuk yang berumur ≥ 1 tahun, pemberian vaksin lebih dianjurkan, tetapi NHIG

merupakan alternatif lain yang masih dapat diterima. Faktor yang menjadi

pertimbangan dalam memilih imunisasi aktif atau pasif antara lain jangka waktu

sebelum berangkat, lama tinggal, kemungkinan terulangnya paparan untuk waktu

selanjutnya, dan biaya serta ketersediaan NHIG/ vaksin HVA. Immunoglobulin

bersifat protektif menangkal HVA segera sesudah diberikan, sementara vaksin

HVA memerlukan waktu 2-4 minggu. Oleh karena itu pemberian NHIG dapat

bersamaan dengan vaksinasi HVA dosis pertama untuk mendapatkan

kesinambungan proteksi.8

Pemberian pasca paparan ditujukan untuk individu yang kontak erat

dengan penderita HVA, (serumah, kontak seksual, termasuk anak-anak dan staf di

tempat penitipan anak) atau pada waktu epidemi. Pemberian NHIG pasca paparan

ini 85% efektif untuk mencegah HVA yang simptomatis atau meringankan gejala

penyakit bila diberikan dalam 2 minggu sesudah terpapar. Mekanisme kerjanya

tidak jelas tetapi diperkirakan dapat mencegah viremia sekunder. Pemberian

sesudah 2 minggu kurang efektif karena sudah terjadi viremia. Pemberian NHIG

rutin tidak perlu untuk kontak di sekolah atau tempat bekerja. Mekanisme kerja

NHIG pra-paparan adalah dengan mencegah perlekatan virus pada hepatosit,

menyebabkan agregasi dan mengurangi infektivitas VHA, atau mencegah

pelepasan selubung virus yang merupakan tahap awal invasi dan replikasi virus.8

Rekomendasi dosis NHIG pra-paparan dan pasca paparan dapat dilihat di tabel 1.4

dan tabel 1.5

38

Tabel 1. 4 Rekomendasi NHIG Pra-Paparan HVA

Umur

(tahun)

Jangka Paparan

(bulan)

Rekomendasi profilaksis

< 1 <3

3-5

Jangka Panjang

NHIG 0,02 ml/Kg

NHIG 0,06 ml/Kg

NHIG 0,06 ml/Kg, lalu setiap 5 bulan

selama masih terpapar

> 1 <3″

3-5″

Jangka Panjang

Vaksin Hep.A atau NHIG 0,02 ml/Kg

Vaksin Hep.A atau NHIG 0,06 ml/Kg

Vaksin Hep.A

Keterangan :″ Vaksinasi lebih dianjurkan, NHIG/ kombinasi dengan vaksin

merupakan pilihan.

Tabel 1.5. Rekomendasi NHIG Pasca-Paparan HVA

Waktu sejak

terpapar

(minggu)

Terpapar lagiUmur

(tahun)

Rekomendasi

profilaksis

≤ 2

Tidak

Ya

Semua umur

≥ 1

NHIG 0,02 ml/Kg

NHIG 0,02 ml/Kg dan

vaksin hep. A

> 2Tidak

Ya

Semua umur

≥ 1

Profilaksis (-)

Vaksin Hep.A

Imunisasi aktif selain memberi perlindungan terhadap infeksi VHA serta

komplikasinya, juga berdampak positif terhadap lingkungan karena memutuskan

rantai penyebaran infeksi, mencegah terjadinya epidemi, dan mengontrol penyakit

39

di daerah dengan epidemi berulang. Beberapa jenis vaksin hepatitis A yang

tersedia di Indonesia (Havrix 720 EL U dari Glaxo-Smith Kline Beecham,

Avaxim 160 AU dari Aventis Pasteur Meurieux) berisi virus inaktivasi.

