Upload
lamtuyen
View
233
Download
3
Embed Size (px)
Citation preview
CIRCULACIRCULAŢŢIA IA ŞŞI I METABOLISMUL CEREBRALMETABOLISMUL CEREBRAL
[email protected] Zăgrean,
Laborator Neuroştiinţe, Catedra Fiziologie, UMF “Carol Davila” Bucureşti
Premise• Oxigenul, ingredientul din aer fără de care nu
putem supravieţui
• Substratul oxidabil, consumat pentru producerea de energie
• Energie – viabilitate celulară
• Oxigenul şi substratul oxidabil depind de perfuzia sanguină
De ce avem nevoie de oxigen?• Suntem aclimatizaţi la paO2 a atmosferei în care trăim:
O2 O2 O2
• Metabolism aerob :95% din ATP-ul cerebral este derivat din fosforilarea oxidativă cerebrală
• Nu există practic rezerve energetice cerebrale• Oprirea fluxului sanguin cerebral:
- pierderea stării de conştienţă în 10-20 sec- modificări ireversibile cerebrale în 3-5 min
De când “ştim” că avem nevoie de oxigenul din aer?
• 1660 Robert Boyle: deprivarea de aer duce la moartea animalului John Mayow: 1/5 din aerul ventilat este folosit pentru combustie
• 1772Joseph Priestley şi Carl Scheele: izolarea unui gaz în care şoarecii pot supravieţui mai multAntoine Lavoisier denumeşte acest gaz oxigen şi îi intuieşte semnificaţia fiziologică
• 1878Paul Bert: hipoxemia cauzează “rău de înălţime” şi oxigenul este toxic la presiuni crescute
Ions in the brain, George Somjen, 2004
CREIERUL= unul din organele cele mai active metabolic
38-48 mmoli ATP/min
doardoar 2%2% din greutatea corpului din greutatea corpului ddebit sanguin: ebit sanguin: 15%15% din debitul cardiacdin debitul cardiaccconsum de Oonsum de O22: : 20%20% din consumul total de 250 ml Odin consumul total de 250 ml O22/min/mincconsum de glucozonsum de glucozăă: : 25%25% din consumul totaldin consumul total
250 cal/min
1275 cal/min
ATP ATP $$3,5 ml O2/100g/min~ constant în stări de veghe sau
somn
O2 utilizat preferenţial pentru oxidarea glucozei
1. Menţinerea gradientelor ionice şi a potenţialului membranar de repaus = menţinerea excitabilităţii.
2. Sinteza de noi molecule 2. Sinteza de noi molecule cu rol structural sau cu rol structural sau funcfuncţţionalional
perfuzie perfuzie sanguinsanguinăă
metabolism metabolism cerebralcerebral
OO22, glucoz, glucozăă
CCuplareauplarea metabolismuluimetabolismului neuronalneuronalcu cu fluxulfluxul sanguin cerebralsanguin cerebral
Cuplarea metabolismului neuronalcu fluxul sanguin cerebral
- metabolismuluimetabolismului → conc. interstiţiale a H+, CO2, K+
adenozinei- PaO2 < 50 mmHg ( pH perivascular, adenozinei)
relaxarea muşchiului neted vascular extracţiei de O2
rezistenţei vasculare cerebrale disponibilului de O2
perfuziei sanguineperfuziei sanguine
Corelarea nivelului hipoxic cu disfuncţii ale SNC
Altitudine (m) O2 (%) PaO2 (mm Hg) Status neurologicNivelul mării 21 90 Normal1.500 17 80 Afectarea vederii nocturne2.500-3.000 15–14 55–45 Afectarea memoriei de scurtă
durată şi a proces. de învăţare4.500-6.000 11–9 40–30 Lipsă de discernământ,
euforie, obnubilare>6.000 <9 <25 Comă
La PaO2 = 25-40 mmHg, creşte FSC de până la 2x
< 20 mmHg, scade FSC
Ce consumă creierul?
• GLUCOZĂ• surse alternative...
