ほう素中性子捕捉療法用中性子源ns-fuji-ie.jp/NPO_Nuclear_Salon/documents/2015_01_28_nsf...大阪大学BNCT研究会6.19.2013 ほう素中性子捕捉療法 (Boron Neutron

大阪大学BNCT研究会6.19.2013

ほう素中性子捕捉療法用中性子源

堀池寛、加藤逸郎、橋本直哉

大阪大学（工、歯、医）

三菱重工メカトロシステムズ株式会社

住友商事(株)

http://www.see.eng.osaka-u.ac.jp/senko/index.html

http://www.see.eng.osaka-u.ac.jp/senko/index.html


ほう素中性子捕捉療法(Boron Neutron Capture Therapy)とは

• がん細胞に集積させたほう素化合物と、中性子との反応を利用して、がん細胞を細胞毎に破壊する、身体への被ばくの少ない治療法である。

• 正常組織に浸潤したがんに効果的である。

• 従来の放射線治療、粒子線治療より低被ばくで、副作用が少ない、などの特長があります。

• 中性子が原子炉でないと得られなかったことから、これまでは東海村や京大の原子炉で治療研究が行われてきた。

• この度、阪大核動での要素技術を応用した新型のBNCT治療装置を設置する計画を進めている。


BNCTの治療メカニズム

ホウ素中性子捕獲療法(Boron Neutron Capture Therapy : BNCT)

癌細胞(10mm)

ホウ素

中性子a線

リチウム

中性子線

1. がん細胞にホウ素を取り込ませる。2. そこに熱中性子を照射する。3. ホウ素は中性子が当たると高速のヘリウム（α線）とリチウム粒子線が生成される。

4. これらの高LET粒子線が、がん細胞を死滅させる。粒子の飛程は５～７μｍで隣接する正常細胞まで届かない。

ホウ素の集積した細胞（がん細胞）のみが死滅

B + n → α + 2.31MeV+ γ(478keV)

B + n → α + 7Li + 2.79MeV

イオンの飛程 = 5-7 μm

中性子のエネルギーは低く、生体組織に当っても、共有結合を切断しないので無害

熱～熱外中性子線の照射挙動

• BNCTとは、体外から熱中性子線束を照射し

体内にあらかじめ仕込んだほう素から高LETイオンを発生させて、

がん細胞を損傷させる巧妙な仕組みである。

• ほう素からイオンを生成するため、誤照射がない。

• ほう素の中性子の吸収反応断面積は、原子炉制御棒のものであり、中性子速度に逆比例する。強い熱中性子束が必要となる。

• 人体は水が主成分であり、中性子が体内では散乱され、強度が下がる。

このため熱外中性子を照射して強度の減衰を補てんするが、

限界があり、体深部の治療ができない（7cmより深部）。

• ほう素薬剤（BPA:ボロノフェニルアラニン）の患細胞と正常細胞との集積比が3.5（2~5）であり、がん細胞に20Gy照射したとき正常細胞は（20/3.5）Gy被ばくする。

• 付随するガンマ線により全身被ばくが高いが、阪大の装置では低減されている（～0.2Sv）。


放射線の生体組織内への透過

BNCT

がん細胞


粒子線治療とＢＮＣＴとの比較

粒子線治療 BNCT

放射線陽子線、重粒子線H+ C+

中性子線（He, Li 粒子線）n 、 α 、 Li+

照射方法粒子線をがん細胞を含む範囲に照射

がん細胞に蓄積するホウ素薬剤を投与し中性子線をがん細胞を含む範囲に照射し、粒子線を作り出す

腫瘍選択性ブラックピークの分布で調整し、広い範囲に照射する。腫瘍選択性は低い

細胞単位の選択性がある

被ばくの程度高い (50Gy < 致死量)

照射既往患者への適応なし非常に少ない（<0.2Sv)

