1

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI

DR LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ II. KULAK BURUN BOĞAZ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: OP.DR.ARİF ŞANLI

CİSPLATİN İLE İNDÜKLENEN OTOTOKSİSİTEDE PROTEKTİF AMAÇLA KULLANILAN İNTRATİMPANİK DEKSAMETAZON İLE

E VİTAMİNİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

UZMANLIK TEZİ

DR. EMİN AYDURAN

İSTANBUL 2009

2

ÖNSÖZ

Birlikte çalışma onuruna eriştiğim, asistanlık eğitimim süresince değerli bilgi ve

tecrübelerinden faydalandığım, hekimliğinin yanı sıra insani değerleri ile de örnek aldığım,

her zaman yakın ilgi ve desteğini gördüğüm hocam ve klinik şefim Sayın Dr. Arif ŞANLI’ ya;

İhtisasım süresince desteklerini benden esirgemeyen, deneyimlerini paylaşmaktan

çekinmeyen, önerilerinden faydalandığım şef muavinimiz Sayın Dr. Sedat AYDIN’ a;

Birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum ve birçok şey paylaştığım başasistanım

Sayın Dr.Mehmet EKEN ve kıymetli uzmanım Sayın Dr.Mustafa PAKSOY’a;

Kısa süreli de olsa çalışma fırsatı bulduğum, bilgilerinden yararlandığım ve her zaman

aklımda olan sayın Dr.Ziya BOZKURT ve Dr.Resul ÖZTÜRK’e;

Aynı kıdemi paylaştığım, tüm zorlukları birlikte sırtlandığım, hekimlik yönü kadar

insanlığıyla da gurur duyduğum değerli arkadaşım Sayın Dr.Zeynep Alev SARISOY’a;

Asistanlık sürem boyunca çalışma imkanı bulduğum Sayın Dr.İlter TEZER, Dr.Günay

Ateş EVREN, Dr.Cenk EVREN, Dr.Özlem Çelebi ERDİVANLI, Dr.Ahmet Burçin SARISOY,

Dr.Ümit HARDAL, Dr.Ömer TAŞDEMİR, Dr.Gökhan ALTIN, Dr.Sermin KİBAR, Dr.

Süleyman Hilmi YILMAZ ve Dr.Uğur TAPAR’a;

5 yıllımı paylaşmaktan kıvanç duyduğum KBB kliniği ve ameliyathane hemşiresi ve

personellerine;

Beni yetiştirip büyüten, buralara gelmemde çok emek veren ve hakkı bulunan sevgili

ANNE VE BABAMA; her zaman yanımda olan, sabrını ve desteğini hiç esirgemeyen sevgili

eşim SEMRA ve bitanecik kızım EDA’ya sonsuz sevgilerimi ve teşekkürlerimi sunarım.

Dr.Emin AYDURAN

İstanbul, 2009

3

İÇİNDEKİLER ŞEKİL DİZİNİ.............................................................................................................. 4

TABLO DİZİNİ............................................................................................................ 4

FOTOĞRAF DİZİNİ ................................................................................................... 4

GRAFİK DİZİNİ .......................................................................................................... 4

KISALTMALAR.......................................................................................................... 5

1.GİRİŞ.......................................................................................................................... 6

2.GENEL BİLGİLER .................................................................................................. 8

2.1 Kulak embriyolojisi......................................................................................... 8

2.2 Kulak anatomisi .............................................................................................. 10

2.3 İç kulak histolojisi ........................................................................................... 17

2.4 İç kulak fizyolojisi ........................................................................................... 21

2.5 Santral işitme yolları....................................................................................... 21

2.6 İşitme fizyolojisi............................................................................................... 22

2.7 Sıçan kulağı anatomisi .................................................................................... 25

2.8 Ototoksisiteye genel bakış............................................................................... 27

2.9 Cisplatin ........................................................................................................... 28

2.10 Deksametazon................................................................................................ 29

2.11 E vitamini....................................................................................................... 29

2.12 Ototoksisitenin odyolojik monitorizasyonu ................................................ 30

3. MATERYAL VE METOD...................................................................................... 35

4. BULGULAR ............................................................................................................. 39

5. TARTIŞMA .............................................................................................................. 47

6.SONUÇLAR .............................................................................................................. 54

7.ÖZET.......................................................................................................................... 55

8.KAYNAKLAR........................................................................................................... 57

4

ŞEKİL DİZİNİ Şekil 1. Kulak yapılarının koronal kesiti

Şekil 2. İç kulak yapıları

Şekil 3. Membranöz labirent

Şekil 4. Sıçan orta kulağı.

TABLO DİZİNİ Tablo.1. Deney grupları

Tablo 2. İşitsel beyinsapı davranımları eşikleri (ABR) (dB)

Tablo 3. İşitme Kaybı Değerlendirilmesi

RESİM DİZİNİ Resim 1. Fotomikrograftta kokleanın radial görüntüsü

Resim 2. Fotomikrograftta corti organının radial görüntüsü

Resim 3. Mikroskop altında sıçan kulak muayenesi ve miringotomi uygulanması

Resim 4. Sedatize edilen sıçanlara intratimpanik ilaç uygulanımı

Resim 5. Sıçanlara iğne elektrot uygulanması

GRAFİK DİZİNİ Grafik 1. İntratimpanik saline uygulanımı öncesi ve sonrasında elde edilen ABR eşik değerleri

Grafik 2. İntraperitoneal Cisplatin uygulanımı öncesi ve sonrası elde edilen ABR eşik değerleri

Grafik 3. İntraperitoneal Cisplatin ve İntratimpanik Deksametazon uygulanımı öncesi ve sonrasında

elde edilen ABR eşik değerleri

Grafik 4. İntraperitoneal Cisplatin ve İntratimpanik E vitamini uygulanımı öncesi ve sonrasında elde

edilen ABR eşik değerleri

Grafik 5. 12 kHz’teki işitme kaybı değerleri.

Grafik 6. 16 kHz’teki işitme kaybı değerleri

5

KISALTMALAR Vit E: E vitamini

DKY: Dış kulak yolu

ABR: İşitsel beyin sapı yanıtı (Auditory Brainstem Responses)

Hz: Hertz

İ.T: intratimpanik

dB: Desibell

İTH: İç titrek tüylü hücre

DTH: Dış titrek tüylü hücre

ÖT: Östaki tüpü

NO: Nitrik oksit

NOS: Nitrik oksit sentaz

OAE: Otoakustik emisyon

DPOAE: Distortion product otoakustik emisyon

TEOAE: Transient uyarılmış otoakustik emisyon

İ.P: intraperitoneal

İ.V: intravenöz

LDH: Laktat dehidrogenaz

VİT E: E vitamini

LR: Laktatlı ringer solusyonu

MTBA: 4-metiltiobenzoik asit

NAC: N-asetil sistein

NADH: Nikotinamid adenin dinükleotid

6

1.GİRİŞ

Bir ilacın ya da kimyasal bir ajanın, işitme kaybı, denge bozukluğu ya da her iki

semptomu birden ortaya çıkaracak şekilde iç kulak disfonksiyonuna neden olmasına

ototoksisite denir. İç kulak dokuları hem geçici hem de kalıcı olarak zarar görebilir. Birçok

ajan ototoksisiteye neden olabilir.

Ototoksisite sıklıkla otolojinin alanı dışında uygulanan tedaviler sonrasında meydana

gelmektedir. Bu nedenle kulak burun boğaz hekimlerinin böylesi ototoksik ilaçların etkilerini

önceden bilip, tedavi sürecinde ilacın kullanılmasına devam edilmesi, ilacın kesilmesi veya

koruyucu diğer bazı ilaçlarla birlikte kullanılması gibi konularda bilgili olması gerekmektedir.

Günümüzde antibiyotikler, diüretikler, antienflamatuarlar, antineoplastik ajanlar,

antimalaryal ilaçlar ve diğer bazı ilaçların ototoksisiteye neden olduğu bilinmektedir (1).

Ancak pek çok yeni ilaç ya da kimyasal maddenin de ototoksik olabileceği daima akılda

tutulmalıdır.

Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum II) baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu,

solid testis, over, mesane, prostat, serviks tümörleri ve küçük hücreli olmayan akciğer

karsinomları gibi pek çok malign hastalığın tedavisinde yaygın olarak kullanılan etkili bir

antineoplastik ajandır (2). Bununla birlikte ototoksisite, nefrotoksisite, myelotoksisite,

gastrointestinal toksisite ve periferal nöropati gibi ciddi yan etkileri cisplatinin klinik

kullanımını kısıtlamaktadır. Özellikle nefrotoksisite ve ototoksisite, doz sınırlayıcı major yan

etkilerdir. Nefrotoksisite, hipertonik saline solüsyonu ve diüretik ajanlarla zorlu diürez

sağlamak yoluyla etkin şekilde engellenebilmektedir. Bu metod cisplatinin antitümöral

dozajını arttırsa da ototoksisite insidansı ve şiddeti üzerinde herhangi bir değişiklik meydana

getirmemektedir (3). Cisplatinin ototoksik etkisi tinnittusun eşlik ettiği, irreversible, progresif,

bilateral yüksek frekanslardaki sensorinöral işitme kaybı ile karakterizedir. Ototoksisite

insidansını etkileyen faktörler arasında uygulanım şekli, kümülatif doz, yaş, diyet faktörleri,

serum protein seviyeleri, genetik faktörler ve kranial radyoterapi öyküsü yer almaktadır (2,3).

Cisplatin, cochleadaki dış tüylü hücrelerde bazalden apekse doğru progresif olarak

hasara neden olur. Bununla beraber iç tüylü hücrelerde de sporadik bir destrüksiyon meydana

gelir. Cisplatin ototoksisitesi yalnızca tüylü hücrelerle sınırlı olmayıp stria vaskülariste atrofi,

reissner membranının kollapsı ve corti organındaki destek hücrelerinin de hasarını içerir (4).

Cisplatin gerek superoksit iyonları gerekse hidroksil radikalleri gibi aktif oksijen türlerini

üretebilir ve normal dokudaki antioksidan enzimleri inhibe edebilir (5,6,7). Reaktif oksijen

partiküllerinin akümülasyonunun cisplatin ototoksisitesine aracılık ettiğine dair bulgular

mevcuttur. Bu sebeple antitümöral etkinliği değiştirmeksizin cisplatinin oluşturduğu hasarı

7

azaltmak için birçok koruyucu ajan cisplatin ile birlikte kullanılmaktadır. Deksametazon ve

E vitamini (Vit E) de bu ajanlar arasında yer almaktadır.

Glukokortikoidler (deksametazon, prednizon, metilprednizolon vs.) otoproteksiyonda

umut vadedici potansiyel bir ilaç grubudur. Bununla birlikte sistemik glukokortikoidler

otoimmun iç kulak hastalıkları, endolenfatik hidrops, Meniere Hastalığı, tinnitus ve ani ya da

idyopatik işitme kayıpları gibi çeşitli koklear hastalıklarda etyoloji belli olmadığında işitme

kaybının tedavisinde kullanılmaktadırlar (8). Kortikosteroidlerin iç kulakta reaktif oksijen

ürünlerinin oluşumunu sınırladıkları gösterilmiştir (9,10). Hayvan çalışmalarında; cisplatin

ototoksisitesi ile benzer patogeneze sahip olduğu düşünülen aminoglikozid ototoksisitesinde

kortikosteroidlerin protektif etkileri olduğu gösterilmiştir (11,12). Farelerin iç kulak

yapılarında kortikosteroid reseptörlerinin varlığı steroidlerin iç kulakta etkilere yol

açabileceğini göstermektedir (13).

Vit E tokoferol ve tokotrienol türevlerini kapsayan bir vitamindir. Antioksidan aktivitesi

en yüksek olan α-tokoferoldür. α-tokoferol lipofilik özelliğinden dolayı membran spesifik

antioksidan olup plazma membranı, mitokondri ve mikrozom gibi membrandan zengin hücre

kısımlarında bulunur. Çok güçlü bir antioksidan olarak, zarsal fosfolipidlerin yapısındaki

doymamış yağ asitlerini serbest radikallerin etkisinden koruyan ilk savunma hattını oluşturur.

Lipid peroksil radikalini ortadan kaldırarak, lipid peroksidasyon zincir reaksiyonlarını sona

erdirir. Bu özelliğinden dolayı zincir kırıcı antioksidan olarak bilinir (6,7,14).

Yapılan bazı çalışmalarda antioksidan maddelerin cisplatin kaynaklı ototoksisite üzerine

koruyucu etkinliğinin olduğu gösterilmiştir. Teranishi ve arkadaşları Vit E’nin cisplatin

ototoksisitesi üzerine koruyucu etkisi olduğunu göstermişlerdir. Fetoni ve arkadaşları

tokoferol ve tioproninin koruyucu etkinliğini saptamışlardır. Kalkanis ve arkadaşları Vit E’nin

cisplatin ototoksisitesini azalttığını göstermişlerdir. (6,7,14).

Bizim çalışmamızda daha önce cisplatin ototoksisitesini azalttığı gösterilen

deksametazon ile Vit E’nin intratimpanik (i.T) uygulamalarının koruyucu etkinliklerinin

işitsel beyin sapı yanıtı (Auditory Brainstem Responses-ABR) ile kantitatif olarak

değerlendirilip karşılaştırılması amaçlanmaktadır.

8

2.GENEL BİLGİLER

2.1 KULAK EMBRİYOLOJİSİ

Kulağın üç parçasından en önce gelişimini tamamlayan iç kulaktır.

Rhombensephalon’un her iki yanındaki ektodermden gelişir. 3.haftanın sonunda, embriyo 2-4

mm büyüklüğüne ulaştığında, yüzeyel ektodermin kalınlaşmasıyla otik lamina ortaya çıkar.

Lamina otica’daki derin hücrelerin gelişmesi ile bu yapı kısa bir sürede içe doğru çöker. Bu

şekilde nöral oluk ve iki tarafındaki akustiko-fasiyal tümsek ortaya çıkar. Bunların birleşmesi

ile kulak taslağı yüzey epitelinden ayrılır ve bir vezikül haline gelir (15).

Otik vezikül oluşurken bundan ayrılan bir hücre grubu vezikül ile rhombencephalon

arasında statoakustik ganglionu yapar. 4. ve 5. haftalarda statoakustik ganglion üst ve alt

olarak ikiye bölünür ve spiral ve vestibüler ganglionları yapar. Bir taraf işitme duyusu için

corti organına diğer taraf ise denge duyusu için utrikulus ve duktus semisirkülarisin içine

doğru ilerler. Embriyo 8 mm olduğunda vestibüler ve koklear taslaklar birbirinden ayrılır.

Ventralde yer alan kısımdan korti organı ve koklea gelişir. Dorsalde kalan kısımdan ise

utrikulus, kanalis semisirkülaris, duktus endolenfatikus ve duktus utrikulosakkularis gelişir.

Koklear kanal 6. haftada gelişmeye başlar. 7.haftada kokleanın birinci turu oluşmuştur ve

8.haftanın sonunda 2,5 tur tamamlanmış olur. Bu sırada koklea ile sakkulusun geri kalan

kısmı arasındaki bağlantı duktus reuniens halini alır. Daha sonra duktus koklearisin skala

vestibüliye bakan tarafında membrana vestibülaris (Reissner membranı), skala timpaniye

bakan tarafı ise basiller membranı oluşturur (15).

Korti organının gelişmesi bazal turdan apekse doğru olur. Korti organı koklear kanalın

duvarındaki hücrelerden gelişir. 22.hafta iç titrek tüylü hücreler, dış titrek tüylü hücreler,

destek hücreleri ve Hensen hücreleri meydana çıkar. Akustikofasiyal ganglion, üst ve alt

olarak ikiye ayrılır. Üstte bulunandan N.vestibülarisin süperior dalı, altta bulunandan ise

inferior dalı doğar. VIII. kranial sinirin alt kısmı kalınlaşır ve koklear siniri meydana getirir

(15).

6.haftada otik vezikülün ventral kısmından koklear kanal gelişirken aynı anda dorsal

kısımdan iç kulağın denge fonksiyonundan sorumlu kısımları gelişmeye başlar. Bu devrede

otokistin iç yüzeyinde endolenfatik duktus ortaya çıkar. 14 mm büyüklüğündeki bir

embriyoda vestibüler parçada poşlar görülmeye başlar. Bunların periferik parçalarından yarım

daire kanalları meydana gelir. 20 mm büyüklüğündeki embriyoda (7.haftada) vestibüler parça

9

utrikül ve sakküle bölünür ve 30 mm çapındaki bir embriyoda (8.haftada) erişkin iç kulak

çaplarına erişilir. 9.haftada vestibüler sistemdeki tüylü hücreler iyice şekillenir ve sinir uçları

ile sinapslar yaparlar.

Yarım daire kanalları 6.haftada oluşmaya başlar. 7.haftada kanalların ampullalarında

zar labirentteki epitelden crista ampullaris meydana gelir. 11.haftada maküladaki duysal

epitelyum ve destek hücreleri ayrılır ve otolitler oluşur. 22.haftada gelişme tam olarak

tamamlanır.

Makülalar 14.ile 16.haftalar arasında gelişirler. Önce otik vezikülün iç yanı kalınlaşır

ve ortak maküla oluşur. Daha sonra maküla ikiye bölünür. Üstte bulunandan utrikulus ve üst

ve horizontal kanalların makülaları, altta bulunandan sakkülus ve posterior yarım daire

kanalları meydana gelir. Membranöz labirentin geliştiği otik vezikülün etrafı başlangıçta

mezenşim ile sarılıdır. Mezenşim zamanla değişerek önce kıkırdak, daha sonra da kemik

labirenti (otik kapsül) yapar. Kemik labirent ile zar labirent arasında perilenfatik aralık oluşur.

Membranöz otik kapsül gelişmesini tamamladıktan sonra otik kapsül kemikleşmeye

başlar. Ondört kemikleşme noktası ile kemikleşir. Bu kemikleşme noktaları aynı zamanda

meydana çıkmaz. Otik kapsülün kemikleşmesi altıncı ayın sonunda tamamlanır. Modiolusun

gelişmesi otik kapsülden bağımsızdır. Kıkırdak modiolus koklear kanalın iç ucu çevresindeki

mezenşimden gelişir ve çevrede oluşan otik kapsül kıkırdağı ile birleşir. Kemik spiral lamina

ise 23.haftada gelişmeye başlar (15).

10

2.2 KULAK ANATOMİSİ

Kulak işitme ve denge fonksiyonlarının periferik organı olup, temporal kemik içine

yerleşmiştir (Şekil 1). Görevleri ve yapıları bakımından birbirinden farklı üç parçadan oluşur.

1) Dış Kulak 2) Orta Kulak 3) İç Kulak

Şekil 1. Kulak yapılarının koronal kesiti

Dış Kulak Dış kulak üç kısma ayrılarak incelenir; Kulak kepçesi (auricula), dış kulak yolu (meatus

acusticus externus) ve kulak zarı (timpanik membran-TM).

Kulak kepçesi, perikondrium ve deri ile örtülmüş ince elstik kartilajdan oluşan bir

yapıdır. Deri, dış kulak yolu (DKY) kıkırdağı, kas ve bağlar aracılığı ile kafatasına

yapışmıştır.

DKY’nun uzunluğu kulak zarının oblik yerleşmesi nedeniyle, arka duvarda 25 mm, ön

alt duvarda 31mm’dir. DKY, kıkırdak ve kemik olmak üzere iki parçadan oluşur. 1/3 dış

kısmı kıkırdak, 2/3 iç kısmını kemik yapı oluşturur. DKY’nu örten deride ter, yağ ve serümen

bezleri vardır. Kemik kısmı örten deri ise oldukça ince olup periostun üzerini örter ve bu

kısım kıl, yağ ve serümen bezleri içermez.

