· PEB Chemotherapie-Schema (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) PEG Polyethylenglykol PEI Paul-Ehrlich-Institut; aber auch: Chemotherapie-Schema (Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid) PIM

Arzneimitteltherapie

Wirksamkeit – Sicherheit – Praktische Anwendung

Herausgegeben vonTimo SiepmannWilhelm Kirch †Gerd A. Kullak-Ublick

Unter Mitarbeit von

Volkan Aykaç, Kristian Barlinn, Jessica Barlinn,Amelie Bauer, Sylvia J. Buchmann, Ulf Bodechtel, Natascia Corti,Ivanka Curkovic, Marco Egbring,Ingeborg Friehs, Vesna Furundzija-Cabraja,Michael Halank, Ben Illigens, Jan Kaufmann,Florian Kiefer, Regina Krattinger,Gerd Achim Kullak-Ublick, Matthias Litwa,Edgar A. Müller, Ana Isabel Penzlin, David Pittrow, MatthiasRaspe, Stefan Russmann, Ulrike Schatz,Jane Schröder, Martin Siepmann, Timo Siepmann, ElisabethSteinhagen-Thiessen, Rudolf Stoller,Stefan Weiler, Tjalf Ziemssen

17 Abbildungen

Georg Thieme VerlagStuttgart • New York

Volkan AykaçKristian BarlinnJessica BarlinnAmelie BauerSylvia J. BuchmannUlf BodechtelNatascia CortiIvanka CurkovicMarco EgbringIngeborg FriehsVesna Furundzija-Cabraja

Michael HalankBen IlligensJan KaufmannFlorian KieferRegina KrattingerGerd A. Kullak-Ublick

Matthias LitwaEdgar A. MüllerAna Isabel PenzlinDavid PittrowMatthias Raspe

Stefan RussmannUlrike SchatzJane SchröderMartin SiepmannTimo SiepmannElisabeth Stein-hagen-Thiessen

Rudolf StollerStefan WeilerTjalf Ziemssen

aus: Siepmann u.a., Arzneimitteltherapie (ISBN 9783131657626)© 2016 Georg Thieme Verlag KG

Bibliografische Informationder Deutschen Nationalbibliothek

Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diesePublikation in der Deutschen Nationalbibliografie;detaillierte bibliografische Daten sind im Internetüber http://dnb.d-nb.de abrufbar.

1. Auflage 2012

© 2016 Georg Thieme Verlag KGRüdigerstraße 1470469 Stuttgartwww.thieme.de

Zeichnungen: Karin Baum, Paphos, Zypern; AndreaSchnitzler, InnsbruckUmschlaggestaltung: Thieme VerlagsgruppeUmschlagfoto: © Gina Sanders – Fotolia.comRedaktion: Uta Schödl, BaiernSatz: Sommer Media GmbH & Co. KG, Feuchtwangengesetzt aus Arbortext APP-Desktop 9.1 Unicode M180Druck: L.E.G.O. S.p.A., in Lavis (TN)

DOI 10.1055/b-004-129689

ISBN 978-3-13-165762-6 1 2 3 4 5 6

Auch erhältlich als E-Book:eISBN (PDF) 978-3-13-165772-5eISBN (epub) 978-3-13-203502-7

Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist dieMedizin ständigen Entwicklungen unterworfen. For-schung und klinische Erfahrung erweitern unsereErkenntnisse, insbesondere was Behandlung undmedikamentöse Therapie anbelangt. Soweit in die-sem Werk eine Dosierung oder eine Applikation er-wähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen,dass Autoren, Herausgeber und Verlag große Sorg-falt darauf verwandt haben, dass diese Angabe demWissensstand bei Fertigstellung des Werkes ent-spricht.Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Ap-plikationsformen kann vom Verlag jedoch keineGewähr übernommen werden. Jeder Benutzer istangehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipack-zettel der verwendeten Präparate und gegebenen-falls nach Konsultation eines Spezialisten festzustel-len, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierun-gen oder die Beachtung von Kontraindikationen ge-genüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Einesolche Prüfung ist besonders wichtig bei selten ver-wendeten Präparaten oder solchen, die neu auf denMarkt gebracht worden sind. Jede Dosierung oderApplikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benut-zers. Autoren und Verlag appellieren an jeden Be-nutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten demVerlag mitzuteilen.

Geschützte Warennamen (Marken) werden nichtbesonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehleneines solchen Hinweises kann also nicht geschlos-sen werden, dass es sich um einen freien Waren-namen handelt.Das Werk, einschließlich aller seiner Teile, ist ur-heberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außer-halb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzesist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig undstrafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigun-gen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und dieEinspeicherung und Verarbeitung in elektronischenSystemen.

WidmungDie zweite Auflage der Arzneimitteltherapie ist der Familie von Prof. Dr. Dr.Wilhelm Kirch gewidmet, dem geistigen Vater unseres Werkes und verehrtenKollegen, Freund und Mentor, der während der Arbeiten an diesem Buch von unsging.

5

VorwortMedical science has proven time and again that when the resources are provided,great progress in the treatment, cure and prevention of disease can occur.

