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02/05/2016
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Avanços no Tratamento da
Fibrose Cística
Rodrigo AthanazioMédico Assistente do Serviço de Pneumologia – InCor – HC FMUSP
Ambulatório de Bronquiectasias e Fibrose Cística Adulto
Potencial conflito de interesses
CFM nº 1.59/00 de 18/5/2000 ANVISA nº 120/2000 de 30/11/2000
CRM: 122658
Auxílio participação em congressos pelas empresas Novartis e Roche.
Aulas ministradas pelas empresas Novartis, Roche, Boehringer e Astrazeneca.
Projeto de Pesquisa financiado pela empresa Novartis.
Advisory Boarding das empresas Novartis, TEVA e Roche.
Diretor da Sociedade Paulista de Pneumologia e Tisiologia e membro da
comissão de infecção e fibrose cística da Sociedade Brasileira de
Pneumologia e Tisiologia.
Médico Assistente do Hospital das Clínicas – USP e Emílio Ribas
Fibrose Cística
Gene CFTR
(cystic fibrosis conductance regulator)
Doença autossômica recessiva
> 2000 mutações
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Mutação no gene CFTR
Classe I: Defeito
Produção/transcrição
(G542X)
Classe II: Defeito
processamento (DF508)
Classe III: Defeito
Regulação (afeta
interação ATP)
Classe IV: Defeito
condutância
Classe V: Diminuição
do número
Classe VI: Instabilidade
Tipos de mutação Atividade do CFTR
Balanço do sal e água dentro das vias aéreas
Non-CF Cell CF Cell
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RESSECAMENTO DO MUCO
MUCO VISCOSO
OBSTRUÇÃO DAS VIAS
AÉREAS
INFECÇÃO
INFLAMAÇÃO
LIBERAÇÃO DE PROTEASES E DNA
AUMENTO DA VISCOSIDADE DO
MUCO
DESTRUIÇÃO PULMONAR
Patogênese
Leigh MW 1998
BRONQUIECTASIAS
Doença Multissistêmica
Clancy, JP. Am J Resp Crit Care Med, 2012
Aumento de sobrevida - novas terapias
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Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2012
Sobrevida média
2002: 31.3 anos
2012: 41.1 anos
ECFS Patient Registry - Annual Data Report, 2010
2020: população adulta
aumente em 50%
E no Brasil...
Registro Brasileiro de Fibrose Cística 2013
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RESSECAMENTO DO MUCO
MUCO VISCOSO
OBSTRUÇÃO DAS VIAS
AÉREAS
INFECÇÃO
INFLAMAÇÃO
LIBERAÇÃO DE PROTEASES E DNA
AUMENTO DA VISCOSIDADE DO
MUCO
DESTRUIÇÃO PULMONAR
Patogênese
Leigh MW 1998
Muco
Cystic Fibrosis Foundation - Drug Development Pipeline
Pulmozyme Early Intervention Trial
Mudança em VEF1
0 12 24 36 48 60 72 84 96Week
- 4
- 2
0
2
4
6
Placebo
Pulmozyme 3.2 1.2
p = 0.006
Me
an
Ch
an
ge
fro
m B
as
eli
ne
J Quan et al, J Pediatr 2001; 139:813
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Salina Hipertônica 7%
▪ Inalação com 4mL de 12/12h
▪ Melhora na função pulmonar
▪ Melhora no número de exacerbações
Donaldson S, NEJM 2006
Manitol (Bronchitol)
▪ Formulação em pó seco
▪ Cria gradiente osmótico =>
aumento fluido no muco
▪ Ensaio clinico randomizado, duplo cego
▪ 324 pacientes
▪ Manitol 400mg 2xd vs placebo - 26 semanas
▪ Melhora de VEF1: diferença do baseline (p<0.001)
118.9 mL (6.5%) vs 26.0 mL (2.4%)
Bilton, D. Eur Respir J, 2011 Bilton, D. Eur Respir J, 2011
HR 0.47, IC 95% 0.25–0.91; p=0.024
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RESSECAMENTO DO MUCO
MUCO VISCOSO
OBSTRUÇÃO DAS VIAS
AÉREAS
INFECÇÃO
INFLAMAÇÃO
LIBERAÇÃO DE PROTEASES E DNA
AUMENTO DA VISCOSIDADE DO
MUCO
DESTRUIÇÃO PULMONAR
Patogênese
Leigh MW 1998Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry. Annual Data Report. 2010.