Kulak zarı, DKY’nun sonunda yer alan ve orta kulak boşluğunu DKY’dan ayıran bir

perdedir. Vertikal uzunluğu 9–10 mm, horizontal uzunluğu 8-9 mm ve ortalama kalınlığı ise

0,074 mm’dir. Dış yüzde DKY derisinin devamı olan kutenöz tabaka, iç yüzde orta kulak

mukozasının devamı olan mukozal tabaka ve arada fibröz tabakadan oluşur. Kulak zarı sulcus

timpanicus içine Gerlach halkası denen anulus fibrosus ile tesbit edilmiştir. Anulus üstte tam

değildir. Anterior ve posteror malleolar ligamanlarla devam eder. Kulak zarının bu

11

ligamanların üstünde kalan gevşek kısmına pars flaccida (Schrapnell zar), alttaki gergin

kısmına da pars tensa adı verilir. Pars tensa kulak zarının büyük kısmını oluşturur ve ses

dalgaları ile titreşen kısım burasıdır.

Orta kulak

Orta kulak, kulak zarı ile kemik labirent arasında bulunan, östaki borusu aracılığı ile dış

ortamla, aditus yolu ile mastoidin havalı boşlukları ile bağlantısı olan, mükoz membranlarla

örtülü bir alandır. Ortalama hacmi 0,5 cm³ kadardır. Orta kulak boşluğunun 6 duvarı vardır

(16,17).

1- Üst duvar (Tegmen tympani): Epitimpanumun tavanını oluşturur ve orta kranial fossa

ile komşudur.

2- Alt duvar: Hipotimpanumun tabanını oluşturur. Juguler bulbus ve juguler ven ile

komşudur.

3- Arka duvar: Mastoid ile ilişkilidir. Arka kısmında ayrıca stapes kası ve stapes

tendonunun yapıştığı eminentia pyramidalis, facial sinirin ikinci parçası ile çok yakın

komşuluk gösterir ve hemen lateralinden chorda tympani siniri orta kulak boşluğuna

girer. Eminentia pyramidalis ile chorda tympani arasında recessus facialis vardır.

Eminentia pyramidalis medialinde sinus tympani bulunur. Recessus facialis’in arka

üstünü sınırlayan fossa incudis içerisinde inkus kısa kolu yer alır.

4- Ön duvar: Karotis internanın yaptığı çıkıntı ile östaki borusu ve tensör timpani kası

bulunur.

5- İç duvar: Promontoryum aracılığı ile iç kulakla komşuluk gösterir.

6- Dış duvar: Yukarıdan aşağıya doğru scutum, kulak zarı ve hipotimpanum olmak

üzere üç kısma ayrılır.

Orta kulak boşluğunda üç tane hareketli kemikçik vardır. Kemikçikler orta kulak

boşluğunun üst ve arka kısmına yerleşmişlerdir ve bu boşluğa bağlarla tutunurlar (16).

Kemikçiklerin en büyügü Malleus adını alır. Malleus baş, boyun ve üç çıkıntıdan

(manibrium mallei, anterior ve lateral çıkıntılar) oluşur. Manibrium mallei parçası ile kulak

zarına yapışır. Malleusun üç adet asıcı ligamenti bulunur: Anterior malleolar, lateral malleolar

ve süperior malleolar ligament. İnkus, bir gövde ve iki koldan oluşur. İnkusun gövde kısmı

malleus ile, uzun kolu ise stapes ile eklem yapar. Medial ve lateral inkudomalleolar

ligamanlar inkus gövdesini malleus başına bağlar. Vücudun en küçük kemiği olan stapes, baş,

boyun, taban ve iki bacaktan oluşur. Stapes tabanı ligamentum annulare ile oval pencereye

sıkıca yapışır.

12

Kemikçiklere yapışan kaslar ise M.tensor tympani ve M.stapedius’tur. Tensör timpani

kası trigeminal sinir tarafından innerve edilir ve kasıldıgı zaman manibriumu içe ve arkaya

çekerek kulak zarını tesbit eder. Stapes kas tendonu, eminentia pyramidalis’den çıkar ve

stapesin başına yapışır. Stapes kası fasial sinir tarafından innerve edilir ve kasıldığında yüksek

şiddetteki seslerin iç kulağa geçişini engelleyerek koruyucu mekanizmaya yardımcı olur (17).

Östaki tüpü, orta kulak boşluğu ile nazofarenksi birbirine bağlayan ve nazofarenkse

doğru anteroinferolateral seyir gösteren, huni şeklinde bir yapıdır. Çocuklarda daha kısa ve

düz bir seyir gösterir. Orta kulak tarafında kalan posterolateral 1/3 kısmı kemik, nazofarenks

tarafındaki 2/3 anteromedial kısmı ise kıkırdaktan oluşur. Östaki tüpünün açılıp

kapanmasından m. tensör veli palatini, m. levator veli palatini ve m. salpingopharyngeus

sorumludur (17).

İç Kulak

İç kulak, işitme ve denge ile ilgili reseptörlerin bulunduğu kısımdır ve temporal kemiğin

petröz bölümünde yerleşmiştir. İşitme ve denge organlarını barındırır. Yuvarlak ve oval

pencereler yolu ile orta kulak, koklear ve vestibüler akuaduktuslar yolu ile kafa içi ile

bağlantılıdır. Kemik (osseöz) ve zar (membranöz) labirent olmak üzere iki kısımdan oluşur

(16,17).

Şekil 2. İç Kulak Yapıları

Kemik (osseöz) labirent: Kemik labirenti otik kapsül adı verilen sert kompakt kemik

dokusu oluşturur. Zar labirent bunun içinde yer almaktadır. Aralarında perilenf adı verilen sıvı

bulunur (18,19).

13

Kemik labirent şu kısımlardan oluşur:

1. Vestibulum

2. Kemik semisirküler kanallar

3. Koklea

4. Aquaduktus vestibuli

5. Aquaduktus koklea

Zar (membranöz) labirent: Zar labirent kemik labirentin içinde aynı şekli alır. Zar

labirent kemik labirenti tamamen doldurmaz. Onun ancak 1/3 kısmını doldurur.

Zar labirent şu kısımlardan oluşur:

1. Utrikulus

2. Sakkulus

3. Duktus semisirkülaris

4. Duktus endolenfatikus

5. Duktus perilenfatikus

6. Duktus koklearis

7. Korti organı

Kemik (osseöz) labirent

Vestibulum: Yaklaşık 4 mm çapında düzensiz ovoid bir kavitedir. Dış yan duvarı

yuvarlak ve oval pencere aracılığıyla timpanik kaviteye; ön duvar kokleaya komşudur. Üst ve

arka duvarda semisirküler kanallarla birleşir. İç yan duvarda ise ön altta sakkulus’un yerleştiği

spherical resess, arka üstte ise utrikulus’un yerleştiği eliptical resess bulunur (18).

Kemik semisirküler kanallar: Superior, posterior ve lateral olmak üzere üç adet

semisirküler kanal uzayın üç ayrı düzlemine yerleşmiştir. Her biri yaklaşık olarak bir dairenin

2/3’ü kadar olan bu kanallar vestibulum’a açılır.

Koklea: İç kulağın ön kısmında bulunan ve şekli salyangoza benzeyen kemik bir tüptür.

Modiolus, kanalis spiralis koklea ve lamina spiralis ossea’dan oluşur. Modiolus, kokleanın

eksenini oluşturur. Modiolus içindeki ince kanallardan koklear damarlar ve VIII. kranial

sinirin lifleri geçer. Bu kanalcıkların hepsi modiolusun spiral bir şekilde olmasından dolayı

modiolusun spiral kanalı adı da verilen Rosenthall kanalına açılırlar. Bu kanalın içinde

ganglion spirale de denilen Korti ganglionu bulunur. Canalis spiralis koklea, modiolusun

çevresini iki buçuk defa spiral olarak dolanan kemik bir yoldur. Bu yol, vestibulun ön alt

kısmından başlar ve zirve veya kupula adı verilen kapalı bir uçla sonlanır. Lamina spiralis

14

ossea, modiolustan uzanan kemik bir laminadır. Baziler membran adı verilen fibröz bir tabaka

ile devam eder ve karşı duvara ulaşarak canalis spiralis kokleayı ikiye böler. Vestibuluma

açılan üst parçaya skala vestibuli, fenestra koklea aracılığıyla cavum timpaniye açılan alt

parçaya skala timpani denir. İki skala kokleanın tepesinde helikotrema denilen delikle birleşir.

Lamina spiralis ossea’nın serbest kenarı ile canalis spiralis kokleanın dış yan duvarı

arasındaki baziller membranın üzerinde, korti organı (organum spirale) adı verilen işitme

organı bulunur.

Aquaduktus vestibuli: Vestibulumun iç yan duvarından başlayıp petröz kemiğin fossa

subarkuata denilen çukurunda sonlanır. Bu kanalın içinde zar labirente ait duktus

endolenfatikus ve onun ucunda sakkus endolenfatikus vardır (18,20).

Aquaduktus koklea: Skala timpaniden başlayıp petroz kemik alt yüzünde

subaraknoidal boşluğa açılan kemik kanaldır. Bu kanal içinde duktus perilenfaticus ve

v.canalikuli koklea vardır.

Zar (membranöz) labirent

Utrikulus: Vestibulumun iç yan duvarındaki eliptikal reseste bulunur. İç yan duvarında

makula utrikuli adı verilen kısmında denge hücreleri bulunur ve buradan n. utrikularis başlar.

Utrikulusta duktus semisirkülaris’lerin açıldıgı beş ve duktus utrikulosakkülaris’in açıldığı bir

adet delik bulunur.

Şekil 3. Membranöz lebirent

15

Sakkulus: Vestibulumun iç yan duvarındaki spherical resseste bulunur. Bunun da iç

yan duvarında makula sakkuli adı verilen kısımda denge hücreleri vardır ve buradan

n.sakkülaris başlar. Sakkulusta bir tane duktus utrikulosakülaris’e ait, bir tane de sakkulusu

duktus koklearis’e bağlayan duktus reuniense ait iki delik vardır.

Duktus semisirkularis: Kemik semisirkuler kanalların içerisinde bulunurlar. Ancak

kemik kanalların 1/5 kalınlığındadır. Diğer 4/5’lik kısmı perilenf ile doludur. Membranöz

kanalların ampullaları içerisinde krista ampüllaris adı verilen kabarık bölgelerde duyu epiteli

mevcuttur. Buralardan n. ampullaris anterior, n. ampullaris posterior ve n. ampullaris

lateralis başlar. Her üç n. ampullaris daha sonra n. utrikularis ve n. sakkularis ile birleşerek

n. vestibularis’i oluşturur.

Duktus endolenfatikus: Duktus utrikulosakkularis adlı borucuktan doğar. Aquaduktus

vestibuli adlı kemik kanal içinde ilerler. Fossa subarkuata’daki sakkus endolenfatikus adlı

şişlikte dura mater altında sonlanır.

Duktus perilenfatikus: Aquaduktus koklea içerisinde bulunur ve skala timpani ile

subaraknoid boşluğu birleştirir. İçinde perilenf bulunur.

Duktus koklearis: İki ucu kapalı üç yüzlü bir boru şeklinde olan duktus koklearisin

tepesinde bulunan kör ucuna çekum kupulare, taban kısmındaki kör ucuna ise çekum

vestibulare denir. Çekum vestibulareye yakın bölümünden çıkan duktus reuniens aracılığıyla

sakkulusa bağlanır. Duktus koklearis koklear kesitlerde üç duvarlı bir yapı olarak görülür.

a. Reissner membranı (membrana vestibularis): Duktus koklearisin üst duvarını

oluşturur. Skala vestibuli ve skala mediayı (duktus koklearis) birbirinden ayırır.

b. Ligamentum spirale koklea: Duktus koklearisin dış duvarını oluşturur. Lamina

bazillarisin tutunduğu yerdeki çıkıntılı kenarına crista bazillaris; hemen yukarısındaki oluğa

sulcus spiralis eksternus; bu oluşumu yukarıdan sınırlayan çıkıntıya prominentia spiralis

denir. Dış duvar iç yüzünde stria vaskülaris denilen damardan çok zengin bir tabaka

mevcuttur.

c. Korti organı (organum spirale): Duktus koklearisin içinde ve alt duvarını oluşturan

lamina bazalisin iç üst bölümü üzerine oturur. Çekum kupulaya kadar uzanır.

İç Kulağın Damarları: Labirentin arter, çoğunlukla A. cerebelli anterior inferior’dan

ayrılır ve labirenti kanlandırır. Labirentin arter, baziller arterden hatta doğrudan vertebral

arterden de çıkabilir. İç kulak kanalına VIII. kranial sinirle birlikte girer ve iki ana dala ayrılır.

16

a. Vestibularis anterior ve a. cochlearis communis. Bu dallardan, vestibülü ve kokleayı

besleyecek olan dalcıklar çıkar(a. vestibulocochlearis ve a. Cochlearis)(19,21,22).

Vestibulokoklear ve koklear arter, koklear kanalın lateral duvarında stria vaskülaris ve

spiral laminada kapiller ağ oluşturarak sonlanır. Koklear arter apekse doğru ilerlerken spiral

modiolar arter adını alır. Bu arter bir end arterdir ve obstrüksiyonları sağırlığa yol

açabilmesinden dolayı önemlidir (21). Spiral modiolar arterden arterioller ayrılarak kapiller

dallar verirler ve koklear beslenmeyi temin ederler.

İç kulağın venöz dönüşü arterlerle birlikte seyreden yandaş venlerin birleşmesi yolu ile

oluşan v. labirentica ile olur. Bu da sinüs petrosus superior ve inferior, sinüs transversus ve

v.jugularis interna’ya dökülür. Lenfatik sistem endolenf ve perilenf olarak kabul edilir.

Bunlar da beyin omurilik sıvısına dökülürler (23).

İç kulak sinirleri: Bipolar afferent sinirlerin hücre gövdeleri Rosenthal kanalındaki

spiral ganglionu oluşturur. 2 tip nöron vardır. Tip 1 nöronlar myelinlidir. Tüm popülasyonun

%95’ini oluşturur ve iç saçlı hücrelere dağılırlar. Tip 2 nöronlar myelinsizdir. Toplamın

%5’ini oluştururlar ve dış saçlı hücrelere dağılırlar. Lifler kendi myelin tabakalarını

kaybettikleri yer olan habenula perforata yoluyla kemik spiral laminadan corti organına

geçerler. Dış saç hücreleri için olan lifler, Deiters hücreleri arasındaki üç grup içerisinde olan

spiral ve baziller membran boyunca kortinin tünelinden geçerler. Terminal dallar spiral

liflerden kaynaklanırlar ve çok sayıda dış saç hücrelerini inerve ederler. Bunun tersine her bir

iç saç hücresi çok sayıda tip1 lifler ile inerve edilirler. Tüm sinir sonlanmaları kadeh şeklinde

ve vezikülsüzdür. Granülsüz sonları ile birlikte bu afferent liflere ilaveten granüle olmuş

birçok sonlanımlar hem dış saç hücreleri ile hem de afferent liflerin terminal sonlanımları ile

kontakt yapacak şekilde gözlenmiştir. Bu granüle olmuş sonlar Rasmunsen’nin olivokoklear

demetindeki beyin kökünden kaynaklanan efferent liflerdir. Hücre gövdeleri süperior olivary

kompleks içerisinde yerleşmiştir. Lifler inferior vestibuler sinir ile birlikte ilk olarak beyin

kökünde ilerler fakat vestibulokoklear anastamoz şeklinde kokleaya girerler. İntraganglionik

spiral demetlerde lifler, internal spinal demetler ile iç saç hücrelerini inerve eden afferent

liflere dağılırlar. Alternatif olarak lifler korti tünelinin ortasından geçerler ve iç saç

hücrelerinin gövdelerine dağılırlar. Bu liflerin baskılayıcı olduğu sanılır (24).

17

2.3 İÇ KULAK HİSTOLOJİSİ

Koklea: Kokleanın en önemli ve duyusal reseptör hücrelerinin lokalize olduğu yer olan

duktus koklearis 3 bölüme ayrılır.

Reissner membranı: Skala vestibuli ve skala mediayı birbirinden ayıran birer sıra

hücre arasına yerleşmis ince bir bazal laminadan yapılmıştır. Endolenfe bakan hücreler

küboid yapıda olup apikal mikrovilluslar içerirler. Perilenfe bakan hücreler ise gevşek

biçimde birbirlerine bağlı skuamöz yapıya sahiptir.

Lateral duvar: Duktus koklearisin yan ve dış duvarını yapar. En dışta çoğunluğu tip 1

fibroblast benzeri hücrelerden oluşmuş spiral ligament bulunur. Spiral ligamentin iç tarafında

ise çok katlı yassı epitelden stria vaskülaris bulunur. Stria vaskülaris endolenfteki yüksek

potasyum, düşük sodyum iyon potansiyelini sağlayan marjinal hücreler; fagositoz yeteneği

olan intermediate hücreler; epitel ve endotelin bazal membranının birleşmesinden oluşan ve

molekül geçişine izin vermeyen bazal hücrelerden oluşur. Stria vasküaris ile bazal membran

arasında iyon ileten enzimler içeren çok sayıdaki tip 2 fibroblast hücrelerinden oluşmuş spiral

prominens bulunur.

Baziller Membran: Bağ dokusundan oluşan bir membrandır. Membran boyunca

genişlik bazal turdan başlayarak apikale doğru artar. Baziller membran hareketlerinin frekansa

özel olması, frekans analizi ve ses şiddetinin alınabilmesi bu sayede olmaktadır. Baziller

membranın dış tarafında endolenfle temas eden kübik küçük mikrovilluslu hücrelerden oluşan

ve büyük moleküllerin geçişine izin vermeyen Cladius hücreleri;cladius hücreleri taban kısmı

ile baziller membran arasına yerleşmiş, tek katlı küboid hücrelerden oluşan, fibronektin üreten

ve karbonik anhidraz içerdiginden dolayı iyon ve sıvı trasportunda etkili olan Boettcher

hücreleri bulunur (19).

18

Resim 1: Kokleanın radial kesitinde Reissner membranı (RM), spiral ligament (SL), stria vaskularis (SV), spiral prominence (SP), external sulkus (ES), basiller membran (BM), pars arcuata (PA), pars pectinata (PP), Boettcher hücreleri (B), Claudius hücreleri (C), Corti organı (OC), tektoryal membrane (TM), iç sulkus hücreleri (IS), spiral limbus (L), habenula perforata (çember) ve osseous spiral lamina (OSL).

Korti organı: Baziller membran ve perilenfteki mekanik titreşimleri sinir liflerini

uyaran elektrik akımlarına dönüştürür. Korti organı baziller membran, üzerine dayanmış

destek hücreleri, spiral şeklinde dizilmiş çeşitli duyusal hücreler ve bunların üzerini örten

tektorial membrandan oluşur.

Resim 2: Fotomikrografta Corti organının radyal kesiti ve içerdiği hücreler görülmekte. Hensen hücreleri (H), Corti’nin dış tüneli (OT), Deiters hücreleri (D), Nuel Boşluğu (yıldızlar), üç sıra dış titrek tüylü hücre (O3, O2, O1), dış sütun hücreleri (OP), Corti’nin iç tüneli (IT), iç sütun hücreleri (IP), iç titrek tüylü hücre (I), tüylü hücre stereociliaları (S), iç parmaksı hücreler (PH), ve iç sınır hücreleri (IB). Ayrıca iç sulkus hücreleri (IS), myelinli sinir lifleri (MF) , vasa spirale (VS), tektoryal membran ve Hensen şeriti(H), Hardesty membranı (ok), marjinal net (MN), ve cover net (okbaşları).