Michael J. Fox

Die moderne Arzneimitteltherapie basiert auf dem Konzept der evidenzbasier-ten Medizin. Die Herausforderungen an den behandelnden Arzt wachsen ineiner Welt der globalisierten und digitalisierten Medizin, in welcher in immerrasanterem Tempo neue Wirkstoffe entwickelt und geprüft werden und dieMechanismen der Evidenzbildung längst nicht mehr vor Landesgrenzen halt-machen. So bilden internationale, multizentrische Studien mit randomisiertem,kontrolliertem Design heutzutage die wichtigste Grundlage für die Beurteilungder Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln. Die in solchen Multicenter-studien gewonnenen Daten werden zumeist in hochrangingen Fachzeitschriftenpubliziert und bilden die Grundlage für Metaanalysen und schließlich Leitlinien,welche dem Arzt eine praktisch anwendbare Grundlage für die Behandlungseiner Patienten bieten sollen und die Empfehlungen zur Arzneimitteltherapiein Kontext mit empfohlenen diagnostischen Maßnahmen und deren möglichenBefundkonstellationen stellen. Für viele Krankheitsbilder stehen sowohl natio-nale als auch kontinentale und internationale Leitlinien zur Verfügung. In Zu-sammenschau mit einer stetig zunehmenden Anzahl von Publikationsorganenfür die Ergebnisse der den Leitlinien zugrunde liegenden klinischen Studiensowie einem ausführlichen Angebot an Lehrbüchern und Onlineportalen, inkl.Smartphone-/Tablet-Applikationen, stehen Ärzte heutzutage einer enormenQuantität von Informationsquellen gegenüber, welche für die Behandlung ihrerPatienten relevante Hinweise liefern könnten. Ein profundes pharmakologi-sches Grundwissen, die Fähigkeit, Studienergebnisse kritisch zu hinterfragen,sowie ein systematisches und sorgfältiges Vorgehen in der Festlegung dermedikamentösen Therapie unter Berücksichtigung der Relation des erwartetenNutzens der Behandlung zu den möglichen Risiken sind dabei wichtige Fä-higkeiten des Arztes, die während des Medizinstudiums und der ärztlichenAusbildung erstrebt werden. Diese zweite Auflage der „Arzneimitteltherapie“bietet sowohl eine übersichtliche und prägnante Abfassung der Substanz-klassen und deren wichtigsten Vertreter in Form von Monografien als auchEmpfehlungen zur medikamentösen Behandlung bedeutsamer Krankheits-bilder. Aktuelle Studienergebnisse und Leitlinien sind die Grundlage unseresWerks, welches einen didaktisch sinnvollen Überblick über die Arzneimittel-therapie geben soll. Dafür beschränken wir uns auf relevante Informationen,

6

um eine größtmögliche Zeiteffizienz beim Lesen oder Nachschlagen zu ermög-lichen.

Timo SiepmannGerd A. Kullak-Ublick

im Sommer 2016

Vorwort

7

Abkürzungen5-Fu 5-FluorouracilAC Chemotherapie-Schema (Adriamycin, Cyclophosphamid)ACE Angiotensin-Converting-EnzymACOS Asthma-COPD-Overlap-SyndromACQ Asthma Control QuestionnaireACS akutes KoronarsyndromACT aktivierte Blutgerinnungszeit; aber auch: Asthma Control TestACTH KortikotropinADH antidiuretisches HormonADP AdenosindiphosphatADR Adverse Drug ReactionAE Adverse Eventa-GBM antiglomeruläre BasalmembranerkrankungAGES Agentur für Gesundheit und ErnährungssicherheitAHA American Heart AssociationAkdÄ Arzneimittelkommission der deutschen ÄrzteschaftALL Adult Acute Lymphoblastic LeukemiaAMD altersabhängige MakuladegenerationAMG ArzneimittelgesetzAML akute myeloische LeukämieAP alkalische PhosphataseApoE Apolipoprotein EaPTT aktivierte partielle ThromboplastinzeitARB AT1-Rezeptor-AntagonistASS AcetylsalicylsäureATP AdenosintriphosphatAVNRT AV-nodale Reentry-TachykardieAVRT AV-Reentry-TachykardieAWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen

FachgesellschaftenBEACOPP Chemotherapie-Schema (Cyclophosphamid, Etoposid[phosphat],

Adriamycin, Procarbazin, Vincristin, Bleomycin, Predniso(lo)n)BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und MedizinprodukteBHS British Hypertension SocietyBNP Brain Natriuretic PeptideBPS Behavioral Pain ScaleBSG BlutsenkungsgeschwindigkeitCAM-ICU Confusion Assessment Methode for the Intensive Care UnitcAMP zyklisches Adenosinmonophosphat

8

CAV Chemotherapie-Schema (Cyclophosphamid, Adriamycin, Vincristin)CBA Kosten-Nutzwert-AnalyseCDSS Clinical Decision Support SystemCEA Kosten-Effektivitäts-AnalyseCHOP Chemotherapie-Schema (Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin,

Vincristin, Predniso(lo)n)CIOMS Council for International Organizations of Medical SciencesCIS klinisch isoliertes SyndromCK CreatinkinaseCKMB Creatinkinase Isoenzym MBCKrea, Filtrat Kreatininkonzentration im glomerulären FiltratCKrea, Harn Kreatininkonzentration des HarnsCKrea, Plasma Blutplasmakonzentration des KreatininsCLL chronische lymphatische LeukämieCMF Chemotherapie-Schema (Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Metho-

trexat)CML chronische myeloische LeukämieCOMT Catecholamin-O-MethyltransferaseCOPD chronisch obstruktive LungenerkrankungCOPP Chemotherapie-Schema (Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin,

Predniso(lo)n)COX CyclooxygenaseCRC kolorektales KarzinomCrCl Kreatinin-ClearanceCRF Case Report FormCRO Clinical Research OrganisationCSII kontinuierliche subkutane InsulininfusionCT konventionelle InsulintherapieCUA Kosten-Nutzen-AnalyseCYP Cytochrom P450DGK Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz und Kreislauffor-

schung e.V.DGNM Deutsche Gesellschaft für Neurogastroenterologie und MotilitätDGVS Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und

Stoffwechselkrankheiten e. V.DLCO Diffusionskapazität für KohlenmonoxidDMARD Disease-Modifying Antirheumatic DrugsDMF DimethylfumaratDMÖ diabetisches MakulaödemDMT Disease Modifying TreatmentDNA Desoxyribonukleinsäure

