Chandra P. Belani MD

Professor of Medicine

University of Pittsburgh School of Medicine

Co-Director, Lung & Thoracic Cancer Program

University of Pittsburgh Cancer Institute

非小细胞肺癌 (NSCLC) 目前治疗进展及未来发展方向

NSCLC: 诊断时分期及生存

Mountain. Chest. 1997;1710-1717.

Stage IStage I Stage IIStage II Stage IIIStage III Stage IVStage IV00

2020

4040

6060

8080

100100

生存

比例

生存

比例

诊断时分期

St I

St II

St IIIA

St IIIB

St IV

两药方案一线治疗晚期 NSCLC 的合理性

Good PS 患者 1990s: 含铂方案是治疗标准

NSCLC Collaborative Group BMJ. 1995;311:899-909

目前 ASCO 指南 :

•含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳 PS 晚期NSCLC 的治疗标准Pfister et al. J Clin Oncol. 2004;22:330-353

ECOG 1594: 研究设计

分层 : 分期 : IIIB vs IV PS: 0–1 vs 2 体重降低 : 5% vs

5% CNS 转移 :

no vs yes

Arm A: 顺铂 + 泰素泰素 : 135 mg/m2/24 h Day 1

顺铂 : 75 mg/m2 day 2q3wk

Arm D: 卡铂 + 泰素泰素 : 225 mg/m2/3 h Day 1

卡铂 : AUC 6 Day 1

Arm C: 顺铂 + 多西他赛多西他赛 : 75 mg/m2 Day 1

顺铂 : 75 mg/m2 Day 1

Arm B: 顺铂 + 双氟胞苷双氟胞苷 : 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15

顺铂 : 100 mg/m2 Day 1

q4wk

q3wk

q3wk

Schiller JH, et al. Proc ASCO 36th Annual Meeting. 2000;19:abstr 2.Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

E1594

TAX326 研究设计

RANDOMIZE

分层因素 : 疾病分期

IIIB vs. IV和

区域US/Canada

South America

Europe/LebanonIsrael

SouthAfrica/AustraliaNew Zealand

Response assessment every 2 cycles

多西他赛 75mg/m2 IV

卡铂 AUC 6 IV Q 3 wks

去甲长春花碱 25mg/m2 IV D 1, 8, 15 & 22顺铂 100mg/m2 IV D 1Q 4 wks

多西他赛 75mg/m2 IV顺铂 75mg/m2 IV Q 3 wks

vs.

or

TAX 326 总生存

Fossella et al. J Clin.Oncol. 2003;21:3016-3024.

100

80

60

40

20

0

Su

rviv

al (%

)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Time (months)

TCVC

100

80

60

40

20

0

Su

rviv

al (%

)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Time (months)

P = .657, adjustedlog-rank test

TCbVC

1-y survival 46% vs 41% with VC

2-y survival 21% vs 14% with VC

Median survival: 11.3 vs 10.1 mo

P = .044, adjusted log-rank test

1-y survival 38% vs 40% with VC

2-y survival 18% vs 14% with VC

« 

RANDOMIZE

方案设计

分层

• 前 6 个月体重降低 : <5% vs ≥5%

• 疾病分期 : 湿性 IIIB, IV

• 是否脑转移 :

双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8泰素 200 mg/m2 d 1

q 21 days

双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8卡铂 AUC 5.5 d 1

q 21 days

Arm A: 双氟胞苷 + 卡铂

Arm B: 双氟胞苷 + 泰素

Arm C: 泰素 + 卡铂

泰素 225 mg/m2 d 1卡铂 AUC 6.0 d 1

q 21 days

非铂方案非铂方案

ASCO Abstract #7025ASCO Abstract #7025

Coalition TrialCoalition Trial

生存结果

Arm 3

Arm 2

Arm 1

泰素 150 mg/m2 + 卡铂 AUC=2 ( 连用 6 周 , 休 2周 ), then 泰素 100 mg/m2 + 卡铂 AUC=2 ( 连用 6

周 , 休 2 周 )*

泰素 100 mg/m2 + 卡铂 AUC=2

( 连用 3 周 , 休 1 周 )*

泰素 100 mg/m2

( 连用 3 周 , 休 1 周 )

