ホウ素中性子捕捉療法に用いる

発光性含ホウ素希土類酸化物

大阪市立大学大学院工学研究科化学生物系専攻 　　　　教　授・長 﨑　健 東海大学理学部化学科 　　　　講　師・冨田　恒之

平成2255年度「大阪府立大学・大阪市立大学　新技術説明会」

22001133//1100//2255 ＠ＪＳＴ東京別館ホール

我が国の死因別死亡率の年次推移

出典：厚生労働省、平成23年人口動態統計

がん （28.5％）　　　

脳血管疾患

心臓疾患

肺炎

不慮の事故

357,000人

肺がん

大腸がん

膵臓がん

胃がん 乳がん

肝臓がん

胆がん

卵巣がん

その他

女性

2020年のがん死亡数

肺がん

胃がん

大腸がん 膵臓がん

肝臓がん

前立腺がん

食道がん

胆がん

その他

男性

159,500人 226,600人

出典：がん・統計白書2012－データに基づくがん対策のために（篠原出版新社）　　　　国立がん研究センターがん対策情報センター

従来

がん治療方法

外科的療法

化学療法

放射線療法

免疫療法

革新

部位・進行度により限定的

強い副作用

副作用・照射限界

不確定、適用が限定

ホウ素中性子 捕捉療法 （ＢＮＣＴ）

Boron Neutron Capture Therapy

従来療法で適さな

いがんにも

理論的には副作用がない

ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）

中性子

10B 11B

7Li

4He (α粒子）

中性子

正常細胞 10B

10B がん細胞

10B 1n 4He 7Li+ + + 2.4 MeV

ホウ素薬剤を腫瘍に集積

熱・熱外中性子照射

細胞障害性のある粒子線が発生

粒子線の飛程が細胞一つ分

正常細胞を傷付けず、 腫瘍組織を選択的に殺傷可能

原理と特徴

BNCTの特徴と課題

•  がん細胞選択的な非侵襲的かつ副作用の低い治療

•  PET（陽電子断層撮影法）により、 治療効果が予測できる。

•  適応がん種：悪性黒色腫、悪性脳腫瘍、頭頸部がん（耳下

腺がん、舌がんetc.）、中皮腫、消化器系がん etc.

