Caso Clínico 6

Linfoma de fenotipo TDr. Carlos PanizoClínica Universidad de Navarra, Pamplona

I Curso Síndromes

Linfoproliferativos

Crónicos

Historia Clínica

AnamnesisVarón 74 años.

Motivo de ingresoSíndrome constitucional y poliadenopatías.

Antecedentes familiares Madre fallecida a los 86 años tras caída traumática. Padre fallecido a los 79 años por cancer de pulmón (fumador importante). Hermana con patología tiroidea. No historia oncológica en la familia.

Antecedentes personalesTuberculosis pulmonar hace 50 años tratada durante aproximadamente 6 meses (no recuerda fármacos).Hernia de hiato, clínica de reflujo gastroesofágico (nunca estudios endoscópicos).Lumbalgia, con episodios desde hace 5 años que ceden con tratamiento analgésico - antiinflamatorio convencional.Apendicectomía a los 65 años.No hipertensión arterial, dislipemia ni diabetes conocidas.

No alergias medicamentosas conocidas.Exfumador de un puro/día desde hace 10 años.No bebe alcohol.

Tratamiento actualOmeprazol 20 mg (1-0-0)Desde el 10/07/2010: Motilium (1-1-1) y Paracetamol 1g (cada 6 horas).

Historia Clínica

Historia actualEncontrándose previamente bien, a finales de 12/2009 presenta cuadro de inicio subagudo consistente en malestar general, pérdida de apetito y de peso (5 kg en total), molestias digestivas con náuseas y vómitos y fiebre de hasta 38,5 ºC. A los 5 días del inicio del cuadro advierte la presencia de adenopatías laterocervicales bilaterales no móviles ni dolorosas. Por dicho motivo acude a nuestro centro, es valorado en consulta de ORL. Se realizan:

Hemograma en el que destaca mínima anemia, con hemoglobina 13,6 g/dl.PAAF de adenopatía cervical (05/01/2010): Citología sin datos sugestivos de linfoma: “Se observa una población celular no leucocitaria. Es CD45- CD3- CD4- CD8- CD7- CD3cito- CD19- CD22- CD20- CD10- CD22cito- CD38- CD138- CD34- CD30cito- CD15- CD56- HLADR+ MPO-“.

1º Biopsia de ganglio laterocervical (07/01/2010): “lesión probablemente reactiva, con gran polimorfismo de las células No obstante, se recomienda realización de nueva biopsia de algún ganglio de mayor tamaño ante la aparición de una posible señal monoclonal para linfocitos T”

2º Biopsia de ganglio laterocervical (29/01/2010): “Afectación de ganglio cervical por una linfadenopatía proliferativa T con carácter oligoclonal, probablemente de tipo reactivo. No se descarta que se trate de un proceso linfoide proliferativo que esté en vías de transformación hacia un linfoma T. Dado que el proceso muestra una intensa actividad proliferativa, desarrollo de un gran número de células de aspecto blástico, crecimiento extracapsular y expresión oligoclonal, se aconseja seguimiento clínico estrecho del paciente y realización de nueva biopsia para la valoración de la evolución del proceso. El carácter linfoepitelioide del infiltrado ganglionar recuerdan en gran medida al linfoma T linfoepitelioide o linfoma de Lennert; sin embargo, la expresión marcada de CD5 y CD7 así como la ausencia de una evidente clonalidad no son compatibles con este proceso neoplásico”.

Historia Clínica

Historia actual

El paciente presenta en 02/2010 mejoría clínica espontánea con recuperación del apetito y del peso y desaparición de las nauseas y la fiebre. A mediados de 02/2010 disminución del tamaño de las adenopatías laterocervicales.

Persiste asintomático hasta el 28/06/2010, cuando comienza nuevamente con cuadro clínico de idénticas características al descrito previamente, al que se agrega sudoración nocturna profusa. Acude en dos oportunidades a Urgencias de su localidad objetivándose discreta anemia con cifras de hemoglobina de 13,5 y 12,3 g/dl. Resto de analítica y fórmula leucocitaria sin alteraciones significativas. Radiografías en las que destaca la presencia de granulomas calcificados en tórax. Se interpreta el cuadro como de probable origen vírico y se indica tratamiento sintomático con Domperidona y Paracetamol.

El 11/07/2010 el paciente advierte nuevamente la presencia de adenopatías laterocervicales por lo que decide acudir a nuestro centro para estudio.