19

1. Destek Hücreler

Hensen hücreleri: Korti organının yan sınırını oluşturur. Koklea apeksine doğru

uzunlukları artar. Çekirdekleri sitoplazmanın üst kısmında bulunur. Birkaç dizi halindedirler.

Hensen hücreleri ile dış titrek tüylü hücreler arasında dış korti tüneli bulunur (16,19).

Deiters hücreleri: Dış tüylü hücrelerin destekleyici hücreleridir. Baziller membrana

bağlıdırlar. Dış titrek tüylü hücrelerin çevresini sararlar. Sadece tabanda açıktır ve buradan da

efferent ve afferent sinir lifleri dış titrek tüylü hücrelere ulaşırlar. Dış titrek tüylü hücreler ve

Deiters hücreleri parmaksı çıkıntılarla retiküler membranın oluşmasına katkıda bulunurlar.

Dış tüylü hücrelerle Deiters hücrelerinin parmaksı çıkıntıları arasında sıvı dolu boşluğa Nuel

boşluğu adı verilir.

Sütun hücreleri (pillar hücreler): Dış ve iç olmak üzere iki tip pillar hücre vardır.

Retiküler laminanın bazı kısımları ile korti tünelinin oluşmasına katkıda bulunurlar. Destek

hücrelerinin tabanları geniş ve çekirdekleri yuvarlaktır. Aktin filamanlar ve mikrotübüllerden

oluşurlar. Hücrelerin apikal uzantısı dikdörtgen biçiminde sonlanır ve retiküler laminanın

oluşmasına yardım eder. Ayrıca iç korti tünelinin oluşmasında katkıları vardır. Pillar

hücrelerin parmaksı çıkıntıları, hem dış titrek tüylerin ve hem de iç titrek tüylü hücrelerin yan

sınırlarını yapar.

İç sınır ve falangeal (parmaksı) hücreler: İç titrek tüylü hücrelerle, iç sulkus

hücrelerini birbirinden ayırır. İç sınır hücreleri korti organının en medial kenarını yaparlar ve

membrana tektoria hücreleri ile devam ederler. İç falangeal hücreler, dış tarafta dış titrek tüylü

hücreleri birbirinden ayırırken iç tarafta iç titrek tüylü hücrelerle iç sulkus hücrelerinin arasına

yerleşir. Tabanda iç falangeal hücreler, iç titrek tüylü hücrelerle birlikte myelinsiz sinir

liflerini çevrelerler.

2. Duyusal Hücreler

Stereosilia: Bunlara sensoriyal hücreler de denir. İç ve dış saçlı hücreler, hücre iletimi

için önemli olan apikal stereosilia içerirler. Uzunlukları tabandan tepeye doğru ve içten dışa

doğru gittikçe artar. İç saçlı hücre stereosiliası, küp şeklindeki dış saçlı hücre stereosiliasından

aşağı yukarı iki kat kalındır. Stereosiliası gerçek silia olmayıp saçlı hücrelerin kutikuler

tabakasından uzanan uzun ve sert mikrovilluslardır. Stereosilialar yatay ve dikey bağlantılarla

birbirlerine bağlanmışlardır. Stereosiliaların rijit yapısı, içerisindeki polarize aktin

flamentlerinin aksiyel olarak bulunmasına bağlıdır. Olgun koklear saçlı hücreler, vestibüler

20

saçlı hücrelerin aksine kinosilium içermezler. Dış saçlı hücrelerin stereosiliaları "V" veya "W"

şeklinde dizilmişlerdir. Saçlı hücrelerin apikal yüzeyleri altı ya da yedi steriosilia tabakası

içerir.

Dış titrek tüylü hücreler: Korti organı içinde, apikal ya da bazal uçlardan Deiters

hücrelerine ve bunların parmaksı çıkıntılarına bağlanır. İnsanda ortalama 13400 dış saçlı

hücre vardır. Dış saçlı hücreler retikuler lamina içinde medialden laterale doğru dizilmişlerdir.

Hücre uzunluğu apekse doğru artar ve 14 mikrondan 55 mikrona ulaşır. Saç hücrelerinin

apikal yüzündeki parmaksı uzantılara stereosilia denir. En uzun dış saç hücrenin stereosiliası,

tektorial membranın alt yüzüne bağlanır. İç plazma membranı boyunca Hensen cisimcikleri

içeren yüzey altı sisternalar vardır. Bu sisternaların dış saç hücrelerinin hareketleriyle ilgili

olabileceği düşünülmektedir. Deiters hücrelerinin uzantıları dış saç hücrelerinin dış ve yan

tarafına bağlanır. Dış saç hücrelerinin taban sonlarında, birkaç küçük afferent sinir ucu ve 10

adet geniş vezikül dolu efferent sinir ucu vardır.

İç titrek tüylü hücreler: Vestibüler saçlı hücrelere benzerler. Bu hücreler destek

hücrelerinin sıkıca sardığı yassı görünümlü tek tabaka oluştururlar. İç saçlı hücrelerin taban

kısmında birçok sinaptik sinir sonlanması görülür.

3. İç Sulkus: Dış kenarında spiral limbus, iç kenarında korti organı ve yukarıda

tektorial membran ile sınırlı üstü açık spiral bir kanaldır. İç sulkus hücreleri Cladius

hücrelerine benzerler. Hücrelerin üst yüzeylerinde mikrovilliler vardır ve hücre arası

flamanları ile birbirlerine sıkıca bağlanmışlardır.

4. Spiral Limbus: Kemik spiral laminanın iç kenarında bulunan damarsal konnektif

doku tabakasıdır. En iç kenarına Reissner membranı tutunur. Dış kenarını, iç sulkus

hücrelerinin yaptığı Huschke dişi diye adlandırılan sivri bir çıkıntı oluşturur. Spiral limbusun

endolenfatik yüzü tektorial membranın limbal bölümü diye adlandırılan ince ekstrasellüler

matriksle örtülüdür. Spiral limbus; bağ dokusu fibroblast benzeri hücreler, damarsal

elementler ve ekstrasellüler filamentler içerir.

5.Tektorial Membran: Spiral limbus, iç sulkus ve korti organının üzerini örten

hücresiz, ekstrasellüler bir matrikstir. Temelde fibröz materyalden yapılmış ve endolenfle

ıslanmış görülür. Altı bölüme ayrılır: limbal tabaka, fibröz matriks, marjinal bant, ağsı örtü,

Hensen çubuğu ve Hardesty membranı. Tektorial membran korti organı seviyesinde dış saçlı

hücreleri örter.

6. Kemiksi spiral lamina: Modiolustan baziler membranın iç kenarına kadar uzanan

ince, spiral bir kemik tabakadır. Spiral laminanın içi korti organına giriş çıkış yapabilen sinir

21

liflerinin myelinizasyonlarını kaybedip korti organına girdikleri yerdeki, habenulae perforata

denilen kanallarla delinir.

2.4 İÇ KULAK FİZYOLOJİSİ

İç kulak sıvıları: İç kulak sıvıları perilenf, endolenf ve kortilenf olmak üzere üç çeşittir.

Perilenf beyin omirlik sıvısından kaynaklanmaktadır. Kimyasal olarak ekstrasellüler sıvıyı

andırır. Sodyumdan zengin (Na+ 140mEq/L), potasyumdan fakirdir. (K+ 5,5-6,25mEq/L).

Endolenf yapımında stria vaskülaris rol alır. Endolenf potasyumdan zengin (K+140-

160mEq/L), sodyumdan fakirdir. (Na+ 12-16 mEq/L).

Kortilenf korti tüneli ve Nuel boşluklarında bulunur. Beyin omirlik sıvısıdan kemiksi

spiral laminanın kanalcıkları içinde seyreden akustik sinirin lifleri boyunca gelir. Endolenfin

yüksek potasyum (K+) içeriği nöral iletiyi engelleyeceği için korti tünelinin içinden geçen dış

saçlı hücrelerin lifleri kimyasal olarak perilenfe benzeyen kortilenf ile sarılmıştır (25,26).

2.5 SANTRAL İŞİTME YOLLARI

8. sinir birkaç daldan oluşur; superior vestibüler sinir, sakküler sinir, inferior vestibüler

sinir ve koklear sinir. Bu sinirler otik kapsülü değişik kanallardan geçerek iç kulak yoluna

girerler ve buradan n. facialis ve n. intermedius ile birlikte seyrederler.

Koklear çekirdekler: Koklear çekirdekler bütün işitme sinir lifleri için ilk konaktır.

Çekirdekler pontomedüller kavşakta bulunur ve simetriktir.

Süperior olivary kompleks ve olivokoklear demet: Superior olivary kompleks,

ponsun gri cevherinin hemen arkasında ve ponsun alt kısmında yerleşmiştir.

Lateral lemniskus: En önemli çıkan yoldur. Beyin sapının yan tarafında bulunur.

Koklear çekirdekler ve süperior olivary kompleksi inferior kollikulusa bağlar.

İnferior kollikulus: İki taraflıdır ve mezensefalonda yerleşmiştir. Beyin sapının

tavanının bir kısmını yapar. Çıkan işitme lifleri için başlıca konağı oluşturur ve akustik

bilgileri hazırlar. Alt beyin sapından gelenleri üst kısımdaki medial genikulat cisme ve işitme

korteksine gönderir.

Medial genikulat cisim: Talamusta bulunur. İnferior kollikulus ile işitme korteksi

arasında bir ara istasyondur.

İşitme Korteksi: Primer işitme korteksi ve ilişkili sahalar olmak üzere iki kısma ayrılır.

İlişkili sahalar hem akustik hem de diğer duysal girdileri alır. Primer işitme korteksi

Brodmann sahası adını alır ve 41-42 diye numaralandırılmıştır. Temporal lobun üst kısmında

yerleşmistir. Spesifik ve nonspesifik ilişkili sahalar ile çevrelenmiştir (16).

22

Korti organında oluşan uyarılar ganglion spiraledeki (Corti gaglionu) sinir hücrelerinin

dendritleri tarafından algılanır. Bu sinir hücrelerinin aksonları n.cochlearis adını alarak bu

uyarıları ponstaki koklear çekirdeklere götürür. Koklear nukleuslar, ventral nukleus ve dorsal

nukleus olmak üzere iki gruptur. Ventral nukleuslar da, anteroventral koklear nukleus ve

posterolateral koklear nukleus olarak ikiye ayrılır. Koklear nukleuslardan çıkan nöronlar

işitme yollarının ikinci nöronunu oluştururlar. Bunların çoğu çaprazlaşarak karşı taraf

superior olivatuar kompleksine giderler ve az sayıda lifler ise ipsilateral superior olivatuar

komplekse ulaşırlar. Superior olivatuar kompleks, işitme yolunun ilk merkezi olarak kabul

edilebilir. Buradan kalkan lifler lateral lemniskusu oluşturarak inferior kollikusa giderler.

İnferior kollikulus mezensefalonda bulunur. Alt beyin sapından gelen uyarıları üst kısımdaki

medial genikulat cisme ve işitme korteksine gönderir. İçerisinde belli başlı hücre tipi ve işitme

bakımından özel görevi olan 5 ayrı bölge vardır. Bu bölgenin işitme davranışları ile ilgili

olduğu sanılmaktadır. Örneğin frekans ve şiddetin birbirinden ayrılması, gürültü ve stereo

işitme gibi birtakım fonksiyonlarda görev yaptığı düşünülmektedir. Bu bakımdan inferior

kollikulusun, işitsel uyarı için bir ara konak olmaktan çok daha önemli merkez olduğu kabul

edilmektedir. İnferior kollikulustan kalkan lifler talamusta bulunan medial genikulat cisme,

oradan da işitme korteksine giderler. İştme korteksi, temporal lobta Sylvian yarığındadır (27).

2.6 İŞİTME FİZYOLOJİSİ

Ses Dalgası ve Özellikleri

Ses enerjisi bir titreşimdir. Yayıldığı ortam moleküllerinin ardışık olarak sıkışmasına ve

gevşemesine neden olur. Ses dalgalarının hızı, yayıldığı ortamın yapısına göre değişir. Katı

ortamlarda en hızlı, gaz ortamlarda ise en düşük hızla yayılır. Sıvı ortamlarda yayılma hızı ise

ikisinin ortasındadır. Deniz seviyesinde 20ºC derecelik sıcaklıktaki hava tabakasında sesin

hızı 344 m/sn olarak bulunmuştur. Sıvı ortamlarda ise havaya göre 4 kat hızlı olarak yayılır

(1437m/sn). Kemikte ise yayılma hızı 3013 m/sn olarak bulunmuştur.

Sesin saniyedeki titreşim sayısına sesin frekansı, tonu ya da perdesi denir. Sesin frekansı

saniyedeki titreşim sayısı, Hertz (Hz) ile ifade edilir. İnsan kulağı 16–20000 Hz aralarında

sesleri duyar. Sesin şiddet birimi desibeldir (dB). Bir ortamın ses dalgalarının yayılmasına

gösterdiği dirence akustik direnç ya da empedans denmektedir. Empedans, ortam

moleküllerinin yoğunluğu ve esnekliği ile orantılıdır. Ses dalgaları ortam değiştirirken her iki

ortamın empedansı birbirine ne kadar yakın ise yeni ortama geçen enerji miktarı da o kadar

fazla olur.

23

İşitme

Atmosferde meydana gelen ses dalgalarının kulağımız tarafından toplanmasından

beyindeki merkezlerde karakter ve anlam olarak algılanmasına kadar olan süreç işitme olarak

adlandırılır ve işitme sistemi denen geniş bir bölgeyi ilgilendirir. Dış, orta ve iç kulak ile

merkezi işitme yolları ve işitme merkezi bu sistemin parçalarıdır. İşitme birbirini izleyen bir

kaç fazda gerçekleşir.

A) iletim (conduction) fazı: İşitmenin olabilmesi için ilk olarak ses dalgalarının

atmosferden dış ve orta kulak aracılığı ile korti organına iletilmesi gereklidir. Bu mekanik

olay sesin bizzat kendi enerjisi ile sağlanır. Aurikula ses dalgalarının toplanmasında, dış kulak

yolu da bu dalgaların timpanik membrana iletilmesinde rol oynar (28).

Sesin atmosferden korti organına iletilmesi sürecinde başın ve vücudun engelleyici,

kulak kepçesi, dış kulak yolu ve orta kulağın yönlendirici ve/veya şiddetlendirici etkileri

vardır. Ses dalgaları başa çarpınca yansır ya da az miktarda da olsa kırılır. Sesin geliş yönüne

göre, ses dalgalarının çarptığı kulak tarafında ses dalgalarının basıncı artar aksi taraftaki kulak

bölgesinde basınç düşer. Sesin iki kulağa ulaşması arasında 0,6 m/sn. bir fark oluşturur.

Böylelikle sesin geliş yönü ayırt edilir.

Orta kulak, timpanik membrana ulaşan ses dalgalarının iç kulaktaki sıvı ortama

geçmesini sağlar. Ses dalgaları orta kulaktan iç kulağa geçerken yani direnci düşük olan gaz

ortamdan direnci daha yüksek olan sıvı ortama geçerken ortalama 30 dB civarında bir enerji

kaybına uğrar. Orta kulak, bu ses dalgalarındaki enerji azalmasını önlemek amacı ile

empedans (direnç) denkleştirme görevi üstlenir (29,30). Orta kulağın ses yükseltici etkisi üç

mekanizmayla olmaktadır.

1. Kulak zarının işitmede rol oynayan pars tensa kısmı, hem kemik anulus içine sıkıca

yerleşmiştir hem de manubrium malleiye sıkı bir şekilde yapışıktır. Kulak zarı kemiğe sıkı bir

şekilde yapıştığı için anulusta titreşemez. İnce olan orta kısımda titreşir ve titreşim enerjisi

yarı sabit manubrium malleide yoğunlaşır. Bu şekilde ses enerjisi iki katına çıkar.

2. Kemikçikler bir kaldıraç gibi etki eder. Bu kaldıraçta, manubrium mallei ve inkusun

uzun kolu kaldıracın kollarını, malleus başı da destek noktasını oluşturur. Ses dalgası ile

inkudomalleolar kompleks tek bir ünite gibi hareket eder. Bu şekilde kulak zarını titreştiren ve

manubrium üzerinde yoğunlaşan ses enerjisi inkudomalleolar kompleks aracılığıyla stapesin

başına 1.3 kat güçlenerek ulaşmış olur.

3. Kulak zarı ve stapes tabanındaki titreşim alanları arasındaki oran yaklaşık olarak

18/1dir. Kulak zarının en periferik bölgelerinin titreşmediği düşünülürse efektif oran 14/1dir.

24

Ses, kulak zarı ile stapes tabanlarının birbirine oranı ile orantılı olarak 14 kat güçlenerek iç

kulağa geçer (16,29,30).

B) Dönüsüm (transduction) fazı: İç kulakta frekansların periferik analizi yapılır ve

corti organında ses enerjisi biyokimyasal olaylarla sinir enerjisi haline dönüştürülür (30).

Ses dalgalarının perilenfe iletilmesi: 1960 yılında Bekesy kobaylarda stroboskopik

aydınlatma ile ses dalgalarının baziller membranda meydana getirdiği değişiklikleri araştırdı.

Ses dalgalarının perilenfe geçmesi ile perilenf hareketlenir ve baziller membranda titreşimler

meydana gelir. Bu titreşimler bazal turdan başlayarak apikal tura kadar uzanır. Bekesy bu

harekete ilerleyen dalga “travelling wave” adını vermiştir. Bazal membran bazal turda dar

(0.12 mm), apikal turda daha geniştir (0,5 mm). Bazal turda baziller membran gergindir ve

baziller membran genişliği arttıkça gerginlik giderek azalır. Bu fark nedeni ile ses dalgası,

bazal turdan apikal tura kadar gezinen dalga ile götürülmüş olur. Bekesy’nin ortaya koydugu

diğer bir nokta da baziller membran amplitüdlerinin her yerde aynı olmadığıdır. Baziller

membran amplitüdü sesin frekansına göre değişiklik gösterir. Genellikle yüksek frekanslı

seslerde bazal membran amplitüdleri bazal turda en yüksektir. Buna karşılık alçak

frekanslarda bazal membran amplitüdleri apikal turda en yüksek seviyeye ulaşır.

Kokleada yaklaşık 3500 iç titrek tüylü hücre (İTH) ve 13000 dış titrek tüylü hücre

(DTH) bulunmaktadır. Bu hücreler ses enerjisinin yani mekanik enerjinin, sinir enerjisine

dönüşümünde rol alırlar. En uzun dış saçlı hücre stereosiliası tektorial membranın alt yüzüne

bağlanır. Daha kısa silialar ve iç saçlı hücre stereosiliası tektorial membranın alt yüzüne bağlı

olmadığı düşünülmektedir. Bazal membrandaki yer değişimi, tektorial membran ve retiküler

lamina arasındaki DTH’lerini bükerek hareketlendirir. Tektorial membran ve retiküler lamina

arasındaki sıvı kayma hareketi İTH’lerini hareketlendirir. Böylece İTH hız, DTH yer

değiştirme algılayıcısı olarak görev görür. Her saçlı hücrenin titreşim amplitüdünün en yüksek

olduğu bir frekans vardır. Bu durum baziller membran amplitütleri için de geçerlidir.

Kokleada 4 tür elektrik potansiyeli vardır.

1. Endokoklear potansiyel: Stria vaskularis tarafından oluşturulur. Anoksiye ve oksidatif

metabolizmayı bozan kimyasal ajanlara aşırı duyarlı olduğu için, varlığı stria vaskularisin

aktif iyon pompalama sürecine bağlıdır. Ortalama +80 mV’luk bir değere sahiptir ve istirahat

halinde dahi mevcuttur. Ses dalgasından bağımsız bir enerjidir.

