総 説 聖マリアンナ医科大学雑誌Vol. 43, pp. 65–71, 2015

表 1 頻度の高い二次性高血圧症の原因と頻度。文献 1) より引用。

聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院 内科学 (代謝・内分泌内科)

原発性アルドステロン症の診断と治療Diagnosis and treatment in primary aldosteronism

方かた

波ば

見み

卓たく

行ゆき

(受付：平成 27 年 1 月 6 日)

はじめに

原発性アルドステロン症 (primary aldosteronism:

PA) は全高血圧患者の 3–10%を占めることから，common disease の一つとして位置付けられるべき疾患である。従って，本症の合理的な診断と治療法確立は医療経済学的にも重要と考えられる。そこで本稿では PA の診断，機能確認検査，局在診断，治療法の現状と問題点を示すとともに，著者らが行ってきた研究成果の一端を紹介する。

1. PA の病因，疫学

アルドテロンの構造は 1954 年に Simpson と Tait

により同定された。翌年，Conn は最初の PA を報告し，副腎皮質腺腫からのミネラルコルチコイド過剰

産生がその病因であることを証明している。現在，PA にはアルドステロン産生腺腫 (aldosteone-produc‐

ing adenoma: APA) 以外にも両側副腎過形成による特発性アルドステロン症 (idiopathic hyperaldoster‐

onism: IHA) や稀ではあるが片側過形成，家族性アルドステロン症など，種々の病型が存在することが明らかとなった。

当初，PA は低カリウム血症を伴う比較的若年の高血圧症と考えられため，その頻度は本態性高血圧の 0.5%未満と推定されていたが，2000 年以降相次いで全高血圧患者の 5%以上を占めるとの報告が多数の施設からなされた。また本症では，低カリウム血症を伴わない例や CT 検査で腫瘍が描出されない例が少なからず存在すること明らかとなった。表 1

に主な 2 次性高血圧の原因と頻度を示す1)。

1

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図 1 日本高血学会による原発性アルドステロン症の診断手順。文献 2) より引用，一部改変。

PA: 原発性アルドステロン症，ARR: アルドステロン，レニン比，PAC: 血漿アルドステロン濃度，PRA: 血漿レニン活性。

表 2 原発性アルドステロン症を高頻度に認める高血圧症。文献 2), 4), 5) より引用，改変。2. PA 診断法の概略

PA の診断はスクリーニング，生化学的確定診断(機能確認検査)，局在診断に分かれるが，適切な手順により効率よく患者を拾い上げることが重要となる。現在わが国では日本高血学会2) (the Japanese so‐

ciety of hypertension: JSH)，日本内分泌学会3) (the

Japan endocrine society: JES)，米国内分泌学会4) (the

endocrine society: ENDO) から提唱された診療ガイドラインが用いられている。大筋の内容は共通と考えてよいが，細部は相違点も多く，日常診療の場では混乱を招く一因となっている。図 1 に JSH による診断手順を示す。

3. PA のスクリーニング法

JSH，JES，ENDO ともスクリーニング検査の判定に血漿アルドステロン濃度 (plasma aldosterone

concentration: PAC) と血漿レニン活性 (plasma renin

activity: PRA) の比 (aldosterone renin ratio: ARR)

を用いるが，対象患者と判定基準には違いがある。JSH や ENDO では PA 高頻度例を主たるスクリーニング対象と定めているが，JES は全高血圧患者に対し ARR 測定を推奨している。表 2 に PA を高頻度

に認める高血圧の一覧を示す2),4),5)。ARR 測定に際してはその値に影響する薬剤や状

況6) (表 3) を知る必要があるが，PA の精査対象が高血圧患者であることから，服用中の降圧薬の変更，中止が最も問題となる。著者らの経験によると PA

典型例では，利尿薬，抗アルドステロン薬を除き診断に影響することは稀であるが，ARR の測定値に影響の少ない α受容体遮断薬，血管拡張薬，カルシウ

2

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表 3 アルドステロン / レニン比 (ARR) が偽高値，偽低値となる要因