Anamnesis por aparatosNo dolor torácico. No disnea. No tos ni expectoración.Episodio 3 días antes del ingreso de diarrea que cedió con la toma de Fortasec. Desde entonces no deposición. Previamente ritmo intestinal con tendencia al estreñimiento con deposición cada dos días sin productos patológicos en las heces.No clínica genitourinaria.No artralgias ni artritis salvo dolor a nivel lumbar con irradiación hacia glúteo izquierdo sin pérdida de fuerza ni sensibilidad, que aumenta con la sedestación.No cefalea. No aftas orales ni genitales. No lesiones dérmicas. No clínica neurológica.

Historia Clínica

Exploración FísicaTalla: 170 cm. Peso: 74,8 kg. IMC: 25,9 kg/m2.T.A.: 135/70 mmHg. F.C.: 86 lpm. Tª: 37,1 ºC. SpO2 basal: 95 %.

Regular estado general. Palidez mucocutánea. Pares craneales normales.Cuello: No bocio. Adenopatías múltiples laterocervicales bilaterales, no móviles e indoloras. Adenopatías axilares e inguinales bilaterales.Auscultación cardiaca: Soplo sistólico foco mitral I/IV no irradiado. Rítmico.Auscultación pulmonar: Murmullo vesicular fisiológico, sin ruidos sobreañadidosAbdomen: blando y depresible. Dolor a la palpación profunda en ambos hipocondrios. No masas ni megalias. Peristaltismo presente. Puñopercusión negativa.Extremidades inferiores: No edemas. Pulsos periféricos palpables.Neurológico: sin alteraciones.

Historia Clínica

Analítica

s-Calcio: 8,3 mg/dL; s-Proteína C reactiva: 4,1 mg/dL.

s-Bilirrubina: Total: 0,81 mg/dL; Directa: 0,27 mg/dL; Indirecta: 0,54 mg/dL. s-AST (GOT): 10 UI/L; s-ALT (GPT): 9 UI/L; s-Fosfatasa alcalina: 48 UI/L; s-g-Glutamiltranspeptidasa (GGTP): 88 UI/L; s-Proteínas: 9,6 g/dL.

p-Ionograma: Sodio: 136 mEq/L; Potasio: 4,4 mEq/L; Cloruro: 100 mEq/L; CO2_total: 25,1 mEq/L; Anion restante: 10,9 mEq/L.

p-Urea: 0,26 g/L. p-Creatinina: Creatinina: 0,9 mg/dL; MDRD: 87 mL/min/1,73 mE2.

s-Proteinograma: Albumina_%: 45,1 %; Albumina: 4,34 g/dL; Alfa1_%: 3,9 %; Alfa1: 0,37 g/dL; Alfa2_%: 9,8 %; Alfa2: 0,94 g/dL; Beta_%: 9,8 %; Beta: 0,94 g/dL; Gamma_%: 31,4 %; Gamma: 3,01 g/dL; Cociente Albúmina/Globulina: 0,82; Total: 9,60 g/dL.

s-ß 2 Microglobulina: 4990 µg/L; s-Ferritina: 452,0 ng/mL.

PERFIL TIROIDEO: TSH basal: 2,65 µU/ml.

HEMOGRAMA: Hematíes: 3,95 10E12/L; Hb: 10,9 g/dL; Hto: 32,8 %; VCM: 83,0 fL; HCM: 27,6 pg; CHCM: 33,2 g/dL; RDW: 14,8 %; Plaquetas: 253 10E9/L; VPM: 6,7 fL; PDW: 11,0 %; PTC: 0,2 %; Leucocitos: 4,2 10E9/L; Neutrófilos: 70,5 %; Neu: 2,93 10E9/L; Linfocitos: 13,3 %; Lin: 0,55 10E9/L; Monocitos: 12,8 %; Mon: 0,53 10E9/L; Eosinófilos: 2,5 %; Eos: 0,10 10E9/L; Basófilos: 0,9 %; Bas: 0,04 10E9/L.

Historia Clínica

Velocidad de sedimentación: VSG 1ª hora: 120.

Morfología de Sangre periférica: Discreta anisocitosis. Presencia de 1% de mielocitos y 12% de cayados. Discreta monocitosis. Linfopenia. Aislados linfocitos con granulación citoplasmática.

