Chimica Farmaceutica 1 - moodle2.units.it

Chimica Farmaceutica 1CTF - 8 CFU – 64 h

Docente: Tatiana Da [email protected]

Tel: 040 558 3597

Dipartimento di Scienze Chimiche e FarmaceuticheVia Giorgieri, 1

Studio: Edificio C11, stanza 208, secondo pianoRicevimento: previo appuntamento

Obiettivi del corso

fornire i concetti base per la comprensione di:

meccanismi molecolari coinvolti nell'attività di un farmaco

strategie e tecniche utilizzate per progettare e sviluppare farmaci

Classi di farmaci:

• antibatterici• antimicotici

• antivirali• antiparassitari• antitumorali

• Antilipoproteinemici

con approcci sintetici

Chimica Farmaceutica 1

Informazioni generali

TestiGraham L. PatrickIntroduzione alla Chimica FarmaceuticaEdiSES

Thomas L. LemkeDavid A. WilliamsVictoria F. RocheS. William ZitoFoye’s Principi di Chimica FarmaceuticaPiccin Editore



John M. Beale, Jr.John H. BlockWilson & Gisvold - Chimica FarmaceuticaCasa Editrice Ambrosiana

Chimica Farmaceuticaa cura di A. Gasco, F. Gualtieri, C. MelchiorreCasa Editrice Ambrosiana

Chimica FarmaceuticaI processi di scoperta dei FarmaciPiccin Editore

Graham L. PatrickChimica Farmaceuticaedizione IntegrataEdiSES

Modalità d’esame (tradizionale)La verifica dell’apprendimento avviene mediante

elaborato scritto

• due ore di tempo

• domande a risposta aperta (8 o 9), relative a

Ø sintesi dei farmaciØ classi di farmaciØ singoli farmaci di particolare rilevanzaØ aspetti generali illustrati nel corso

Esempi di compito saranno caricati su Moodle.

Possibilità di prova intermedia



Modalità d’esame (emergenza COVID-19)

La verifica dell’apprendimento avviene mediante

Esame orale(tramite piattaforma TEAMs)

• domande relative a

Ø sintesi dei farmaciØ classi di farmaciØ singoli farmaci di particolare rilevanzaØ aspetti generali illustrati nel corso



Calendario


04/10 al 7/12Aula A – C7

LUN 09.00-11.00GIO 09.00-11.00VEN 09.00-11.00

09/12 al 21/01Aula A – C7

LUN 16.00-18.00MER 16.00-18.00

TEAMs

CD2021 041FA CHIMICA FARMACEUTICA 1 -


CHIMICA FARMACEUTICAMEDICINAL CHEMISTRY

SCOPO: Progettazione e/o scoperta e preparazione di sostanze che possanoessere utilizzate in medicina per la prevenzione, il trattamento e la cura dimalattie umane e animali

La Chimica Farmaceutica è una disciplina chimica, che coinvolgeaspetti delle scienze biologiche, mediche e farmaceutiche.Essa riguarda l'invenzione, scoperta, disegno, identificazione e lapreparazione di composti biologicamente attivi, lo studio del lorometabolismo, l'interpretazione della loro modalità di azione a livellomolecolare e la costruzione di relazioni struttura-attività (SAR), ilrapporto tra struttura chimica ed attività farmacologica per una serie dicomposti.

IUPAC Definition (International Union of Pure and Applied Chemistry)

Introduzione


What is medicinal chemistry? – Demystifyinga rapidly evolving discipline!

Introduzione Holbrook et al., Med. Chem. Commun., 2017, 8, 1739-1741

“the design and synthesisof biologically activemolecules to addressunmet medical needs”


FARMACO

Farmaco

EffettoModulazione di funzioni già esistenti

Introduzione

sostanza sintetica o naturale con effetti benefici nella cura delle malattie,mediante un’azione chimica o fisica;sostanza, anche tossica, in grado di provocare determinate reazioninell’organismo.