Creierul este dependent de glucoză
GLUCOZA:GLUCOZA:
- metabolizare aerobă obligatorieobligatorie pentru menţinerea funcţiilor cerebrale
- utilizată pentru: producere de ATP (38 ATP/molec. de G)sinteză de aminoacizi, proteine, lipide şi glicogen
neurotransm. (glutamat, aspartat, GABA, Ach)
- utilizarea rapidă a glucozei din sânge (25% din consumul total de G)
- captare în exces cu 7% faţă de necesarul energetic, depozitare foarte scăzută sub formă de glicogen
- [G]i ~ 0
Transportori ai glucozei la nivel cerebral
Transport facilitat al glucozei, mediat de transportori specifici:
GLUT1 – GLUT7
În creier: GLUT1, 3 şi 5
BHE, astrocite, neuroni: GLUT1
Neuroni: GLUT3
Microglii: GLUT5
CCăăi prefereni preferenţţiale iale de metabolizare a glucozei de metabolizare a glucozei îîn creiern creier
• Glucoză – Glucoză-6-fosfat
1. Glicoliza = calea preferenţială în creier→ ciclul acizilor tricarboxilici
2. Calea pentozo-fosfaţilor
3. Glicogeneza
• În mică măsură are loc metabolizarea glucozei şi prin gluconeogeneză
Suferinţa hipoglicemică cerebrală
• Hipoglicemia → creştere tranzitorie & susţinută a concentraţiilor extracelulare ale glutamatului, GABA şidopaminei
• Utilizarea aminoacizilor (glutamat şi glutamină) ca substraturi energetice alternative
→ “insuficienţă a neurotransmisiei” glutamatergice, acetilcolinergice sau GABA-ergice însoţită de apariţia undelor lente pe EEG
MEC: substraturi alternative la glucoză
• Corpi cetonici (acetoacetat, β-hidroxibutirat)
• Acizi graşi
• Aminoacizi (disponibilitate scăzută)
• Lactat şi piruvat (în cond. de activitate neuronală crescută)
Utilizarea cerebrală a corpilor cetonici
• Corpii cetonici: - substrat normal utilizat la NN şi sugari (30-70% din MEC)- “substrat de supravieţuire” în absenţa glucozei, în condiţii de cetonemie, la adulţi
• Utilizarea corpilor cetonici decurge cu un consum > de O2 la o rată dependentă de disponibilitatea lor sistemică
Rezerve energetice cerebrale
• ATP: 3 µmoli/g în absenţa glucozei, ATP se consumă în 66 sec... prin regenerarea din 2 ADP, ATP se consumă în 99 sec...
• Fosfocreatinina (PCr): 3-5 µmoli/gformă labilă de depozitare a energieila pH fiziologic funcţionează ca regenerator al ATP-ului
PCr + ADP + H+ → creatinină + ATP⇒ consumul ATP în 20 20 sec...
• Glucoza şi glicogenul ...
Procese consumatoare de energie în SNC
• Menţinerea gradientelor electrochimice transmembranare şi a potenţialului membranar prin transportul ionic activ (50% din consumul energetic este utilizat de pompe: Na+/K+-ATPaza, pompa de Ca2+)
• Sinteza de neurotransmiţători şi macromolecule • Activitatea sinaptică şi recaptarea neurotransmiţătorilor• Transportul axonal• Menţinerea integrităţii structurale, celulare şi tisulare• …
Sinteza cerebralSinteza cerebrală ă a glutamatului a glutamatului şşi aspartatuluii aspartatuluiGlutamatul şi aspartatul: - nu trec BHE- sintetizaţi cerebral din glucoză şi alţi precursori- sinteză şi metabolizare: în astrocite şi neuroni
α-KGDH = α-ketoglutarat-dehidrogenazăGAD = decarboxilaza ac. glutamic
Metabolismul glutamatului
A
Transportori ai glutamatului:
EAAC1 – transportor pentru AAE
GLT-1 – transportor al glutamatului
GLAST – transportor al glutamatului şi aspartatului
1 - transaminază
2 - glutamin sintetază
3 - glutaminază
Neurotransmisia glutamatergică: corelaţii neuron - astroglie
Rolul astrocitelor în metabolismul cerebral
• Astrocitele perivasculare: rol în fluxul de substrat energetic către neuroni
• Astrocitele perisinaptice: tampon pentru K+, H+
recaptare neurotransmiţători• Rezerve de glicogen (conţin glicogen-sintetază)• Număr scăzut de mitocondrii, rezistenţă mai bună la
hipoxie/ischemie• ...
