Stefano ManciniStefano ManciniScuola di Specializzazione inScuola di Specializzazione in

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Fegato e Autoimmunità:Fegato e Autoimmunità:a case report a case report

RILIEVI ANAMNESTICI 1/2P.C., pz maschio di 33 anniSi presenta in PS per forte astenia, nausea

e inappetenza, peggiorate negli ultimi 5 gg

Sposato, vive con la moglieLavora come dirigente aziendaleNon recenti viaggiNon modificazioni delle abitudini

alimentari (salvo inappetenza) e/o delle fz fisiologiche

Ha osservato urine “più scure”Nega recenti episodi influenzali/febbrili

RILIEVI ANAMNESTICI 2/2Molto attivo, incolpa lo stress; non riesce

però a “tenere i ritmi di lavoro” da circa 2 settimane

Fuma un pacchetto di sigarette al dìBeve circa mezzo bicchiere di vino ai pasti

e qualche birra raramente in occasioni sociali

Anamnesi familiare: negativa per diabete, cardiopatia ischemica e patologie neoplastiche; positiva per ipertensione

Anamnesi patologica: psoriasi in remissione in trattamento con Infliximab (Remicade) da circa 6 mesi

RILIEVI OBIETTIVI

Vigile, orientato e collaboranteApiretico, SaO2 97% in a.a.Apparato CV nella norma, PA 130/80

mmHgAddome trattabile, lievemente dolorabile

alla palpazione profonda in ipocondrio dx. Murphy negativoMurmure vescicolare presente su tutto

l’ambito; qualche ronco alle basiPresenza di ittero sclerale

RBC 4.54 mil/ul WBC 5.85 migl/ul Hb 14.5 g/dl PLT 251 migl./ul VES 16 PT 88% INR 1.10 PTT 1.39 P-CHE 7707 Ammoniemia 103

umol/L Alb 4.02 g/dl Tot Chol 176 mg/dl

LABORATORIO

Glyc 75 mg/dl Creat 0.95 mg/dl Urea 18 mg/dl Na 140 mEq/l K 4.11 mEq/L AST 1340 U/L ALT 2132 U/L Tot Bil 3.69 mg/dl Dir Bil 3.22 mg/dl ALP 594 U/L GGT 819 U/L Amilase 79 U/L

ECODIAGNOSTICA

Fegato di regolari dimensioni e morfologiaEcostruttura omogenea, indenne da lesioni

focaliSovraepatiche di cal. regolare, pervieVena porta di cal. regolare, pervia, con flusso

epatopeto e vel. di picco di circa 20 cm/secColecisti regolare, vie biliari non dilatateMilza con diametro bipolare di 12 cm, ad

ecostruttura omogeneaNon liquido libero in addomePancreas e retroperitoneo malvalutabili per

meteorismo intestinale sovrapposto

Malattia virale?Epatite tossica?Abuso etilico?Malattia

genetica?(Wilson, Emocromatosi)

Patologia autoimmune?

Altro?

Harrison’s 17th Ed

ALGORITMO DIAGNOSTICO

DAL LABORATORIO…

Virologici HAV IgM neg HBsAg, HBV-DNA neg Anti-HCV, HCV-RNA neg Anti-EBV neg Anti-CMV neg

Immunologici IgG 1187 mg/dl; IgA 150 mg/dl; IgM 242 mg/dl ANA-IFA su Hep-2: POS, Titolo 1:320, Pattern Omogeneo DNA-IFA su C. luciliae: POS ENA-Elisa: Anti-dsDNA POS, 61.70 IU/ml

Genetico-metabolici

Ceruloplasmina 31 mg/dl

Rame plasmatico e urinario (24h) nella norma

α1-antitripsina 107 mg/dl

Sideremia, ferritina e transferrina nella norma

Sat transferrina 32,89%

CRITERI DIAGNOSTICI AIH

CRITERI DIAGNOSTICI AIH

CRITICITA’Score in base ai criteri semplificati: 4Il nostro paziente non acconsente alla biopsia epaticaAssenza di ipergammaglobulinemia…

?