Imunogenitasnya sangat tinggi sesudah pemberian 2 dosis dengan jarak yang

dianjurkan. Titer protektif antibodi telah terbentuk pada 95-100% individu

sesudah pemberian dosis pertama. Titer antibodi yang terbentuk sesudah

imunisasi ini, 10-100x lebih rendah dari titer antibodi yang terbentuk sesudah

infeksi. Lamanya imunitas yang ditimbulkan secara kinetik diperkirakan dapat

bertahan setidaknya selama 15-20 tahun.8

Efektivitas proteksinya dalam mencegah hepatitis yang simptomatis

dapat mecapai 94-100%, dan pada waktu outbreak dapat mengurangi kasus yang

simptomatis. Jadwal dan dosis vaksin HVA tersebut dapat dilihat pada tabel 2.6

Vaksin tersebut dapat saling dipertukarkan dalam pemakaiannya dengan

imunogenitas yang tetap tinggi. Kebijakan awal (1996) Advisory Committee on

Immunization Practise (ACIP) yang hanya memberikan vaksinasi pada mereka

yang berkunjung dari daerah non-endemis ke daerah endemis, dan populasi yang

berisiko untuk tertular VHA ini tidak menurunkan angka kejadian keseluruhan

HVA. Oleh karena itu pada tahun 1998, rekomendasi tersebut diubah menjadi

pemberian vaksinasi HVA rutin didaerah endemis (prevalens HVA tinggi),

dengan sasaran utamanya semua anak yang berusia ≥ 2 tahun yang kemudian

diubah menjadi ≥ 1 tahun, karena mereka merupakan sumber penularan dan

antibodi pasif dari ibu umumnya sudah menghilang. Sasaran populasi lainnya

dianjurkan untuk divaksinasi HVA adalah penderita penyakit hati kronik karena

risiko terjadinya hepatitis fulminan tinggi bila kelompok populasi ini terinfeksi

40

VHA. Implementasi rekomendasi terakhir vaksinasi sesuai dengan yang

dianjurkan ACIP ini dapat menurunkan kejadian HVA. Di Amerika Serikat kasus

yang dilaporkan menurun drastis dari 26.000 kasus/tahun sebelum era vaksinasi,

menjadi 5683 kasus pada tahun 2004 dan distribusi umur bergeser ke umur yang

lebih tua.8

Pemeriksaan serologi pra-vaksinasi tidak dianjurkan untuk anak tetapi

pada dewasa dapat dilakukan dengan pertimbangan bahwa prevalens imunitas

pada umur tersebut masih rendah dan biaya vaksin yang lebih mahal jika

dibandingkan dengan biaya pemeriksaan serologis.8

Kejadian ikutan pasca-vaksinasi, ringan termasuk sakit ditempat

disuntikkan dan mungkin terjadi indurasi (jarang). Lebih banyak terjadi pada

dewasa dan berkurang pada pemberian dosis kedua.8

Tabel 1.6. Rekomendasi Dosis dan Jadwal Vaksinasi HVA

Umur

(tahun)Vaksin

Dosis

AntigenVol/dosis(mL)