Generalmente: sostanza in grado di interagire in modo specifico con unamacromolecola (bersaglio o target) avente una determinata funzione biologicain un organismo vivente. La macromolecola bersaglio è finalizzata alriconoscimento di determinati substrati naturali e il farmaco è in grado dideterminare una modulazione (potenziamento o inibizione) delle usuali funzionidi tale componente macromolecolare.

interazioni chimico-fisiche con uno specifico bersaglio macromolecolare


Introduzione

sostanza sintetica o naturale con effetti benefici nella cura delle malattie,mediante un’azione chimica o fisica; sostanza, anche tossica, in grado diprovocare determinate reazioni nell’organismo.

Generalmente si intende una sostanza in grado di interagire in modo specificocon una macromolecola (bersaglio o target) avente una determinata funzionebiologica in un organismo vivente.

Definizione di farmaco è molto utile, ma esclude di fatto quelle sostanzeche non devono la loro attività farmacologica a una interazione specificacon un sistema macromolecolare.

Esempio: associazione magnesio idrossido/alluminio idrossido, utilizzabile intutte le forme di iperacidità gastrica, pirosi, gastralgie, ecc., per le sueproprietà basiche.

FARMACO


Origine: regno animale, vegetale, minerale, sintesi chimica, ingegneria genetica.

Modalità d’azione:i) farmaci EZIOLOGICI, veri medicamenti (chemioterapici). Efficacia basata sullaTOSSICITÁ selettiva. Si possono includere in tale categoria anche le sostanzeutilizzate a scopo preventivo (vaccinoterapia, anticoagulanti, antiossidanti).ii) farmaci SOSTITUTIVI che rimpiazzano una sostanza mancante (dieta àvitamine; disturbi fisiologici à insulina, estrogeni)iii) trattamenti SINTOMATICI (stati febbrili, dolore o sintomatologie piùspecifiche). Non CURANO la causa della malattia ma mitigano i sintomi epossono PROLUNGARE e/o MIGLIORARE la qualità della vita del paziente.

Natura dell’infermità: malattie infettive, malattie endocrine, malattie del sangue,disturbi mentali, malattie del sistema nervoso, del sistema circolatorio...

Struttura chimica

Introduzione

Classificazione dei farmaci


TRE FASI PRINCIPALI

Scopertaricerca e preparazione di nuovi composti attivi, generalmenteindicati come lead compounds (origine naturale, sintesi organica,risorse biotecnologiche).

Ottimizzazionemodifiche strutturali del lead compound per aumentare l’attività ela selettività e di ridurne la tossicità.Le relazioni struttura-attività (SARs) vengono chiarite e analizzate.

Sviluppoprocesso di ottimizzazione sintetica per la produzione industrialedella molecola attiva, modulazione delle proprietàfarmacocinetiche e farmaceutiche per rendere adatto il prodottoall’uso clinico (formulazione).

Introduzione


Introduzione

TRE FASI PRINCIPALI

Scopertaricerca e preparazione di nuovi composti attivi, generalmenteindicati come lead compounds (origine naturale, sintesi organica,risorse biotecnologiche).

Ottimizzazionemodifiche strutturali del lead compound per aumentare l’attività ela selettività, e di ridurre la tossicità.Le relazioni struttura-attività (SARs) vengono chiarite e analizzate.

Sviluppoprocesso di ottimizzazione sintetica per la produzione industrialedella molecola attiva, modulazione delle proprietàfarmacocinetiche e farmaceutiche per rendere adatto il prodottoall’uso clinico (formulazione).


Introduzione

Hit vs Lead compounds

Una volta identificato un bersaglio farmacologico promettente, i ricercatori

mirano a identificare le molecole che possono interagire con il bersaglio per

produrre gli effetti biologici desiderati.

L’hit compound è una molecola che mostra il tipo di attività desiderato in un

test di screening. È importante sviluppare saggi di screening

farmacologicamente rilevanti per la scoperta degli hit e per il successivo

processo di selezione hit-to-lead.

I lead compounds sono selezionati da una raccolta di risultati perfezionando i

criteri di screening per consentire la selezione delle molecole più promettenti

per un ulteriore sviluppo.


