統合失調症薬物療法におけるコツ 山梨大学医学部

精神神経医学・臨床倫理学講座

鈴木 健文

Conflict of Interest Statement

Dr. Suzuki has received manuscript or

speaker’s fees from Astellas, Dainippon

Sumitomo Pharma, Eli Lilly, Elsevier Japan,

Janssen Pharmaceuticals, Meiji Seika

Pharma, Novartis, Otsuka Pharmaceutical,

Wiley Japan, and Yoshitomi Yakuhin.

本講演に直接関連するする C.O.I. はありません

統合失調症治療における、処方の原則 実際にどのように抗精神病薬を使い分けるか？ 統合失調症を“診たてる“コツ 統合失調症治療の”ゴール” 更なる考察

本日のテーマ

Leucht et al. Lancet. 2012 Jun 2;379(9831):2063-71.

抗精神病薬は１年時点での再発率を有意に低下させる (drugs 27%

vs placebo 64%; risk ratio [RR] 0·40, 95% CI 0·33-0·49; number

needed to treat to benefit [NNTB] 3, 95% CI 2-3).

94報のメタ解析を検討 (48 drugs in 20 medical diseases, 16 drugs in 8 psychiatric disorders) 概して向精神薬も身体 疾患治療薬と比較して 遜色なし

Leucht et al. Br J Psychiatry. 2012 Feb;200(2):97-106.

IFN for chronic hepatitis C

Diuretics against worsening of chronic heart failure

Li for BP

maintenance

Taipale et al., Antipsychotics and

mortality in a nationwide cohort of

29,823 patients with schizophrenia.

Schizophr Res. In Press. doi:

10.1016/j.schres.2017.12.010.

5.7年フォロー、2515名 (8.4%) が死亡、最長のフォローアップ中 (7.5years)、累積死亡率が最も低かったのは 第二世代 long-acting injection (LAI) 使用

(7.5%)

第二世代 LAI と比較した調整後ハザード比は

1.37 (95%CI 1.01-1.86) for 第一世代 LAIs

1.52 (1.13-2.05) for 第二世代経口薬

1.83 (1.33-2.50) for 第一世代経口薬

3.39 (2.53-4.56) 抗精神病薬使用せず

対比較ではLAIs は経口薬と比較して死亡率が 33% (0.67, 0.56-0.80) 低い

Taipale et al., Antipsychotics and mortality in a nationwide cohort of 29,823 patients with schizophrenia.

Schizophr Res. In Press. doi: 10.1016/j.schres.2017.12.010.

The adjusted Hazard Ratios of mortality during exposure to antipsychotic monotherapies

compared with no use in the prevalent population, including all LAIs and ten most

frequently used orals. All treatments except olanzapine LAI, levomepromazine and

fluphenazine LAI survived Bonferroni correction (level of significance p < 0.0025).

薬剤選択の根拠は効果よりも副作用に重きを置く 処方はシンプルに、不必要な多剤併用療法は避ける 必要最低量を使う 個人差に注意（お酒の強さのイメージ） 服用している全薬剤 （精神科薬だけではないか） を確認する （副作用、薬剤間相互作用がより問題になるのはfrail populations: 高齢者など）

抗精神病薬処方の原則

統合失調症治療における、処方の原則 実際にどのように抗精神病薬を使い分けるか？ 統合失調症を“診たてる“コツ 統合失調症治療の”ゴール” 更なる考察

本日のテーマ

Leucht et al. Lancet. 2013

Sep 14;382(9896):951-62.

212 試験、43049 名

All drugs were significantly more effective than placebo.

RANKING

ANTIPSYCHOTICS !

Forest plot for efficacy of antipsychotics drugs compared with placebo

Network meta-analysis summary estimates vs. placebo, 95% confidence intervals (CI; in parentheses), and SUCRA values for the four selection scenarios (NS, MS, SS, and ES). The no selection model is equivalent to the unadjusted network meta-analysis and is represented with a solid line and bold numbers. The rest of the models are represented with dotted lines. Placebo has a zero SUCRA value in all models and is omitted for clarity. SMD, standardized mean difference; SUCRA, surface under the cumulative ranking curve; NS, no selection; MS, moderate selection; SS, severe selection; ES, extreme selection.