2. Koklear mikrofonik: Büyük ölçüde DSH ve bunların meydana getirdiği K+ iyonu

akımına bağlıdır. Baziller membran hareketleri ve ses uyaranları ile direk ilişkilidir. DTH

harabiyetinde kaybolur.

25

3. Sumasyon potansiyeli: İTH içindeki elektriksel potansiyelin yönlendirdiği bir

akımdır. Ses uyaranına, frekansına ve şiddetine göre değişir.

4. Tam sinir aksiyon potansiyeli: Bu potasiyel işitme siniri tarafından oluşturulmaktadır.

C) Sinir şifresi (neural coding) fazı: İç ve dış saçlı hücrelerde meydana gelen

elektriksel akım, kendisi ile ilişkili sinir liflerini uyarır. Bu şekilde sinir enerjisi frekans ve

şiddetine göre corti organında kodlanmış olur.

İnsanlarda işitme siniri 30000 liften yapılmıştır. Bu liflerin %90-95’i miyelinli, bipolar

ve İTH’nde sonlanan tip I nöron şeklindedir. Buna karşılık %5-10’u miyelinsiz, unipolar ve

DTH’nde sonlanan tip II nöron şeklindedir. Tıpkı saçlı hücrelerde olduğu gibi her sinir lifinin

duyarlı olduğu bir frekans vardır.

D) Algı (cognition) birleştirme (association) fazı: Tek tek gelen bu sinir iletimleri,

işitme merkezinde birleştirilir ve çözülür. Böylece sesin karakteri ve anlamı anlaşılır hale

getirilir. Spiral gangliondaki sinir hücrelerinin aksonları n. koklearis adını alarak ponstaki

koklear nukleuslara ulaşırlar. Koklear nukleuslar, ventral ve dorsal olmak üzere iki gruptur.

Düşük frekanslı seslerle oluşan uyarı ventral nukleusta, yüksek frekanslı seslerle oluşan uyarı

dorsal nukleusta sonlanır. Bu liflerin çoğu beyin sapının karşı tarafına geçerek superior olivar

komplekse katılırlar. Lifler buradan lateral lemniskus ve inferior kollikulus’a giderler. İnferior

kollikulustan çıkan lifler medial genikulat nukleus aracılıgı ile temporal loptaki Silvian

fissürüne yerleşmiş işitme merkezine gelirler (28,30).

2.7 SIÇAN KULAĞI ANATOMİSİ

Sıçan orta kulağı, insan orta kulağındaki tüm anatomik yapıları içerir. Tahmin

edileceği üzere, sıçandaki kemikçikler insandakilere göre çok daha küçük olup boyları

yaklaşık olarak dörtte biri kadardır (31). Sıçan orta kulak morfolojisi, Fleischer (32)

tarafından mikrotip organizasyon ortaya konularak tanımlanmıştır. Bu dizaynın iki ayırt edici

özelliği vardır:

1) Malleus, gonial bone bölgesinde timpanik anulusa yapışıktır.

2) Malleus başı üzerinde orbiküler apofiz olarak adlandırılan geniş bir kitle vardır.

İnsanlarda, timpanik membran alanı ~66 mm2 ‘dir. Oysa sıçanlarda yalnızca ~11 mm2

‘dir (33). Pars tensa ve pars flaksidanın rölatif boyutları da tamamen farklıdır. İnsanlar,

timpanik membranın total büyüklügü ile kıyaslandığında çok küçük bir pars flaksidaya sahip

iken, sıçanlarda pars flaksida timpanik membranın 1/4 ila 1/3’ünü oluşturur.

26

Şekil 4. Sıçan orta kulağı. Lateralden timpanik membran kaldırılmış halde.

Sıçan orta kulağının küçük bullası ve genellikle kapalı olan, horizontale yakın östaki

tüpü (ÖT) vardır. ÖT mukozası, büyük yoğunlukta goblet hücreleri, daha az miktarda da

muköz glandlar içerir (34). Sıçan ÖT açılma basıncı insandakine benzerdir (35). ÖT iki ayrı

silyalı ve sekretuar kanal yoluyla epitimpanuma bağlıdır. Sıçan ve insan mukozası mukosilyer

transport sistemi dağılımında benzerlik gösterir (36). Sıçan orta kulağı temporal kemikte

yerleşmiş ve iyi korunmuştur. Ancak timpanik membrana muayene için sıradan bir

otomikroskop ile kolayca ulaşılabilir. Sıçan orta kulağının üç boyutlu yapısı insaninkine

benzer. Ancak mastoid hücreler yerine kavite tabanından çıkıntı yapan timpanik bulla

mevcuttur (37). Pars tensa ve geniş pars flaksidası ile timpanik membran, lateral duvarın

büyük kısmını oluşturur. Medial duvarda promontoryum, yuvarlak pencere, stapes ile birlikte

oval pencere ve ÖT’nün timpanik ağzı yerleşmistir. Silyalı ve sekretuar iki kanal dışında

timpanik kavite, basit, skuamöz küboidal, silyasız epitel ile döşelidir. Patolojik koşullar

esnasında bu basit epitel değişip, silyalı ve sekretuar hücreler kanallar dısında yüksek sayıda

görülür.

İnsanlarda, malleus-inkus kompleksi genellikle, en azından düşük frekanslarda, iki

asıcı ligaman doğrultusunda olan rotasyonel aksa sahiptir. Bu iki ligaman; anterior malleolar

ve posterior inkudal ligamanlardır. Fleischer’a (32) göre, mikrotip kulakta, malleusun

timpanik anulusa belirgin fiksasyonuna rağmen kompleks hala rotasyon yapabilir. Bu ilişki ve

inkus kısa kolunun bağlantısı insandakine benzer rotasyonel aks oluşturur. Sıçanlar ile

27

insanlar arasındaki farklardan bir tanesi, sıçanlarda manubriumun, rotasyon aksına paralele

yakın yerleşmesidir. Fleischer (32), genişletilmiş model üzerinde yaptığı çalışmalarda

orbiküler apofizin meydana getirdiği ek kitlenin, malleus-inkus kompleksinin yerini

değiştirdiğini bulmuştur. Bu da yüksek frekanslarda malleusun transvers bölümü

doğrultusunda ikinci bir rotasyon aksı oluşturmaktadır. Bunlara dayanarak, mikrotip

kulakların iki tane rotasyon aksı olduğu ve malleusların iki adet net olarak tanımlanmış

vibrasyon modu olduğu sonucuna varmıştır.

2.8 OTOTOKSİSİTEYE GENEL BAKIŞ

Ototoksisite bir ilacın ya da kimyasal bir ajanın işitme kaybı, denge bozukluğu ya da

her iki semptomu birden ortaya çıkaracak şekilde iç kulak disfonksiyonuna neden olabilme

yatkınlığı şeklinde tanımlanır.

İlaçlara bağlı ototoksisitenin en fazla görülen semptomları tinnitus, işitme kaybı ve baş

dönmesidir. Çoğunlukla tinnitus en sık görülen semptomdur ve ardından oluşabilecek pek çok

toksik etkinin erken habercisidir. Tinnitus genellikle yüksek perdeli ve 4 ile 6 kHz arasında

değişen frekanstadır. Sıklıkla işitme kaybından önce ortaya çıkar ve onun yerini alır.

Tinnitusun tam olarak kaybolması nadirdir. Ancak zamanla nöral elemanların dejenere olması

ile tinnitus şiddetinde azalma olabilmektedir. İşitme kaybı ve tinnitus genellikle bilateral ve

hemen hemen simetriktir. Bununla birlikte bu semptomlar unilateral olduğunda ototoksisite

yoktur denilemez. İşitme kaybı sensorinöral tipte olup tipik olarak yüksek frekanslardan

başlar. İlaca devam edilmesi ile alçak frekansları da içerecek şekilde ilerler. İşitme kaybı doza

bağlı olarak geçici olabileceği gibi kalıcı tipte de olabilir. Salisilatlar ve kinin geçici işitme

kaybı ve çınlama yapar. Loop diüretikleri ani işitme kaybı yapar ve ilacın kesilmesiyle

düzelme olur. Aminoglikozid grubu antibiyotikler ise genellikle kalıcı işitme kaybı yapar

(38,39).

Vestibüler fonksiyon bozukluğu nadiren kendisini gerçek vertigo olarak gösterir. Daha

sıklıkla dengesizlik şeklindedir ve hastalar “dizziness” veya denge kaybından yakınır.

Vestibüler semptomlar tam vestibüler kayıp gelişmedikçe, merkezi kompansatuar

mekanizmaların bir sonucu olarak zamanla azalma eğilimindedir. Nistagmus olabilir ya da

olmayabilir. Ototoksisite sonucu oluşabilen tipik vestibüler fonksiyon bozukluğuna bağlı

olarak hastalar oryantasyonu sağlamak için görsel ve propriyoseptif bilgiye daha fazla

gereksinim duyarlar. Dolayısıyla görsel ve propriyoseptif fonksiyonları bozulmuş daha yaşlı

insanlarda klinik vestibüler bulgular daha ciddi olabilmektedir (40,41).

28

Böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği, bağışıklık yetmezliği, altmış beş yaştan büyük

olmak, kollajen vasküler hastalıklar, birden fazla ototoksik ilacın birlikte kullanılması,

gürültüye maruz kalma, daha önce geçirilmiş sensorinöral kayıplar gibi faktörler ilaçlara bağlı

odituvar ve vestibüler toksisite için daha yüksek riske sebep olmaktadırlar (41).

2.9 CİSPLATİN

Cisplatin (cis-diamminedchloroplatinum II) çok çeşitli neoplastik hastalıkların

tedavisinde kullanılan, güçlü alkilleyici olan bir antineoplastik ilaçtır. Baş boyun skuamöz

hücreli karsinomu, solid testis tümörleri, over tümörleri, serviks tümörleri, mesane ve prostat

tümörleri, küçük hücreli olmayan akciğer kanserleri gibi geniş bir kullanım alanı olan güçlü

bir antineoplastik ajandır. Bununla birlikte nefrotoksisite, ototoksisite, miyelotoksisite,

gastrointestinal toksisite, periferik nöropati gibi ciddi yan etkileri mevcuttur (6,42).

Cisplatinin ototoksik etkisi irreversible, bilateral, progresif, yüksek frekanslardaki

sensorinöral işitme kaybı ve tinnutus ile karekterizedir. Bu ototoksisite insidansını veriliş

yolu, yaş, diyet faktörleri, genetik faktörler, serum protein düzeyleri, kranial radyoterapi

öyküsü gibi faktörler etkilemektedir (42,43,44,45).

Cisplatin ototoksisitesinin mekanizması tam olarak anlaşılmış değildir. Kokleada dış tüy

hücrelerini bazalden apekse doğru progresif haraplayarak etki gösterir. Cisplatin gerek

superoksit iyonları gerekse hidroksil radikalleri gibi aktif oksijen türlerini üretebilir, normal

dokudaki antioksidan enzimleri inhibe edebilir (7,42). Bu ototoksisite sadece tüy hücreleriyle

sınırlı değildir. Düşük cisplatin düzeylerine maruziyette ilk olarak sterosiliaların uç hasarı

ortaya çıkmakta ve sonrasında sterosilia füzyonları görülmektedir. Cisplatin dozu

arttırıldığında mitokondri ve endoplazmik retikulum hasarı, sterosilia ve tüy hücre kaybı

gözlenmektedir. Yüksek doza maruz bırakıldığında ise stria vaskülaris atrofisi, Reissner

membranı kollapsı, Corti organındaki destek hücre hasarı meydana gelir. Cisplatinin işitme

sinirine yönelik nörotoksisitesi iki tiptir. Birincisi direkt olarak nöron toksisitesidir. İkinci tip

ise tüy hücrelerini innerve eden sinirler için gerekli olan nörotropin tip 3 faktörünün kaybıyla

birlikte gelen dejeneratif süreçtir (6,7,43,46).

29

2.10 DEKSAMETAZON

Steroidler, özellikle de deksametazon ani işitme kaybı, akustik travmaya bağlı işitme

kaybı, Meniere hastalığı, salisilat ototoksisitesi ve aminoglikozid ototoksisitesi gibi pek çok

patolojinin tedavisinde kullanılmıştır (47,48,49). Glukokortikoidler hipoksi-iskemi öncesi ya

da sırasında antioksidan enzim aktivitesini arttırmak yoluyla koruma sağlamaktadırlar.

Hidrokortizon ile tedavi edilen hücrelerde, ilaç toksisitesini serbest radikallerin neden olduğu

hücre destrüksiyonunu azaltarak engellemektedir (50). Palmer ve arkadaşları (51) ayrıca

deksametazon ve hidrokortizonun nitrik oksit (NO) ile indüklenen hücre hasarını azalttıklarını

göstermişlerdir. Bu çalışmalarda steroidlerin hem nitrik oksit sentaz (NOS) mRNA artışını

hem de reaktif nitrojen aracılarının salınımını inhibe ettikleri bildirilmiştir. Steroidlerin NOS

artışı üzerindeki inhibitör etkisi Himeno ve arkadaşlarının (49) bulguları ile de

desteklenmektedir.

Sistemik glukokortikoidler otoimmun iç kulak hastalıkları, endolenfatik hidrops,

Meniere hastalığı, tinnitus ve ani/idyopatik işitme kayıpları gibi çeşitli koklear hastalıklarda

etyoloji belli olmadığında işitme kaybının tedavisinde kullanılmaktadırlar (52). Steroid

kullanımının altında yatan neden immun aracılı/otoimmun disfonksiyon kaynaklı

inflamasyonu azaltmak ya da iç kulak nöroepitelyumuna direkt etki göstermektir (53).

Steroidlerin etki mekanizması olarak selüler ödemin azaltılması ile membran stabilizasyonu,

iç kulaktaki metabolik dengesizliklerde düzelme, iç kulaktaki duysal hücrelerin irritabilite ya

da hipersensitivitesinin supresyonu ileri sürülmektedir (54).

2.11 E VİTAMİNİ

Vit E biyolojik sistemler için önemli antioksidandır. Biyolojik membranların lipid

tabakalarında mevcuttur ve önemli bir yapısal rol oynar. Vit E terimi yapısal olarak birbiri ile

bağlantılı bir grup bileşiği kapsar. Bunlar temelde 2 metil ve 6 kroman halka içerirler ve 2.

Karbona bağlı 12 fitil yan zinciri kapsarlar (55,56).

D-α-tokoferol en geniş doğal dağılımı ve en büyük biyolojik aktiviteyi gösterir.

Antioksidan aktivitesi en yüksek olan α-tokoferol dokularda değişik konsantrasyonlarda

bulunur. En yüksek Vit E konsantrasyonları mitokondri ve mikrozomlar gibi membrandan

zengin hücre bölümlerinde bulunur (55).

Vit E hububatların yağ fraksiyonu, mısır yağı, pamuk yağı, soya yağı, et, hayvansal yağ,

karaciğer, balık eti, tavuk eti ve yumurtada bulunur. Bu nedenle bitkisel yağlar ve tohumlar

Vit E’den zengin kaynaklardır (56). Diyetle yağda çözünmüş olarak alınır. Yağ sindirimi

30

sırasında açığa çıkar ve emilir. Emilimi için yağ emilimi ve safra asitleri normal olmalıdır.

Önemli bir endojen ve eksojen antioksidan olarak hücresel ve hücre içi membranların

bütünlüğünün korunması α-tokoferolün başlıca fonksiyonlarından biridir.

Vit E zincir kırıcı bir antioksidan olarak bilinir. Çünkü fonksiyonu lipid peroksi

radikallerini (LOO•) parçalamak ve böylece lipid peroksidayon zincir reaksiyonlarını

sonlandırmaktadır.

LOO• + α-tokoferol OH→LOOH + α-tokoferol- O•

Sonuçta oluşan tokoferoksil radikali nispeten stabildir ve lipid peroksidayonunu kendi

kendine başlatmak için yeterince reaktif değildir (6).

Eritrosit membran stabilitesi için esansiyel olan Vit E’nin hemolizi engellediği ve

bununla birlikte daha bir çok dokuda oksidatif hasarı engellediği bilinmektedir. Ayrıca iskemi

ve reperfüzyon ile ilişkili peroksidatif hasarı engellemede de etkilidir (57,58).

2.12 OTOTOKSİSİTENİN ODYOLOJİK MONİTORİZASYONU

Kulak burun boğaz ve baş boyun cerrahisi hekimi için ototoksik ajanla karşılaşmış

hastada odyolojik değerlendirmenin gerekli olup olmadığına ve ne zaman gerektiğine karar

vermek; testin zamanlaması, kullanılan ajanın özelliği, hastanın işitme durumu ve

değerlendirmenin maliyeti gibi nedenlerden dolayı sıklıkla güçlük arzeder.

Rutin konuşmayı ayırt etme testi ile birlikte saf ses odyometrisi (baseline odyometri =

konvansiyonel odyometri) hekim açısından ototoksisiteyi değerlendirmede minimum düzeyde

test gereksinimini karşılamaktadır. Ototoksisitenin saptandığı veya yüksek risk altındaki

hastalar tedavi sırasında haftada bir, tedavi sonrasında da düzenli aralıklarla test edilmelidir.

Elektrokokleografi maliyetinin yüksek olması, zaman ve yetişmiş eleman gerektirmesi

nedeniyle uygulama zorluğu olan ancak uygulandığında ototoksisiteyi erkenden belirleyebilen

bir testtir. Baseline odyometriye uyum sağlayamayan küçük çocukları değerlendirmede ABR

veya otoakustik emisyondan yararlanılır (40,41). Yüksek frekans odyometri de ototoksisitenin

monitorizasyonunda oldukça iyi araştırılmış ve uzun süredir kullanılmakta olan duyarlı bir

metoddur.

Günümüzde ototoksisite değerlendirilmesinde odyolojik yöntemlerin sayısı artmış

olmasına rağmen bunların duyarlık ve özgüllükleri iyi ortaya konamamıştır. Elimizde

uygulayabileceğimiz standart bir prosedür yoktur. Ototoksik ilaç kullanmak durumunda ve

yüksek risk grubunda olan hastaların, ilaç kullanmadan önce konvansiyonel odyometri,

yüksek frekans odyometri, otoakustik emisyon (OAE) ve ABR ile değerlendirilerek işitme

seviyeleri tespit edilmelidir.

31

Konvansiyonel Odyometri

Konvansiyonel odyometri hekim açısından ototoksisiteyi değerlendirmede minimum

düzeyde test gereksinimini karşılamaktadır. 250-8000 Hz arasında değerlendirme

yapılmaktadır. Ototoksisitenin saptandığı veya yüksek risk altındaki hastalar tedavi sırasında

haftada bir; tedavi sonrasında da düzenli aralıklarla test edilmelidir (40,41,59). Konvansiyonel

odyometri ile herhangi bir frekansta 15 dB’lik bir eşik yükselmesinin saptanması ilacın

ototoksik etkisinin başladığı şeklinde yorumlanabilir. Genellikle, ototoksik etkinin başlama

ölçütü olarak bir frekansta 20 dB, bir veya birkaç frekansta 15 dB’lik kayıp yeterli kabul

edilmektedir (60,61). Ancak, işitme eşiklerinin kokleotoksisitenin kalıcı hale gelmeden

belirlenmesini sağladığını söylemek mümkün değildir. Odyometrik olarak işitme eşiklerinde

düşme saptandığında çoğu zaman kalıcı hasar meydana gelmişir ve ilacın bu anda kesilmesi

durumunda bile işitmedeki azalma düzelmemektedir. Yüksek frekans odyometrik

değerlendirmeler bu bakımdan daha faydalıdır (61).