IDENTIFICAZIONE DEL LEAD COMPOUND

Sostanze di origine naturale – spesso eredità del passato(infusi, sciroppi – digitale, cincona, ipecacuana; salice piangente)

Scoperta casuale: SERENDIPITY

Amplificazione degli effetti secondari

Screening casuale o focalizzatoLibraries combinatoriali

Sintesi razionale

Introduzione

Composti naturali (Digitale, chinina, morfina)Osservazioni cliniche (proniazide, warfarina)Serendipity (Penicillina, clordiazepossido)

1960

Relazioni struttura-attività (molti farmaci)Random screening (taxolo, camptotecina)

1980

Design razionale:• ligand based (cimetidine, enalapril)• protein based (HIV-1 PR inhibitors)

1995

High throughput screening – HTS (Gleevec)CombiChem

N

NHN

N

HN

O

N

N

!

EVOLUZIONEChimica Farmaceutica 1

Introduzione


Introduzione http://www.vls3d.com/virtual-screening/comments-about-virtuel-screening?showall=&start=6



Introduzione





Sintesi razionale

Atropina, chinine, morfine, efedrina, digitossina, taxolo, digossina,artemisinina…

Origine vegetaleAnimaleVeleni, tossineMicroorganismi

N

N N

N

O

H3C

O

CH3

CH3

H3CO

H3CO

OCH3

O

OCH3

NHCOCH3

Caffeina Colchicina

O

HO

HO

N

HH

CH3

Morfina

HN

CH3

OH

CH3

Efedrina

N

H3CO

N

H

HOH

Chinina

PRO: strutture originali, già selezionateCONTRO: necessità di identificare il composto attivo, struttura molto complessa,difficoltà sintetiche e di produzione


Sostanze di origine naturale

Introduzione


Introduzione

A second ascent of chemistry's Mt. Everest

Journal of the American Chemical Society2012Danishefsky et al.

Sostanze di origine naturale

PRO: strutture originali, già selezionateCONTRO: necessità di identificare il composto attivo, struttura molto complessa,difficoltà sintetiche e di produzione



Introduzione





Sintesi razionale

IL CASO FAVORISCE LA MENTE PREPARATA (L. Pasteur)

Capacità di notare e sfruttare l’inaspettato

Penicillina: Pasteur 1878 /Fleming 1928

N

S

O

COOH

HN

R

O


Scoperta casuale

Introduzione

N SS

S

S

N

Antabuse: Bis(dietiltiocarbamoil) disulfuro usato comeantiossidante nella produzione industriale della gomma.Contaminazione del cibo, inibizione della completaossidazione dell’etanolo a livello epatico, con surplus diacetaldeide

Clonidina: in origine agente vasocostrittore, è un importante antiipertensivo

NHHN

N

Cl

Cl


Introduzione

IL CASO FAVORISCE LA MENTE PREPARATA (L. Pasteur)

Capacità di notare e sfruttare l’inaspettato

Scoperta casuale

N

N

N

N

Cl

HN CH3

O

CH3NH2Cl

Cl O

Clordiazepossido: prima benzodiazepina introdotta come ansiolitico, ottenuto da un riarrangiamento chimico inaspettato

N

CH3N

CH3

HOH

Naftifina: antifungino che presenta attività con un meccanismo d’azione completamente differente dai composti già noti


Introduzione



Introduzione





Sintesi razionale

Interessanti effetti secondari à base delle osservazioni cliniche

Prototipi di nuovi composti i cui effetti collaterali vengono sviluppati edissociati dall’originale effetto farmacologico.

N

S

N

N

S

N

Cl

Prometazine (antiistaminico)

Clorpromazine (neurolettico)



Introduzione

Composto antibattericocon effetti secondari di tipo diuretico e ipoglicemico

Compostoipoglicemizzante oralecon strutturasulfanilamidica

Diuretico tiadiazinico

S

HN

OO

O

HN

H2N S

NHR

OO

Cl S

NH

OO

N

S

NH2

O

O

Sulfanilamide

Tolbutamide

Clorotiazide


Introduzione

S

HN

OO

O

HN

H2N S

NHR

OO

Cl S

NH

OO

N

S

NH2

O

O

Sulfanilamide

Tolbutamide

Clorotiazide


S

NH

OO

O

HN

Cl S

NH

OO

N

S

NH2

O

O

S

NH

OO

O

HN

Introduzione



Introduzione





Sintesi razionale


High-throughput screening e screening focalizzato

Introduzione

Approccio conveniente con il perfezionamento e l’automatizzazionedelle metodologie di screening