Mavridis D et al. J Clin Epidemiol. 2016 Jan;69:161-9

Network meta-analysis summary estimates vs. placebo, 95% confidence intervals (CI; in parentheses), SUCRA values, and ranking for the two SSE scenarios (SSE-1 active antipsychotic is favored in placebo-controlled trials and none in head-to-head trials, SSE-2 antipsychotic in the treatment group is favored). The no selection model is equivalent to the unadjusted network meta-analysis and is represented with a solid line and bold numbers. The rest of the models are represented with dotted lines. Placebo has a zero SUCRA value in all models and is omitted for clarity. SMD, standardized mean difference; NS, no selection; SUCRA, surface under the cumulative ranking curve; SSE, small-study effect.

Mavridis D et al. J Clin Epidemiol. 2016 Jan;69:161-9

抗精神病薬の選択 薬物療法のアドヒアランスに関する英国立医療技術評価機構（NICE）のガイドライン1では，薬剤選択の決定には患者ができるだけ参加するべきであると推奨している。臨床医は，病気や薬剤に対する患者の考えがアドヒアランスに影響することを認識すべきである。他のすべての医学分野における一般的な助言と同様， 統合失調症に関するNICE ガイドラインでは，第一選択薬として特定の薬剤クラスや抗精神病薬を具体的に推奨するよりも患者の選択が重要であると強調している2。 抗精神病薬は，統合失調症およびその他の精神疾患の急性期治療としても維持療法としても有効である。各抗精神病薬によって薬理作用，薬物動態，全般的な有効性/効果，忍容性は異なるが，より重要なことは，反応や忍容性は個々の患者で異なるということであろう。 このような患者による反応の違いは，すべての患者に適した第一選択薬はないということを意味している。

薬剤 鎮静 体重増加 アカシジア パーキンソニズム 抗コリン作用

低血圧 プロラクチン上昇

amisulpride – + + + – – +++

アリピプラゾール – – + – – – –

asenapine + + + – – – +

benperidol + + + +++ + + +++

クロルプロマジン +++ ++ + ++ ++ +++ +++

クロザピン +++ +++ – – +++ +++ –

flupentixol + ++ ++ ++ ++ + +++

フルフェナジン + + ++ +++ ++ + +++

ハロペリドール + + +++ +++ + + ++

iloperidone – ++ + + – + –

loxapine ++ + + +++ + ++ +++

lurasidone + – + + – – +

オランザピン ++ +++ + – + + +

パリペリドン + ++ + + + ++ +++

ペルフェナジン + + ++ +++ + + +++

ピモジド + + + + + + +++

pipothiazine ++ ++ + ++ ++ ++ +++

プロマジン +++ ++ + + ++ ++ ++

クエチアピン ++ ++ – – + ++ –

リスペリドン + ++ + + + ++ +++

sertindole – + – – – +++ –

スルピリド – + + + – – +++

trifluoperazine + + + +++ + + +++

ziprasidone + – + – – + +

zuclopenthixol ++ ++ ++ ++ ++ + +++

+++：高い，++ ：中等度，+ ：低い，–：稀

抗精神病薬による有害事象の相対的評価

統合失調症治療における、処方の原則 実際にどのように抗精神病薬を使い分けるか？ 統合失調症を“診たてる“コツ 統合失調症治療の”ゴール” 更なる考察

本日のテーマ

薬剤間の効果の差はいくらか存在する 効果の差よりも、副作用における差のほうが際立つ 急性の精神病症状にはかなり有効 副作用は、運動系、非運動系と多岐にわたる 再発予防には継続治療が必須

処方の際のポイント

多彩な治療ターゲット、ニーズ

統合失調症の代表的症状

Suzuki T, et al. Psychopharmacol Bull. 2008;41(4):80-102.