Jumlah

dosisJadwal

1-18 Havrix 720 ELU 0,5 2 0,6-12

bulan

2-15 Avaxim 80 AU 0,5 2 0,6 bulan

≥ 16 Avaxim 160 AU 0,5 2 0,6 bulan

1.9.2 Penatalaksanaan Hepatitis Virus B akut dan kronis

1.9.2.1. Kuratif

Seperti halnya HVA, tatalaksana HVB akut tidak membutuhkan terapi

anti viral dan prinsipnya adalah suportif. Pasien dianjurkan beristirahat cukup

pada periode simptomatis. Hepatitis B imunoglobulin (HBIg) dan kortikosteroid

41

tidak efektif. Lamivudin 100mg/hari dilaporkan dapat digunakan pada hepatitis

fulminan akibat eksaserbasi akut HVB.8

Pada HVB kronis, tujuan terapi adalah untuk mengeradikasi infeksi

dengan menjadi normalnya nilai aminotransferase, menghilangnya replikasi virus

dengan terjadinya serokonversi HbeAg menjadi antiHBe dan tidak terdeteksinya

HBV-DNA lagi. Bila respons terapi komplit, akan terjadi pula serokonversi

HbsAg menjadi antiHBs, sehingga sirosis serta karsinoma hepatoseluler dapat

dicegah.8

Berdasarkan rekomendasi APASL (Asia Pacific Association for Study of

the Liver), anak dengan HVB dipertimbangkan untuk mendapat terapi antiviral

bila nilai ALT lebih dari 2 kali batas atas normal selama lebih dari 6 bulan,

terdapat replikasi aktif (HbeAg dan/atau HBV-DNA positif). Sebaiknya biopsi

hati dilakukan sebelum memulai pengobatan untuk mengetahui derajat kerusakan

hati. Interferon dan Lamivudin telah disetujui untuk digunakan pada terapi

hepatitis B kronis. Bila hanya memakai interferon (dosis 5-10 MU/m², subkutan

3x/minggu) dianjurkan diberikan selama 4-6 bulan, sedangkan bila hanya

digunakan lamivudin tersendiri diberikan paling sedikit selama 1 tahun atau

paling sedikit 6 bulan bila telah terjadi konversi HbeAg menjadi Anti-Hbe.8

Faktor yang berpengaruh pada respons pengobatan adalah faktor genetik,

adanya strain mutan, transmisi vertikal, lamanya infeksi dan nilai transaminase

basal.8 Faktor lainnya dapat dilihat pada Tabel 2.7

1.9.2.2. Preventif

42

Tujuan utama program preventif HVB adalah menurunkan angka

kronisitas dan mencegah infeksi akut HVB.8 Karena langkanya upaya pengobatan

maka pencegahan menjadi hal yang sangat penting.7

Yang perlu dilakukan dalam hal pencegahan adalah :

1. Mencegah masuknya virus hepatitis B kedalam tubuh dengan cara:

a. Mempergunakan alat yang biasa digunakan dalam tindakan medik

misalnya menyuntik, menindak, mengambil darah, menyunat dan

sebagainya agar menggunakan alat yang sekali pakai (dipakai hanya satu

kali kemudian dibuang). Bila tidak ada alat ini harus disterilkan kembali

setelah dipakai.

b. Mengobati penyakit yang merusak kulit/selaput lendir, seperti sariawan,

luka diputing susu dan luka pada kulit lainnya.

c. Menjaga kesehatan anak dengan gizi yang baik.

Tabel 1.7. Faktor Penentu Respons Terapi Interferon Pada HVB kronis

- Level HBV-DNA rendah

- Nilai alanin aminotransferase basal tinggi

- Lamanya infeksi singkat

- Didapat pada dewasa

- Imunokompeten

- Tipe Wild (HbeAg positif)

- Penyakit hati kompensasi

2. Pemberian vaksin

Pemberian vaksinasi secara universal, pada semua bayi, pertama kali

sebelum 12 jam, kedua pada usia 1-2 bulan, dan dosis ketiga pada usia 6 bulan

tanpa memandang status serologis ibunya. Dosis ketiga sebaiknya diberikan

43

dengan jarak ≥8 minggu dari dosis kedua dan tidak boleh diberikan sebelum 24

minggu (tabel 2.8). Bila diketahui bahwa bayi tersebut lahir dari ibu dengan

HbsAg positif, maka selain vaksin juga diberikan imunoglobulin hepatitis B pada

12 jam pertama. Bila bayi lahir prematur atau bayi lahir dengan berat badan

kurang dari 2000 gr, dan bila ibu diketahui HbsAg negatif, vaksinasi dapat

ditunda sampai bayi berusia 2 bulan atau berat badan 2000 gr, selanjutnya 1 bulan

kemudian dan 6 bulan dari pemberian pertama. Bila bayi tersebut lahir dari ibu

dengan HbsAg positif, selain diberikan imunoglobulin hepatitis B, bayi diberi

pula vaksin dosis pertama pada usia kurang dari 12 jam (dianggap dosis 0)

selanjutnya diberikan pada bayi berusia 2 bulan atau berat mencapai 2000 gr

(dianggap dosis pertama), dilanjutkan 1 bulan kemudian dan 6 bulan setelah dosis

pertama. Pasien dari ibu karier hepatitis B dianjurkan untuk memeriksa HbsAg

dan Anti HBs 3 bulan setelah pemberian vaksin ketiga saat pengaruh

imunoglobulin sudah tidak ada, untuk mengetahui transmisi VHB yang mungkin

masih terjadi dan timbulnya antibodi setelah pemberian vaksinasi. Bila HbsAg

negatif dan Anti-HBs positif >10 mIU/mL, lakukan pemeriksaan yang sama pada

usia 3 tahun, 5 tahun, dan 10 tahun. Bila HbsAg negatif dan AntiHBs >10

mIU/mL maka imunisasi diulang sebanyak 3 kali dengan jarak 2 bulan dan dicek

kembali.8

Pemeriksaan HbsAg dan Anti HBs pada bayi dari ibu HbsAg (-) tidak

perlu dilakukan.8 Rekomendasi tatalaksana untuk individu yang terpapar perkutan

dari sumber yang mungkin terinfeksi HVB dapat pula dilihat pada Tabel 2.9.