Yüksek frekans odyometri

Yüksek frekans odyometri uygulamasında henüz bazı sorunlar vardır. Yüksek frekans

eşikleri yaşla, mesleğe ve ırklara göre değişilikler göstermektedir. Konvansiyonel

odyometride olduğu gibi, anlamlı değişim ölçütlerinin seçilmesi önemlidir. Ototoksisite

monitörizasyonu için uzun süredir kullanılmaktadır. Ototoksisitenin erken tanısı için duyarlı

bir yol olarak iki-üç günde bir yüksek frekans odyometri (9-20 kHz) yapılması

önerilmektedir. Çok ciddi hastalarda sınırlandırılmış 5 frekans monitörizasyon protokolü

önerilmiştir (59). Valente ve arkadaşları, 8000-14000 Hz’de 10 dB’yi aşan veya 16000-18000

Hz’de 15 dB’yi aşan değişimleri ölçüt olarak belirlemişlerdir (62). Dreschler ve arkadaşları

ise bir frekansta 20 dB ve fazlası, iki frekansta 15 dB, dört veya daha fazla frekansta 10 dB’lik

eşik yükselmesini hem konvansiyonel hem de yüksek frekans odyometride ototoksisite ölçütü

olarak belirlemişlerdir (63). Farklı görüşler olmasına rağmen, yüksek frekans odyometride

8000-14000 Hz frekanslar arasında 15 dB’lik ya da daha fazla eşik yükselmesinin ototoksik

ilacın zararlı etkisinin başladığı biçiminde yorumlanması önerilmiştir.

Elektrokokleografi

Elektrokokleografi, kokleada gerçekleşen elektriksel aktivitenin kaydedilmesi

yöntemidir. Aktif elektrot, bir yüzey elektrodu olarak dış kulak yoluna ya da transtimpanik

olarak iğne elektrot yuvarlak pencere nişinin önünde promontoriuma yerleştirilir. Elektrot

32

yuvarlak pencereye ne kadar yakınsa o kadar net ve büyük amplitüdlü potansiyeller elde

edilir. Verilen sesle birlikte belli başlı üç elektriksel yanıt ortaya çıkar. Bunlar, reseptör

kökenli koklear mikrofonikler, koklear sinirden kaynaklanan sumasyon potansiyelleri ve

bileşik aksiyon potansiyelleridir. Koklear patolojilerde bu dalgalardan son ikisinde distorsiyon

belirir (59). Pahalı ve invaziv bir teknik olması, zaman ve yetişmiş eleman gerektirmesi

nedeniyle uygulama zorluğu olan; ancak, uygulandığında ototoksisiteyi erken belirleyebilen

bir testtir.

Otoakustik emisyonlar (OAE)

Spontan ya da akustik uyarana yanıt olarak kulak tarafından üretilen ve dış kulak

kanalından ölçülebilen düşük seviyeli seslerdir (64,65,66). Dış tüylü hücre hareketi koklea

içerisinde mekanik bir enerji ortaya çıkarır. Bu enerji oval pencere ile orta kulağa ve daha

sonra timpanik membrana ve kulak kanalına doğru iletilir. Timpanik membranın vibrasyonu

ile akustik bir sinyal (otoakustik emisyon) oluşur ve bu sinyal hassas bir mikrofonla

ölçülebilir. Sensorinöral işitme kaybı olmayan kulaklarda spontan otoakustik emisyonlar

(SOAE), geçici uyarılmış otoakustik emisyonlar (TEOAE) ve distortion product otoakustik

emisyonlar (DPOAE) elde edilirken, 30 dB’yi geçen işitme kayıplarında TEOAE elde

edilemezken DPOAE’ler elde edilebilmektedir (67,68). Uygulamalarının kolay ve hızlı

olması, hasta tarafından kolay tolere edilebilir olması, objektif sonuca dayalı olması ve

invaziv olmayan bir teknik olması nedeniyle ototoksik ilaç kullanan hastaların

monitörizasyonunda OAE’ler özel bir yere sahiptir (69). Otoakustik emisyonlar özellikle dış

tüylü hücreleri etkileyen ototoksik ilaçların erken etkilerinin belirlenmesinde kullanılır.

Yapılan klinik çalışmalarda OAE’lerin ototoksisite monitörizasyonunda işitme kaybı

gelişmeden, erken koklear değişiklikleri saptamada değerli olduğu bildirilmiştir. Ototoksik

etkinin tanınmasını konvansiyonel odyometriden çok daha önce sağlayan bir tekniktir. Ancak,

orta kulak fonksiyonlarının önceden değerlendirilmesi ve orta kulağın sağlam olduğunun

saptanması doğru tanı için önemlidir (65,69).

İşitsel beyin sapı yanıtı (Auditory Brainstem Responses = ABR)

İşitsel beyin sapı yanıtı (ABR), işitme sinirinden beyin sapı yollarına uzanan bölge

içinde uyarılan elektriksel aktiviteye denir.

Bu davranımlar ilk kez Sohmer ve Feinmesser tarafından 1967’de elektrokokleografi

çalışmaları sırasında kaydedilmiş ve ilk kez 1970’te Jewett, Romano ve Willinston tarafından

tanımlanmıştır. Jewett ve Willinston (1971), birbirinden bağımsız yedi dalgadan oluşan bir

33

dalga serisi tanımlamış ve dalgaları romen rakamı ile adlandırmıştır (I-VII dalgalar). Bu

dalgalar, uyarıcının verilmesinden sonraki ilk 10 ms içinde ortaya çıkar. Bunlar, asendan

işitme siniri ve beyin sapı nöronlarının eşzamanlı olarak harekete geçmesi ile elde edilen

süregelen elektriksel aktivitenin uzak alan kaydıdır. Elektriksel aktivite oluşumu için

kullanılan akustik uyaranlar elektriksel enerjiyi akustik enerjiye döndüren bir cihaz (akustik

dönüştürücü) yoluyla verilir. Uyarıcı verildikten sonra birkaç milisaniyelik zaman içinde

işitsel beyin sapı davranımını yansıtan görüntüler oluşur (70). Uyarıcı tipi olarak klik, tone burst, veya tone pipler kullanılabilir. Kısa süreli olmaları

ve yükselme zamanlarının hızlı olması nedeniyle klik uyaranlar, geniş bir frekans aralığında

enerjiye sahiptirler. Bu nedenle ABR ile işitme eşiği elde edilmesinde yaygın olarak

kullanılmaktadırlar. Klik uyaran kullanmanın avantajı, basilar membranın geniş bir bölümünü

aynı anda uyarması ve böylece birçok sinir lifini eşzamanlı olarak tetikleyerek, güçlü bir

beyin sapı cevabına yol açmasıdır. Klik uyaranın dezavantajı, özellikle alçak frekanslarda,

frekansa özgü cevabın elde edilememesidir. Klik uyaranla elde edilen işitsel beyin sapı

cevapları, 1000-4000 Hz frekans aralığındaki işitme hakkında bilgi vermektedir (71,72).

Belirli bir frekanstaki işitsel duyarlılığın saptanmasında kullanılan en yaygın yöntem,

ABR ölçümlerinde tone burst gibi kısa tonal uyaranlar kullanılmasıdır. Literatürde frekansa

özgü uyaran çeşitli şekillerde isimlendirilmektedir. Örneğin kısa süreli saf sesler (< 10ms) ve

filtrelenmiş klik uyaranlar ton pip olarak adlandırılır.

I. dalga, 8. sinirin distal ucu içinde oluşan potansiyellerin uzak alan göstergesidir.

Kokleadan çıkan ve internal akustik kanala giren 8. sinir liflerinin afferent aktivitesinin

sonucu olarak kaydedilir. Dalga II, Moller’e göre 8. sinirin proksimal ucundan kaynaklanır.

Normal işiten insanlarda dalga III’ün kaynaklarını tanımlamak üzere yapılan çalışmalara göre

bu dalga, koklear çekirdek içindeki veya yakınındaki ikincil sıra nöron aktivitesinden ve

koklear çekirdeğe giren sinir liflerinden doğar (70,73). Dalga IV’ün süperior oliver

kompleksin medial çekirdeğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Dalga V, ABR’nin klinik

uygulamasında en fazla analiz edilen bileşendir. Kaynağının inferior kollikulus olduğu

düşünülür. İnferior kollikulus, işitsel beyin sapında büyük ve karmaşık rolü olan bir yapıdır.

Yaklaşık 6-7 mm çapındadır. Farklı nöronal yapıya sahip alt grupların toplamının birleşimidir

(70,73).

VI. ve VII. dalgaların kaynakları konusunda kesin bulgular yoktur. Moller bu dalgaların

inferior kollikulustaki nöronların devam eden senkronize hareketlerinden kaynaklandığını

söylemektedir (73).

34

Klinik uygulamalarda I. III. ve V. dalgaların latansları ve dalgalararası latanslar tanı

aracı olarak kullanılmaktadır. Uyarı şiddetinin değişmesi ABR’nin temel ölçütleri olan

amplitüt, latans ve dalga morfolojisinin üçünü de etkiler. Azalan şiddetle dalga latansları uzar,

amplitüdler azalır ve dalga morfolojisi bozulur. ABR konvansiyonel odyometrik ölçüme

uyum sağlayamayan küçük çocuklarda ve bebeklerde işitme eşiğinin saptanması ve işitme

monitörizasyonu amacıyla kullanılmaktadır. Araştırmacılar, ABR’nin ototoksik

değişikliklerin erken fark edilmesinde kullanılabileceğini ve böylelikle konuşma

frekanslarında oluşabilecek kaybın önlenebileceğini ileri sürmüşlerdir. Kayıt sırasında hasta

ses ve elektromanyetik yalıtımı sağlanmış loş bir odada, sessiz, sakin, boyun ve skalp

adaleleri gevşetilmiş olarak sırt üstü yatar pozisyonda olmalıdır. Gerekirse diezepamla

sedasyon ve kas gevşemesi sağlanmalıdır. Yanıt latansları derin uykudan, sedasyondan,

anesteziden ya da nontoksik düzeylerdeki herhangi bir ilaçtan etkilenmez. Uyanıklık ve dikkat

de potansiyelleri etkilemez (73).

35

3. MATERYAL VE METOD

Deney Hayvanları

Çalışma Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Deney Hayvanı Etik

Kurulu’nun 2009 tarihli ve 13 numaralı onayı aldıktan sonra Kocaeli Üniversitesi Deneysel

Araştırma ve Hayvan Laboratuarından temin edilen 190-300 gram ağırlığındaki sağlıklı

erişkin 30 dişi Wistar Albino cinsi sıçan üzerinde gerçekleştirildi. Deney hayvanları çelik

kafesler içinde barındırılarak herhangi bir besin kısıtlaması içermeyen taze yemle beslendi.

Hayvanların Hazırlanması ve Deneysel İşlem

Deney hayvanları 4 gruba ayrıldı. 1. gruba intratimpanik (İ.T) saline solusyonu, 2. gruba

intraperitoneal (İ.P) Cisplatin (Cisplatin-teva 10 mg 1 flakon, MED-İLAÇ San. ve Tic. A.Ş,

İstanbul), 3. gruba İ.P Cisplatin ve İ.T deksametazon (Onadron 2ml 8 mg ampul, İ.E

ULAGAY, İstanbul) , 4. gruba İ.P cisplatin ve İ.T Vit E (Evigen, 300mg/2ml amp, Aksu Farma

Tıbbi Ürün İlaç San. Ve Tic.Ltd. Şti, İstanbul) uygulandı.

Grup Uygulanan İşlem Sıçan sayısı

1.grup İntratimpanik saline solüsyonu 6

2.grup İntraperitoneal cisplatin 8

3.grup İntraperitoneal cisplatin + İntratimpanik Deksametazon 8

4.grup İntraperitoneal cisplatin+ İntratimpanik Vit E 8

Tablo.1. Deney grupları

Çalışmada kullanılan bütün sıçanlara intraperitoneal yolla verilen 50 mg/kg Ketamin

hidroklorür (Ketalar, Eczacıbaşı, Türkiye) ve Xylazine 7,5 mg/kg (Rompun, Bayer, Almanya)

kombinasyonu ile anestezi sağlandı. Sıçanlar sıcak bir örtü üzerine yatırıldı. Otomikroskop

(Zeiss, S1, Almanya) altında kobay dış kulak yoluna uygun spekulum yerleştirilerek dış kulak

yolu ve timpanik membranları muayene edildi. Dış ve orta kulak patolojisi olan sıçan

saptanmadı.

36

Resim 3. Mikroskop altında sıçan kulak muayenesi ve miringotomi uygulanması.

Tüm sıçanların tedavi öncesi ABR ile bazal işitme eşikleri tespit edildi ve işitme kaybı

olan sıçanlar çalışma dışı tutuldu. Birinci gruba, hayvanların timpanik membranlarına

anterosuperior kadranda myringotomi uygulanıp (Resim 3) buradan dental enjektör (28

gauge) ile 0.1-0.3 ml saline solusyonu kontrol amaçlı 3 gün süre ile, ikinci, üçüncü ve

dördüncü gruplara ototoksisite oluşturabilmek amaçlı 2 gün süreyle i.p cisplatin 10mg/kg’lık

dozlarla toplamda 20 mg/kg kümülatif doza erişilerek, üçüncü gruba cisplatine ek olarak

intratimpanik deksametazon 0.1-0.3 ml 4 gün süreyle, dördüncü gruba cisplatine ek olarak

intratimpanik Vit E 0.1-0.3 ml 4 gün süre ile uygulandı (Resim 4).

37

Resim 4. Sedatize edilen sıçanlara intratimpanik ilaç uygulanımı.

Başlangıç gününden 5 gün sonra (son Cisplatin uygulamasından 3 gün sonra)

çalışmada kullanılan bütün sıçanlara intraperitoneal yolla verilen 50 mg/kg Ketamin

hidroklorür ve Xylazine 7,5 mg/kg kombinasyonu ile yeniden anestezi sağlandı.

Sıçanların kulakları mikroskop altında dış kulak yolu ve orta kulak enfeksiyonunu

ekarte etmek için muayene edildi. Bir gün süre ile orta kulaktaki enjeksiyonların temizlenmesi

açısından beklenildikten sonra tüm gruplarda sıçanların tedavi sonrası ABR ile işitme eşikleri

tespit edildi.

İşitsel Uyarılmış Potansiyeller ve Kayıt

Anestezi uygulanan kobayların sağ kulaklarından ABR ölçümleri yapılmıştır. Ölçüm

Intelligent Hearing Systems (Miami) kullanılarak sessiz bir odada yapılmıştır. ABR cevapları

cilt altı iğne elektrotlarla (Technomed Europe) kaydedilmişitr. Elektrot yerleşimi, aktif

elektrot vertex’te, topraklama elektrodu kontralateral mastoid üzerinde ve referans elektrot

ipsilateral mastoid üzerinde olacak şekilde yapıldı (Resim 5). Uyarıcılar THD39 kulaklıkla

verilmiştir. Kulaklık sağ pinna üzerine kulak kanalının pinna ile kapanmasına yol açmayacak

şekilde yerleştirilmiştir. 4, 8, 12, 16 kHz’lik tone burstler kullanılmıştır. Uyarıcılar alterne

polaritede sunulmuştur. Filtre 30-1500 Hz; tekrar oranı 21/sn; zaman penceresi 25 msn olarak

ayarlandı. Sinyal averajlama için 1024 örnek alındı.

38

Resim 5. Sıçanlara iğne elektrot uygulanması.

Eşik düzeyi, gözle saptanabilen, tekrarlanabilirliği olan en düşük şiddet seviyesindeki

davranım olarak tanımlanmıştır. Uyarıcı, 70 dB nHL düzeyinde verilmeye başlanmış ve şiddet

düzeyi eşiğe yaklaşana kadar 20 dB’lik adımlarla azaltılmıştır. Eşiğe yaklaşınca 10 dB’lik

şiddet adımları tercih edilerek, eşik saptanmıştır. Her ölçüm için en az iki trase oluşturularak

davranım tekrarlanabilirliği sınanmış ve eşik saptaması için sağlama yapılmıştır. 70 dB nHL

düzeyinde davranım elde edilmediği durumlarda 90 dB nHL uyarıcı seviyesi kullanılmıştır.

ABR eşiği, ABR’nin III. Dalgasının gözlenebildiği en düşük şiddet seviyesi olarak

tanımlanmıştır.

İlaç uygulaması sonrası yapılan ABR ölçümleri ilk testten 5 gün sonra elde edilmiştir

ve elde edilen bulgular ilaç öncesi bazal ABR ölçümleri ile karşılaştırılmıştır.

İstatistiksel karşılaştırma

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS

2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri

değerlendirilirken niceliksel verilerin karşılaştırılmasında parametrelerin gruplar arası

karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde Mann

Whitney U test kullanıldı. Parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında Wilcoxon işaret testi

kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

39

4. BULGULAR

Tüm hayvanlara ilaç öncesi ve sonrası ABR ölçümleri 4, 8, 12, 16 kHz tone burst

uyarıcılar kullanılarak yapılmıştır. Çalışmaya dahil edilen tüm kobaylardan ilaç öncesi ve

sonrası ABR dalgaları elde edilmiştir. Tablo 2’de ilaç öncesi ve sonrası 4, 8, 12, 16 kHz tone

burst ABR eşik değerleri özetlenmiştir.

Grup I Grup II Grup III Grup IV

Ort±SD

(Medyan)

Ort±SD

(Medyan)

Ort±SD

(Medyan)

Ort±SD

(Medyan)

Pre 12,60±1,46

(12,46)

16,45±3,77

(17,17)

23,10±2,92

(23,04)

23,10±2,90

(23,67) 4 kHz

Post 13,71±0,78

(13,62)

23,70±4,00

(22,85)

24,70±2,60

(24,62)

27,60±2,36

(28,18)

Pre 10,22±1,15

(10,17)

13,86±1,51

(14,10)

12,40±1,35

(13,05)

21,50±3,05

(21,82) 8 kHz

Post 11,67±1,53

(12,05)

22,30±2,40

(21,76)

17,15±1,40

(16,48)

28,80±3,96

(29,56)

Pre 31,27±1,74

(31,46)

15,60±2,25

(16,31)

34,90±2,76

(35,06)

37,50±1,94

(38,02) 12 kHz

Post 33,82±2,96

(33,98)

86,72±4,14

(87,80)

43,60±2,13

(44,23)

49,20±1,39

(49,16)

Pre 28,25±1,13

(28,13)

16,24±2,04

(16,18)

32,17±2,02

(32,08)

32,80±1,34

(33,01) 16 kHz

Post 31,60±1,97

(31,81)

88,10±4,69

(87,49)

36,43±1,36

(36,22)

48,90±1,22

(49,32)

Tablo 2. İşitsel beyinsapı davranımları eşikleri (ABR) (dB).

Ortalama değerler ± SD, ilaç uygulamaları öncesi ve sonrası.

40

1.GRUP

İ.T salin solüsyonunun, uygulanması öncesi ve sonrası tüm kobaylardan ABR eşik

değerleri kaydedilmiştir (Tablo 2) . Uygulama öncesinde ve sonrasında elde edilen ABR eşik

ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. (4 kHz tone burst

ABR için p: 0.519, 8 kHz tone burst ABR için P=0.36, 12 kHz tone burst ABR için P=0.17,

16 kHz tone burst için P=0.36 ) .

İ.T saline solüsyonu uygulaması öncesi ve sonrasında kaydedilen ABR eşik değerleri

grafik 1’de gösterilmektedir.