+ 卡铂 AUC=6 (d1 )*SCHEMA

Belani et al, JCO 21:2933-39, 2003

泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期持治疗晚期 NSCLC–NSCLC– 随机随机 IIII 期临床试验期临床试验

* 泰素 / 卡铂初始化疗后取得 CR, PR or SD 的患者随机接受泰素 70 mg/m2/wk 维持治疗或观察

疗效 / 毒性 Arm 1  Arm 2 Arm 3

中位生存时间 49 wks 31 wks 40 wks (p=0.077 vs 1) (p<0.45 vs 1) 中位 TTP 30 wks 21 wks 27 wks (p=0.01 vs 1) (p<0.73 vs 1) 1- 年生存率 47% 31% 41% (p<0.01 vs 1) (p<0.20 vs 1) 中性粒细胞减少 (grade 4) 22% 8% 19%血小板减少 (grade 4) 5% 2% 1%神经病变 (grade 3) 5% 3% 13%

Belani et al, JCO 21:2933-39, 2003

泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期持治疗晚期 NSCLC–NSCLC– 随机随机 IIII 期临床试验期临床试验

STRATIFY

ECOG PS0&1 vs 2

StageIIIB vs IV

RANDOMIZE

每周方案泰素 100 mg/m2/week x 3h卡铂 AUC=6 ( 连用 3 周 , 休 1 周 , 总共 4 周期 )

标准方案泰素 225 mg/m2 3h卡铂 AUC= 6 day 1 ( 每 3 周重复 , 总共 4 周期 )

TAXMEN 12 : 随机 III 临床试验 研究设计

* 维持治疗 泰素 70 mg/m2/week连用 3 周 , 休 1 周直至疾病进展

* 两个治疗组取得 CR/PR or SD 的患者

Taxmen 12: Kaplan-Meier 评估 患者生存

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 152 160

Weekly Standard

Pro

port

ion o

f Pati

ents

Who S

urv

ived

Time (Weeks)

Taxmen 12: Kaplan-Meier 评估 接受维持治疗患者的生存

最后 泰素每周方案维持治疗可明显改善生存 (76.6 周 vs. 49.6 周, P = 0.016)---扮演什么角色? 这个概念能通过应用其它药物得到验证吗?

转移性肺癌

• 贝伐单抗 + 化疗

靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌

向前飞跃的一大步向前飞跃的一大步

RR

AA

NN

DD

OO

MM

II

ZZ

EE

RR

AA

NN

DD

OO

MM

II

ZZ

EE

入组标准入组标准 ::

• 化疗初治化疗初治• Stage IIIB or Stage IIIB or IVIV

• 非鳞癌非鳞癌• ECOG PS 0-1ECOG PS 0-1

• 无脑转移无脑转移

入组标准入组标准 ::