T. PROTROMBINA: Tiempo: 12,0 s; P.: 96,5 %; INR: 1,0. TTPA: Segundos: 31,9 s; Razón: 1,0. Fibrinógeno: 367 mg/dL.

Anormales y sedimento: Densidad: 1,010; pH: 7,0; Proteinas: Indicio; Acetona: Negativo; Glucosa: Negativo; Bilirrubina: Negativo; Urobilina: Negativo; Hemoglobina: Negativo; Nitritos: Positivo; Leucocitos: Negativo; Sedimento: Intensa bacteriuria.

s-Triglicéridos: 135 mg/dL; s-Colesterol: 124 mg/dL. Perfil lipídico: HDLcolesterol: 22 mg/dL; LDL colesterol: 75 mg/dL.

s-Ácido úrico: 6,1 mg/dL; s-Magnesio: 2,1 mg/dL; s-Hierro: 26 µg/dL.

s-Capac. de fijación: Capacidad_latente: 152 µg/dL; Capacidad_total: 178 µg/dL.

s-PSA: 2,1 ng/mL.

Cultivo Orina. Bacteriológico (Urocultivo): Observación Directa: Células epiteliales: 0 /µL. Hematíes: 0 /µL. Leucocitos: 0 /µL. Informe: Menos de mil unidades formadoras de colonias por ml.s-Lactato deshidrogenasa (LDH): 312 UI/L.

p-Ionograma: Sodio: 139 mEq/L; Potasio: 3,9 mEq/L; Cloruro: 105 mEq/L; CO2_total: 26,7 mEq/L; Anion restante: 7,3 mEq/L.

p-Urea: 0,22 g/L. p-Creatinina: Creatinina: 0,9 mg/dL; MDRD: 87 mL/min/1,73 mE2.

s-Inm. IgG. IgA. IgM. IgD: IgG en suero: 1840 mg/dL; IgA en suero: 826 mg/dL; IgM en suero: 212 mg/dL; IgD en suero: 4 UI/mL.

TAC

TAC Cuello / Cavum (23/07/10) Indicación o sospecha clínicaSíndrome constitucional.Juicio diagnósticoMúltiples adenopatías látero-cervicales.

TAC Tórax (23/07/10) Indicación o sospecha clínicaSíndrome constitucional.Juicio diagnósticoMúltiples adenopatías mediastínicas y axilares.TAC Abdomen (23/07/10) Indicación y sospecha clínicaAdenopatías.TécnicaTac abdominal con contraste intravenosoJuicio diagnósticoAdenopatías generalizadas. Esplenomegalia. Posible linfoma.

PET

PET

PET

Estadío Oncológico (26/07/10) Motivo del estudioEstudio en paciente con adenopatías laterocervicales bilaterales, biopsiadas en enero de 2010, sin evidencia clara de enfermedad linfoproliferativa.

Exploración realizadaSe realiza estudio de metabolismo con 9.87 mCi de 18FDG en región cervical, torácica, abdominal y pélvica. Se obtienen imágenes de emisión y corregidas por atenuación.

HallazgosEl estudio tomográfico muestra una adecuada incorporación y eliminación renal del radiofármaco, con una buena relación señal-fondo.Se objetivan múltiples focos hipermetabólicos localizados en cavum (SUVmax=8,81), región latero-cervical bilateral (SUVmax del lado izquierdo=4,84 - SUVmax del lado derecho=5,03), región submandibular derecha (SUVmax=4,53), huecos supraclaviculares (SUVmax lado derecho=3,59 - SUVmax lado izquierdo=2,52), región axilar (SUVmax lado derecho=7,49 - SUVmax lado izquierdo=6,31), mediastino e hilios pulmonares (SUVmax=4,88 en el hilio derecho), hilio esplénico (SUVmax=2,33), región retropancreática (SUVmax=5,63), retroperitoneo (SUVmax=6,66 a la altura de los hilios renales), cadenas ganglionares ilíacas (SUVmax=13,83 en la cadena ilíaca común izquierda), e inguinales (SUVmax=9,90 en el lado derecho).Se objetiva captación esplénica elevada (SUVmax=4,93) más intensa que la actividad del parénquima hepático (SUVmax=2,26) y captación difusa en la médula ósea del esqueleto axial (SUVmax=3,54 en cuerpos vertebrales dorsales). Los hallazgos anteriormente descritos sugieren como primera posibilidad diagnóstica un proceso de tipo linfoproliferativo, recomendando su caracterización.La distribución en parénquima pulmonar y en el resto de estructuras exploradas es de características fisiológicas.

Juicio diagnósticoEstudio compatible con proceso linfoproliferativo.