44

Keberhasilan program vaksinasi masal ini dapat menurunkan angka

karier HVB di Taiwan, dengan penurunan yang drastis dari 18% sebelum

vaksinasi menjadi < 1% sesudah era vaksinasi.8

Upaya pencegahan umum terhadap HVB yang seyogianya dilakukan pula

adalah melakukan uji tapis donor darah terhadap VHB, sterilisasi alat operasi, alat

suntik, peralatan gigi, penggunaan sarung tangan oleh tenaga medis, dan

mencegah kemungkinan terjadinya mikrolensi yang dapat menjadi tempat

masuknya virus, seperti pemakaian sikat,sisir, alat pencukur rambut pribadi.

Untuk mencegah transmisi vertikal, semua ibu hamil terutama yang berisiko

terinfeksi HVB sebaiknya dianjurkan untuk diperiksa (uji tapis) terhadap VHB.

Pemeriksaan ini sebaiknya dilakukan pada awal dan trimester ketiga kehamilan.

Pada Tabel 2.10 dapat dilihat rekomendasi umur dan jarak pemberian vaksin

Hepatitis A dan Hepatitis B.8

Tabel 1.8. Skema Imunoprofilaksis Hepatitis B Berdasarkan Berat Lahir

Bayi

Status serologis

ibuBayi ≥ 2000 gr Bayi < 2000 gr

HbsAg Umur ≤ 12 jam:

HBIg + vaksin I

Bulan 1-2, 6

Umur ≤ 12 jam:

HBIg + vaksin I

Bulan 2, 3, 8

Tidak diketahui Umur ≤ 12 jam:

Vaksin I

Ibu diperiksa bila HbsAg (+):

HBIg (dalam 1 minggu)

Bulan 1-2, 6

Umur ≤ 12 jam:

Vaksin I

Ibudiperiksa

bila HbsAg(+)

Bulan 2, 3, 8

HbsAg (-) Umur ≤ 12 jam/keluar RS: Bulan 2, 3, 8

45

Vaksin I

Bulan (1-2), (6-18)

Tabel 1.9. Rekomendasi Profilaksis HVB Sesudah Terpapar Perkutan

Yang terpapar

Sumber

HbsAg(+)HbsAg(-)

HbsAg(?)

Imunisasi (-) HbsIg 1x* dan seri

imunisasi

Seri

imunisasi

Seri imunisasi

Imunisasi (+)

- Respon (+)

- Respon (-)

Terapi(-)

HBIg 1x dan

reimunisasi atau HBIg

2X*

Terapi(-)

Terapi(-)

Terapi (-)

Bila resiko tinggi

seperti HbsAg(+)

Respon

(?)periksa

- respon (+)

- respon (-)

Terapi(-)

HBIg 1x dan

imunisasi

booster/reimunisasi

Terapi(-)

Terapi(-)

Terapi (-)

Booster/reimunisasi

* Dosis HBIg 0,06 mL/Kg, IM/kali

1.9.3. Penatalaksanaan Hepatitis Virus C

1.9.3.1. Kuratif

46

Sejauh ini belum terdapat patokan yang jelas dalam terapi antiviral VHC

pada anak. Interferon α-26 dan Ribavirin telah disepakati oleh Food and Drug

Administration untuk digunakan pada penderita VHC yang berusia 3-17 tahun.

Kombinasi interferon (3 MIU/m², sub kutan 3 kali seminggu) dan ribavirin

(15mg/kgBB, oral dalam 2 dosis) terbukti aman dan efektif, serta mendapatkan

respons virologis sebesar 46%. Keberhasilan terapi tergantung dari genotip virus

(genotip 1 sekitar 36%, genotipe 2 dan 3 sekitar 84%), rendahnya kadar HCV-

RNA sebelum terapi, dan tidak adanya sirosis. Penelitian menggunakan pegilated

interferon dan ribavirin pada 41 anak menghasilkan HCV-RNA pada rerata 61%

kasus pada akhir pengobatan (genotip 2 dan 3 sebanyak 100%, genotip 1

sebanyak 53%). Reaksi samping yang paling banyak terjadi adalah flu like-illness

(82%) dan leukopenia (75%).8

Tabel 1.10. Rekomendasi Umur dan Jarak Pemberian Vaksin Hepatitis A

dan Hepatitis B

Jenis vaksin Umur dosis

I

Umur

minimum

Interval

dosis

Interval minimum

Hepatitis B 1 Lahir Lahir 1-4 bulan 4 minggu

Hepatitis B 2 1-4 bulan 4 minggu 2-17 bulan 8 minggu (dan 16

minggu sesudah

dosis I)