Abkürzungen

18

9

DPD DihydropyrimidindehydrogenaseDPP-4 Dipeptidylpeptidase 4DRESS Drug Rash with Eosinophilia and Systemic SymptomsEBSL Extended Spectrum ß-LactamasenED empirisch festgestellte therapeutisch wirksame EinzeldosisED50 geringste Einzeldosierung, mit der 50% der Maximalwirkung erzielt

wirdEEG ElektroenzephalografieEMA European Medicines AgencyEMD empirisch festgestellte maximale EinzeldosisENCePP European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Phar-

macovigilanceEpCAM Epithelial Cell Adhesion MoleculeEpiCO Chemotherapie-Schema (Epirubicin, Cyclophosphamid, Vincristin)EPS extrapyramidale SymptomeERD erosive ÖsophagitisESC European Society of CardiologyESPGHAN European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and

NutritionEudraCT European Union Drug Regulating Authorities Clinical TrialsFAC Chemotherapie-Schema (5-Fluorourazyl, Doxorubicin Adriamycin,

Cyclophosphamid)FDA Food and Drug AdministrationFdUMP Fluorodesoxyuridin-MonophosphatFEC Chemotherapie-Schema (5-Fluorourazyl, Epirubicin, Cyclophospha-

mid)FEV1 Forced Expiratory Pressure in 1 SecondFKBP FK-bindendes ProteinFOLFIRI Chemotherapie-Schema (Folinsäure, 5-Fluorouracil, Irinotecan)FOLFOX Chemotherapie-Schema (Folinsäure, 5-Fluorouracil, Oxaliplatin)FRID Fall-Risk-Increasing Drugs5-FU 5-FluorouracilFUTP Fluorouracil-TriphosphatGABA γ-AminobuttersäureG-BA Gemeinsamer BundesausschussGBS Guillain-Barré-SyndromGCP gute klinische Praxis (Good Clinical Practice)G-CSF Granulozyten-Kolonie-stimulierender FaktorGFR glomeruläre FiltrationsrateGGT γ-Glutamyl-TransferaseGI gastrointestinal

Abkürzungen

10

GINA Global Initiative for AsthmaGIST gastrointestinaler StromatumorGKV Gesetzliche KrankenversicherungGLP-1 Glucagon-like Peptid 1GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung DiseaseGOT Glutamat-Oxalacetat-TransaminaseGp GlykoproteinGPT Glutamat-Pyruvat-TransaminaseHBV Hepatitis-B-VirusHCT HydrochlorothiazidHCV Hepatitis-C-VirusHDL High Density LipoproteinHER2 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2HF-PEF diastolische HerzinsuffizienzHF-REF systolische HerzinsuffizienzHIT heparininduzierte ThrombozytopenieHIV humanes Immundefizienz-VirusHLA Human Leukocyte AntigenHMG-CoA 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym AHPS hamophagozytisches SyndromHTN HypertonieHWZ HalbwertszeitIBS Reizdarmsyndrom (Irritable Bowel Syndrome)IC Information ComponentICD-10 International Statistical Classification of Diseases and Related

Health ProblemsICDSC Intensive Care Delirium Screening ChecklistICER inkrementelle Kosten-Effektivitäts-RatioICF Informed Consent FormICH International Conference on HarmonisationICS inhalatives Glukokortikoid (Inhalative Corticosteroid)ICT intensivierte konventionelle InsulintherapieIgE Immunglobulin EIgG Immunglobulin GIL InterleukinINR International Normalized RatioIRIS inflammatorisches ImmunrekonstitutionssyndromISA intrinsische sympathomimetische AktivitätISDN IsosorbiddinitratISPE International Society for PharmacoepidemiologyITP immunthrombozytopenische Purpura

Abkürzungen

18

11

IVIg i. v. ImmunoglobulinLA LokalanästhetikaLABA lang wirksames Betamimetikum (Long-acting Beta Agonists)LAE LungenarterienembolieLAMA lang wirksames Anticholinergikum (Long-acting Muscarine Anta-

gonist)LD50 geringste Dosierung, die im Tierversuch in 50% der Fälle zum Exi-

tus letalis führtLDH LactatdehydrogenaseLDL Low Density LipoproteinLH-RH Luteinisierendes-Hormon-Releasing-HormonKG KörpergewichtKHE koronare HerzerkrankungKHK koronare HerzkrankheitKIS klinisch isoliertes SyndromMAAS Motor Activity Assessment ScaleMALT Mucosa-associated Lymphoid TissueMAO MonoaminooxidaseMART Maintenance and Reliever TherapyMHC Major Histocompatibility ComplexMIC Chemotherapie-Schema (Mitomycin, Ifosfamid, Cisplatin)MMF Mycophenolat MofetilMRCC Metastatic Renal Cell CarcinomaMRSA methicillinresistenter Staphylococcus aureusMS Multiple SkleroseMTX MethotrexatM-VAC Chemotherapie-Schema (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cis-

platin)NASPGHANNorth American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology

and NutritionNEDA No evidence of disease activityNERD nicht erosive RefluxkrankheitNHL Non-Hodgkin-LymphomNICE National Institute for Health and Clinical ExcellenceNMDA N-Methyl-D-AspartatNMH fraktioniertes (niedermolekulares) HeparinNO StickstoffmonoxidNOAK neue orale AntikoagulantienNPH-Insulin

Neutrales-Protamin-Hagedorn-Insulin

NPV Netto-Kapitalwert

Abkürzungen

12

NSAID Non-steroidal Anti-Inflammatory DrugsNSAR nicht steroidales AntirheumatikumNSCLC nicht kleinzelliges BronchialkarzinomNSTEMI Nicht-ST-StreckenhebungsinfarktNTproBNP N-terminales Propeptid BNPNYHA New York Heart AssociationOECD Organization for Economic Co-operation and DevelopmentOTC Over the CounterPABA Para-AminobenzoesäurePASS Post-Authorisation Safety StudypAVK periphere arterielle VerschlusskrankheitPDE PhosphodiesterasePE Chemotherapie-Schema (Cisplatin, Etoposid)PEB Chemotherapie-Schema (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin)PEG PolyethylenglykolPEI Paul-Ehrlich-Institut; aber auch: Chemotherapie-Schema (Cisplatin,