統合失調症治療に際し考慮すべき点は多岐にわたる、、、、 Global Evaluation; Classical Psychopathology (i.e., positive/negative symptoms); Affective/Anxiety Symptoms; Extrapyramidal Symptoms (EPS); Non-motor Adverse Effects (e.g., metabolic, autonomic, sexual A/Es); Functioning; Subjective Perspectives (e.g., quality of life: QOL, subjective well-being, preference of medications and awareness of the illness); Cognition; and others.... (各ドメインには相互関係があり、この分別自体やや恣意的ではあることに留意したい)

研究では PANSS + EPS assessment set (AIMS + BARS + SAS) が gold standard １時間はかかりそう 多忙な臨床では？ 他の側面はどうする？

Suzuki T. Psychopharmacol Bull. 2011;44(1):18-31.

Suzuki T et al. Psychiatry Res. 2015 Jun 30; 227(2-3): 265-9.

主治医と他医師の評価における差異 統合失調症36名を対象、4名の医師が評価 （1名は主治医、3名は非主治医による初回面接） ICCは 0.92 主治医は 56％ のケースで、PANSS 最高点をつけた 主治医がPANSS最低点をつけたのは 6％ のみ 平均して非主治医はPANSS総点を 10％ 低評定 42％ のケースでは、いずれかの非主治医がつけた点数は主治医と比べ 20％ 以上乖離

＝ 過小評価の可能性 Suzuki T et al., J Clin Psychopharmacol.

2010 Oct;30(5):607-11.

統合失調症治療における、処方の原則 実際にどのように抗精神病薬を使い分けるか？ 統合失調症を“診たてる“コツ 統合失調症治療の”ゴール” 更なる考察

本日のテーマ

従来は主にいわゆる陽性症状を対象 幻覚、妄想、思考内容の異常、猜疑心、解体、常同的言動 （独語、空笑、非協調性、敵対心、興奮、粗暴言動、異常言動） （陰性症状や認知機能障害といった他の症状と比べ） 抗精神病薬への反応性が良好である (治療反応性がある場合） 過去には大量を使用してでも、なんとしても取り除きにいくスタンス Kane et al. 1988 の治療抵抗例を対象としたクロザピン研究では、 ハロペリドール 61+/-14mg/day！

統合失調症治療のゴールは！？

治療反応 （response） および寛解 (remission) の定義 は今のところ症状ベース 治療反応は代表的症状スケールで一定水準の改善 多くは20%～50%の低下 Remission は Andreasen et al. 2005 によると 代表的中核症状が軽度より良い状態 （PANSS では妄想、思考内容の異常、幻覚による行動、 衒奇症／不自然な姿勢、感情鈍麻、社会的引きこもり、 自発性低下の８項目） ＋ ６ヶ月維持

“治った”というためには、社会機能の回復も必要ではないか？

To the Editor: Nancy C. Andreasen, M.D., Ph.D., et al. (1) made a case for establishing "remission" criteria for schizophrenia, noting that this

would provide a more homogeneous means of comparing outcome data. "Remission" was defined by the authors as a low level of symptoms

that "do not influence an individual’s behavior" (p. 441).The criteria represent increased precision over such nonspecific descriptors as

symptom improvement or stabilization, which could prove valuable as we seek to better understand schizophrenia, its course, and the use of

various interventions. We laud this initiative and thank Dr. Andreasen et al. for their effort, although we disagree on what these criteria should

be called. We are wary of reifying a decrease in a subset of symptoms without any reference or measure of real improvement in functional

outcome or quality of life with the rather bold imprimatur of "remission.” The authors duly noted this limitation in their text because the criteria

are confined to three dimensions of psychopathology (positive symptoms, negative symptoms, and disorganization) and did not address other

domains (e.g., cognition, psychosocial symptoms) that are critical to functional recovery. They further added that "symptom quiescence" does

not necessarily equate with functional improvement. The problem is that the majority of the specialists and lay users of this term from here on

will not have the nuanced sophistication of its authors. This is more than semantic quibbling because nomenclature is not just a matter for