Hepatitis B 3 6-18 bulan 24 minggu - -

Hepatitis A 1 12-23 bulan 12 bulan 6-18 bulan 6 bulan

Hepatitis A 2 18-41 bulan 18 bulan - -

1.9.3.2. Preventif

47

Uji tapis diperlukan untuk anak dengan risiko terinfkesi VHC seperti anak

yang mendapat transfusi darah, atau mendapat transplantasi organ. Bayi yang lahir

dari ibu dengan HVC dan remaja yang menggunakan narkoba suntik memerlukan

uji tapis. Bayi adopsi belum direkomendasikan untuk menjalani uji tapis kecuali

bila ibu kandungnya diketahui menggunakan jarum suntik.8

Anak dengan dugaan HCV kronis memerlukan pemeriksaan awal lengkap

dan berkala meliputi anmnesis, pemeriksaan fisis dan pemeriksaan

laboratorium ,termasuk pemerikssaan darah tepi lengkap, tes fungsi hati, dan

pemeriksaan koagulasi. Pemeriksaaan lain yang perlu pula dilakukan adalah

pemeriksaan untuk menilai faktor risiko infeksi dan mendeteksi adanya penyakit

hati dan kemungkinan sekuele. Penting pula untuk memberikan informasi

mengenai HVC pada saat diagnosis ditegakkan.8

1.9.4. Penatalaksanaan Hepatitis D

1.9.4.1 Pengobatan

1. Hepatitis D akut

- Tirah baring

- Pada kasus fulminan diperlukan perawatan intensif

2. Hepatitis D kronik

Interferon 9 MU 3 kali seminggu sampai 1 tahun; separuh pasien

merespons dengan kembalinya transaminase ke normal dan hilangnya RNA HDV

dari serum, meskipun banyak yang mengalami relaps. HDV dapat sembuh bila

HBV dieliminasi, walaupun jarang. Lamivudin tidak mempunyai efek.

48

Tranplantasi hati merupakan terapi pilihan pada penyakit hati terminal di mana

reinfeksi hati lebih kecil kemungkinan terjadinya daripada infeksi hepatitis B.2

1.9.4.2 Pencegahan

- Eksklusi orang berisiko tinggi dari donor darah

- Skrining darah dan produk darah terhadap HBV

- Inaktivasi HDV dalam produk darah

- Penggunaan produk plasma sintetik yang dihasilkan melalui teknologi DNA

Rekombinan (misalnya faktor VII)

- Imunisasi hepatitis B untuk orang berisiko

- Vaksin belum tersedia2

1.9.5. Penatatalaksanaan Hepatitis E

1.9.5.1. Pengobatan :

Tirah baring merupakan pengobatan utama

Pada kasus fulminan diperlukan perawatan intensif

Tranplantasi hati dapat menyelamatkan nyawa pasien2

1.9.5.2. Pencegahan

Perlindungan pasif menggunakan imunoglobulin dapat berperan namun

hanya terdapat sedikit data mengenai hal ini

Turis harus diberi peringatan untuk memasak makanan dengan baik dan

merebus air

Tidak ada vaksin yang tersedia2

1.10 Komplikasi dan Prognosis

49

Umumnya hepatitis virus pada anak dan bayi tidak begitu berat. Ada

beberapa kasus yang mengalami hepatitis berat, itupun bila disertai keganasan

atau komplikasi yang parah. HVA dapat sembuh sempurna tanpa menimbulkan

cacat atau penyakit hati yang menetap. Lain halnya dengan HBV; pada dewasa

10% di antara penderita HBV akan mengalami kronisitas, bahkan pada anak

ternyata angka kronisitas tersebut jauh lebih tinggi. Demikian juga hepatitis

NANB kira-kira 50% diantara penderita akan mengalami kronisitas.6

Kira-kira lima belas persen pasien dengan hepatitis kronik mungkin

berkembang menjadi sirosis dalam 5-30 tahun. Bila sirosis terjadi, maka insidensi

hepatoma adalah 1% pertahun. 6

1.10.1 Hepatitis fulminan

Satu atau dua kasus diantara 100 penderita hepatitis karena bermacam

penyebab akan mengalami gagal hati. Dilaporkan dalam kepustakaan bahwa

sekitar 40% diantara kasus hepatits virus NANB dapat mengalami gagal hati.