• 化疗初治化疗初治• Stage IIIB or Stage IIIB or IVIV

• 非鳞癌非鳞癌• ECOG PS 0-1ECOG PS 0-1

• 无脑转移无脑转移

卡铂卡铂 : AUC = 6: AUC = 6

紫杉醇紫杉醇 : 200 mg/m: 200 mg/m22

Q 3 weeksQ 3 weeks

卡铂卡铂 : AUC = 6: AUC = 6

紫杉醇紫杉醇 : 200 mg/m: 200 mg/m22

Q 3 weeksQ 3 weeks

卡铂卡铂 : AUC = 6: AUC = 6

紫杉醇紫杉醇 : 200 mg/m: 200 mg/m22

rhuMAb VEGFrhuMAb VEGF: 15 mg/kg: 15 mg/kg

Q 3 weeksQ 3 weeks

卡铂卡铂 : AUC = 6: AUC = 6

紫杉醇紫杉醇 : 200 mg/m: 200 mg/m22

rhuMAb VEGFrhuMAb VEGF: 15 mg/kg: 15 mg/kg

Q 3 weeksQ 3 weeks

ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF ( 贝伐单抗 ) 联合化疗治疗非鳞型 NSCLC

Sandler: LBA, ASCO 05Sandler: LBA, ASCO 05样本量 842 例患者 , 80% 置信检测中位生存 25% 的改

善 ( 8 to 10 mos.)

患者特征 ( 入组患者 )

90%91%白种人

50%58%男性

40%38%ECOG PS 0

43%44%年龄 65

28%28%既往体重下降 5%

91%91%可测量疾病

13%14%Stage IIIB

N = 424N = 431

PCBPC 

非血液学毒性

PC (% n) PCB (% n)

Grade 3 Grade 3 p-value

出血 3 (0.7) 19 (4.5) <.001

咳血 1 (0.2) 8 (1.9) 0.04

CNS 0 4 (1.0) 0.03

GI 2 (0.5) 5 (1.2) NS

Other 1 (0.2) 4 (1.0) NS

高血压 3 (0.7) 25 (6.0) <.001

静脉血栓 13 (3.0) 16 (3.8) NS

动脉血栓 4 (1.0) 8 (1.9) NS

6 mo. 1 yr33% 6%55% 15%

缓解( 病例 )

PC

(383)

PCB

(391)

CR 0.3%

1.3%

PR 9% 24%

CR/PR 9% 25%*

**p<0.0001p<0.0001

Sandler: abstract # ASCO 05Sandler: abstract # ASCO 05

ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF ( 贝伐单抗 ) 联合化疗治疗非鳞型 NSCLC

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

无进展生存

Pro

ba

bil

ity

PCPCB

P < 0.0001

0 6 12 18 24 30 36

Months

Medians: 4.5, 6.4

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Survival by TreatmentP

rob

ab

ilit

y

PCPCB

P = 0.007

0 6 12 18 24 30 36

Months

Medians: 10.2, 12.5

MST 1y 2 yr

10.2 44% 17% 12.5 52% 22%

Sandler: ASCO 05Sandler: ASCO 05

ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF ( 贝伐单抗 ) 联合化疗治疗非鳞型 NSCLC

根据性别分层的疗效结果 ( 亚组分析 )

男性 女性

OS (HR) 0.69 p=0.003

0.96P=0.80

PFS (HR) 0.53P=<0.0001

0.68P=0.002

RR (%)12.2 vs 23.5

p=0.0067.4 vs 31.7P<0.0001

?chance

• 靶向治疗联合化疗治疗晚期 NSCLC• 一个飞跃但具有极大的含意

• 未回答问题• 贝伐单抗能和其他方案联合应用吗 ?

• 贝伐单抗的治疗周期如何 ?

• 贝伐单抗是否可用于二线治疗 ?

• 贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的 NSCLC患者 ?

• 未来的试验是否应根据鳞癌和非鳞癌进行不同的研究设计 ?

• 其它国家是否同意泰素 / 卡铂 + 贝伐单抗是非鳞型患者治疗的新标准 ?

– 欧洲正在进行双氟胞苷 / 顺铂 +/- 贝伐单抗的研究

信息:

含铂或非铂两药方案是具有较佳PS患者一线治疗的标准Dilemmas:

谁将在较佳PS患者中转换应用非铂方案 !!!!