CUESTIONES

La paciente presentada en este caso, tras realizar el estadiaje de la enfermedad, se consideró que presentaba una enfermedad de Hodgkin en estadío:

Estadío I-BEstadío II-AEstadío II-E-BEstadío IV-BEstadío II-B

La paciente presentada se considera que tiene mal pronóstico de su enfermedad por tener:Edad de 22 añosHistología tipo esclerosis nodular Masa bulkyLDH normalBuena respuesta al tratamiento inicial

Estudio histológico

The normal architecture of a lymph node is partially effaced by a polymorphous infiltrate and residual follicles are commonly seen. The polymorphous infiltrate consists of lymphocytes of moderate size with pale/clear cytoplasm and smaller reactive lymphocytes, eosinophils, histiocytes, plasma cells, and follicular dendritic cells. In addition, blast-like B-cells are occasionally seen. A classic morphological finding is the aborization and proliferation of high endothelial venules. Hyperplastic germinal centers and Reed-Sternberg cells can also be seen.Genetics: Clonal T-cell receptor gene rearrangements are detected in 75% of cases, and immunoglobin gene rearrangements are seen in 10% of cases, and these cases are believed to be due to expanded EBV-driven B-cell populations. Similarly, EBV-related sequences can be detected most cases, usually in B-cells but occasionally in T-cells. Trisomy 3, trisomy 5, and +X are the most frequent chromosomal abnormalities found in cases.

Estudio histológico

Angioimmunoblastic T-cell lymphoma expresses CXCL13. (a) A polymorphous paracortical infiltrate is seen in this case of angioimmunoblastic T-cell lymphoma (hematoxylin and eosin). (b) CD4-positive neoplastic T cells are clustered in the perifollicular area and extend into the paracortex (immunoperoxidase). (c) The neoplastic T cells show intense CD10 positivity (immunoperoxidase). (d) Strong cytoplasmic staining for CXCL13 is seen in the same cell population (inset, immunoperoxidase). (e) Increased numbers of CD20-positive B cells and immunoblasts are present in the paracortex (immunoperoxidase). (f) Immunoblasts are positive for EBV (in situ hybridization).

Estudio histológico

H-CARIOTIPO DE MEDULA OSEA + H-CARIOTIPO Y FISH (OTROS: ESPECIFICAR)ESPECIFICAR) (28/07/10) Se ha efectuado el cultivo de médula ósea y ganglio no observándose ninguna célula en mitosis.

FENOT. LEUCOCITARIO EN MÉDULA ÓSEA (28/07/10) Población analizada: Linfocitos T CD4+No se observan células con el fenotipo de la enfermedad.

FENOT. LEUCOCITARIO EN GANGLIO LINFÁTICO (28/07/10) Se observa la presencia anómala de 15% de células de tamaño grande, con el fenotipo siguiente: CD45hi+ CD4+ CD3- CD7- CD2+ CD5+ PD-1+ CD10+ CD30- CD57- CD16- CD3cito+.

El resto de la celularidad de la muestra incluye:55% de linfocitos T CD8+, sin alteraciones fenotípicas.7% de linfocitos B, sin alteraciones fenotípicas.15% de células plasmáticas.

En resumen: componente tumoral CD4+ con características fenotípicas TFH (PD-1+ CD10+), en un contexto mayoritario reactivo.

Compatible con Linfoma angioinmunoblástico T.

CUESTIONES-COMENTARIOS

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Estadiaje

Qué pruebas recomendaría para llegar al diagnóstico

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Comentar subtipos de linfomas T

Propuesta terapéutica

TRATAMIENTO

CHOEP-14 and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) in Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma: Prospective Study by the Nordic Lymphoma Group (NLG-T-01)

Lauritzsen GF, et al. Lugano 2011:Abstract 128

4-year PFS 47% 4-year OS 50%

CHOEP

Clinical evaluation

CHOEP

ASCT(BEAC o BEAM)

CHOEP

CHOEP

CHOEP

CHOEP

50% CR/CRu

63% CR/Cru83% ORR

80% ORR

TRATAMIENTO

Rituximab in Combination with CHOP Regimen in Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma (AILT): Clinical and Biological Results of a Prospective Phase II Study of Groupe D’Etude des Lymphomes de L’Adulte

(GELA)

Delfau-Larue M, et al. Lugano 2011:Abstract 245

• n: 25 Linfoma angioinmunoblástico. • R-CHOP21 x8 • Mediana edad: 67, Stg IV: 88%• Síntomas B: 60% 2-year PFS 44%

2-year OS 62%

ORR 92% CR 44%

IHQ: EBV detectado en 24/25 tumoresQPCR PBMC: detectado en 14/21

Linfopenia < 700/mm3 en 12/21sin correlación con cuantificaciónde EBV circulante

QPCR PBMC > 100 copias/mcg se correlaciona PFS más corta