Komplikasi lain berupa ensefalopati biasanya terlihat 8 minggu setelah munculnya

gejala awal, tanpa didahului oleh penyakit lain. Hepatitis fulminan dapat diduga

pada penderita hepatitis yang menunjukkan kelainan prilaku, disertai dengan

gejala hepatitis yang cepat timbul, hati yang mengecil, kenaikan jumlah sel darah

putih, dan masa protrombin yang memanjang serta tidak dapat dikoreksi oleh

pemberian vitamin K. Pada keadaan ini dijumpai juga kadar faktor VII yang

kurang dari 8%, sebaliknya kadar ammonia meningkat.6

Angka kematian hepatitis fulminan masih sangat tinggi, yaitu 60%

hingga 90%. Umumnya pengobatan bersifat suportif untuk mengatasi kelainan

keseimbangan asam basa, perdarahan, sepsis, dan ensefalopati. Telah dicoba juga

50

transfusi ganti dan plasmaferesis yang mungkin dapat menolong penderita,

sedangkan manfaat transplantasi hati sedang dijajaki di pelbagai Negara.6

1.10.2 Hepatitis Kronik

Hepatitis menahun terjadi selama apabila selama lebih dari 6 bulan

gejala klinis dan kelainan biokimiawi menetap. Secara histopatologik jenis

hepatitis ini dibagi 2 tipe, yaitu :

1. Hepatitis kronik persisten yang secara histologik memperlihatkan infiltrasi

leukosit di daerah portal (triaditis) dengan bentuk lobus yang masih utuh

tanpa dijumpai jaringan fibrotik.

2. Hepatitis kronik aktif dengan ciri adanya infiltrasi yang menjalar ke

periportal, terdapatnya piece meal necrosis dan nekrosis antara kedua

lobus (bridges necrosis) dengan atau tanpa disertai jaringan fibrotik.6

Terjadinya bentuk kronik ini akibat kegagalan sel T untuk

menghancurkan hepatosit yang mengandung virus, sehingga kesempatan kontak

antara VHB DNA dengan genom hepatosit untuk berintegrasi makin luas. Apabila

integrasi itu terjadi, maka timbulnya keganasan di hari kemudian makin besar.

Adapun kegagalan penghancuran hepatosit oleh sel T mungkin akibat imunitas

seluler tubuh yang kurang baik, karena tertutupnya HBc pada permukaan

hepatosit (yang merupakan tempat hinggap sel T) oleh anti-HBc, atau karena

kegagalan sistem interferon tubuh.6

1.10.3 Karsinoma Hepatoseluler

Menurut penelitian ternyata kejadian penyakit keganasan ini menduduki

urutan kedua diantara keganasan pada pria. HBsAg terbukti lebih banyak didapati

51

pada penderita karsinoma hepatoselular. Data epidemiologik menunjukkan bahwa

makin tinggi insiden HBV, makin tinggi kejadian karsinoma hepatoselular. Di

Taiwan, pengidap HBsAg mempunyai resiko terkena karsinoma hepatoselular

220 x lebih besar dibandingkan dengan orang sehat. Sebanyak 54% diantara

kematian dengan karsinoma hepatoselular disertai dengan HBsAg positif dan

hanya 1,5% tanpa adanya HBsAg. Adanya integrasi antara DNA HBV dengan

genom hepatosit dapat dijumpai pada :

1. Sel tumor

2. Sel hati bukan tumor penderita karsinoma hepatoselular

3. Pengidap HBsAg lama meskipun belum ada gejaala karsinoma

hepatoselular.6

Oleh karena itu, dikemukakan pendapat bahwa penurunan angka

kejadian HBV akan merendahkan angka kejadian karsinoma hepatoselular tiap

tahun. Pengobatan masih belum ada yang memuaskan. Pengobatan dengan

embolisasi dan transplantasi hati telah dicoba dan hasilnya masih perlu diteliti.6

52

BAB II

LAPORAN KASUS

Anamnesis

Seorang pasien perempuan umur 52 tahun dirawat di Bangsal Interne

wanita Rumah Sakit Umum Daerah Lubuk Basung sejak tanggal 27 Juli 2012

dengan :

Keluhan Utama : nyeri ulu hati sejak 1 hari sebelum masuk rumah sakit

Riwayat penyakit sekarang :

Nyeri ulu hati sejak 1 hari sebelum masuk rumah sakit,nyeri terasa seperti

tertusuk tusuk menjalar ke pinggang belakang.