2.GRUP

İntraperitoneal cisplatin uygulanması öncesi ve sonrası tüm kobaylardan ABR eşik

değerleri kaydedilmiştir (Tablo 2). Uygulama öncesinde ve sonrasında elde edilen ABR eşik

ortalamaları arasında 4 ve 8 kHz’te istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır ancak

12 ve 16 kHz’te istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır .(4 kHz tone burst ABR için

P=0.17, 8 kHz tone burst ABR için P=0.08, 12 kHz tone burst ABR için P=0.003, 16 kHz

tone burst için P=0.003)

İntraperitoneal cisplatin uygulaması öncesi ve sonrasında kaydedilen ABR eşik

değerleri grafik 2’de gösterilmektedir.

3. GRUP

İntraperitoneal cisplatin ve intratimpanik deksametazon uygulanması öncesi ve sonrası

tüm kobaylardan ABR eşik ortalamaları kaydedilmiştir (Tablo 2). Uygulama öncesinde ve

sonrasında elde edilen ABR eşik ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

saptanmamıştır. (4 kHz tone burst ABR için P=0.076, 8 kHz tone burst ABR için P=0.08, 12

kHz tone burst ABR için P=0.17, 16 kHz tone burst için P=0.36)

İntraperitoneal cisplatin ve intratimpanik deksametazon uygulaması öncesi ve

sonrasında kaydedilen ABR eşik değerleri grafik 3’te gösterilmektedir.

41

4.GRUP

İntraperitoneal cisplatin ve intratimpanik E vitamini uygulanması öncesi ve sonrası

tüm kobaylardan ABR eşik ortalamaları kaydedilmiştir (Tablo 2). Uygulama öncesinde ve

sonrasında elde edilen ABR eşik ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

saptanmamıştır. (4 kHz tone burst ABR için P=0.08, 8 kHz tone burst ABR için P=0.36,

12 kHz tone burst ABR için P=0.17, 16 kHz tone burst için P=0.076)

İntraperitoneal cisplatin ve intratimpanik E vitamini uygulaması öncesi ve sonrasında

kaydedilen ABR eşik değerleri grafik 4’te gösterilmektedir.

İntraperitoneal saline uygulanan kontrol grubunda uygulama öncesinde ve sonrasında

tone burst ABR eşik ortalamalarında anlamlı fark gözlenmedi.

İntraperitoneal cisplatin uygulanan deney grubunda uygulama öncesinde ve sonrasında

tone burst ABR eşik ortalamalarında 4 kHz ve 8 kHz’te anlamlı fark gözlenmedi. Bununla

birlikte 12 kHz ve 16 kHz’te anlamlı fark gözlenmiş olması cisplatinin akut dönemde yüksek

frekanslardaki ototoksik etkisine işaret etmektedir.

İntraperitoneal cisplatin ve intratimpanik deksametazon uygulanan deney grubunda

uygulama öncesinde ve sonrasında tone burst ABR eşik ortalamaları arasında anlamlı fark

gözlenmedi. İntraperitoneal cisplatin ve intratimpanik E vitamini uygulanan deney grubunda

uygulama öncesinde ve sonrasında tone burst ABR eşik ortalamaları arasında anlamlı fark

gözlenmedi. Bu sebeple deksametazon ve E vitamini uygulanan gruplarda işitme kaybının

daha az olduğu yani bu maddelerin koruyucu olduğu düşünülmektedir. İstatistiksel olarak

anlamlı olmasa da intratimpanik deksametazon verilen grupta intratimpanik Vit E verilen

gruba göre ABR eşik değerlerinde daha iyi düzelme sağlandığı görüldü.

42

Grafik 1. İntratimpanik saline uygulanımı öncesi ve sonrasında elde edilen ABR eşik değerleri

Grafik 2. İntraperitoneal Cisplatin uygulanımı öncesi ve sonrası elde edilen ABR eşik değerleri

43

Grafik 3. İntraperitoneal Cisplatin ve İntratimpanik deksametazon uygulanımı öncesi ve

sonrasında elde edilen ABR eşik değerleri

Grafik 4. İntraperitoneal Cisplatin ve İntratimpanik E vitamini uygulanımı öncesi ve

sonrasında elde edilen ABR eşik değerleri

44

Grupların ilaç uygulanımı sonrasında oluşan işitme kaybı değerleri

Tablo 3’te gösterilmiştir.

Grup I Grup II Grup III Grup IV İşitme

Kaybı Ort±SD

(Medyan)

Ort±SD

(Medyan)

Ort±SD

(Medyan)

Ort±SD

(Medyan)

4 kHz 1,11±0,90

(0,77)

7,25±2,63

(7,42)

1,60±1,31

(1,31)

3,30±1,44

(3,04)

8 kHz 1,45±1,20

(1,26)

8,44±1,60

(8,55)

4,75±2,40

(4,11)

7,20±2,09

(8,01)

12 kHz 2,55±2,07

(2,43)

71,12±4,20

(71,32)

8,70±3,37

(8,57)

10,75±1,99

(11,05)

16 kHz 3,35±1,79

(2,92) 71,85±5,85

(71,73)

4,26±2,06

(3,95)

13,30±3,14

(13,25)

+ Kruskal Wallis Test ** p<0.01

Tablo 3: İşitme Kaybı Değerlendirilmesi

45

Grupların 12 kHz’deki işitme kaybı düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde

anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Grup I’nin 12 kHz işitme kaybı düzeyi, Grup II

(p:0.002; p<0.01), Grup III (p:0.005; p<0.01) ve Grup IV’ten (p:0.002; p<0.01) ileri düzeyde

anlamlı düşüktür. Grup II’in 12 kHz işitme kaybı düzeyi, Grup III (p:0.001; p<0.01) ve Grup

IV’ten (p:0.001; p<0.01) ileri düzeyde anlamlı şekilde yüksektir. Grup III ve Grup IV’ün 12

kHz işitme kaybı düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamaktadır

(p:0.172; p>0.05). 12 kHz’deki işitme kaybı değerleri grafik 5’te gösterilmiştir.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Grup I Grup II Grup III Grup IV

12 kHz

İşitme Kaybı

Grafik 5. 12 kHz’teki işitme kaybı değerleri.

46

Grupların 16 kHz’deki işitme kaybı düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde

anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Grup II’nin 16 kHz işitme kaybı düzeyi, Grup I

(p:0.002; p<0.01), Grup III (p:0.001; p<0.01) ve Grup IV’ten (p:0.001; p<0.01) ileri düzeyde

anlamlı yüksektir. Grup IV’ün 16 kHz işitme kaybı düzeyi, Grup I (p:0.002; p<0.01) ve Grup

III’ten (p:0.001; p<0.01) anlamlı şekilde yüksektir. Grup I ve Grup III’ün 16 kHz işitme kaybı

düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamaktadır (p:0.301; p>0.05). 16

kHz’teki işitme kaybı değerleri Grafik 6’da gösterilmiştir.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Grup I Grup II Grup III Grup IV

16 kHz

İşitme Kaybı

Grafik 6. 16 kHz’teki işitme kaybı değerleri

İşitme kaybı açısından yapılan değerlendirmede 12 kHz ve 16 kHz’lerde istatistiksel

olarak anlamlılık saptanmıştır. Grup 1’de hiçbir frekansta işitme kaybı değerinin istatistiksel

olarak anlamlı olmaması intratimpanik uygulama ile herhangi bir işitme kaybı gelişmemesini

izah etmektedir. Grup 2’nin işitme kaybı değerinin her iki frekansta da diğer gruplara göre

istatistiksel olarak ileri derecede yüksek çıkması ilacın yüksek frekanslardaki ototoksik

etkisini açıklamaktadır. 16 kHz’te Grup 1 ile Grup 3 arasında kayıp değer açısından

istatistiksel olarak fark olmaması deksametazonun vitamin E’ye göre toksik etkiyi korumada

daha anlamlı olduğunu göstermiştir.

47

5. TARTIŞMA

Cisplatin baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu, solid testis, over, mesane, prostat,

serviks tümörleri ve küçük hücreli olmayan akciğer karsinomları gibi pek çok malign

hastalığın tedavisinde yaygın olarak kullanılan etkili bir antineoplastik ajandır. Bununla

birlikte nefrotoksisite, myelotoksisite, gastrointestinal toksisite, ototoksisite ve periferal

nöropati gibi ciddi yan etkileri cisplatinin klinik kullanımını kısıtlamaktadır. Özellikle

nefrotoksisite ve ototoksisite doz sınırlayıcı major yan etkilerdir. Kemoterapide tek başına

veya diğer ilaçlarla kombine edilerek güvenle kullanımını sağlamak amacıyla yan etkileri

konusunda pek çok çalışma yapılmıştır (2,6,42,45,44,45).

Cisplatin tedavisi alan hastaların yaklaşık %60-80’ inde işitme eşiklerinde yükselme

ve yaklaşık %15 inde de anlamlı işitme kaybı mevcuttur (74,75). Cisplatin daha çok

kokleotoksiktir. Vestibulotoksisitesi nadirdir. Cisplatinin ototoksik etkisi, genellikle bilateral

ve gelip geçici tinnittusun eşlik ettiği, irreversible, progresif, bilateral, yüksek frekanslarda

başlayan fakat daha sonra konuşmayı algılamada önemli olan düşük frekansları da tutan orta

derecede veya şiddetli sensorinöral işitme kaybı ile karakterizedir (2,3,43,44,45,76).

Ototoksisite insidansını etkileyen faktörler arasında uygulanım şekli, kümülatif doz,

ileri yaş, diyet faktörleri, serum protein seviyeleri, genetik faktörler, diğer ototoksik ajanların

birlikte kullanılması, gürültü, düşük renal fonksiyon, daha önce işitme kaybı olması ve kranial

radyoterapi öyküsü yer almaktadır. Yüksek olasılıkla çocuklardaki baş boyun solid

tümörlerinde daha fazla radyoterapi kullanılmasına bağlı olarak işitme kaybı çocuklarda

erişkinlere göre daha şiddetlidir. Ototoksik etki genellikle tedavi başlangıcının ikinci günü

ortaya çıkar ve tedavi kesildikten yedi gün sonraya kadar devam edebilir. Nefrotoksisite

hipertonik saline solusyonu ve diüretik ajanlarla zorlu diürez sağlamak yoluyla etkin şekilde

engellenebilmektedir. Bu metod cisplatinin antitümöral dozajını arttırsa da ototoksisite

insidansı ve şiddeti üzerinde herhangi bir değişiklik meydana getirmemektedir

(2,3,43,46,77,78).

Cisplatin ototoksisitesinin histopatolojisi iyi tanımlanmış olmasına karşın işitme

kaybının altında yatan mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Bu nedenle uzun yıllardır

birçok araştırmalar yapılarak tanımlanmaya çalışılan bir konudur. Cisplatin cochleanın bazal

kıvrımındaki ilk sıra hücrelerde başlayıp daha yukarıdaki dış tüylü hücrelere doğru progrese

olan ve iç tüylü hücreleri de etkileyen Corti organ hasarına neden olmaktadır. Cisplatin, Corti

organı dışında spiral ganglion ve stria vaskülarisi de etkilemektedir (6,46,79,80,81,82,83).

Cisplatin iyon kanalı blokajı ile dış tüy hücrelerinin membranındaki tüylü hücre

48

hiperpolarizasyonuna ve işitme eşiğinde yükselmeye neden olan iyon transdüksiyon

kanallarının blokajına neden olmaktadır (43,46). Bununla birlikte cisplatin ototoksisitesinde

ön planda rol oynadığı düşünülen reaktif oksijen partikülleri (84,85,86) hücrelerde normal

selüler metabolizma, inflamasyon ve radyoterapi gibi değişik procesler sonucunda

oluşabilirler. Moleküler seviyede, cisplatin süperoksit anyonu (87) gibi reaktif oksijen

partiküllerinin (88) oluşmasını indüklemektedir. Artan reaktif oksijen ürünleri ile glutatyon ve

antioksidan enzimler tükenmektedir (89). Antioksidan enzimlerin tükenmesiyle süperoksit,

hidrojenperoksit ve toksik lipidler cochlear hücrelere kalsiyum girişine neden olmakta ve

apoptozisi tetiklemektedir (88).

Cisplatin ototoksisitesinden korunmanın yollarını bulabilmek için yıllardır bir çok

çalışma yapılmıştır. Dickey ve ark.ları tarafından ratlarda yapılan bir çalışmada N-asetil

sistein (NAC)’in cisplatin ototoksisitesinde protektif etkisi test edilmiş. Cisplatin

tedavisinden 15 dakika önce ratlara intravenöz (i.v) NAC verildikten sonra kontrol grubunda

özellikle yüksek frekanslarda belirgin ototoksisite izlenirken çalışma grubunda işitsel beyin

sapı yanıtı (ABR) ölçümlerinde anlamlı proteksiyon izlenmiş (90). Feghali ve arkadaşlarıda

yine L-N-asetil sisteinin cisplatin ototoksisitesinde dış tüy hücrelerinde ve işitme sinirinde

koruyucu etkinlik gösterdiğini bulmuşlardır (46).

Wang ve arkadaşları ratlarda cisplatin uygulanımı esnasında otoprotektif etkisi uzun

zamandır bilinmekte olan sodyum thiosülfatı klinik olarak yüksek terapötik dozda

intracochlear perfüzyon şeklinde uygulamışlar. Bu strateji oldukça başarılı olmuş ve işitme

kaybına dair herhangi bir belirti izlenmemiş. Histolojik analizlerde Corti organındaki dış tüylü

hücrelerde neredeyse tam bir korunma izlenirken yalnızca cisplatinle tedavi edilen grupta

işitmede ve dış tüylü hücrelerde belirgin kayıp izlenmiş (91).

Minami ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada ratlara ugulanan iki sikluslu

cisplatin tedavisinin ikinci siklusu esnasında subkutan olarak uygulanan salisilatın kontrol

grubu ile karşılaştırıldığında ABR’deki değişiklikleri anlamlı derecede azalttığı izlenmiş.

Ayrıca bu çalışmada cochleadaki antioksidan konsantrasyonları incelenmiş ve ikinci siklüs

esnasında salisilat verilmesinin cochleadaki total endojen antioksidan miktarını arttırdığı

izlenmiş (92). Li ve arkadaşları tarafından yapılan detaylı bir çalışmada salisilatın otoprotektif

etkisi doğrulanmıştır. Cisplatinin tek doz infüzyonu esnasında uygulanan salisilatın kontrol

grubu ratlarla karşılaştırıldığında ABR ölçümlerinde anlamlı iyileşme meydana getirdiği

gösterilmiş. Bu çalışmada aynı zamanda salisilatın histolojik olarakta otoprotektif olduğu öne

sürülmüş. Cisplatinle birlikte salisilatın verildiği grupta yalnızca cisplatin alan grupla

karşılaştırıldığında cochleanın her üç kıvrımında da dış tüylü hücre kaybının daha az olduğu

49

izlenmiş. Li’ nin hayvan modelinde salisilatın cisplatinin antitümör aktivitesini azaltmadığı

izlenmiştir (93).

Korver ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada chinchilla yuvarlak pencere

membranlarına direkt olarak D-metionin uygulanmış. Sonucunda chinchillaların ABR

ölçümlerinde neredeyse komplet bir korunma izlenirken aynı zamanda histolojik

incelemelerde de dış tüylü hücre hasarının meydana gelmediği tespit edilmiş. Yalnızca

cisplatin alan hayvanların ABR eşiklerinde belirgin artış ve yaygın dış tüylü hücre hasarı

izlenmiş (94). L-metionin’inde cisplatin maruziyetinde yuvarlak pencere membranından

ozmotik pompa yoluyla uygulanımının ratlarda ABR eşiklerinde ve dış tüylü hücrelerde

koruyucu olduğu gösterilmiştir (95).

Ryback ve arkadaşları ratlarda yaptıkları bir çalışmada glutatyon peroksidaz benzeri

aktivite gösteren ve antioksidan gibi davranan ayrıca lipid peroksidasyonunuda inhibe eden

Ebselen ve reaktif oksijen ürünlerinin oluşumunu azaltabilen bir xanthine oksidaz inhibitörü

olan Allopurinol’u cisplatinin ototoksik etkisine karşı protektif ajanlar olarak tek başlarına ve

kombine olarak uygulamışlar. Sonuç olarak bu ajanların kombine olarak kullanımının tek

başlarına kullanımlarına göre daha düşük dozlarda otoprotektif olduklarını ABR eşik

değerlerinde ve dış tüylü hücrelerde korunma ile doğrulamışlardır (96). Lynch ve arkadaşları

da rat meme ve over kanser modellerinde yaptıkları çalışmada cisplatin tedavisi sırasında oral

allopurinol ve ebselen uygulanımının, meme kanserinde antitümöral aktiviteyi etkilemeksizin

ve over kanserinde de antitümöral aktiviteyi arttırarak, otorotektif etki gösterdiklerini

belirtmişlerdir (97). Cisplatin öncesi ebselen ve bir metal şeatörü olan 4-metiltiobenzoik asit

(MTBA) uygulanımı Glutatyon seviyelerindeki, antioksidan enzim aktivitesindeki düşüşü

engellemek ve lipid peroksidasyonunu inhibe etmek suretiyle otoprotektif etki sağlamakta ve

ABR eşik değişikliklerinide engellemektedir (96).

Bazı yazarlar cisplatin ototoksisitesinin asıl mekanizmasının; reaktif oksijen

partiküllerin üretimi ve indüklenebilir nitrik oksit sentazın ( NOS ) fazla düzeyde

indüklenmesi sonucu oluşan nitrik oksit (NO) üretimi ile ilişkili olduğunu düşünmektedirler.

Watanabe ve arkadaşları (98) guinea piglerde cisplatinle indüklenen ototoksisitede NOS

inhibitörü olan NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) in etkisini araştırmışlardırr.

Sonucunda ABR eşik değişikliklerinin minimal olduğunu ve immunohistolojik incelemelerde

de muhtemel NOS II aktivitesinin redüksiyonu sonucunda cochleada düşük NO seviyeleri

tespit etmişlerdir.

Fetoni ve arkadaşları Wistar ratlarda bir araştırma yaparak cisplatin uygulanan

hayvanlara eş zamanlı tiopronin (N-(2-mercaptopropionyl)-glycine) uygulamışlardır.

50

Hayanlara hem DPOAE (distortion-product otoacoustic emissions) hem de

elektronmikroskopik inceleme yapılmıştır. Cisplatin uygulanan hayvanlarda DPOAE

amplitüdlerinde ciddi inişler gözlenmesine rağmen cisplatin ile birlikte tiopronin alan

hayvanlarda kayda değer bir değişiklik gözlenmemiştir. Bununla birlikte cisplatin alan grupta

elektromikroskopik inceleme sonucu kokleanın bazal ve orta kıvrımında (bazalde daha

yoğun) dış tüy hücresi kaybı görülmüştür. Aksine cisplatinle birlikte tiopronin alan grupta

kokleada orta derece hasarlanma saptanmıştır. Bütün gruplara apikal kıvrımın etkilenmediği

de belirtilmiştir (44).

Kelly ve arkadaşları nitrik oksit sentaz inhibitörü olan aminoguanidinin cisplatin

ototoksisitesinde koruyucu etkinliğini incelemişlerdir. Nitrik oksit sentazın daha önce yapılan

immunohitokimyasal çalışmalarda kokleada patolojik hasara yol açtığı görülmüştür.

Sıçanlarda yapılan bu çalışmada aminoguanidinin cisplatin kaynaklı işitme azlığını önemli

ölçüde düzelttiği görülmüştür. Benzer şekilde kobaylarda deneysel cisplatin ototoksisitesi

oluşturan Ekborn ve arkadaşları eş zamanlı intrakoklear tioüre uygulamasının

(mikrokanüllerle) dış tüy hücrelerindeki kaybı azalttığı göstermişlerdir (99,100).