Etoposid, Ifosfamid)PIM potenziell inadäquate MedikationPML progressive mulitfokale LeukenzephalopathiepNET primitiv neuroektodermaler TumorPPAR Peroxisomal Proliferator Activated ReceptorPPI Protonenpumpen-InhibitorPSUR Periodic Safety Update ReportPT Chemotherapie-Schema (Cisplatin, Paclitaxel)PTCA perkutane transluminale KoronarangioplastiePTT partielle ThromboplastinzeitPVB Chemotherapie-Schema (Cisplatin, Vinblastin, Bleomycin)QALY Quality Adjusted Life YearQo extrarenale DosisfraktionRA rheumatoide ArthritisRAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemR-CHOP Chemotherapie-Schema (Rituximab, Cyclphosphamid, Doxorubicin,

Vincristin, Prednison)RCT Randomised Clinical TrialRES retikuloendotheliales SystemRKI Robert Koch-InstitutRNA RibonukleinsäureRRMS schubförmige Multiple Sklerose (Relapsing-Remitting Multiple

Sklerose)rt-PA rekombinanter Tissue Type Plasminogen ActivatorSABA kurz wirksames Betamimetikum (Short-acting Beta Agonist)

Abkürzungen

18

13

SAMA kurz wirksames Anticholinergikum (Short Acting MuscarineAntagonist)

SAS Sedation-Agitation ScaleSCLC kleinzelliges BronchialkarzinomSGLT-2 Natrium-Glukose-Cotransporter 2 (Sodium Dependent Glucose

Transporter 2)SLE systemischer Lupus erythematodesSMZ SulfamethoxazolSNRI selektiver Noradrenalin-WiederaufnahmehemmerSPMS sekundär-progrediente Multiple SkleroseSSNRI selektiver Serotonin-Noradrenalin-WiederaufnahmehemmerSSRI selektiver Serotonin-WiederaufnahmehemmerSTEMI ST-StreckenhebungsinfarktT3 TrijodthyroninT4 ThyroxinTAC Chemotherapie-Schema (Docetaxel, Doxorubicin, Cyclophos-

phamid)Tbc TuberkuloseTD empirisch festgestellte therapeutisch wirksame TagesdosisTDM Therapeutic Drug MonitoringTHF TetrahydrofolsäureTIA transitorische ischämische AttackeTMA thrombotische MikroangiopathieTMD empirisch festgestellte maximale TagesdosisTMP TrimethoprimTNF TumornekrosefaktorTPMT ThiopurinmethyltransferaseTSH thyreotropes HormonTVT tiefe VenenthrombosenUAW unerwünschte ArzneimittelwirkungUFH unfraktioniertes (hochmolekulares) HeparinULN Obergrenze des Normalbereichs (Upper limit of normal)VAD Chemotherapie-Schema (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason)VEGF vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (Vascular Endothelial

Growth Factor)VZV Varizella-Zoster-VirusWHO World Health OrganizationWPW-Syndrom

Wolff-Parkinson-White-Syndrom

WTP Will to payZNS Zentralnervensystem

Abkürzungen

14

Inhaltsverzeichnis

I Allgemeiner Teil

1 Grundlagen der Arzneimitteltherapie . . . . . . . . . . . . 34

T. Siepmann

1.1 Definitionen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

1.1.1 Dosierung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341.1.2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351.1.3 Arzneimittelwechselwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351.1.4 Darreichungsform . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361.1.5 Patientenspezifische Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

1.2 Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

1.2.1 Liberation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371.2.2 Absorption (Resorption) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381.2.3 Distribution (Verteilung) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411.2.4 Elimination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

1.3 Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

1.3.1 Wirkprofil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441.3.2 Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451.3.3 Dosis-Wirkungs-Beziehung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

1.4 Pharmakogenetik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

1.4.1 Genetisch begründete Variabilität der Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . 481.4.2 Genetisch begründete Variabilität der Pharmakodynamik. . . . . . . . . . . . 50

1.5 Wechselwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

1.5.1 Pharmakokinetische Wechselwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511.5.2 Pharmakodynamische Wechselwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541.5.3 Pharmazeutische Wechselwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

2 Pharmakoökonomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

M. Egbring

15

3 Arzneimitteltherapie im hohen Lebensalter . . . . . 59

V. Aykaç, E. Steinhagen-Thiessen

3.1 Das hohe Lebensalter: die neue Herausforderungfür die moderne Medizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

3.2 Altersphysiologische Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

3.3 Arzneimittelwirkung und Probleme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

3.3.1 Pharmazeutische Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 603.3.2 Pharmakokinetische Phase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613.3.3 Pharmakodynamische Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

3.4 Unerwünschte Arzneimittelwirkungenim höheren Lebensalter. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

4 Evidenzbasierte Pharmakotherapieund klinische Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

K. Barlinn, B. Illigens

4.1 Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

4.2 Medizinethik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

4.3 Grundlagen für eine klinische Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

4.4 Phasen der klinischen Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

4.5 Bewertung der wissenschaftlichen Evidenz . . . . . . . . . . . . . . 69

4.6 Off Label Use . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

5 Arzneimittelsicherheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

S. Russmann, G. A. Kullak-Ublick, S.Weiler, R. Stoller, M. Egbring

5.1 Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71S. Russmann, G. A. Kullak-Ublick

Inhaltsverzeichnis

16

5.2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76S.Weiler, R. Stoller, S. Russmann.Beitrag mitbegründet von R. Sift-Carter

5.2.1 Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 765.2.2 Häufigkeit und Kosten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 765.2.3 Mechanismen und Klassifizierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 775.2.4 Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 785.2.5 Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

5.3 Arzneimittelsicherheit in klinischen Studien . . . . . . . . . . . . . . 81S. Russmann

5.4 Pharmakovigilanz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84S.Weiler, S. Russmann, R. Stoller.Beitrag mitbegründet von R. Sift-Carter

5.4.1 Aufbau und Vernetzung von Pharmakovigilanzsystemen . . . . . . . . . . . . 855.4.2 Qualität von Pharmakovigilanzmeldungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 895.4.3 Meldekriterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 895.4.4 Kausalitätsbeurteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