在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的

疗效优于标准化疗

转移性肺癌

FDA 批准的 NSCLC 二线治疗选择

多西他赛

培美曲塞 Erlotinib

局部晚期无法切除NSCLC

综合治疗

5

7

9

11

13

15

17

19

1980's 1990's 2000's

media

n s

urv

ival CALBG

FinsihIGRNCCTGWJLCGGLOTCZECHLAMPRTOG 9410MUNICHECOG 2597

9.89.8

Stage III NSCLC Stage III NSCLC 生存改善生存改善1980’s-2000’s1980’s-2000’s

13.813.8

17.717.7

Stage Stage

IIIIII

Stage III 无法切除疾病

• 泰素每周方案联合卡铂同步放化疗 (+ 2-3 周期联合化疗或多西他赛 ) 是美国目前治疗 III 期 NSCLC 的常规方案

• 在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准

• 靶向药物 ---Cetuximab, 吉非替尼和贝伐单抗等已经在临床试验中评估联合放疗的疗效 , 但数据不成熟

同步放化疗是治疗标准同步放化疗是治疗标准

SWOG 0023 初步结果 :EP 同步放化疗 多西他赛巩固化疗 吉非替尼或安慰剂维持治疗

无法切除 Stage III NSCLC

CDDP 50 mg/2 d 1,8,29,36VP-16 50 mg/m2 d1-5, 29-33XRT 1.8- 2 Gy/d 61 Gy

多西他赛 75 mg/m2 x 3 cycles

安慰剂

吉非替尼500 mg/day250 mg/day

(5-1-03)

放化疗 巩固化疗 维持治疗维持治疗Registration #1 Registration #2 Registration #3

计划 840 例患者 : 入组 642 例患者 (80%)

入组入组 : 620 pts : 620 pts 574 pts (74%) 574 pts (74%) 263 pts 263 pts (64%)(64%) Kelly: abstract # ASCO 05Kelly: abstract # ASCO 05

INT 0139 Update INT 0139 Update 潜在可切除潜在可切除 N2 DiseaseN2 Disease

顺铂 , 50 mg/m2 IVPB d1, 8, 29, 36足叶乙甙 , 50 mg/m2 IVPB d1-5, 29-33胸部放疗 , 45 Gy (1.8 Gy/d), begin d1

评估无进展

手术切除 继续放疗至 61 Gy ( 无中断 )

巩固化疗顺铂 + 足叶乙甙

X 2 cycles

诱导放化疗

Albain KS et alASCO Abstract ASCO Abstract #7014#7014

CT/RT/S 145/202CT/RT 155/194

Logrank p = 0.24

Hazard ratio = 0.87 (0.70, 1.10)

% A

live

0

25

50

75

100

Months from Randomization

0 12 24 36 48 60

Dead/Total

INT 0139 UpdateINT 0139 Update

总生存

中位随访 81 月

根据病理淋巴结状态分层的总生存

不手术 (n=38)

病理 N0 (n=76)

病理 N1-3, unknown (n=88)

p < 0.0001

% A

live

0

25

50

75

100

Months from Randomization

0 20 40 60 80 100 120

INT 0139 UpdateINT 0139 Update

Months from Randomization

比较肺切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存

MS3 yr OS5 yr OS

19 mos. 36% 22%

CT/RT/S CT/RT

% A

live

0

25

50

75

100

0 12 24 36 48 60

/

//

/ // /

//

/29 mos. 45% 24%

Dead/TotalCT/RT/S 38/51

CT/RT 42/51

logrank p = NS

INT 0139 UpdateINT 0139 Update

比较肺叶切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存%

Alive

0

25

50

75

100

Months from Randomization0 12 24 36 48 60

///

// / / / / / / / /// / / /

/ / // /

logrank p = 0.002

CT/RT/S 57/90CT/RT 74/90

Dead/Total

MS 34 mos. 22 mos.5 yr OS 36% 18%

CT/RT/S CT/RT

INT 0139 INT 0139 研究研究

Dilemmas:

临床数据显示出一些亚组患者可从手术中获益

手术因素: 亚组研究数据显示出在高度选择的可行肺叶切除术的N2患者中具有生存优势

肿瘤因素: 淋巴结疾病的清扫可预测更长的生存

治疗后PET的角色? 纵隔镜再分期/VATS/EUS?