Due modalità:Un composto molti saggi biologiciMolti composti un saggio biologico

Collezioni di prodottiTecnica facile e veloce

Es.: inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa2-piridoni (Merk)TIBO (Janssen)Dipiridodiazepinoni (Boerhinger)



Introduzione





Sintesi razionale

Conoscenze fisiologiche, fisiopatologiche, biochimiche, chimiche, efarmacologiche per ideare i lead compounds.

i) Ligandi o modulatori naturaliii) Computer assisted design

Ligando + Recettore LR EFFETTO

i) Ligandi o modulatori naturali

Struttura nota del ligando naturale del recettore (o del substratonaturale dell’enzima)Þ Composti con potenziale attività agonista o antagonista verso ilrecettore (o inibizione enzimatica).


Sintesi razionale

Introduzione

Computer assisted design

STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN

Struttura del ligando: notaStruttura recettoriale 3D: nota

Necessità di avere la struttura cristallografica della proteina.Questa viene utilizzata per inserire idealmente (computazionalmente) illigando al fine di valutare le interazioni del complesso che si forma estimare, sulla base della stabilità del complesso virtuale, quali compostipossano presentare maggiore affinità per il target.


Introduzione

HOMOLOGY MODELING

Struttura del ligando: notaStruttura recettoriale primaria: nota

Basato sulla struttura primaria, la struttura terziaria del recettore vieneipotizzata, usando quali possibili riferimenti strutture di folding di proteinesimili (OMOLOGIA DI STRUTTURA).


Introduzione


LIGAND-BASED DRUG DESIGN

Struttura del ligando: notaStruttura recettoriale: sconosciuta

Il modello computazionale del sito di binding è sviluppato usato comemodello (stampo) la struttura nota dei ligandi.


Introduzione



Introduzione

Ligand-based

Structure-based

ADME/Tox


Introduzione


Introduzione Matthews et al. 10.3390/proteomes4030028


o Fase farmaceutica

Disintegrazione della preparazione farmaceutica e successivo assorbimento del principio attivo

o Fase farmacocinetica

Assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione

o Fase farmacodinamica

Interazioni farmaco/bersaglio

o Effetto farmacologico

Attività di un farmaco

Introduzione

Meccanismo d’azione dei farmaci

(Attività relativa all’interazione con i sistemi macromolecolari)


Introduzione

Meccanismo d’azione di un farmaco

Farmaco àInterazione con macromolecole funzionali à

Trasferimento delle informazioni dalla macromolecola alla cellula àCascata di eventi biochimici à

Risposta cellulare(Rilascio Ca2+ e contrazione delle miofibrille)

Somma delle risposte cellulari nel tessuto funzionale àRisposta fisiologica

(contrazione muscolare)


Introduzione

Drug Drug/Bersaglio

EFFETTO


Drug/Target

EFFETTO

Introduzione

Farmaco Farmaco/Bersaglio

FARMACORapporto idrofobicità/idrofilia adatto

Presenza di gruppi funzionali

< 5 gruppi donatori di legami H< 10 gruppi accettori di legami H

Scheletro, porzioni molecolari in grado di interagire con il bersaglio, caratteristiche di solubilità ottimali (porzioni che conferiscono la solubilità)….


Introduzione

FARMACOFOROArrangiamento 3D degli atomi, che permette le interazioni di binding il

bersaglio desiderato

TOSSICOFOROArrangiamento 3D degli atomi, responsabile delle interazioni che

possono portare a tossicità


Introduzione

METABOFOROArrangiamento 3D degli atomi, responsabile delle

proprietà metaboliche

Tutte le altre parti della molecola sonoBAGAGLIO MOLECOLARE


Introduzione

Farmaco


Introduzione

Molecola Drug-like:Basso peso molecolare (più o meno)

Opportuno rapporto idrofobico/idrofilicoGruppi funzionali

Regola di Lipinski o del cinqueUna molecola, per avere le caratteristiche di un farmaco

(molecola drug-like), “deve” avere:

MW < 500 DalogP < 5

< 5 donatori di legami H< 10 accettori di legami H


Introduzione

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