5.5 Pharmakoepidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91S. Russmann

5.5.1 Deskriptive Pharmakoepidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 925.5.2 Formelle pharmakoepidemiologische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 935.5.3 Kontrolle von systematischen Fehlern (Bias) in formellen pharmako-

epidemiologischen Studien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

5.6 Clinical Decision Support Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98M. Egbring, S. Russmann, G. A. Kullak-Ublick

II Spezieller Teil

6 Kardiovaskuläre Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

M. Raspe, J. Kaufmann, V. Furundzija

6.1 Arterielle Hypertonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

6.1.1 Therapeutisches Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1036.1.2 Monografien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

6.2 Koronare Herzerkrankung und akutes Koronarsyndrom . . . 119


Inhaltsverzeichnis

17

6.3 Herzrhythmusstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129


6.4 Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139


6.5 Online-Ressourcen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154

7 Gerinnungshemmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

K. Barlinn, J. Barlinn

7.1 Heparine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

7.1.1 Monografien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

7.2 Orale Antikoagulantien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

7.2.1 Monografien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

7.3 Thrombozytenaggregationshemmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

7.3.1 Monografien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169

8 Bronchopulmonale Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . 176

U. Schatz, T. Siepmann, M. Halank

8.1 Asthma bronchiale und chronisch obstruktiveLungenerkrankung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176



Inhaltsverzeichnis

18

9 Gastrointestinale Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200

E. A. Müller, R. Krattinger

9.1 Gastroösophageale Refluxkrankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200


9.2 Helicobacter-pylori-assoziierte Erkrankungen . . . . . . . . . . . . 207


9.3 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . 219


9.4 Reizdarmsyndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225


9.5 Online-Ressourcen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227

10 Endokrinologische Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 229

F. W. Kiefer

10.1 Hypothalamisch-hypophysär bedingte Störungen. . . . . . . . . 229


10.2 Schilddrüsenerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235

10.2.1 Therapeutisches Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23610.2.2 Monografien (Thyreostatika) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23710.2.3 Monografien (Schilddrüsenhormon-Substitutionspräparate) . . . . . . . . . 239

10.3 Nebennierenerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241


Inhaltsverzeichnis

19

10.4 Osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246



11 Diabetes mellitus und metabolische Störungen . 253

J. Schröder, D. Pittrow

11.1 Diabetes mellitus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253


11.2 Fettstoffwechselstörungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273


11.3 Hyperurikämie/Gicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278



12 Hämatoonkologische Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . 282

M. Litwa, A. Bauer

12.1 Maligne Tumore, Erkrankungen des Blutes und desblutbildenden Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282



Inhaltsverzeichnis

20

13 Neurologische Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316

T. Siepmann, U. Bodechtel, T. Ziemssen

13.1 Parkinson-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316T. Siepmann


13.2 Epilepsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326T. Siepmann


13.3 Neurovaskuläre Erkrankungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340U. Bodechtel


13.4 Multiple Sklerose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346T. Ziemssen



14 Psychiatrische Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363

M. Siepmann

14.1 Depressionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363


14.2 Affektive Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372


14.3 Psychotische Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374


Inhaltsverzeichnis

21

14.4 Angst-, Unruhe- und Erregungszustände/Schlafstörungen . 379


14.5 Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384


14.6 Substanzabhängigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387



15 Infektionskrankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

A. I. Penzlin, T. Siepmann

15.1 Bakterielle Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392


15.2 Tuberkulose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417


15.3 Mykosen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422


15.4 Virale Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426


15.5 Parasitosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436



Inhaltsverzeichnis

22

16 Immunologische und allergologischeErkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443

B. Illigens, S. Buchmann, I. Friehs

16.1 Immunologische Erkrankungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443


16.2 Allergologische Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463



17 Intensivmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468

N. Corti

17.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468

17.2 Sedation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468


17.3 Analgosedation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 475


17.4 Kreislaufstabilisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479



Inhaltsverzeichnis

23

18 Schmerztherapie und Lokalanästhetika . . . . . . . . . . 484

I. Curkovic, G. A. Kullak-Ublick

18.1 Schmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484


18.2 Lokalanästhetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496



Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504

Inhaltsverzeichnis

24

Anschriften

HerausgeberDr. med. Timo SiepmannTechnische Universität DresdenUniversitätsklinikum Carl Gustav CarusKlinik und Poliklinik für NeurologieFetscherstr. 7401307 Dresden

Prof. Dr. Dr. Wilhelm Kirch †

Prof. Dr. med. Gerd A. Kullak-UblickUniversitätsSpital ZürichKlinik für Klinische Pharmakologie & ToxikologieRämistr. 1008091 ZürichSchweiz

MitarbeiterDr. med. Volkan AykaçEvangelisches Geriatriezentrum BerlinCharité – Universitätsmedizin BerlinReinickendorfer Str. 6113347 Berlin

PD Dr. med. Kristian BarlinnTechnische Universität DresdenUniversitätsklinikum Carl Gustav CarusKlinik und Poliklinik für NeurologieFetscherstr. 7401307 Dresden

Dr. med. Jessica BarlinnTechnische Universtität DresdenUniversitätsklinikum Carl Gustav CarusKlinik und Poliklinik für NeurologieFetscherstr. 7401307 Dresden

25

Amelie BauerTechnische Universität DresdenMedizinische Fakultät Carl Gustav CarusInstitut für Klinische PharmakologieFiedlerstr. 2701307 Dresden

Sylvia J. BuchmannHarvard Medical SchoolCenter for Autonomic and Peripheral Nerve DisordersBeth Israel Deaconess Medical CenterPalmer 111One Deaconess RoadMA 02215 BostonUSA

Dr. med. Ulf BodechtelKlinik Bavaria KreischaNeurologieAn der Wolfsschlucht 1–201731 Kreischa

Dr. med. Natascia CortiUniversitätsSpital ZürichKlinik für Klinische Pharmakologie und ToxikologieRämistr. 1008091 ZürichSchweiz

Dr. med. Ivanka CurkovicUniversitätsSpital ZürichKlinik für Klinische Pharmakologie und ToxikologieRämistr. 1008091 ZürichSchweiz