psychiatric researchers anymore. It has implications for patients, families, direct-to-consumer advertising, insurance companies, governments,

and societies at large. For the average person, remission implies that all explicit signs of the disease are gone and that the individual is now

freed from illness to resume his or her natural trajectory in life. However, the patient with

schizophrenia who, according to these criteria, would be in

"remission" is likely to remain cognitively impaired, socially

isolated, unemployed, and marginalized. Because all of these

impairments are a direct consequence of the disease and its

correlates, it would be unfair to say the illness is in remission. Indeed,

both the individual and the family might be puzzled as well as frustrated in their daily struggle with the impact of the illness to hear that the

medical profession has declared the same patient to be in remission. Remission could also be misinterpreted by insurance companies and

payers working on the premise that symptomatic and functional improvement go hand in hand. We have been presented with clear criteria that

define remission in certain important symptom domains; perhaps a label of "symptomatic

remission" or some analog thereof may be more appropriate. Labels

are powerful symbols; all we ask for is some deliberation on this point before the field adopts them.

Thank you, Drs. Remington and Kapur, for your thoughtful discussion about

our choice of words. You are perhaps correct that the term "remission" may

be misinterpreted and that "symptomatic remission" might have

been a better choice. I certainly concur that a definition that includes

measures of quality of life and psychosocial function is preferable. As we

stated in the article, we were somewhat handicapped by the lack of

widespread consensus on appropriate rating methods for these aspects of

schizophrenia. The field will progress, however, and a new and more

complete definition of remission will be presented eventually. In fact, here at

Iowa, we have been working on a "local" definition that we are already using

that incorporates measures of psychosocial function. I would disagree with

you about only one small issue.

There is tremendous pressure from patients and family

members to have psychiatrists think and speak about

schizophrenia in a less pessimistic and more upbeat manner.

As you are no doubt aware, there is considerable emphasis on

the concept of "recovery." Many families wish we would discuss

that possibility more often. In this context, use of the term

"remission" is definitely a more modest approach.

実は統合失調症に限ったことではない、、、、 通常うつ病では、治療反応は 代表的評価尺度における50％以上の改善 寛解は 代表的評価尺度で一定数値以下となること （HAMD≦7；MADRS≦10；QIDS≦5 など） で定義されており、治療目標とされている

主観-客観の相違と予後

Tada M. et al. J Clin Psychopharmacol. 2014 Jun;34(3):297-302 より改編

主観的評価がより重症だと、寛解に至りにくい？

客観がより重症 主観がより重症

統合失調症治療に際し考慮すべき点は多岐にわたる、、、、 Global Evaluation; Classical Psychopathology (i.e., positive/negative symptoms); Affective/Anxiety Symptoms; Extrapyramidal Symptoms (EPS); Non-motor Adverse Effects (e.g., metabolic, autonomic, sexual A/Es); Functioning; Subjective Perspectives (e.g., quality of life: QOL, subjective well-being, preference of medications and awareness of the illness); Cognition; and others....

研究では PANSS + EPS assessment set (AIMS + BARS + SAS) が gold standard １時間はかかりそう 多忙な臨床では？ 他の側面はどうする？

“回復”までの道のり、、、、

最低限、概括的重症度、概括的社会機能、 できれば症状が基となっているだろう諸問題

を評価すればいいのでは？

Suzuki T et al., Schizophr Res. 2008 Dec;106(2-3):328-36.

Suzuki T et al., Psychopharmacol Bull. 2008;41(4):80-102.

とりあえずは、”remission”を目指しつつ、 GAF61以上を目標とする 寛解者の平均GAFスコアは 69 (range 57-81)

非寛解者の平均GAFスコアは 45 (range 25-64) (P<0.0001)

寛解者30名のうちGAF61以下だったものは3名のみ

非寛解者70名GAFスコアが60以下だったものは67名

GAFスコア61による寛解の定義：sensitivity 90% / specificity 97%

Shida et al., BJP Online, 27 Nov 2008. (http://bjp.rcpsych.org/content/190/1/81.2/e-letters#a-japanese-survey-on-remission-in-schizophrenia)

社会機能でサブタイピングする:

実践的アプローチ、究極の簡素化? Suzuki, 2018.