Contribuţia astrocitară la metabolismul cerebral al glucozei
• rata bazală de utilizare a glucozei (determinare PET, cu 2-DG radioacticvă)în astrocite: 10-20 nmol/mg/min în neuroni: 6 nmol/mg/min
• numărul mai mare al astrocitelor comparativ cu cel al neuronilor
• creştere semnificativă a metabolizării G în astrocite în timpul activităţii neuronale
Astrocitele asigurAstrocitele asigură ă substratul energetic necesar substratul energetic necesar neuronilor, neuronilor, îîn funcn funcţţie de starea de activitateie de starea de activitate
Activitatea neuronală
recapt. astrocitară a glutamat
[Na+]i
activarea Na+, K+-ATPazei
[ATP]i astrocitar
(+) activitatea fosfofructokinazei
rata captării şi a metabolizăriiglucozei la nivel astrocitar
Intermediari metabolici eliberaIntermediari metabolici eliberaţţi de astrocitei de astrocite
• Lactat:- sistem de transport specific,saturabil, prin membrana neuronală- 18 molec ATP/1 molec piruvat
• Piruvat• α-ketoglutarat• Citrat malat
Rolul astrocitelor Rolul astrocitelor îîn metabolismul glicogenului n metabolismul glicogenului
• Glicogenul - „tampon metabolic” în timpul activităţilor fiziologice cerebrale.
• Rata de consum/reînnoire a glicogenului cerebral este foarte rapidă, dependentă de activitatea sinaptică.
• Glicogenoliza în ariile cerebrale activate este declanşată prin acţiunea receptor-mediată a unor neurotransmiţători:
monoaminele (noradrenalină, serotonină, histamină), peptide (VIP - vasoactive intestinal peptide, PACAP –pituitary adenylate cyclase activating peptide), adenozina
CIRCULAŢIA CEREBRALĂ
• Aport sanguin cerebral:- artere carotidiene- sistem vertebrobazilar
• Flux sanguin cerebral = 750 - 1000 ml/min
• Capacitatea complexă de adaptare a circulaţiei cerebrale:- anatomic, prin prezenţa multiplelor vase colaterale de comunicare şi a unor modele de organizare regională a distribuţiei microvascularizaţiei cerebrale- funcţional, prin modularea fină a perfuziei sanguine în funcţie de rata metabolică cerebrală
ORGANIZAREA MACROSCOPICĂ A CIRCULAŢIEI CEREBRALE ARTERIALE
POLIGONUL WILLIS
RAMURI PRINCIPALE CORTICALE ŞI RELAŢIILE LOR SPAŢIALE
SSA - spaţiu subarahnoidian, A - artere, P - pia mater, SSP - spaţiu subpial, C - creier
UNITATEA NEURO-VASCULARĂ
CĂI DE COMUNICARE ÎNTRE SNC ŞI CIRCULAŢIA SISTEMICĂ
capilar sanguin din organele circumventriculare (absenţa BHE, transport neuropeptide)
SÂNGE ARTERIALCEREBRAL ŞI SPINAL
INTERSTIŢIU CEREBRAL
capilar cerebral: barieră hematoencefalică (BHE)
capilar coroidian: barieră hematolichidiană (BHL)
LCR ependim
COMPARTIMENT INTRACELULARAL CREIERULUI:
neuroni neuroglie
CAPILARELE CEREBRALE
• formează o reţea anastomotică 3D
• distanţa intercapilară variază cu cererea locală de oxigen, funcţie de numărul de neuroni şi de densitatea sinaptică
• de 3x mai > în cortexul cerebral decât în substanţa albă
• sunt “sediul” barierei hematoencefalice
BARIERA HEMATOENCEFALICĂ (BHE) ISTORIC
• 1885: Paul Ehrlich – inj. i.v. a coloranţilor vitali marchează toate organele, nu şi creierul
• 1901: Edwin Goldmann – adm. albastru trypan direct în LCR colorarea exclusivă a creierului şi a măduvei spinăriiBHE şi BHL limitează bidirecţional transportul
compuşilor polari
• 1950: ME dezvăluie ultrastructura microvascularizaţiei cerebrale şi a plexurilor coroide.
CE ESTE BHE ?
• Endoteliul capilarului cerebral
• Interfaţă între ţesutul nervos şi sânge
• Barieră selectivă, bidirecţională integritatea BHE este esenţială pentru menţinerea homeostaziei SNC
ALTE CAPILARE CEREBRALE,ÎN AFARA BHE
• Bariera hemato-lichidiană (BHL), mai permisivă comparativ cu BHE: - comunicare sânge - lichid cefalorahidian (LCR) - mediu intracerebral- la nivelul capilarului plexurilor coroide, sediul şi locul de formare a 70% din LCR.