照射既往患者にも適応可複数回治療も可能

患部の深度深部の治療に適す皮膚から～6-7cmの範囲に適用


従来の放射線治療との比較

X線(IMRT）、粒子線

X線を正常組織を含む広

い範囲に照射することが必要で、正常組織も傷つき副作用になる。

被ばく線量が高い再照射できない

BNCT治療

がん細胞に集積させたほう素と中性子との反応で発生するイオン(高LET粒子線)を

使う。この粒子は飛程が短く、隣接細胞まで届かない。

治療効果が放射線感受性に左右されず、放射線抵抗性がんにも効果がある。


BNCTの現状と治療装置の必要性

阪大工の成果を応用してBNCT用治療装置を設置する計画である

実施施設実施国実施期間症例数

BGRR USA 1951~1958 28

BMRR USA 1959~1999 71

MITR USA 1959~ 42*

HiTR Japan 1968~75 13

MuITR Japan 1977~1989 108

JRR Japan 1990~ 99**

KUR Japan 1974~ 271**

Studsvik Sweden 2001~2005 52*

HFR The Netherland 1997~ 22*

Fir-1 Finland 1999~2013 150*

LVR-15 Czech Republic 2000~ 2*

TAPIRO Italia 2002~ 2*

RA-3 Argentina 2003~ 7*

治療に高フラックスの熱中性子を必要とする為、原子炉での治療が行われてきた。

しかし治療用の原子炉は少なく、設備も不十分である。また都市部から離れているので、患者や医師への負担も大きい。

新たな治療施設の建設に向けたハードルは高く、研究にも支障が出ている。

* 08年現在** 09年現在


中性子生成方式の比較（ターゲット材による）

ターゲット材

液体リチウム方式固体リチウム方式ベリリウム方式

反応 7Li(P,N)7Be 反応 7Li(P,N)7Be 反応 9Be(P,N)9B 反応

加速器静電加速器静電加速器、RFQ サイクロトロン、RFQ

ビームエネルギー

2.5MeV

(2.5MeV, 30mA)2.5MeV

8 - 30 MeV

（e.g. 30MeV 1mA)

ターゲット液体Liターゲット固体Liターゲット固体Beターゲット頻繁な交換が必要

問題点アルカリ金属の取扱いが一般的でない（阪大が基盤技術を保

有する）

リチウム熱負荷が高い融点が低く（182℃）、

実現性ゼロ

ベリリウム熱負荷が高い放射能が高い

中性子の直接透過成分が多い

優位性環境放射線が低く抑えられる中性子の直接透過分が小さい

環境放射線が低く抑えられる中性子の直接透過分が小さい

化学的に安定で取り扱い易い融点が高い（1287℃）ターゲットが小さい

取組機関大阪大学バーミンガム大、ロシア

アルゼンチン、がん研究センター

京大筑波/KEK

（外国の取組皆無）


リチウムターゲットとベリリウムターゲットの比較

熱中性子： 2.5MeV陽子入射により、数100keV中性子を生成し、減速して強度の高い

熱中性子とする。中性子エネルギーが低いため、付随して生成されるガンマ線が少ない

10-20MeVのビーム加速が必要中性子のエネルギーが高く、2次ガンマ線や、高エネルギー中性子が被曝効果を与える。

P-Li反応

1.9 MeV

ターゲットとしてのリチウムの優位性は明らか→ だからIFMIFはLiを採用

液体金属リチウムの研究開発

• 大阪大学工学部では平成7年度に、既往のNa沸騰実験装置とNaK-MHD発電装置を液体金属リチウム循環装置に更新した。

• 当初はリチウム強制循環熱伝達に対する磁場の効果の実験研究や、外部磁場による液体金属の温度成層化の防止の実験に成果を上げた。

• 平成13年度より原研と核融合研の支援にて、国際核融合材料照射試験施設建設計画（IFMIF）のために、自由表面流動試験部を新設し、リチウムの高速自由表面流の実験研究に多くの成果を上げている。（流路断面10mm x 70mm, 流速16m/sec)

• その後阪大での成果とノウハウを発展させ、大洗工学センターに日欧協力でIFMIF-EVEDA大型リチウムループが建設され、本年には開発目標を完遂した。（流路断面25mm x 100mm 流速20m/sec)。これらの成果により加速器内での液体Liの利用計画が種々持ち上がっている


液体金属リチウムプロジェクトについてThe Li facility for IFMIF-BA project was

constructed by a transfer of engineering

experiences of LI and personnel, from Osaka

to Oarai center in Japan Atomic Energy

Agency, with collaboration of FBR

department.