Palmer ve arkadaşları (101) ayrıca deksametazon ve hidrokortizon’un NO ile

indüklenen hücre hasarını azalttıklarını göstermişlerdir. Bu çalışmalarda steroidlerin hem

NOS m RNA artışını hem de reaktif nitrojen aracılarının salınımını inhibe ettikleri

bildirilmiştir. Steroidlerin NOS artışı üzerindeki inhibitör etkisi Himeno ve arkadaşlarının

(102) bulguları ile de desteklenmektedir. Daldal ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada

deksametazonun, ayrıca NO sentezini etkilemek suretiyle cisplatin indüklü ototoksisitede

protektif etkisi olduğu DPOAE ölçümleri ile gösterilmiştir (103).

Laktat dehidrogenaz (LDH) enzimi ve özellikle de LDH-H izotipi bir çok tümör tipi ve

hücre sırasında cisplatin rezistansının belirteçleri olarak ortaya çıkmaktadırlar (104,105,106).

Bununla birlikte klinik olarak ya da çalışma amaçlı verilen ciplatin dozları LDH

inhibisyonuna yol açmamaktadır (107). Laktatın protektif etkisi henüz net olarak

açıklanamamış olsa da mevcut bulgular cisplatin ve laktatın intraselüler NADH depolarını

azaltmak ve arttırmak yoluyla dış tüylü hücre metabolizmasında önemli role sahip olduklarına

işaret etmektedir. Laktatlı ringer solusyonunun içerisinde bulunan laktatın diğer

komponentlerine göre daha yüksek olasılıkla otoprotektif etkili olduğu düşünülmektedir.

Bunun nedeni ise LR solusyonu içerisindeki laktat dışındaki diğer komponentlerin cisplatinin

ototoksik etkisini arttırdıkları ya da etkilemediklerinin gösterilmiş olmasıdır (108).

Choe ve arkadaşları kobaylarda yaptıkları bir çalışmada cisplatin ototoksisitesi

oluşturup eş zamanlı intratimpanik ringer laktat solusyonu ve N-asetilsistein uygulayarak bu

51

iki maddenin koruyucu etkinliğini incelemişler. Cisplatin verilen gruplardan beraberinde N-

asetilsistein verilmiş grupta DPOAE düzeylerinde orta derece düzelme saptanırken, ringer

laktat solusyonu uygulanan grupta tama yakın bir oranda düzelme sağlandığı tespit edilmiştir.

Bu iki ajan arasından laktatın protektif etkisinin daha yüksek bullunmasının nedenlerinden

birisinin de, laktatın moleküler ağırlığının NAC e göre daha düşük olması ve bu nedenle de

yuvarlak pencere membran permeabilitesinin daha yüksek olması olabileceği belirtilmiştir

(46).

Kortikosteroidlerin iç kulakta reaktif oksijen ürünlerinin oluşumunu sınırladıkları

daha önceki çalışmalarda gösterilmiştir (109,110). Hayvan çalışmalarında; cisplatin

ototoksisitesi ile benzer patogeneze sahip olduğu düşünülen aminoglikozid ototoksisitesinde

kortikosteroidlerin protektif etkileri olduğu gösterilmiştir (111,112). Farelerin iç kulak

yapılarında kortikosteroid reseptörlerinin varlığı steroidlerin iç kulakta etkilere yol

açabileceğini göstermektedir (113). Bununla birlikte, kortikosteroidler aynı zamanda tümör

hücrelerinde apoptozis genlerini azaltıcı etkiye de sahiptirler (114). Bu nedenle cisplatinle

indüklenen ototoksisitede sistemik olarak uygulanmaları cisplatinin tümörosidal etkinliğinide

azaltabilir. İç kulak hastalıklarının lokal tedavisinde ilaçların intratimpanik (İ.T) uygulanımı

güncel bir metod olup, etkilerini gösterecekleri iç kulağa yuvarlak pencere membranı yoluyla

geçişe olanak tanımaktadır. Özellikle orta kulağa uygulanan steroidlerin yuvarlak pencere

membranından iç kulağa diffüze olduğu gösterilmiştir (113,115,116). Bu metodla, oral ya da

parenteral yollarla karşılaştırıldığında iç kulakta steroidin çok daha yüksek konsantrasyonları

sağlanabilmektedir (115,117). Ayrıca lokal uygulanım hiperglisemi, peptik ülser,

hipertansiyon ve osteoporozis gibi steroidlerin sistemik uygulanımında sık görülen yan

etkilerinin ortaya çıkmasına(115,118) ve daha önemlisi kemoterapötik ajanların etkinliğinin

azalmasına (114) engel olmaktadır.

Hill ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, cisplatinle tedavi edilen farelerde İT olarak

uygulanan deksametazonun otoprotektif etkisini araştırmışlar. Çalışmalarındaki sonuçlara

göre cisplatinle indüklenen ototoksisitede İT deksametazon uygulanımının ABR eşik

değişikliklerini azaltarak protektif bir etki gösterdiği izlenmiş. Bu çalışmanın klinik

uygulanıma aktarılması, İT steroid tedavisin zaten diğer iç kulak hastalıklarında kolay ve

güvenli bir tedavi metodu olarak kullanılması nedeniyle anlamlı olacaktır. İT steroid

uygulanımı istenilen lokalizasyonda etkin ilaç konsantrasyonu sağlamanın yanısıra sistemik

yan etkilerin görülmemesi nedeniyle avantaj sağlamaktadır (119). Yakın zamanda yapılan bir

çalışmada cochlear implant hastalarında İT ya da parenteral steroid injeksiyonu sonrası

perilenfteki metilprednizolon düzeylerine bakılmış ve İT enjeksiyon yapılan hastalarda

52

perilenfte 33 kat daha fazla metilprednizolon izlenirken plazmalarında parenteral

uygulananlara göre 136 kat daha düşük metilprednizolona rastlanmış (117). Bu çalışma aynı

zamanda İT steroid uygulanımının potansiyel kullanımı ile ilgili hayvan çalışmalarının klinik

kulllanımada aktarımını desteklemektedir.

Yılmaz ve arkadaşları (120) yaptıkları bir çalışmada intratimpanik dexametazon

injeksiyonunun transient uyarılmış otoakustik emisyon (TEOAE) lar üzerinde herhangi bir

anlamlı negatif etkisinin olmadığını göstermişlerdir. Daldal ve ark.ları da distortion product

otoakustik emisyon (DPOAE) ölçümlerinde de bu sonuçlar doğrulanmıştır (103).

Cisplatin tedavisinde diğer bir serbest radikal bağlayıcı ve potansiyel otoprotektif

etkili ajan da E vitaminidir. E vitamini tokoferol ve tokotrienol türevlerini kapsayan bir

vitamindir. Antioksidan aktivitesi en yüksek olan alfa-tokoferoldür. E vitamini lipofilik

özelliğinden dolayı membran spesifik antioksidan olup, plazma membranı, mitokondri ve

mikrozom gibi membrandan zengin hücre kısımlarında bulunur. Lipid peroksil radikalini

ortadan kaldırarak, lipid peroksidasyon zincir reaksiyonlarını sona erdirir. Bu özelliğinden

dolayı zincir kırıcı antioksidan olarak bilinir (6).

Kalkanis ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada cisplatin enjeksiyonundan 30

dakika önce tek doz E vitamini uygulanan ratlarda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında 8- ,

16- ve 32-kHz deki ABR eşik değerlerinde dikkat çekici bir koruyucu etki izlenmiş. Bu

sonuçlar cochlea elektron mikroskopisinde E vitamini enjeksiyonu yapılan grupta dış tüylü

hücrelerde anlamlı korunma izlenmesi ile doğrulanmış (14).

Teranishi ve Nakashima kobaylarda uyguladıkları bir çalışmada cisplatin tedavisi

altındaki hayvanların kulakları postauriküler yaklaşımla açılıp yuvarlak pencereleri ortaya

konulmuştur. Trolox (α-tokoferolün suda eriyebilen sentetik analoğu) solüsyonu lokal direkt

yuvarlak pencere üzerine uygulanmıştır. Trolox ve cisplatinin eş zamanlı uygulandığı bu

hayvanlarda cisplatinin tek başına uygulandığı hayvanlara göre ABR eşiklerinde önemli

ölçüde düzelmeler görülmüştür (6).

Fetoni ve arkadaşları bir araştırmalarında intramusküler uygulanan E vitamini ve

tioproninin cisplatin ototoksisitesi üzerine etkilerini elektrofizyolojik ve morfolojik olarak

incelemişlerdir. Cisplatin verilen grupta ABR eşiklerinde ciddi düşüşler görülmüş ve

kokleanın özellikle bazal kıvrımında dış tüy hücrelerinde önemli kayıplar saptanmıştır. E

vitamininin ve tioproninin birlikte verildiği grupta E vitamininin ve tioproninin ayrı ayrı

verildiği gruba göre ABR eşiklerinde daha fazla düzelme ve koklear hasarda daha fazla

azalma görülmüştür. Böylece bu iki preperatın birlikte kullanımının daha etkin olduğu

gösterilmiştir (7).

53

Bizim araştırmamızda da intratimpanik olarak uygulanan deksametazon ve

intratimpanik olarak uygulanan vit E’nin cisplatin ototoksisitesindeki koruyucu etkinliği

karşılaştırılmıştır. Çalışmamızda bu iki ajanın ve intratimpanik uygulama yolunun seçilme

nedenleri; deksametazon ile yakın zamanda yapılan çalışmalarda başarılı sonuçlar elde

edilmiş olmasının yanısıra çalışma sayısının diğer kullanılan ajanlara oranla sınırlı sayıda

olması ve etkinliğin gösterilmesinde tek bir çalışmada ABR testinin kullanılması, literatürde

vit E’nin otoprotektif etkisinin olduğunu gösteren çalışmaların olması, intratimpanik yolla

tedavinin pek çok iç kulak hastalığında kolay ve güvenilir bir metod olarak tanımlanıp son

yıllarda bu metodun kullanımına yüksek düzeyde eğilimin olması bu çalışmanın sonuçlarının

güvenilir şekilde klinik pratiğe aktarılabileceğinin düşünülmesidir.

Sonuç olarak her iki uygulamanın da cisplatin ototoksisitesini önemli ölçüde

engelleyici etkileri görülmüştür. Her iki uygulamanın koruyucu etkinlikleri arasında ABR eşik

ortalamalarına bakıldığında istatiksel olarak anlamlı fark olmamasına rağmen, işitme kaybı

değerleri açısından özellikle 16 kHz’te kontrol grubu ile deksametazon uygulanan grup

arasında istatistiksel olarak fark olmaması ve vit E grubuna kıyasla yüksek frekansta daha az

işitme kaybının olması, deksasmetazonun İ.T. kullanımının daha üstün koruma sağladığını

göstermektedir.

54

6.SONUÇLAR:

Cisplatin ototoksisitesinden korunmanın yollarını bulabilmek için yıllardır birçok

çalışma yapılmıştır. Fakat bu çalışmalardan elde edilen sonuçlar ışığında rutin klinik pratiğe

aktarılabilen spesifik bir ajan olmamıştır. Otoprotektif amaçla kullanılabilecek olan ajan

konusunda bir fikir birliği olmamasının yanısıra bu ajanların uygulanım yolu ile ilgili de bir

fikir birliği mevcut değildir.

Biz çalışmamızda, son yıllarda kolay ve güvenilir bir metod olarak tanımlanan ve pek

çok iç kulak hastalığının tedavisinde kullanılan intratimpanik uygulama metodunu kullanarak

deksametazon ve Vit E’nin cisplatin ototoksisitesine karşı koruyucu etkinliğini araştırdık.

Kontrol grubu olarak kullandığımız intratimpanik salin solusyonunun ABR ile işitme

üzerinde anlamlı değişiklik meydana getirmediğini gözledik.

İntraperitoneal yolla cisplatin verilen sıçanlarda ABR ile 4 ve 8 kHz frekanslarında

anlamlı bir farklılık görülmezken 12 ve 16 kHz frekanslarında ileri düzeyde işitme kaybı

meydana geldiğini izledik. Böylece cisplatinin akut fazda yüksek frekanslarda işitme kaybına

yol açtığını saptadık.

İntraperitoneal yolla cisplatin ve eş zamanlı olarak intratimpanik yolla deksametazon

ve Vit E verilen sıçanlarda ototoksik deney grubuna göre ABR eşiklerinde anlamlı derecede

düzelme olduğunu ve intraperitoneal cisplatinin yanısıra intratimpanik deksametazon verilen

sıçanlarda, intratimpanik Vit E verilenlere oranla anlamlı olmasa da ABR eşiklerinde daha

fazla düzelme meydana geldiğini gözlemledik. İşitme kaybı değerleri açısından deksametazon

uygulanan Grup 3’te ise Vit E uygulanan Grup 4’e göre daha az kayıp geliştiğini gözlemledik.

55

7. ÖZET:

Amaç: Bu çalışmada amacımız, cisplatinin ototoksik etkisini önlemede kullanılan

intratimpanik (İ.T) deksametazon ile E vitamininin (Vit E) protektif etkilerini

karşılaştırmaktır.

Materyal ve metod: Sıçanlar 4 gruba ayrıldı. İlaç uygulanımı öncesi tüm hayvanların

ABR ölçümleri yapılarak işitme eşikleri tespitlendi. 1.gruptaki sıçanlara İ.T saline solüsyonu

4 gün boyunca uygulandı. 2.gruptaki sıçanlara 2 gün boyunca 10 mg/kg Cisplatin kümülatif

doz şeklinde toplamda 20 mg/kg olacak şekilde uygulandı. 3.gruptaki sıçanlara 2 gün

kümülatif doz şeklinde toplamda 20 mg/kg Cisplatin ile eş zamanlı İ.T deksametazon

uygulandı. 4.gruptaki sıçanlara 2 gün kümülatif doz şeklinde toplamda 20 mg/kg cisplatinle eş

zamanlı olarak İ.T Vit E uygulandı. 5.gün tüm hayvanların ilaç uyulanımı sonrasındaki ABR

ölçümleri tekrarlanarak işitme eşiklerindeki değişiklikler ve işitme kaybı değerleri elde edildi.

Bulgular: kontrol grubu olarak seçilen 1.grupta ilaç uygulanımı sonrasında anlamlı bir

işitme kaybı izlenmedi. 2.grupta ise özellikle yüksek frekanslarda (12 ve 16 kHz) belirgin bir

işitme kaybı izlendi. 3. ve 4. Grup hayvanlarda ise 2.gruba göre işitme kazancı gözlendi. 3.

Grupta elde edilen kazanç ise 4.gruba göre özellikle 16 kHz’te daha anlamlı olarak saptandı.

Sonuç: Cisplatin içeren kemoterapi protokollerinde intratimpanik deksametazon ve

Vit E uygulanımının klinik uygulamaya dahil edilmesinin ototoksik yan etkiyi azalttığı

düşünülmektedir. Bizim çalışmamızda deksametazonun Vit E’ye göre protektif etkisinin daha

iyi olduğu gözlenmiştir.

56

8.KAYNAKLAR

1) Kerr AG, Booth JB. Scott-Brown’s Otolaryngology. London: Butterworth International

Editions. 1987. part 3 (otology). p.465.

2) Sakamoto M, Kaga K, Kamio T. Extended high-frequency ototoxicity induced by the first

administration of cisplatin. Otolaryngol Head Neck Surg 2000;122:828 –33.

3) Cooley ME, Davis L, Abrahm J. Cisplatin: a clinical review. Part II–Nursing assessment

and management of side effects of cisplatin. Cancer Nurs 1994; 17: 283–93.

4) Laurell G, Bagger-Sjoback D. Dose-dependent inner ear changes after i.v. administration

of cisplatin. J Otolaryngol 1991;20: 158–67.

5) Fechter LD, Pouyatos B. Environ Health Perspect. 2005 Jul;113(7):A443-4.

6) Teranishi MA, Nakashima T. Effects of trolox, locally applied on round windows, on

cisplatin-induced ototoxicity in guinea pigs. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2003

Feb;67(2):133-9.

7) Fetoni AR, Sergi B, Ferraresi A, Paludetti G, Troiani D. Protective effects of alpha-

tocopherol and tiopronin against cisplatin-induced ototoxicity. Acta Otolaryngol. 2004

May;124(4):421-6.

8) Doyle KJ, Bauch C, Battista R, et al. Intratympanic steroid treatment: a review. Otol

Neurotol 2004;25:1034Y9.

9) Kolls J, Xie J, LeBlanc R, et al. Rapid induction of messenger RNA for nitric oxide

synthase II in rat neutrophils in vivo by endotoxin and its suppression by prednisolone. Proc

Soc Exp Biol Med 1994;205:220Y9.

10) Nagura M, Iwasaki S, Wu R, et al. Effects of corticosteroid, contrast medium and ATP on

focal microcirculatory disorders of the cochlea. Eur J Pharmacol 1999;366:47Y53.

11) Himeno C, Komeda M, Izumikawa M, et al. Intra-cochlear administration of

dexamethasone attenuates aminoglycoside ototoxicity in the guinea pig. Hear Res

2002;67:61Y70.

12) Park SK, Choi D, Russell P, et al. Protective effect of corticosteroid against the

cytotoxicity of aminoglycoside otic drops on isolated cochlear outer hair cells. Laryngoscope

2004;114:768Y71.

57

13) Hargunani CA, Kempton JB, DeGagne JM, Trune DR. Intratympanic injection of

dexamethasone: time course of inner ear distribution and conversion to its active form. Otol

Neurotol 2006;27:564Y9.

14) Kalkanis JG, Whitworth C, Rybak LP. Vitamin E reduces cisplatin ototoxicity.

Laryngoscope. 2004 Mar;114(3):538-42.

15) Akyıldız N. Kulak Embriyolojisi. Kulak Hastalıkları ve Mikrocerrahisi. Cilt 1. Bilimsel

Tıp Yayınevi; 1998, s 3-21

16) Akyıldız N. Orta kulak anatomisi. Kulak Hastalıkları ve Mikrocerrahisi. Cilt 1. Bilimsel

Tıp Yayınevi; 1998, s 35-49

17) Aslan A, Belgin E. Kulak anatomisi ve işitme fizyolojisi. Koç C, editör. Kulak Burun

Bogaz Hastalıkları ve Bas-Boyun Cerrahisinde. Ankara: Günes Tıp Kitapevi; 2004. p. 45–71.

18) Austin DF. Kulak anatomisi. In Ballenger JJ, Snow JB, editors. Hafız G. çev ed.

Otolaringoloji Baş ve Boyun Cerrahisi. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2000. p. 838–57.

19) Santi PA, Mancini P. Cochlear anatomy and central auditory pathways. In Cummings CW,

Fredrickson JM, Harker LA, Krause CJ, Richardson MA, Schuller DE, editors. Otolaryngology Head

& Neck Surgery. 3 rd ed. St. Louis: Mosby-Year Book;1998.p.2803–26.

20) Ömür M, Dadaş B. Klinik Baş ve Boyun Anatomisi.1.cilt. İstanbul: Ulusal Tıp Kitapevi; 1996.

21) Donaldson JA. The ear: adult anatomy. In: Surgical Anatomy of the Temporal Bone.

Donaldson JA, Duckert LG, Lambert PM, Rubel EW, editors. New York: Raven Pres;1992. p.

143–75.

22) Ickleys OJ. Physiology of the ear. In Wright D, editor. Scott-Brown’s Otolaryngology. 5th

ed. London: Butterworths – Heinemann; 1998. p. 47–80.

23) Lee KJ. Anatomy of the ear. Essential Otolaryngology. Connecticut: Appleton&Lange

Company; 1999.

24) Donaldson JA, Duckert L. Anatomy of the Ear. In Paparella MM, Shumrick DA,

Gluckman JL, Meyerhoff WL, editors. Otolarygology. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders

Company; 1991. p. 23–58.