• Capilare fenestrate: organe circumventriculare (organ subfornical, organul vascular al laminei terminale, eminenţa mediană, lobul posterior al pituitarei, glanda pineală, organul subcomisural, area postrema)
- importanţă funcţională: semnalizare bidirecţională SNC ↔ circulaţie sistemică
CAPILARUL CEREBRAL AL BHE
- “Grosimea” peretelui capilar: 0,3 µm - Procesele astrocitare acoperă 99% din membrana bazală.
Particularităţi BHE1. absenţa FENESTRAŢIILOR 2. COMPLEXE JONCŢIONALE: Joncţiuni strânse (zonula occludens) & Joncţiuni aderente3. număr scăzut de VEZICULE DE PINOCITOZĂ 4. prezenţa SISTEMELOR DE TRANSPORT specializate, saturabile, stereospecifice (ex. transportul selectiv alD–hexozelor şi L- aminoacizilor)5. distribuţie asimetrică a structurilor proteice membranare şi a sistemelor de transport ionic → POLARIZAREA MEMBRANEI celulelor endoteliale 6. număr crescut de MITOCONDRII7. nivel crescut al enzimelor intracelulare care formează o BARIERĂ ENZIMATICĂ: γ-glutamil transpeptidaza,decarboxilaza L-aminoacizilor aromatici,pseudocolinesteraza → metab subst. plasmatice şi cerebrale8. prezenţa PERICITELOR, celule perivasculare cu rol fagocitic
COMPLEXELE JONCŢIONALE ALE BHETipuri:1. Ocluzive, strânse
proteine asociate: ZO-1, ZO-2, cingulin, 7H6 antigen, occludina (prot. reglatoare a cărei
prezenţă creşte rezist. el. a joncţiunii) 2. Adherens
cadherine (E,P,N)catenine α, β, γ (intracitoplasmatic)
Roluri:creşte rezistenţa electrică transendotelială (1.500 ohmxcm2)
permeabilitate scăzută la compuşii ionici menţine pasajul paracelular al moleculelor de o
parte şi de alta a BHE la un nivel extrem de redus
BARIERA HEMATOLICHIDIANĂ (BHL)Plexurile coroide sunt componenta principală a BHL şi principala cale de acces a substanţelor hidrofile din sânge spre creier.
LCRLCRformat: 70% la nivelul plexurilor coroideformat: 70% la nivelul plexurilor coroide
30% transependimar & prin spa30% transependimar & prin spaţţiile Virchowiile Virchow--RobinRobin0,3 0,3 -- 0,4 ml/min (500 0,4 ml/min (500 –– 600 ml/zi)600 ml/zi)volum total: 140 mlvolum total: 140 mlroluri principale:roluri principale:
menmenţţinerea homeostaziei cerebrale inerea homeostaziei cerebrale asigurasigură ă amortizarea mecanicamortizarea mecanică ă transportul neurohormonilor din LCR transportul neurohormonilor din LCR îîn sângen sânge
CIRCULAŢIA CEREBRALĂ: PARAMETRII
• Debitul sanguin cerebral (DSC) DSC la om 50–55 ml/100 g/min, 700–770 ml/minDSC cortical: 80 ml/100 g/min; DSC substanţă albă: 20 ml/100 g/min
• Volumul sanguin cerebral (VSC) = capacitatea patului vascular cerebral; 100 ml; permite reînnoirea sângelui cerebral de 8-11/ min
• Presiunea de perfuzie cerebralã (PPC): forţa de propulsie a sângelui în patul vascular cerebral = diferenţa dintre presiunea arterialã medie şi presiunea venoasã
intracranianã (pvi = 5–10 mmHg) ~ 80 – 100 mmHg
• Rezistenţa vascularã cerebralã (RVC)= suma factorilor care se opun trecerii fluxului sanguin prin patul
vascular: presiunea intracerebrală, vâscozitatea sângelui, tonusulvaselor cerebrale, calibrul vaselor cerebrale
REGLAREA CIRCULAŢIEI CEREBRALE
• reglarea circulaţiei cerebrale - sistemic & local
- nervos şi umoral
• particularităţi:
intervenţia promptã şi adecvatã a factorilor locali de control, în relaţie cu dependenţa critică a creieruluifaţă de supleerea cu O2 şi glucoză
CONTROLUL NERVOS AL CIRCULAŢIEI CEREBRALE
La nivel sistemic, prin reglarea TA:• centri reflecşi cardio-vasculari bulbo-pontini• controlul circulaţiei cerebrale prin modularea TA la valori
care sã asigure un gradient presional adecvat în vaselecerebrale (p.a. medie în limitele autoreglãrii circulaţieicerebrale = 60–140 mmHg la normotensivi)
La nivel local, prin inervaţia vaselor cerebrale de către:• fibre nervoase simpatice• fibre nervoase parasimpatice• fibre nervoase senzitive• posibil de fibre ce provin din căi nervoase centrale:
mediaţie posibilă: neuropeptide (NPY, VIP, SP şi CGRP), NO, etc.