•  中性子線 は体内で減衰しやすく、深部にまで届かない 。

　　　 → 体表から４～５ｃｍ　までのがんに有効。

•  がん細胞に選択的に集積するホウ素薬剤と中性子発生源　 　

　　　の開発が課題。

　　 → 原子炉から加速器への転換

•  特に、ホウ素薬剤（ホウ素化合物）の開発が最重要な課題

初臨床研究 @KUR

重水設備改修

燃料の 低濃縮化

京大原子炉（KUR）でのBNCT症例

BNCT ホウ素薬剤に求められる特性

•  がん細胞に対する選択的集積性 ( T／N 比）が高く、且つ、多

量に集積する。

　　　　T／N 比 > 3、 20～40 ppm の ホウ素濃度　

•  １分子あたりのホウ素原子占有率が高い

•  それ自身は薬効を持たない。

•  代謝を受けず、一定時間癌組織に滞留

•  毒性が低く人体に無害である。

何故高濃度ホウ素薬剤が必要か？

5 nm ca. 7 nm

・利点２：数 nm 〜100 nm 粒子サイズを制御可能→EPR効果

average fluence : 4×1012 n cm-2

flux間距離 : 5 nm

中性子照射条件 中性子

中性子照射が均一であると仮定

直径7  nm以上の粒子は必ず捕捉反応を起こす

中性子線は非常に低密度

ホウ素薬剤の開発方針

EPR効果・リガンド効果

による腫瘍集積性

ポリアミン

ホウ素クラスター (BSH) SH

: BH : B

Na2

BSH

第一世代 低分子

第二世代 高分子

H2N

CH

C

CH2

OH

O

!"#$%&

BPA

第三世代 無機融合

腫瘍選択性、蓄積性の改善が求められている

窒化ホウ素ナノチューブの利用

Borosilicate Nanoparticles

OH

BBB

C C

B BB

BB

B

BO

HO

H

O H

本研究の目標：１０B原子の高集積化

含ホウ素希土類酸化物ナノ粒子

従来技術とその問題点

現在臨床研究に使用されているものには、ＢＰＡはＢＳＨのみであり、 •  水溶性が低く大量の注射液で長時間

の投与 •  腫瘍集積性、選択性 　　 　等の問題があり、効率的な新規ホウ素薬剤の開発が切望されている。

何故含ホウ素希土類金属酸化物なのか？

・利点１：一粒子あたりのホウ素原子数 : L-BPA 1分子の約100万倍 (粒径50 nm)

・利点３：希土類金属特性として、発光性を付与可能→可視化

: B L-BPA

5 nm ca. 7 nm

・利点２：数 nm 〜100 nm 粒子サイズを制御可能→EPR効果

average fluence : 4×1012 n cm-2

flux間距離 : 5 nm

中性子照射条件

ナノ粒子サイズの制御

蒸留水

硝酸Y硝酸Tb硝酸Ceホウ酸

ヘキサミン

100℃  2時間  加熱攪拌

均一沈殿反応

ろ過・遠心分離

ホウ素含有ナノ粒子

水分散状態で100nmを下回る粒子が ９０％以上

ヘキサミンを用いることでアモルファスナノ粒子が得られることを確認した（XRD）。焼成するとYBO3になった。

TEM画像 シングルナノサイズ粒子

　（A)　　　（B)　　　 （C) (A)外観は半透明の分散液、（B)254 nmUV照射（C)365 nmUV照射

ホウ素含有蛍光ナノ粒子の合成に成功。 １０B同位体濃縮した試薬を用いた合成にも成功しており、動物実験へ展開予定。

含ホウ素希土類金属酸化物の物性評価

Milli-Q

ボルテックスで攪拌

10 min

超音波処理 24 hour

25℃ 3000 rpm (10 min)

上清を フィルター滅菌

沈殿

ICP発光 粒径・Zeta電

位測定 遠心分離

含ホウ素希土類金属 酸化物

含ホウ素希土類金属酸化物の物性評価

TEM画像 (Sm)

TEM画像 (Gd)

TEM画像 (Y)

  B濃度 (ppmB )

粒径 (nm)

Zeta-potential (mV)

Sm 1560 93.2 + 39.8 Gd 5170 48.1 + 20.0 Y 420 122 + 38.8

アニオンコーティング

  体積比 粒径 (nm)

Zeta-potential (mV)

Sm/ch 1/12 165 -17.3 Gd/ch 1/24 195 -20.3 Y/ch 1/12 211 -18.5

Milli-Q

ボルテックスで攪拌

10 min

粒径・Zeta電位測定

含ホウ素希土類金属酸化物水溶液

コンドロイチン硫酸ナトリウム

水溶液 (1 mg/mL) -Na+

BNCT評価

2週間飼育

担がんマウスにSm only・Sm/ch・Gd/ch・Y/chの各溶液を200 μL投与

BALB/cマウスに50万cells/50 μLのcolon26細胞を右大腿部に注射

投与12時間後、京都大学原子炉実験所にて、中性子照射 5MW 18分 average fluence (thermal) : 4.2E + 12 n cm-2

BNCT評価

マウス : BALB/c 細胞 : colon26 1 MW, 90 min average fluence (thermal) : 4.4E + 12 n cm-2