Dr. med. Marco Egbring, MBAUniversitätsSpital ZürichKlinik für Klinische Pharmakologie und ToxikologieRämistr. 1008091 ZürichSchweiz

Anschriften

26

Dr. med. Ingeborg FriehsDepartment of Cardiac SurgeryBoston Children’s HospitalHarvard Medical School300 Longwood Ave, Enders 349MA 02115 BostonUSA

Dr. med. Vesna Furundzija-CabrajaDeutsches Herzzentrum BerlinKlinik für Innere MedizinKardiologieAugustenburger Platz 113353 Berlin

PD Dr. med. Michael HalankTechnische Universität DresdenUniversitätsklinikum Carl Gustav CarusMedizinische Klinik IAbteilung für PneumologieFetscherstr. 7401307 Dresden

Dr. Ben IlligensHarvard Medical SchoolCenter for Autonomic and Peripheral Nerve DisordersBeth Israel Deaconess Medical CenterPalmer 111One Deaconess RoadMA 02215 BostonUSA

Dr. med. Jan KaufmannDeutsches Herzzentrum BerlinKlinik für Innere MedizinKardiologieAugustenburger Platz 113353 Berlin

Anschriften

27

PD Dr. med. Florian KieferUniversitätsklinik für Innere Medizin IIIKlinische Abteilung für Endokrinologie und StoffwechselWähringer Gürtel 18–201090 WienÖsterreich

Regina KrattingerUniversitätsSpital ZürichKlinik für Klinische Pharmakologie & ToxikologieRämistr. 1008091 ZürichSchweiz

Prof. Dr. med. Gerd A. Kullak-UblickUniversitätsSpital ZürichKlinik für Klinische Pharmakologie & ToxikologieRämistr. 1008091 ZürichSchweiz

Dr. Matthias LitwaTechnische Universität DresdenMedizinische Fakultät Carl Gustav CarusInstitut für Klinische PharmakologieFiedlerstr. 2701307 Dresden

Prof. Dr. med. Edgar A.MüllerTechnische Universität DresdenMedizinische Fakultät Carl Gustav CarusInstitut für Klinische PharmakologieFiedlerstr. 2701307 Dresden

Dr. med. Ana Isabel PenzlinTechnische Universität DresdenMedizinische Fakultät Carl Gustav CarusInstitut für Klinische PharmakologieFetscherstr. 7401307 Dresden

Anschriften

28

Prof. Dr. med. habil. David Pittrow3P ConsultingHöhenweg 1382229 Seefeld

und

Technische Universität DresdenMedizinische Fakultät Carl Gustav CarusInstitut für Klinische PharmakologieFiedlerstr. 2701307 Dresden

Dr. med. Matthias Raspe, M. Sc.Charité – Universitätsmedizin BerlinMedizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologieund PneumologieAugustenburger Platz 113353 Berlin

Prof. Dr. med. Stefan Russmann(Adjunct Professor of Clinical Pharmacologyand Toxicology, University of Zurich,Adjunct Professor of Epidemiology, Boston University)DRUGSAFETY.CHSeestr. 2218700 KüsnachtSchweiz

Dr. med. Ulrike SchatzTechnische Universität DresdenUniversitätsklinik Carl Gustav CarusMedizinische Klinik IIIFetscherstr. 7401307 Dresden

Anschriften

29

Dr. rer. medic. Jane SchröderTechnische Universität DresdenMedizinische Fakultät Carl Gustav CarusKlinik-ApothekeFetscherstr. 7401307 Dresden

Prof. Dr. med. Martin SiepmannTechnische Universität DresdenMedizinische Fakultät Carl Gustav CarusInstitut für Klinische PharmakologieFiedlerstr. 2701307 Dresden

Dr. med. Timo SiepmannTechnische Universität DresdenUniversitätsklinikum Carl Gustav CarusKlinik und Poliklinik für NeurologieFetscherstr. 7401307 Dresden

Prof. Dr. med. Elisabeth Steinhagen-ThiessenCharité – Universitätsmedizin BerlinCampus Virchow-KlinikumInterdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumForschungsgruppe GeriatrieAugustenburger Platz 113353 Berlin

Rudolf StollerSwissmedicSchweizerisches HeilmittelinstitutArzneimittelsicherheitHallerstr. 73000 Bern 9Schweiz

Anschriften

30

Dr. med. Ph. D. StefanWeilerUniversitätsSpital ZürichKlinik für Klinische Pharmakologie und ToxikologieRämistr. 1008091 ZürichSchweiz

Prof. Dr. med. Tjalf ZiemssenTechnische Universität DresdenUniversitätsklinikum Carl Gustav CarusZentrum für Klinische NeurowissenschaftenFetscherstr. 7401307 Dresden

Anschriften

31

I

Teil I

Allgemeiner Teil

1 Grundlagender Arzneimittel-therapie 34

2 Pharmako-ökonomie 55

3 Arzneimittel-therapie im hohenLebensalter 59

4 EvidenzbasiertePharmakotherapieund klinischePrüfung 63

5 Arzneimittel-sicherheit 71

1 Grundlagen der ArzneimitteltherapieT. Siepmann

1.1 DefinitionenDie adäquate Pharmakotherapie setzt eine umfassende Kenntnis des Gesund-heitszustands des Patienten und die korrekte Diagnosestellung voraus. DieAuswahl des optimalen Pharmakons erfolgt unter Berücksichtigung der für dasArzneimittel spezifischen Eigenschaften. Im Folgenden werden Grundbegriffeerläutert, deren Kenntnis zur gezielten Pharmakotherapie unabdingbar ist.

1.1.1 DosierungHerstellerangaben zur Dosierung von Arzneimitteln beziehen sich in der Regelauf gesunde Erwachsene mit einem Körpergewicht (KG) von 70kg. Beeinträch-tigungen der Verteilung, Verstoffwechslung oder Ausscheidung der Substanzendurch krankhafte Zustände oder Co-Medikation werden dabei nicht berück-sichtigt. Die Dosierungen von Pharmaka mit geringer therapeutischer Breitewerden an individuelle Merkmale des Patienten (z. B. Körpergewicht, Nieren-funktion) angepasst, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu vermeiden.