.

局部晚期 局部晚期 N2 N2 肺癌肺癌

N2 疾病患者考虑进行手术需要多学科专家的决策

目前状况 :

基于 4 个随机临床试验的结果 ,术后辅助化疗是可完全切除 stage IB-III NSCLC 的治疗标准

早期肺癌早期肺癌

ASCO 2003 IALT (Le Chavalier)ASCO 2003 JLCRG (Kato)ASCO 2004 JBR 10 (Winton)ASCO 2004 CALGB (Strauss)

疾病分期和辅助化疗疗效的相关性分期 IA-12% IB=32% II=26% IIIA=18%

ALPI

IALT

NCI-C

CALGB

ANITA

- 阳性- 阴性- 未评估

计划的 ECOG/Intergroup 试验

pStage I-IIIA

RANDOMIZE

含铂化疗

含铂化疗 +贝伐单抗 : 15 mg/kg

早期肺癌早期肺癌

SWOG 9900

泰素 225 mg/m2卡铂 AUC = 6

X 3 cycles依从性 77%

手术

RANDOMIZE

手术

Stage IB, II and IIIA (T3N1) N= 374/600

主要终点 : 与单纯手术相比 , 新辅助化疗使得中位生存提高 33%

Pisters K, et al

ASCO Abstract # 7012:

无进展生存

HR=0.80 [0.59-1.07], p=0.14

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 12 24 36 48 60Months After Registration

中位随访 31 mo

SWOG 9900

Median 1 yr 2 yr

新辅助化疗 31 mo 69% 55%

对照 20 mo 68% 46%

总生存

HR=0.84 [0.60-1.18], p=0.32

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 12 24 36 48 60Months After Registration

SWOG 9900

Median 1 yr 2 yr

新辅助化疗 47 mo 82% 69%

对照 40 mo 79% 63%

中位随访 31 months

早期肺癌早期肺癌

IALT

N = 932

ANITA

N = 407

SWOG

N = 180 70% 68% 68%

2 年生存率

早期肺癌早期肺癌

Activated 4-00 ; N= 513/624

手术切除

新辅助化疗卡铂 +

泰素3 cycles

手术切除

辅助化疗卡铂 +

泰素3 cycles

手术切除

临床分期IA(T>2cm)

IIA-IIB, T3N1

NATCH (NATCH (泰素联合卡铂新辅助泰素联合卡铂新辅助 // 辅助临床研究辅助临床研究 ))

未回答问题 化疗方案的选择

患者选择 ( 老年和较差 PS?)

Stage IA?

是否有一组患者不应该接受化疗 ?

新辅助治疗显示出明确的角色–或许其优于辅助化疗 !

早期肺癌早期肺癌

GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG

100

• EGFR 蛋白表达 ( 免疫组化 )

• EGFR 基因拷贝数 (FISH)

• EGFR 突变状态

EGFR 抑制剂患者的选择

EGFR 生物标记研究结果的差异• 研究患者的差异

– 患者特征 : all NSCLC, BAC

– 患者数量 :

• 结果差异 : 缓解 或 生存• 应用的方法学和阳性定义的差异

– IHC: 评分系统差异– FISH: 阳性 = 高多体性 + 扩增 或 仅有扩增– 突变 : 所有突变均是被相同产生的吗 ?

– 孤立的生物标记研究 vs 多基因分子特征的预测基础

结论 : “The jury is still out”

肺癌患者正生活的更长更好 !

其它研发的新药• SAHA• PXD101• GW570216• GARFT Inhibitor• PARP Inhibitor• HSP 90 agents• SU 11248• PTK 987• PS-341• Cetuximab

• SU11248

• PTK787

• ZD6474

• AEE788

• AG01736

• AMG-706

• Oral Taxane

• Abraxane

预言

“靶向治疗将使得肿瘤治疗产生革命性的变革”