図 2 日本内分泌学会臨床重要課題，原発性アルドステロン症ガイドライン実施の実態調査と普及に向けた標準化に関する検討委員会の委員所属施設における各機能確認検査の実施率。CAP: カプトプリル負荷，FU: フロセミド立位負荷，ACTH: ACTH 負荷，SI:

生理食塩水負荷，OS: 経口食塩負荷。

ム拮抗薬に変更するのが望ましい。スクリーニング検査に判定については，JSH では

ARR > 200 かつ PAC > 120 pg/mL，ENDO ではARR > 300 かつ PAC > 150 pg/mL，の場合を陽性するが，ENDO は ARR > 200 のみを要件としている。ARR はレニン依存性の高い指標であり，PAC に一定の条件を付けつけないとアルドステロン過剰分泌がきわめて軽微あるいは疑わしい症例も PA と診断される可能性がある点に留意すべきである。現在，スクリーニング方法にかかわる費用対効果のエビデンスはなく今後の検証が望まれる。

4. PA の生化学的確定診断 (機能確認検査)

PA の機能確認検査は多数あるが，わが国ではカプトプリル負荷を，欧米諸国ではフルドロコルチン負荷，経口食塩負荷，生理食塩水負荷のいずれかを行う施設が多い。この違いの背景には元来塩分摂取量の多い日本人に食塩を負荷しても偽陰性例が多い7)，食塩負荷による高血圧と低カリウム血症増悪といった懸念がある。

何種類の機能確認検査を実施すべきであるかもガイドラインにより異なり，JSH は 4 種 (カプトプリル，フロセミド立位，生理食塩水，経口食塩負荷)，ENDO は 3 種 (生理食塩水，経口食塩，フルドロコルチン負荷) のいずれか一つを，JES は 3 種 (カプトプリル，フロセミド立位，生理食塩水負荷) のうちの 2 つを行うと記載している2)–4)。当施設での診療実態は他書を参照8) いただきたいが，日本内分泌学会臨床重要課題，原発性アルドステロン症ガイドライ

ン実施の実態調査と普及に向けた標準化に関する検討委員会の調査によれば，PA を専門とする施設でも実施する機能確認検査の種類，数，順位付け，解釈には相当の開きがある (図 2，図 3)。

5. PA の局在診断

これまで PA の局在診断には腹部 CT や 131I-アドステロールシンチグラフィーが汎用されてきたが，2000 年以降 CT で描出されない APA や非腫瘍側からのアルドステロン過剰産生の報告が複数あり，現在は手術希望のある患者については CT の結果にかかわらず副腎静脈サンプリング (adrenal venous sam‐

pling: AVS) を実施する。ただし頻度は極めて少ない

3

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図 3 日本内分泌学会臨床重要課題，原発性アルドステロン症 (PA) ガイドライン実施の実態調査と普及に向けた標準化に関する検討委員会の委員所属施設における最重視する機能確認検査 (左) と PA と診断する要件 (右)。CAP: カプトプリル負荷，FU: フロセミド立位負荷，ACTH: ACTH 負荷，SI: 生理食塩水負荷，OS: 経口食塩負荷，NR: 最重視する検査なし。

が，アドステロン産生副腎皮質癌もあり PA の機能確認検査陽性例では腹部 CT または MRI を行う必要はある。

AVS による局在診断判定法も施設により様々で，標準化に至ってない。わが国だけが副腎静脈におけるアルドステロン濃度を過剰分泌の指標の一つに取り入れているが，諸外国ではアルドステロン産生の左右比のみで局在を決定する。当施設の検討でも副腎静脈でのアルドステロン濃度が 14,000 pg/mL 未満のアルドステロン症は稀ならず存在し9),10)，このような場合にはリスク回避の観点から保存療法を選択している。

6. PA の病理診断

免疫組織化学的検討を行うことができる抗アルステロン合成酵素 P450aldo (CYP11B2) 抗体が 2010 年に開発され，アルドステロン産生病変の病理学的同定が容易になった11)。著者らは臨床的に PA と診断した 32 例 (アルドステロン過剰産生：片側性 26 例，両側性 6 例) の摘出副腎を抗 CYP11B2 抗体と抗コルチゾール合成酵素 P45011β (CYP11B1) 抗体により染色した多施設共同研究を行い，本抗体の有用性と APA の組織学的多様性を確認した12)。