Empfohlene Dosierungsintervalle berücksichtigen die Ausscheidungs-HWZ(HWZ: Halbwertszeit) sowie galenische Merkmale im Fall von Zubereitungenzur verzögerten Wirkstofffreisetzung (Retardierung). Verlängerte Dosierungs-intervalle sind der Einnahme-Compliance zuträglich, bedingen aber eine ge-ringe Flexibilität in der Steuerbarkeit der physiologischen Zielparameter (z. B.Blutdruck, Herzfrequenz). Der Einsatz von Retardpräparaten spielt daher ins-besondere eine Rolle bei chronischer Arzneimittelgabe, während Präparate mitsehr kurzer HWZ in der Intensiv- und Notfallmedizin bedeutsam sind. Ver-laufskontrollen sind bei chronischer Arzneimittelgabe erforderlich, um ggf. aufVeränderungen der Patientensituation reagieren zu können und den Erfolg derPharmakotherapie zu überwachen. Pharmaka mit langer Ausscheidungs-HWZwerden nach dem Therapiebeginn mit einer hohen Initialdosis auf eine ge-ringere Erhaltungsdosis reduziert.

Drug Monitoring (Medikamentenüberwachung) ist die Messung der Wirk-stoffkonzentration des verabreichten Pharmakons im Blutserum oder Blut-plasma. Diese Form der Therapieüberwachung kann für Medikamente erfol-gen, bei denen die Korrelation von Serum- oder Plasmaspiegel und therapeu-tischem Effekt bekannt ist. Der Einsatz von Drug Monitoring erhöht dieSicherheit und die Präzision des Dosierungsverhaltens und findet klinischeAnwendung bei der Gabe von Substanzen mit geringer therapeutischer Breite

Grundlagen

I

34

(wie Aminoglykoside oder Digoxin), bei eingeschränkter Nieren- oder Leber-funktion, in der Vergiftungsdiagnostik sowie zur Überwachung der Einnahme-Compliance (z. B. bei Psychopharmakagabe und in klinischen Studien). In derklinisch-pharmakologischen Forschung ist die Messung von Arzneistoffkonzen-trationen zur Bestimmung pharmakokinetischer Medikamenteneigenschaften(z. B. Resorptions- und Eliminationsverhalten) von Bedeutung.

1.1.2 Unerwünschte ArzneimittelwirkungenArzneimittel werden verabreicht, um krankhaften Zuständen symptomatischoder ursächlich entgegenzuwirken. Da die Wirkstoffe zumeist nicht spezifischauf den jeweiligen pathophysiologischen Zielmechanismus bzw. den erkrank-ten Zellverband wirken, kommt es zu für die Substanz charakteristischen Ne-benwirkungen, die unerwünschte Effekte auf den Gesundheitszustand desPatienten bedingen können.

Die Möglichkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) sollte stetsim Rahmen einer Risiko-Nutzen-Bewertung vor Therapiebeginn erwogenwerden. Allergische Unverträglichkeitsreaktionen können prinzipiell bei je-dem Medikament auftreten. Eine bekannte Unverträglichkeit gegenüber einerSubstanz gilt als Kontraindikation für die erneute Verabreichung. Etwa 80%aller UAW sind dosisabhängig und durch Anpassung der Dosis an die individu-elle Patientensituation vermeidbar. Seltener sind angeborene oder erworbeneÜberempfindlichkeiten durch enzymatische Defekte. Dieser Nebenwirkungs-typ, auch als Idiosynkrasie bezeichnet, wird meist nicht vor der Zulassungeines Medikaments, sondern erst im Rahmen der Anwendungsbeobachtung ingrößeren Populationen ersichtlich.

1.1.3 ArzneimittelwechselwirkungenUnter dem Begriff Arzneimittelwechselwirkung versteht man die quantitativeoder qualitative Veränderung der Arzneistoffwirkung durch Verabreichungeines zweiten Pharmakons oder von weiteren Substanzen. Grundsätzlich wer-den pharmakodynamische von pharmakokinetischen Interaktionen unter-schieden, wobei pharmakodynamische Interaktionen zu Veränderungen derSubstanzwirkung auf den Organismus führen und pharmakokinetische Inter-aktionen Veränderungen der Prozesse bewirken, denen ein Arzneistoff im Kör-per unterliegt (z. B. Resorption und Ausscheidung). Beide Interaktionstypenkönnen die Arzneistoffwirkung verstärken oder abschwächen. Die Beachtungvon potenziellen Interaktionen ist von besonderer Bedeutung beim Einsatzvon Substanzen mit geringer therapeutischer Breite und bei multimorbidenPatienten, deren häufig komplexe Multimedikation eine schwer zu überschau-ende Anzahl von Arzneimittelwechselwirkungen verursachen kann.

1.1 Definitionen

1

35

1.1.4 DarreichungsformViele Medikamente können in Abhängigkeit von den individuellen Anforde-rungen an Wirkeintritt, Wirkdauer, Wirkort und Gesundheitszustand des Pa-tienten in verschiedenen Darreichungsformen appliziert werden. Zur oralenApplikation geeignete Arzneiformen können nach Aggregatzustand der phar-mazeutischen Zubereitung in fest (z. B. Tablette, Pille, Kapsel), halbfest (z. B.Suspension, Emulsion), flüssig (z. B. Lösung, Saft, Sirup, Tee) und aerosolförmig(Inhalat) untergliedert werden. Neben dem peroralen Applikationsweg stehenu. a. pharmazeutische Zubereitungen zur intravenösen (z. B. Infusionslösung),transdermalen (z. B. Wirkstoffpflaster), epikutanen (z. B. Salbe), subkutanen/in-tramuskulären (z. B. Injektionslösung), pernasalen (z. B. Spray) oder analen(z. B. Zäpfchen) Anwendung zur Verfügung.