Mual (+), muntah (+) sejak 1 hari sebelum masuk rumah sakit.

53

Demam (+) sejak 1 hari sebelum masuk rumah sakit,tinggi ,hilang

timbul,tidak disertai menggigil.

Mata kuning sejak 2 bulan sebelum masuk rumah sakit

Penurunan nafsu makan sejak 15 hari sebelum masuk rumah sakit

BAB konsistensi biasa,riwayat warna BAB putih seperti dempul

disangkal.

BAK warna kuning kadang kadang warna teh

Riwayat Penyakit Dahulu :

Riwayat keluarga yang menderita penyakit kuning tidak diketahui

Riwayat sakit jantung, sakit gula dan sakit ginjal tidak ada

Riwayat Penyakit Keluarga :

Tidak ada anggota keluarga pasien yang menderita keluhan yang sama

Riwayat Sosial, Ekonomi, Kebiasaan :

Pasien adalah seorang Ibu Rumah tangga

Pemeriksaan Fisik

Tanda Vital :

Keadaan umum : sedang

Kesadaran : compos mentis cooperatif

Tekanan Darah : 110/80 mmHg

Frekuensi Nadi : 104 x / menit

Frekuensi Nafas : 24 x / menit

Suhu : 38,6° C

Status Generalisata :

Kepala : Normochepal,

Kulit : ikterik (+)

Mata : konjungtiva anemis +/+, sklera ikterik +/+

Leher : Kelenjar getah bening tak membesar

54

Kelenjar thyroid tidak membesar

JVP 5-2 cmH2O

Thorax :

Paru

I : simetris kiri dan kanan

Pa : fremitus kiri sama dengan kanan

Pe : sonor kiri sama kanan

Aus: vesikuler. ronkhi -/-, wheezing -/-

Jantung

I : iktus cordis tidak terlihat

Pa : iktus cordis teraba 1 jari lateral LMCS RIC V, luas 2 jari

Pe : batas jantung

kiri : 2 jari lateral LMCS RIC VI,

kanan: linea sternalis dextra

atas : RIC II sinistra

Aus : bunyi jantung murni, irama teratur, bising (-)

Abdomen :

I : perut tidak tampak membuncit,distensi (-)

Pa : hepar teraba 1 jari bawah arcus costae dan lien tidak

teraba, nyeri epigastrium (+),

Pe : timpani

Aus : Bising usus (+) Normal

Punggung :

I : tidak tampak massa

Pa : tidak teraba massa, nyeri tekan sudut Murphy (-)

Nyeri ketok CVA (-)

Genitalia : tidak dilakukan pemeriksaan

Extremitas : akral hangat

edem -/-

refleks fisiologis +/+

refleks patologis -/-

55

Pemeriksaan Penunjang

1. hematology ( tanggal 27juli 2012 )

Hb = 11,3 gr/dl

Leukosit =15.400 /mm3

Hematokrit = 33 %

Trombosit = 170000/mm

28 juli 2012 Gambaran darah tepi :

Eritrosit : normokrom anisotosis hipokrom (+)

Leukosit : kesan jumlah meningkat

Trombosit : jumlah dan morfologi dalam batas normal

DC : 0/0/12/78/7/3

2. kimia klinik (tanggal 27 juli 2012 )

GDR : 124 gram / dl

Total bilirubin : 6,20 mg / dl

Bilrubin indirek : 2,05 mg /dl

Bilirubin direk : 4,15 mg /dl

Total protein : 6,5 g / dl

Albumin : 3,5 gr / dl

Globulin : 3,0 gr / dl

SGOT : 108 u / L

SGPT : 162 u / L

Ureum : 27 mg / dl

Kreatinin : 0,9 mg dl

Asam urat : 8,2 mg / dl

Hbs Ag : -

3. URINALISA

Warna : kuning

Ph : 5.5

Reduksi : -

56

Protein : -

Bilirubin: +1

Diagnosis Kerja :

Susp hepatitis virus akut

Diagnosis banding:

Kolesistisis

Abses hepar

Therapi :

1. IUFD RL 20 gtt / menit

2. inj ranitidine 2 x 50 mg /iv

3. PCT 3 x 250 mg (oral)

4. Inj Ceftriaxone 1 x 2 gr (iv)

5. Curcuma 3 x 1 tab

Rencana : USG abdomen

Follow up :