25) Dirckx JJ, Daemers K, Somers T, Offeciers FE, Govaerts PJ. Numerical assessment of

TOAE screening results: currently used criteria and their effect on TOAE prevalence figures.

Acta Otolarygol 1996; 116: 672–79.

26) Lawrence M. Introductionto inner ear (Fluid) physiology. In Paparella MM, Shumrick

DA, Gluckman JL, Meyerhof WL, editors. Otolaryngology. 3rd ed. Philadelphia: WB

Saunders Company; 1991. p. 199–217.

58

27) Akyıldız N. İşitme fizyolojisi. Kulak Hastalıkları ve Mikrocerrahisi. Cilt 1. Bilimsel Tıp

Yayınevi; 1998, s 77-102

28) Abbas PJ, Miller CA, Physiology of the auditory system. In Cummings CW, Fredrickson

JM, Harker LA, Krause CJ, Richardson MA, Schuller DE, editors. Otolaryngology Head &

Neck Surgery. 3 rd ed. St. Louis: Mosby-Year Book; 1998.p. 2831–74.

29) Bluestone CD. Physiology of the Middle Ear and Eustachian Tube. In Paparella MM,

Shumrick DA, Gluckman JL, Meyerhpff WL, editors. Otolaryngology. 3rd ed. Philadelphia:

WB Saunders Company; 1991. p. 163–97.

30) Brenda L, Lonsbury-Martin, Martin GK, Luebke AE. İşitme ve vestibüler sistemlerin

fizyolojisi. In Ballenger JJ, Snow JB, editors. Senocak D, çev ed. Otolaringoloji Bas Boyun

cerrahisi. 15. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 1996. p. 879–929.

31) Judkins RF, Li H. Surgical anatomy of the rat middle ear. Otolaryngol Head and

Neck Surg. 1997; 117: 438-47

32) Fleischer G. Evolutionary Principles of the Mammalian middle ear. Adv

Anat Embryol Cell Biol 1978; 55: 1-70.

33) Zimmer WM, Deborah FR, Saunders JC. Middle-ear development VI: Structural

maturation of the rat conducting apparatus. Anatomical Record 1994; 239:475-84.

34) Daniels HJ, Fulgham RS, Brinn JE, Barrett KA. Comparative anatomy of Eustachian tube and

middle ear cavity in animal models for otitis media. Ann Otol Rhinol Laryngol 1982; 91:82-9.

35) Hellström S, Stenfors LE. The pressure equilibrating function of pars flaccida in middle

ear mechanics. Acta Physiol Scand 1983; 118:337-41

36) Albiin N, Hellström S, Stenfors L-E, Cerne A. Middle ear mucosa inrats and humans.

Ann Otol Rhinol Laryngol 1986; 126:2-15.

37) Hellström S, Salén B, Stenfors LE. Anatomy of the rat middle ear. A study under the

dissection microscope. Acta Anat 1982; 112:346-52.

38) Wright A, Forge A, Kotecha B. Ototoxicity. In: Kerr AG, Gleeson M, editors. Scott-

Brown’s Otolaryngology. Vol:3 6 th edit. London: Butterworth-Heinemann, Reed

Educational and Professional Publishing; 1997. P 1-36.

39) Riggs LC, Matz GJ, Rybak RP. Ototoxicity. In: Bailey BJ, Calhoun KH, editors. Head and Neck

Surgery-Otolaryngology. 2nd edit. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. p 2165-70.

40) Wackym PA, Storper IS, Newman AN. Cochlear and vestibular ototoxicity.In:Canalis

RF,Lambert PR,eds.The Ear Comprehensive Otology.Philedelphia:Lippincott Williams &

Wilkins 2000:571-85.

59

41) Roland JT, Cohen NL. Vestibular and auditory ototoxicity. In Cummings CW,

Fredrickson JM, Harker LA, Krause CJ, Richardson MA, Schuller DE, eds. Otolaryngology

Head and Neck Surgery, 2nd ed.St. Louis: Mosby Year Book, Inc,1998:3186-97.

42) Daldal A, Odabasi O, Serbetcioglu B. The protective effect of intratympanic

dexamethasone on cisplatin-induced ototoxicity in guinea pigs. Otolaryngol Head Neck Surg.

2007 Nov;137(5):747-52.

43) Rybak LP, Whitworth CA, Mukherjea D, Ramkumar V. Mechanisms of cisplatin induced

ototoxicity and prevention. Hear Res. 2007 Apr;226(1-2):157-67.

44) Fetoni AR, Quaranta N, Marchese R, Cadoni G, Paludetti G, Sergi B. The protective role

of tiopronin in cisplatin ototoxicity in Wistar rats. Int J Audiol. 2004 Sep;43(8):465-70.

45) van den Berg JH, Beijnen JH, Balm AJ, Schellens JH. Future opportunities in preventing

cisplatin induced ototoxicity. Cancer Treat Rev. 2006 Aug;32(5):390-7.

46) Feghali JG, Liu W, Van De Water TR. L-n-acetyl-cysteine protection against cisplatin-

induced auditory neuronal and hair cell toxicity. Laryngoscope. 2001 Jul;111(7):1147-55.

47) Chandrasekhar SS. Intratympanic dexamethasone for sudden sensorineural hearing loss:

clinical and laboratory evaluation. Otol Neurotol 2001;22: 18 –23.

48) Silverstein H, Choo D, Rosenberg SI, et al. Intratympanic steroid treatment of inner ear

disease and tinnitus (preliminary report). Ear Nose Throat J 1996;75: 468 –71, 474, 476.

49) Himeno C, Komeda M, Izumikawa M, et al. Intra-cochlear administration of dexamethasone

attenuates aminoglycoside ototoxicity in the guinea pig. Hear Res 2002;167: 61–70.

50) Tuor UI. Glucocorticoids and the prevention of hypoxic-ischemic brain damage. Neurosci

Biobehav Rev 1997;21(2):175–9.

51) Palmer RM, Bridge L, Foxwell NA, et al. The role of nitric oxide in endothelial cell

damage and its inhibition by glucocorticoids. Br J Pharmacol 1992;105: 11–2.

52) Doyle KJ, Bauch C, Battista R, et al. Intratympanic steroid treatment: a review. Otol

Neurotol 2004;25:1034Y9.

53) Blakley BW. Clinical forum: a review of intratympanic therapy. Am J Otolaryngol

1997;18: 520 -6.

54) Itoh A, Sakata E. Treatment of vestibular disorders. Acta Otolaryngol (Stockh)

1991;481(Suppl):617 - 23.

55)Niki E.Antioxidants in relation to lipid peroxidation. Chem Phys Lipids. 1987; 44: 227-53

56) Sencer E. E vitamini (Tokoferol’ler). Beslenme ve diyet. İstanbul, 1991:sf. 169-173.

57) Dimakakos PB, Kotsis T, Kondi-Pafiti A, Katsenis K, et al. Oxygen free radicals in

abdominal aortic surgery. J Cardiovascular Surg 2002; 43(1):77-82.

60

58) Davidge ST, Ojimba J, McLaughlin MK. Vascular function in the vitamin E-deprived rat:

An interaction between nitric oxide and superoxide anions. Hypertension 1998; 31: 830- 835.

59) Mutlu C. Ototoksisite. In: Çelik O, editör. Burun Boğaz hastalıkları ve baş boyun

cerrahisi. İstanbul: Turgut Yayıncılık; 2002. s. 257-70.

60) Reddel RR, Kefford RF, Grant JM, Coates AS, Fox RM, Tattersall MH. Ototoxicity in

patients receiving cisplatin: importance of dose and method of drug administration. Cancer

Treat Rep 1982;66: 19-23.

61) Campbell KC, Durrant J. Audiologic monitoring for ototoxicity. Otolaryngol Clin North

Am 1993;26: 903-14.

62) Valente M, Potts LG, Valente M, French-St George M, Goebel J. High-frequency

thresholds: sound suite versus hospital room. J Am Acad Audiol 1992;3: 287-94.

63) Dreschler WA, van der Hulst RJ, Tange RA, Urbanus NA. Role of high-frequency audiometry in

the early detection of ototoxicity. II. Clinical Aspects. Audiology 1989;28: 211-20.

64) Kemp DT. Exploring cochlear status with otoacoustic emissions. In: Robinette MS,

Glattke TJ, editors. Otoacoustic emissions. 2nd ed. New York: Thieme Medical Publishers;

2002. p. 1-47.

65) Hall JW 3rd, Baer JE, Chase PA, Schwaber MK. Clinical application of otoacoustic

emissions: what do we know about factors influencing measurement and analysis?

Otolaryngol Head Neck Surg 1994; 110: 22-38.

66) Johnson KC. Audiologic assessment of children with suspected hearing loss. Otolaryngol

Clin North Am 2002;35: 711-32

67) Harris FP, Probst R. Otoacoustic emissions and audiometric outcomes. In: Robinette MS,

Glattke TJ, editors. Otoacoustic emissions. 2nd ed. New York: Thieme Medical Publishers;

2002. p. 213-42.

68) Moulin A, Collet L, Veuillet E, Morgon A. Interrelations between transiently evoked

otoacoustic emissions, spontaneous otoacoustic emissions and acoustic distortion products in

normally hearing subjects. Hear Res 1993;65: 216-33.

69) Plinkert PK, Bootz F, Vossieck T. Influence of static middle ear pressure on transiently evoked

otoacoustic emissions and distortion products. Eur Arch Otorhinolaryngol 1994;251: 95-9.

70) Özbayır S. 0-9 Yaş Çocuklarında Normal ABR Bulgularının Standardizasyonu. Doktora

tezi, 1995.

71) Chiappa K. Evoked Potentials in Clinical Medicine. Raven Press, New York, 1994.

72) Katz J. Handbook of Clinical Audiology. Williams & Wilkins, Baltimore,1994; 317-386.

61

73) Moller AR, Jannetta PJ. Neural generators of the auditory brainstem response. In JT

Jacopson (Ed.), The Auditory Brainstem Response (pp. 13-31). San Dieogo, CA: Collage

Hill, 1985.

74) Laurell G. High-dose cisplatin treatment: hearing loss and plasma concentrations.

Laryngoscope 1990;100:724Y34.

75) Blakley BW, Gupta AK, Myers SF, Schwan S. Risk factors for ototoxicity due to

cisplatin. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1994;120:541Y6.

76) Sluyter S, Klis SF, de Groot JC, Smoorenburg GF. Alterations in the stria vascularis in

relation to cisplatin ototoxicity and recovery. Hear Res. 2003 Nov;185(1-2):49-56.

77) van Ruijven MW, de Groot JC, Klis SF, Smoorenburg GF. The cochlear targets of

cisplatin: an electrophysiological and morphological time-sequence study. Hear Res.

2005 Jul;205(1-2):241-8.

78) Janning MH, Whitworth CA, Rybak LP. Experimental model of cisplatin ototoxicity in

chinchillas. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998 Dec;119(6):574-80.

79) Cardinaal RM, De Groot JC, Huizing EH, Veldman JE, Smoorenburg GF. Cisplatin-

induced ototoxicity: morphological evidence of spontaneous outer hair cell recovery in albino

guinea pigs. Hear Res 2000;144:147–56.

80) van Ruijven MW, De Groot JC, Smoorenburg GF. Time sequence of degeneration pattern

in the guinea pig cochlea during cisplatin administration. A quantitative histological study.

Hear Res 2004;197: 44–54

81) Hinojosa R, Riggs LC, Strauss M, Matz GJ. Temporal bone histopathology of cisplatin

ototoxicity. Am J Otol 1995;16: 731–40.

82) Smoorenburg GF, De Groot JC, Hamers FP, Klis SF. Protection and spontaneous

recovery from cisplatin-induced hearing loss. Ann N Y Acad Sci 1999;884:192–210.

83) van Ruijven MW, De Groot JC, Klis SF, Smoorenburg GF. The cochlear targets of

cisplatin: an electrophysiological and morphological time-sequence study. Hear Res

2005;205:241–8.

84) Kopke RD, Liu W, Gabaizadeh R, et al. Use of organotypic cultures of Corti’s organ to

study the protective effects of antioxidant molecules on cisplatin-induced damage of auditory

hair cells. Am J Otol 1997;18: 559–71.

85) Rybak LP, Ravi R, Somani SM. Mechanism of protection by diethyldithiocarbamate

against cisplatin ototoxicity: antioxidant system. Fundam Appl Toxicol 1995;26: 293–300.

86) Feghali JG, Liu W, Van de Water TR. L-n-Acetyl-cysteine protection against cisplatin-

induced auditory neuronal and hair cell toxicity. Laryngoscope 2001;111:1147–55.

62

87) Dehne N, Lautermann J, Petrat F, et al. Cisplatin ototoxicity: involvement of iron and

enhanced formation of superoxide anion radicals. Toxicol Appl Pharmacol 2001;174:27Y34.

88) Clerici WJ, DiMartino DL, Prasad MR. Direct effect of reactive oxygen species on

cochlear outer hair cells. Hear Res 1995; 84:30Y40.

89) Rybak LP, Husain K, Morris C, Whitworth C, Somani S. Effect of protective agents

against cisplatin ototoxicity. Am J Otol 2000;21:513Y20.

90) Dickey DT, Muldoon LL, Kraemer DF, Neuwelt EA. Protection against cisplatin induced

ototoxicity by N-acetylcysteine in a rat model. Hear Res 2004;193: 25–30.

91) Wang J, Lloyd Faulconbridge RV, Fetoni A, et al. Local application of sodium thiosulfate

prevents cisplatin-induced hearing loss in the guinea pig. Neuropharmacology. 2003;45: 380–93.

92) Minami SB, Sha SH, Schacht J. Antioxidant protection in a new animal model of

cisplatin-induced ototoxicity. Hear Res 2004;198:137–43.

93) Li G, Sha SH, Zotova E, et al. Salicylate protects hearing and kidney function from

cisplatin toxicity without compromising its oncolytic action. Lab Invest 2002;82: 585–96.

94) Korver KD, Rybak LP, Whitworth C, Campbell KM. Round window application of D-

methionine provides complete cisplatin otoprotection. Otolaryngol Head Neck Surg. 2002

Jun;126(6):683-9.

95) Li G, Frenz DA, Brahmblatt S, et al. Round window membrane delivery of L-methionine

provides protection from cisplatin ototoxicity without compromising chemotherapeutic

efficacy. Neurotoxicology 2001;22: 163–76.

96) Rybak LP, Husain K, Morris C, Whitworth C, Somani S. Effect ofprotective agents

against cisplatin ototoxicity. Am J Otol 2000;21: 513–20.

97) Lynch ED, Gu R, Pierce C, Kil J. Combined oral delivery of ebselen and allopurinol

reduces multiple cisplatin toxicities in rat breast and ovarian cancer models while enhancing

anti-tumor activity. Anticancer Drugs 2005;16: 569–79.

98) Watanabe KI, Hess A, Bloch W, Michel O. Nitric oxide synthase inhibitor suppresses the

ototoxic side effect of cisplatin in guinea pigs. Anticancer Drugs. 2000 Jun;11(5):401-6.

99) Ekborn A, Laurell G, Ehrsson H, Miller J. Intracochlear administration of thiourea

protects against cisplatin-induced outer hair cell loss in the guinea pig. Hear Res. 2003

Jul;181(1-2):109-15.

100) Kelly TC, Whitworth CA, Husain K, Rybak LP. Aminoguanidine reduces cisplatin

ototoxicity. Hear Res. 2003 Dec;186(1-2):10-6.

101) Palmer RM, Bridge L, Foxwell NA, et al. The role of nitric oxide in endothelial cell

damage and its inhibition by glucocorticoids. Br J Pharmacol 1992;105: 11–2.

63

102) Himeno C, Komeda M, Izumikawa M, et al. Intra-cochlear administration of dexamethasone

attenuates aminoglycoside ototoxicity in the guinea pig. Hear Res 2002;167: 61–70.

103) Daldal A, Odabasi O, Serbetcioglu B. The protective effect of intratympanic

dexamethasone on cisplatin-induced ototoxicity in guinea pigs. Otolaryngol Head Neck Surg.

2007; 137(5):747-52.

104) De Graaf TW, De Jong S, De Vries EGE, et al. Expression of proteins correlated with

the unique cisplatin-sensitivity of testicular cancer. Anticancer Res 1997;17: 369–76.

105) Von Eyben FE, Blaabjerg O, Madsen EL, et al. Serum lactate dehydrogenase isoenzyme

1 and tumour volume are indicators of response to treatment and predictors of prognosis in

metastatic testicular germ cell tumours. Eur J Cancer 1992;28: 410–5.

106) Kikuchi Y, Miyauchi M, Kizawa I, et al. Establishment of a cisplatin- resistant human

ovarian cancer cell line. J Natl Cancer Inst 1986;77: 1181–5.

107) Hannemann J, Baumann K. Inhibition of lactate-dehydrogenase by cisplatin and other

platinum-compounds: enzyme leakage of LDH is not a suitable method to measure platinum-

compound-induced kidney cell damage in vitro. Res Commun Chem Pathol Pharmacol

1988;60: 371–9.

108) Choe WT, Chinosornvatana N, Chang KW. Prevention of cisplatin ototoxicity using

transtympanic N-acetylcysteine and lactate. Otol Neurotol. 2004;25(6):910-5.

109) Kolls J, Xie J, LeBlanc R, et al. Rapid induction of messenger RNA for nitric oxide

synthase II in rat neutrophils in vivo by endotoxin and its suppression by prednisolone. Proc

Soc Exp Biol Med 1994;205:220Y9.

110) Nagura M, Iwasaki S, Wu R, et al. Effects of corticosteroid, contrast medium and ATP

on focal microcirculatory disorders of the cochlea. Eur J Pharmacol 1999;366:47Y53.

111) Himeno C, Komeda M, Izumikawa M, et al. Intra-cochlear administration of

dexamethasone attenuates aminoglycoside ototoxicity in the guinea pig. Hear Res

2002;67:61Y70.

112) Park SK, Choi D, Russell P, et al. Protective effect of corticosteroid against the

cytotoxicity of aminoglycoside otic drops on isolated cochlear outer hair cells. Laryngoscope

2004;114:768Y71.

113) Hargunani CA, Kempton JB, DeGagne JM, Trune DR. Intratympanic injection of

dexamethasone: time course of inner ear distribution and conversion to its active form. Otol

Neurotol 2006;27:564Y9.

114) Herr I, Ucur E, Herzer K, et al. Glucocorticoid cotreatment induces apoptosis resistance

toward cancer therapy in carcinomas. Cancer Res 2003;63:3112Y20.

64

115) Parnes LS, Sun AH, Freeman DJ. Corticosteroid pharmacokinetics in the inner ear

fluids: an animal study followed by clinical application. Laryngoscope 1999;109:1Y17.

116) Chandrasekhar SS, Rubinstein RY, Kwartler JA, et al. Dexamethasone pharmacokinetics

in the inner ear: comparison of route of administration and use of facilitating agents.

Otolaryngol Head Neck Surg 2000;122:521Y8.

117) Bird PA, Begg EJ, Zhang M, Keast AT, Murray DP, Balkany TJ. Intratympanic versus

intravenous delivery of methylprednisolone to cochlear perilymph. Otol Neurotol

2007;28:1124Y30.

118) Doyle KJ, Bauch C, Battista R, et al. Intratympanic steroid treatment: a review. Otol

Neurotol 2004;25:1034Y9.

119) Hill GW, Morest DK, Parham K. Cisplatin-induced ototoxicity: effect of intratympanic

dexamethasone injections. Otol Neurotol. 2008;29(7):1005-11.

120) Yilmaz I, Yilmazer C, Erkan AN, et al. Intratympanic dexamethasone injection effects

on transient-evoked otoacoustic emission. Am J Otolaryngol 2005;26: 113–7.