For the BNCT application, much smaller

facility is sufficient. A very stable neutron

generation can be attained with using a

liquid metal system.

Osaka University核動

ELTL

(大ドブ大洗)

Up grade

BNCT

target

P-beam

Li Flow

50mm

~2mm

n g15m/s


阪大発の液体リチウムを用いたシステム

Accelerator液体金属リチウムターゲット

2.5 MeV

Neutron Flux

109/sec・cm2

遮蔽室

30 mA

1013/sec

イオン源

加速器

2.5 MeV

30 mA

H+ 放射線調整部

大阪大学原子動力実験棟液体金属循環装置液体リチウム流の例

加速器は既製品を購入


バーミンガム大での性能確証実験実験の目的

P-Li BNCT装置の性能実証実験

電流値1mA 1mA 30mA

実機：加速器(2.5MeV, 30mA)

Neutron Flux:109/sec・cm2

1. 中性子線量およびガンマ線線量を測定2. 阪大で行っている同装置設計用解析コードの実機規模での比較校正

東北大学で実施

中性子発生量を実験的に確認した。

バーミンガム大学で実証実験中


バーミンガム大での性能確証実験

2013 June at Birmingham University

Dynamitron AcceleratorBeam species ： HydrogenEnergy ：2.25,2.65,2.95(MeV)Current on average ：450 mA

Neutrons GeneratedEnergy：700keV at maximumYield ：～4.5×1011 n/sec

MeasurementsNeutron：Gold foil（198Au)Gamma：Glass dosimeterFoils and glass chips were placed inside and under the moderator, and inside of phantom.

Target : Li

Isao Murata, “Mock-up Experiment

at Birmingham University for

BNCT Project of Osaka University

- Outline of the Experiment-

“Parallel Sessions (Pa P4 03)

Accelerator

Moderator

Assembly


中性子・ガンマ線計測実験

0 50 100 150 200

照射領域

Epi-th

erm

al F

lux [

a.u

.] 1

1/2

1/100

Position [cm]

中性子フラックスは良くコリメートできることを確認


中性子束とガンマ線束の分布

Epithermal neutron profile

Collimator radius(100 mm)

Neutron flux is collimated well and low beyond collimated radius.→ Suppression of the total body dose for a patient

Shingo Tamaki, “Mock-up Experiment at Birmingham University for BNCT Project of Osaka University - Neutron Flux Measurement with Gold Foil –” Poster Sessions (Ps2 P01)

A peak of the gamma at the center is partly attributable to neutron doses, which has verified by numerical analysis and by new differential measurement of g-ray.

→ A glass dosimeter is tested to have sensitivity to neutrons.

Sachiko Yoshihashi, “Mock-up Experiment at Birmingham University for BNCT Project of Osaka

University - Gamma-ray Dose Measurement with Glass Dosimeter – “ Poster Sessions (Ps2 P03)

1.E+04

2.E+06

4.E+06

6.E+06

0 200 400 600 800

Ne

utr

on

Flu

x

[ne

utr

on

s/c

m2/s

ec

]

Distance from the center [mm]

2.65 MeV w/o phantom

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 200 400 600 800 1000

Gam

ma-r

ay d

os

e [

mG

y]

Distance from the center [mm]

Experiment

Calculation

Gamma ray profile


Evaluation condition

Tumor ： Head and neck cancer

BPA ： 24 ppm (ave.)

T/N ratio ： 3.5 (ave.)