29 Juli 2012

S/ demam (+)

Nyeri perut (+)

Mata kuning (+)

O/ Keadaan umum : sedang

Kesadaran : compos mentis cooperatif

Tekanan Darah : 110/80 mmHg

Frekuensi Nadi : 96 x / menit

Frekuensi Nafas : 24 x / menit

Suhu : 38,6° C

A/ - hepatitis virus akut

DD/- kolesistititis

-abses hepar

57

Terapi

- IUFD RL 8 jam/kolf

- ranitidin 2 x 1 amp/10 jam

- ceftriaxone 1 x 2 gr/iv

- Curcuma 3 x 1 tab

- PCT 3 x 250 mg

30 Juli 2012

S/ demam (-)

Nyeri perut (+)

Mata kuning (+)

O/ Keadaan umum : sedang

Kesadaran : compos mentis cooperatif

Tekanan Darah : 110/90 mmHg

Frekuensi Nadi : 96 x / menit

Frekuensi Nafas : 24 x / menit

Suhu : 37° C

A/ - Susp hepatitis virus akut

DD/- kolesistititis

-abses hepar

Terapi

- IUFD RL 8 jam/kolf

- ranitidin 2 x 1 amp/10 jam

- ceftriaxone 1 x 2 gr/iv

- Curcuma 3 x 1 tab

- PCT 3 x 250 mg

- metronidazole 3 x 500 gr

Anjuran : USG Abdomen

58

31 Juli 2012

S/ demam (-)

Nyeri perut (+)

Mata kuning (+)

O/ Keadaan umum : sedang

Kesadaran : compos mentis cooperatif

Tekanan Darah : 110/70 mmHg

Frekuensi Nadi : 96 x / menit

Frekuensi Nafas : 24 x / menit

Suhu : 37° C

USG Abdomen :

Kesan : Cholelitiasis

Cholesistitis

Terapi : lanjut

Anjuran : cek ulang SGOT,SGPT,Bilirubin total,direk dan indirek

1 Agustus 2012

S/ demam (-)

Mual (+)

Nyeri perut (+) sebelah kanan

Mata kuning (+)

O/ Keadaan umum : sedang

Kesadaran : compos mentis cooperatif

Tekanan Darah : 110/70 mmHg

Frekuensi Nadi : 96 x / menit

Frekuensi Nafas : 24 x / menit

Suhu : 38,6° C

A/ - Cholelitiasis

- Cholesistitis

59

Terapi

- IUFD RL 8 jam/kolf

- ranitidin 2 x 1 amp/10 jam

- ceftriaxone 1 x 2 gr/iv

- Curcuma 3 x 1 tab

- PCT 3 x 250 mg

- metronidazole 3 x 500 gr

Anjuran : cek ulang SGOT,SGPT,Bilirubin total,direk dan indirek

DAFTAR PUSTAKA

1. Hadi S, 2002. Gastroenterologi. Bandung : PT Alumni Bandung, hal 487

2. Mandal B.K, et al, 2008. Lecture notes Penyakit Infeksi. Edisi keenam.

Jakarta : Penerbit Erlangga,hal 171-181

3. Sastrosoewignjo R.I dan Triyatni M, 1993. Virus Hepatitis. Dalam: Buku Ajar

Mikrobiologi Kedokteran. Jakarta : Bina Rupa Aksara, hal 384-396.

4. Lindseth G.N, 2005. Gangguan Hati, Kandung Empedu, dan Pankreas. Dalam:

Patofisiologi-Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Edisi 6. Jakarta : EGC,

hal 485-493.

60

5. Penyakit Anak dengan Gejala Kuning. Jakarta : Departemen IKA FKUI

RSUPN Dr Ciptomangunkusumo, hal 55-77

6. Markum A.H, 1991. Buku Ajar Ilmu Kesehatan Anak. Jilid I. Jakarta :

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal 522-527

7. Ngastiyah, 2005. Perawatan Anak Sakit. Edisi 2. Jakarta : EGC, hal 269-273

8. Bisanto J, 2007. Hepatitis Virus. Dalam: Diagnosis dan Tata Laksana Penyakit

Anak dengan Gejala Kuning. Jakarta : Departemen IKA FKUI RSUPN Dr

Ciptomangunkusumo, hal 55-77.

9. Hendrarahardja, 1990. Hepatitis B. Dalam: Gastroenterologi Hepatologi.

Jakarta: Sagung Seto, hal 253-261.

61