DRUG INDUCED LIVER TOXICITY 1/3

Harrison’s Internal Medicine, 17th Ed

DRUG INDUCED LIVER TOXICITY 2/3

Harrison’s Internal Medicine, 17th Ed

DRUG INDUCED LIVER TOXICITY 3/3

Harrison’s Internal Medicine, 17th Ed

Anticorpo monoclonale chimerico (uomo-topo) IgG1 κ capace di legame ad alta affinità sia con la forma solubile che transmembrana di TNF-α, inattivandolo

Approvato dalla FDA nel 1998; dall’ EMEA nel 1999 Somministrazione in infusione e.v. di 3-10 mg/kg di p.c. Tempi: 0, 2, 6 e poi ogni 8 settimane Emivita 8-10 gg Indicazioni: artrite reumatoide, malattia di Crohn,

spondilite anchilosante, artrite psoriasica, psoriasi a placche, colite ulcerosa

Precauzioni: escludere infezioni latenti prima di iniziare la terapia (TBC, HIV, virus epatotropi)

Effetti avversi: infezioni gravi, reazioni anafilattiche, scompenso cardiaco, autoimmunità

INFLIXIMAB

AUTOIMMUNITA’ e INFLIXIMAB

Circa la metà dei pazienti ANA negativi trattati con Infliximab nei grandi trial clinici (ATTRACT e ASPIRE per l’AR, ACCENT I e II per il Crohn) hanno sviluppato sieroconversione per gli ANA

Un quinto dei pazienti ha sviluppato sieroconversione per gli anticorpi anti DNA nativo (ds-DNA)

Nessun paziente ha dovuto sospendere il trattamento per effetti secondari rilevanti sul fegato

TUTTAVIA…

TOSSICITA’ DIRETTA o IMMUNOMEDIATA?

Da Pubmed ed Embase 15 casi (11 femmine e 4 maschi) ben documentati di epatite verosimilmente correlata all’ Infliximab in pz senza pre-esistente epatopatiaIn 10 casi (9 femmine e 1 maschio) era riscontrabile una positivizzazione di autoanticorpi ANA, anti-dsDNA e/o SMA (AIH tipo I)Mai riportata positività per AMA, anti-LKM, anti-LC1, anti-SLA/LPNei 5 casi in cui non vi era evidenza di movimento autoanticorpale la prevalenza era maschile (2 femmine e 3 maschi)

N. Woolf, Anatomia Patologica

EdiSes, 2001

TORNANDO AL NOSTRO PAZIENTE…

In seconda giornata, peggioramento della colestasi (Bil Tot 5.82 mg/dl, Bil Dir 5.60 mg/dl) e ulteriore modesto aumento di ALT e ASTNell’attesa dei risultati dei test virologici, abbiamo contattato il CAV di Pavia, che ci consigliava di iniziare tp con Acetilcisteina e.v. ad alti dosaggi: bolo in 90’ con 150 mg/kg di p.c. e tp di mantenimento con 300 mg/kg di p.c. nelle 24 ore in infusione continuaIn terza giornata, insorgevano artralgia e mialgia diffusa con rush cutaneo eritematosoArrivati gli esiti dei virologici, si sospendeva terapia con Acetilcisteina e si iniziava Prednisone 60 mg die per os

CONCLUDENDO 1/2

Dopo due giorni di terapia steroidea, marcato miglioramento soggettivoChiedeva di essere dimesso in quinta giornata, con transaminasi ancora attorno a 1200 U/LNormalizzazione dei test bioumorali epatici in circa un meseNegativizzazione dei titoli anticorpali dopo tre mesiA otto mesi dalla dimissione, contattato telefonicamente, dice di sentirsi bene; psoriasi in remissione senza terapia

CONCLUDENDO 2/2

L’Infliximab sembra in grado di provocare uno squilibrio nella risposta immunitaria e in particolare nella produzione anticorpaleLe rare forme di epatite correlate all’infliximab sembrano riprodurre le forme di epatite autoimmune di tipo 1, con prevalenza del sesso femminileNon è noto se sospeso il trattamento con Infliximab e istituita la terapia corticosteroidea si abbia la guarigione completa o se possano esserci delle riacutizzazioniRecentemente, in almeno tre casi riportati in letteratura, il passaggio da infliximab ad etanercept (Ab monoclonale diretto contro TNF-α e -β) non ha mostrato cross-reattività

Referenze bibliografiche:

•Tracey D et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanism of action: a comprehensive review. Pharmacology e Therapeutics 2008; 117:244-279

•Giezen TJ et al. Safety-related regulatory actions for biologicals approved in the United States and the European Union. JAMA 2008; 300:1887-96.

•Tilg H et al. How to modulate inflammatory cytokines in liver disease. Liver international 2006; 26:1029-39.

•Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB, Cançado EL, Mackay IR, Manns MP, Nishioka M, Penner E; International Autoimmune Hepatitis Group. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol. 2004 Oct;41(4):677-83.

Grazie per l’attenzione !