Mucosa dose ： 12 Gy-eq

Irradiation time ： 30 min

Extrapolated real machine performance

○Basic Themal neutron ： 5.8x106 n/sec/cm2/30mA

Epi-thermal n. ： 8.1x108 n/sec/cm2/30mA

Fast neutron ： 1.2x108 n/sec/cm2/30mA

γ-ray air dose ： 0.24 Gh/hr

○Dose Tumor ： 20 Gy-eq

Normal brain ： 4.1 Gy-eq

○Contribution Fast ： 5.1 x 10-13 Gy・cm2

Gamma-ray ： 2.7 x 10-13 Gy・cm2

○Whole body Neutron ： 0.03 Sv/irradiation

Gamma-ray ： 0.15 Sv/irradiation

B+N ： 0.08 Sv/irradiation

Total ： 0.26 Sv/irradiation

BNCT実機性能

Values supplied by

Prof. Itsuro Kato

of Osaka University


実機BNCT装置の鳥瞰図

装置のサイズは粒子線装置に比べて非常に小型。年間600症例以上の治療が可能

医学関係者の育成が重要。（医師（主治医）、放射線医、医学物理士、放射線管理者、装置運転員）。総合的ながんの放射線治療が可能となる。Mo99

の製造が可能

液体リチウムBNCT装置の特徴

工学的に非常に安定した装置である。

• 液体金属をループで循環させるので、安定して稼動。

• ビームによるターゲットの損傷が無く、

• ビーム熱の冷却の必要も無く、

• 固体であれば強度に放射化するところが、リチウムの容積（300リットル）で放射能が希釈され、

• リチウムは年単位で交換の必要がない。

（強く放射化したターゲット板の交換廃棄という危険な作業が不用）

• リチウムの放射化は半年のフル稼働で平衡値に達する。リチウムの容積が大きいので放射線は弱く、ループ機器配管を遮蔽すれば、通常の作業環境が確保できる。

• BNCTは治療時の患者への全身被ばくが高い傾向があるが、本装置では0.1Sv台に抑制でき、ビーム加速エネルギーを調整することで更に抑制可能である。

BNCT治療における大阪大学の適性

• 液体リチウムターゲットが他機関で採用できないのは、その安全取扱い工学知見が大阪大学/MHIにしか無いから。

• 阪大はDT中性子源OKTAVIANの実験と運転について種々の知見を有し、低速中性子の減速と遮蔽等の安全取扱について知見と経験を保有する唯一の大学である。

• 京大炉を府内に抱え、BNCT治療の専門医を擁している。

口腔外科、脳神経外科、耳鼻咽喉科、

• 熊取でのBNCTの失敗プロジェクトに参加した医学部側の経験者が多く、予備知識と相場観がある。

• 三菱など原発関連企業を近隣に擁し、製造技術と強放射線施設の維持運営面での支援が大きい。


全体計画

装置開発製作

FEL研建屋整備

臨床研究

1年目 2年目 3年目 4年目 5年目 6年目 7~10年

設計製作

試験調整

遮蔽計算、設計

改築RI申請

治験準備

試験、供用

事業会社設立

硼素製剤, PET

前臨床研究

装置完成性能確認

25

25 継続の場合

実施場所枚方市津田病院分院として稼動


まとめ

大阪大学の液体金属と中性子の取扱い知見をベースに、超小型の医療用中性子源装置を開発した。

バーミンガム大学において1/10規模での中性子線およびガンマ線の発生量を計測し、装置性能実証実験を実施した。（2013）

液体Liターゲットとその減速遮蔽器の性能が実験的に確認された・中性子フラックスが十分良くコリメートできること、・ガンマ線と高速中性子線による、治療に不用な放射線による全身被ばくは、原子炉でのそれと同等以下で～0.1Sv台/治療であり、・被ばく線量が充分に低い理想的な放射線治療となること

が確認された。装置は約2.5年で製作し、動物実験から臨床研究に進む。医療上の認可後は年間600例以上の治療が可能である。

口腔外科、脳神経外科、放射線科などと関連病院との連携にて、施設の運営計画を策定している。


実証実験装置完成（バーミンガム大）Prof. Dr. Stuart Green(Head of radiation oncology,

Birmingham University Hospital)

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