Howes et al. Am J Psychiatry. 2017 Mar 1;174(3):216-229.

Some mild symptoms (e.g., depressed mood and

mild insomnia) or some difficulty in social,

occupational, or school functioning (e.g., occasional

truancy, or theft within the household), but generally

functioning pretty well, has some meaningful

interpersonal relationships.

統合失調症治療における、処方の原則 実際にどのように抗精神病薬を使い分けるか？ 統合失調症を“診たてる“コツ 統合失調症治療の”ゴール” 更なる考察

本日のテーマ

try and error, one-size-fits-all, probabilistic approach

Miller et al., 2014.

No g

ood e

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eyond th

is s

tage !

Wikipediaより

Precision Medicineとは、患者の個人レベルで最適な治療方法を分析・選択し、それを施すこと。最先端の技術を用い、細胞を遺伝子レベルで分析し、適切な薬のみを投与し治療を行うこと。2015年1月 20日のオバマアメリカ合衆国大統領の一般教書演説において、“Precision Medicine Initiative”が発表され、世界的にも注目されている。

知りたいのは、、、、

この人には、この薬を、この量使えば上手くいく

この人には、この副作用が出るので、この薬は避けよう

平均化 VS. 個別化

ある臨床試験で、薬剤Aはうつ症状を平均50％改善させた

Aさん 50%改善 Bさん 50%改善 Cさん 50%改善 Dさん 50%改善 Eさん 50%改善 , , , , ,

Aさん -10%改善（10％悪化） Bさん 30%改善 Cさん 50%改善 Dさん 80%改善 Eさん 100%改善 , , , , ,

古くから統合失調症の自然経過は様々である（が幾つかのパターンには分類できる）ことが知られている（Ciompi, 1980）。抗精神病薬治療中止で再発を増加させることは明らかであるが、これは確率論的視点である。 抗精神病薬継続群で再発0%、中断群で再発100%、理論上の服薬中断のリスクが無限大、という現象ではない。 アドヒアランスが良好でも再発することはあり（Emsley et al., 2012）、また圧倒的少数だとしても、少なくとも一部の限られた症例では抗精神病薬治療を中断しても問題ないケースがある（Suzuki et al., 2014b; Landolt et al., 2016）。 臨床研究の知見を実際臨床の現場に導入する際には、試験に編入された症例の特性に十二分に留意する必要性が求められる。各試験にはそれぞれのinterestの基づいて多くのinclusionおよびexclusion criteriaがある。 実臨床とは、概して平均化された試験結果を個人レベルに還元する作業であり、この際の“見極め“が成否を決定付ける重要な因子となる。

鈴木健文 臨床精神医学 45(9) 1149-52, 2016

精神科薬物療法に“匙加減”は不可欠 匙加減とは、臨床試験の知見を、 個別治療に反映させる試み

10.3.5 Clinical evidence summary In 72 RCTs involving 16,556 participants with an

acute exacerbation or recurrence of

schizophrenia, there was little evidence of

clinically significant differences in efficacy

between the oral antipsychotic drugs examined.

Metabolic and neurological side effects were

consistent with those reported in the SPC for

each drug.

最後に、、、、

Psychosis and Schizophrenia in Adults, The NICE Guideline on Treatment and Management. Updated Edition 2014, pp313.

抗精神病薬の治療選択肢が多い＝決定打に欠ける？ アルゴリズムは質の向上？それとも個別化からの乖離？ 抗精神病薬間の主な差異は（効果より）副作用にあり 抗精神病薬の選択は主に副作用を考慮 薬剤の正確なランキングがあれば、、、、 しかし考慮すべきドメインは多岐にわたる

まとめ

個別の治療ゴールの設定が現実的 社会機能への注目？ 臨床試験から得られるデータは平均化されたもの 以前投与前に治療効果や副作用出現を（個人レベルで）予見することは不可能 多方面における、さらなる研究が必要