0  

5  

10  

15  

20  

25  

0   2   7   9   13   15   17   22   24   27   29   34  

rela%v

e  tumor  volum

e

day

non  treatment  

irradia5on  

Y/ch-­‐500  ppmB  cold  

Y/ch-­‐500  ppmB  hot  

BPA  500  ppmB  

BNCT評価（腫瘍増殖抑制効果）線量依存性

マウス : BALB/c 細胞 : colon26 照射強度 : 1 MW 照射時間 : 15 / 45 / 90 min

0  

2  

4  

6  

8  

10  

12  

14  

16  

18  

20  

0   2   5   7   12   14   19   21   23   26   28   30  

rela%v

e  tumor  volum

e

day

Y/ch  15min  

BPA  15min  

Y/ch  45min  

BPA  45min  

Y/ch  90min  

BPA  90min  

BNCT評価（腫瘍増殖抑制効果）線量依存性

マウス : BALB/c 細胞 : colon26 照射強度 : 1 MW 照射時間 : 15 / 45 / 90 min

BNCT 効率

低

高0  

2  

4  

6  

8  

10  

12  

14  

16  

18  

0   10   20   30   40  

rela%v

e  tumor  volum

e

fluence  (1011  cm-­‐2)

BPA

Y/ch

中性子捕捉反応効率：Ｙ／ｃｈ　＞　BPA

新聞掲載-1

化学工業日報（2013年8月23日）

新聞掲載-2

日刊工業新聞（2013年8月29日）

実用化に向けた課題

•  現在、含ホウ素希土類金属酸化物ナノ粒子の合成に成功し、中性子捕捉反応効率の向上に基づく高いＢＮＣＴ効果を小動物実験にて確認した。

•  今後、薬剤の毒性・安全性について実験データを取得し、臨床試験に適用していく場合の条件設定を行っていく。

•  実用化に向けて、蛍光励起波長を近赤外領域とする技術を確立する必要もあり。

企業への期待

•  未解決の安全性向上に関してはナノゲルや高分子コーティング技術により克服できると考えている。

•  毒性・安全性の確認など前臨床研究を支援して頂ける企業との共同研究を希望。

•  本技術はホウ素薬剤の中性子捕捉反応効率を画期的に向上可能であり、ＢＮＣＴ分野への展開を考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。

本技術に関する知的財産権

•  発明の名称 ：ホウ素中性子捕捉療法用組 　　　　　　　　成物およびその製造方法

•  出願番号 ：特願2013-44160 •  出願人 ：大阪市立大学、東海大学 •  発明者 ：長﨑　健、冨田恒之

関連する知的財産権

•  疎水性クラスター化合物の水溶化方法（特願2009-270801）

　　　発明者：鈴木利雄・植田秀昭・長﨑健・切畑光統・沼田宗典・池田篤志

　　　出願人：ダイソー（株）、大阪市立大学、大阪府立大学　他

•  水難溶性薬理活性物質の薬理活性を維持しながら水溶化する方法（特

願2009-270802）

　　　発明者：鈴木利雄・植田秀昭・長﨑健・東秀紀・小島明子・湯浅勲

　　　出願人：ダイソー（株）、大阪市立大学、大阪府立大学　他

•  カルボラン修飾コウジ酸／シクロデキストリン包接錯体およびその製造

方法（特願2011-014388）

　　　発明者：上原幸樹・切畑光統・長﨑健

　　　出願人：ステラファーマ（株）、大阪府立大学、大阪市立大学

　　　

産学連携の経歴

•  2004年-2006年　チッソ（株）と共同研究実施 •  2007年　　　　　　　 JST地域イノベーション創出総　　 　　　　　　　　　　　　　　合支援事業に採択 •  2008年-　　　　　　ダイソー（株）と共同研究実施 •  2009年　　　　　　　 JST地域イノベーション創出総　　 　　　　　　　　　　　　　　合支援事業に採択 •  2011年　　　　　　 　JST A-STEP（FS探索)事業に採択

お問い合わせ先

大阪市立大学

産学連携コーディネーター　井上　孝志

ＴＥＬ ０６－６６０５  －  ３５５１

ＦＡＸ ０６－６６０５  －  ３５５２

e-mail tinoue＠ado.osaka-cu.ac.jp