片側アルドステロン過剰産生例では単発腺腫のCYP11B2 強発現が多く，両側アルドステロン過剰産生例ではびまん性過形成は思いのほか少なく，被膜下細胞クラスターに CYP11B2 が強発現する，al‐

dosterone-producing cell cluster (APCC) を複数認め

る例が多数を占めた。

7. PA の関連合併症

PA では年齢と重症度が同等の本態性高血圧患者に比し，心肥大，心房細動，虚血性心疾患，脳卒中の合併が多く13)，PAC と慢性腎臓病の進行度にも関連がある14)と報告されている。低カリウム血症を併発した PA と併発のない PA の比較については，低カリウム性 PA での心血管イベントが多いとする結果15)と両群間に差はない13)とする結果の両者がある。

PA に対し適切な介入 (腫瘍摘出または抗アルドステロン薬投与) した後の長期予後に関する研究は少なく，Reincke らは介入後の PA と本態性高血圧の生命予後に差はないが，PA の心血管死亡頻度はなお高かったと述べている16)。

8. PA の治療法と効果

PA の治療は基本的にアルドステロンの過剰産生が片側性なら手術，両側性なら抗アルドステロン薬(エプレレノンまたはスピロノラクトン) 投与を行う。腫瘍摘出後の効果予測因子に関して複数の報告があり，高血圧の寛解については高血圧罹病期間，術前降圧薬数，性，年齢，体格指数などが取り上げられている17)。

著者らは，手術した APA (手術群) と AVS 未実施・不成功例，両側副腎アルドステロン過剰産生例に抗アルドステロン薬を主体とする加療を行った薬物療法群について介入後の血圧や推定糸球体濾過量

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表 4 AVS 未実施・不成功例，両側副腎アルドステロン過剰産生例に抗アルドステロン薬を主体とする降圧加療を行った薬物療法群と手術により治療したアルドステロン産生腺腫群における介入後の血圧，血清 K，推定糸球体濾過量 (eGFR) の比較。

(eGFR) を比較した18)。両群とも高血圧罹病期間は中央値で約 5 年，介入前の PA 重症度を aldosterone

resolution score17) により比較しても有意差はなく，介入後の血圧や eGFR にも差はなかった (図 3)。この結果は，高血圧罹病期間が自己申告で 5 年程度のAPA に手術を施行しても血圧や腎機能に対する改善効果は抗アルドステロン薬と同等で，APA をより早期に診断しないと腫瘍摘出のベネフィットは得られにくいことを示唆する。

PA 加療後の心血管イベント発症規定因子としては年齢と高血圧罹病期間19) が，総死亡については年齢，糖尿病・狭心症合併16) 有無が関与するとの報告がある。また PA では腫瘍摘出後に糸球体過剰濾過の是正と一過性の腎機能低下を認めるが，著者らの共同研究によれば術前の推定糸球体過剰量低値，ARR 高値例ほど術後の腎機能悪化が顕著であった20)。

9. PA の分子基盤

近年 PA のエクソーム解析が精力的に行われ，多数の体細胞変異が同定された21)。特にカリウムチャネルをコードする KCNJ5 (Kir3.5) 遺伝子変異はAPA で高頻度に検出され，このような例では変異のない例に比し，若年発症で，血清カリウム血症の低下が顕著であったという。この他，電位依存性カルシウムチャネル，Na+/K+ ATPase，Ca2; ATPase をコードする CACNA1D，ATP1A1，ATP2B3 遺伝子の変異が相次いで報告され，今後 PA での分子基盤の

解明と関連するシグナル伝達経路を標的とした診断，治療薬の開発が望まれる。

おわりに

PA の診断，治療の標準化は，現在著者も参画する厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業・副腎ホルモン産生異常に関する調査研究班22)

と日本内分泌学会臨床重要課題，原発性アルドステロン症ガイドライン実施の実態調査と普及に向けた標準化に関する検討委員会23)で議論され，その成果が 2015 年中に公表される予定である。

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