Infecções e idade
20
40
60
80
100
0-1 2-5 6-10 11-17 18-24 25-34 35-44 45+
FEV1
(%prev)
IDADE
(anos)
P. aeruginosa
S. aureus
FEV1
Pier,G.B. ASM News, 64(6): 339-47, 1998
Infecção e Função Pulmonar
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RB Moss, Chest 2002;121:55
* End of on-drug measurement not taken.Study Week
Mean Relative
Change in FEV1
(% predicted)
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88–15
–10
–5
0
5
10
15
20
25
14.3%
Above
Baseline
23%P < .001
Controlled StudyTOBI® (n = 29)
Switch-over (n = 39)
TOBI® (n = 43)
Switch-over (n = 50)
TOBI® (n = 62)
Placebo (n = 67)
Open-Label Study (cont)Start of Open-Label Study
96
**
* *
On drug
Off drug
Efeito de 2 anos do TOBI ®Aztreonam Inalatório (Cayston)
▪ FDA aprovado
▪ Ainda não disponível no
Brasil
▪ Infecção crônica
Pseudomonas
aeruginosa
▪ 75 mg 3xd Altera
Nebulizer System
(PARI)
Retsch-Bogart, GZ. Chest, 2008
Desafios da Terapia Nebulizada
▪ Tempo necessário para a preparação, administração,
limpeza e desinfecção de nebulizadores
▪ Necessidade de eletricidade, refrigeração, e reconstituição
▪ Portabilidade limitada
=> Adesão ao Tratamento => antibióticos em pó seco
(tobramicina / colistina)
Vandevanter, DR. Med Devices (Auckl), 2011
Briesacher, BA. BMC Pulm Med, 2011
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Tobramicina em pó (Zoteon)
• Tobramicina
inalatória em
infecção crônica por
Pa => melhora de
função pulmonar,
qualidade de vida,
redução de
exacerbações
Lam, J. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med, 2013
Konstan, MW. J Cyst Fibros, 2011 Konstan, MW. J Cyst Fibros, 2011
Aumento do VEF1 do baseline ao dia 28 do ciclo 3 - similar
nos dois grupos (diferença de 1,1%)
=> não inferioridade ao TIS.
▪ Dispositivos tradicionais permitiam depósito de
cerca de doses baixas de droga (18 a 550 μg)
▪ Antibióticos inalatórios precisam de doses maiores
Lam, J. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med, 2013VanDevanter, DR. Med Devices, 2011
Dispositivos de Pó Seco
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Lam, J. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med, 2013
Colistina em pó (Colobreathe)
▪ Colistina inalatória em infecção crônica por Pa
▪ Aprovado na Europa
▪Ainda não disponível no Brasil
▪ Dose: 1 662 500 UI 2xd
Novos Antibióticos para FC
- Amicacina lipossomal
- Ciprofloxacino lipossomal
- Fosfomicina + tobramicina
- Levofloxacino
- Vancomicina
Stenotrophomonas maltophila
Staphylococcus aureus
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Mas pra que tanto antibiótico?
Tobramicina
inalatória / pó
Aztreonam
inalatório
Colistina
inalatória xModulação de CFTR
Cystic Fibrosis Foundation - Drug Development Pipeline
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Bell, SC. Pharmacol Ther, 2014
Terapia ‘read-through’ para Códons de Terminação Prematura (Classe I)
Potenciadores (Classe III)
Corretores (Classes II, V, VI)
Terapia ‘read-through’ para Códons de Terminação
Prematura - AtalurenPotencializadores - Ivacaftor
Ativadores do canal: ajudam o canal CFTR que já está na superfície
da célula a se abrir
Mutações menos frequentes
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Corretores - Lumacaftor (Vx809)
)
Uso de
potenciador para
abrir
adequadamente
canal
Promovem
folding
adequado
=> chega a
superfície
Lumacaftor
+
Ivacaftor
Ivacaftor (Kalydeco)
▪ Potencializador
▪ 1ª droga moduladora do CFTR aprovada pelo FDA
▪ Pacientes > 6 anos
▪ Portadores de uma das seguintes mutações: G551D,
G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P,
S549N, or S549R
- Aproximadamente 5% dos pacientes com FC
Ivacaftor
▪ Randomizado, duplo cego
▪ 161 pacientes, média idade 25,5 anos
▪ Ivacaftor 150mg 12/12h vs placebo - 48 semanas
Ramsey ,BW. N Engl J Med ,2011
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Ramsey ,BW. N Engl J Med ,2011
VEF1 – endpont primário
Ramsey ,BW. N Engl J Med ,2011
Tempo até a 1ª Exacerbação
Ramsey ,BW. N Engl J Med ,2011
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Sheikh, SI. J Cyst Fibros, 2014
10 pacientes (10-44 anos, média 20,9)
coorte prospectiva
Alterações TC - 1 ano
Hayes Jr, D. Lung, 2014
Após 16 meses de
ivacaftor
Mulher, 14 anos
DF508/G551D
Hayes Jr, D. Am J Resp Crit Care Med, 2014
Após 18 meses de
ivacaftor
Mulher, 19 anos
DF508/G551D
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Lumacaftor + Ivacaftor
Wainwright CE et al, N Engl J Med, 2015
Escalada gênica
▪ Ivacaftor (mutações classe III) → 5%
Possível ação para mutações classe IV
▪ Lumacaftor + Ivacaftor (F508del homozigoto) → 45%
- F508del heterozigoto → 70% (???)
▪ Ataluren (mutações classe I) → 10%
- Iniciados estudos fase III
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Um futuro não tão distante...
• Organoides: avaliação funcional da troca iônica ex vivo
Dekkers J et al. Nature Med, 19 - 2013
Conclusões
Avanço terapêutico => aumento de sobrevida de FC
# Novas opções de tratamento mucocinético e
antibióticoterapia inalatória
# Novas drogas voltadas para correção do distúrbio
primário do CFTR com perspectiva de grande avanço no
controle da doença
Obrigado
Grupo de Doenças Obstrutivas
Dr Alberto Cukier
Dr Rafael Stelmach
Dra Regina Pinto Carvalho
Dr Rodrigo Athanazio
Dr Frederico Fernandes
Dra Samia Rached
E-mail: [email protected]