Inervaţia aa. cerebrale de către sistemul nervos autonom(simpatic & parasimpatic) şi de către nervii senzitivi. Endoteliul poate produce oxid nitric (NO), endotelină (ET), EDHF(endothelium derived relaxing factor), care pot influenţa tonusul vascular.
Nervi perivasculari ai arterelor cerebrale la om. Ramuri ale arterei comunicante posterioare: imunohistochimie
pentru (a) NPY, (b) VIP, (c) SP şi (d) CGRP.
Inervaţia simpatică• Originea fibrelor simpatice: ggl. cervical superior
• Distribuţia şi funcţia terminaţiilor nervoase simpaticescade odată cu diminuarea calibrului vascular.
• Receptorii adrenergici din muşchiul neted al vaselorcerebrale de rezistenţă au o densitate mai mică şi suntmai puţin sensibili la stimulare, comparativ cu receptoriiadrenergici din alte segmente vasculare
• Determină vasoconstricţie cerebrală, de 10 ori mai puţin intensă decât cea din alte teritorii vasculare
Inervaţia PS• Originea probabilã a fibrelor PS:
ggl sfenopalatin, otic, miniggl carotidei interne
• Tipuri de neurotransmiţători:- acetilcolinã (Ach), NO- peptidul intestinal vasoactiv (VIP):
acţ > la nivelul arterelor de calibru mic, legându-se de receptorii VIP ai celulelor musculare netede
- peptidul histidină isoleucină (PHI)- neuropeptidul Y
• Determină relaxarea vaselor cerebrale
Inervaţia senzitivă• Originea fibrelor senzitive: ggl. trigeminal
• Mediatori: substanţa P, CGRP, neurokinina A (NKA), CCK, galanina
• Determină vasodilataţie cerebrală
Inervaţia prin fibre de origine corticală
• Origine în neuronii corticali bipolari, ale căror prelungirise distribuie arterelor piale
• Mediatori: VIP
• Rol: corelarea DSC local cu metabolismul neuronal(vasodilataţie în condiţiile creşterii metabolismuluineuronal)
REGLAREA MIOGENĂ A CIRCULAŢIEI CEREBRALE
• Independent de prezenţa endoteliului, vasele sanguine cerebrale sunt miogenic active
• Parametru = tensiunea peretelui vascular
• Finalitate = menţinerea constantã a fluxului sanguin în timpul variaţiilor presiunii de perfuzie cerebralã
• Vasele cerebrale de rezistenţă se dilată cu scăderea p.a.şi se contractã când aceasta creşte
• Răspunsul vascular activ tinde să menţină în limitenormale tensiunea din peretele arterial
CONTROLUL METABOLIC AL CIRCULAŢIEI CEREBRALE
• Cuplarea metabolismului cu fluxul sanguin cerebral:
- creşterea conc interstiţiale a H+, CO2, K+ şi a adenozinei- scăderea PaO2 sau a concentraţiei de Ca2+
produc o relaxare a muşchiului neted vascular, cu scăderea rezistenţei vasculare cerebrale şi creşterea perfuziei sanguine
Vulnerabilitatea selectivă• Creier - cord – rinichi – ficat – intestin• Neuroni – cel. gliale – cel. endoteliale• Neuroni hipocampici (CA1, CA3, DG), cel. Purkinje, neuroni corticali
piramidali...
• Cauze:rata metabolică crescută / nivel de activitatetemperaturăarhitectură vascularăproprietăţi intrinseci celulare: exprimarea diferitelor canale ionice, ca răspuns la expunerea excitotoxică, stres oxidativreglarea calciului intracelularvârsta