Die Mehrzahl der gebräuchlichen Medikamente wird in Form von industriellhergestellten Fertigarzneimitteln verwendet, nur in Ausnahmen ist eine indi-viduelle Arzneimittelfertigung durch den Apotheker erforderlich (z. B. an dieHautverhältnisse des Patienten angepasste dermatologische Creme- oder Sal-benkompositionen). Fertigarzneimittel mit warenzeichengeschütztem Han-delsnamen werden als Originalpräparate bezeichnet. Nach dem Ablauf des Pa-tentschutzes können die Medikamente von Konkurrenzfirmen repliziert undals preisgünstige Generika angeboten werden. Der Generikaeinsatz setzt einegleichwertige Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zum Originalpräparat(Bioäquivalenz) voraus. Die Reglementierungen für die Anerkennung einesGenerikums als bioäquivalent sind Gegenstand aktueller Diskussionen. Grund-sätzlich werden klinische Studien bei Patienten zur Dokumentation der thera-peutischen Gleichwertigkeit gefordert (Bioäquivalenzstudien).

Kombinationspräparate beinhalten mehrere Wirkstoffe in einer pharma-zeutischen Zubereitung. Sie werden eingesetzt, wenn ein therapeutischer Vor-teil gegenüber der Verabreichung mehrerer Monopräparate besteht (z. B. För-derung der Einnahme-Compliance durch Reduktion der Tablettenanzahl in derTagesmedikation).

1.1.5 Patientenspezifische FaktorenBei der Planung einer Pharmakotherapie müssen patientenabhängige Faktorenberücksichtigt werden. Die Geschwindigkeiten von Metabolisierungs- und Eli-minationsvorgängen im Neugeborenen- und Säuglingsalter unterscheidensich von den Verhältnissen beim Erwachsenen. Die Dosisanpassung verab-reichter Medikamente muss daher bei Neugeborenen und Säuglingen über diebei Kindern erforderliche Anpassung an das geringere Körpergewicht hinausan die unterschiedlichen physiologischen Bedingungen adaptiert werden. Fürviele Pharmaka stehen Umrechnungstabellen zur Dosiskalkulation zur Verfügung.

Grundlagen

I

36

Medikamente, bei denen die optimale Dosierung im postnatalen Alter nichtbekannt ist, sollten nicht an Neugeborene und Säuglinge verabreicht werden.

Im höheren Alter ist die Verteilung von wasser- und fettlöslichen Arznei-stoffen durch Abnahme des Körperwassers und Zunahme des Körperfetts ver-ändert. Zudem können erhöhte Wirkstoffkonzentrationen im Blut durch einealtersbedingte Reduktion der Leber- und Nierenfunktion und eine altersbe-dingt verminderte Plasmaeiweißbindung eine Dosisanpassung erforderlichmachen. Die Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) im höheren Alterist individuell unterschiedlich und erfordert daher die Bestimmung der Krea-tinin-Clearance (CrCl) zur Berechnung der individuellen Dosierung.

Der Einsatz von Medikamenten in der Schwangerschaft bedarf einer sorg-fältigen Risiko-Nutzen-Bewertung unter Berücksichtigung teratogener und/oder fetotoxischer Effekte. In der Stillzeit müssen Muttermilchgängigkeit undpotenzielle konsekutive Wirkungen auf das Kind in die Risiko-Nutzen-Bewer-tung einbezogen werden, ggf. ist Abstillen erforderlich.

Der gegenwärtige Gesundheitszustand des Patienten ist für die Pharmako-therapie insbesondere hinsichtlich Erkrankungen bedeutsam, die in einerNieren- oder Leberinsuffizienz resultieren, da diese Zustände die pharmako-kinetischen Eigenschaften eines Arzneistoffs verändern. Für eine Vielzahl vonSubstanzen ist eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nieren- oder Leber-funktion erforderlich.

1.2 PharmakokinetikDie Pharmakokinetik beschreibt die Wirkung des Organismus auf den verab-reichten Arzneistoff. Das pharmakokinetische Profil eines Arzneistoffs bestimmtden Verlauf der Konzentrationen des Wirkstoffs und seiner Stoffwechselpro-dukte in Flüssigkeiten und Geweben des Körpers. Pharmakokinetische Eigen-schaften lassen sich nach dem LADME-Prinzip untergliedern:● L: Liberation (Freisetzung aus der Verabreichungsform)● A: Absorption (auch „Resorption“, Aufnahme vom Applikationsort in dieBlutbahn)

● D: Distribution (Verteilung in den Kompartimenten des Körpers)● M: Metabolismus (Verstoffwechslung)● E: Exkretion (Ausscheidung aus dem Organismus)

1.2.1 LiberationDie Freisetzung (Liberation) des Arzneistoffs aus seiner Darreichungsform(insofern nicht in bereits aufgelöster Form verabreicht) ist zumeist der ge-schwindigkeitsbestimmende Aspekt im LADME-Vorgang. Die pharmazeuti-

1.2 Pharmakokinetik

1

37

sche Technologie befasst sich mit der Produktion von Darreichungsformen mitLiberationseigenschaften, die spezifischen Therapieanforderungen gerecht wer-den. Die Wirkstofffreisetzung kann durch Wahl der Applikationsart und durchspezielle Herstellungsverfahren beeinflusst werden (z. B. kontrollierte Wirk-stofffreisetzung bei retardierten Medikamenten durch galenische Modifizie-rung eines Tablettenüberzugs).

1.2.2 Absorption (Resorption)Die Aufnahme (Resorption) eines Pharmakons vom Applikationsort in die Blut-bahn ist für Medikamente relevant, die nicht direkt in das Gefäßsystem ver-abreicht werden. Unter dem Begriff Resorptionsgeschwindigkeit versteht mandie Aufnahme der Arzneistoffmenge pro Zeiteinheit. Die Resorption von per-oral (p. o.) verabreichten Substanzen kann in Abhängigkeit von den che-mischen Substanzeigenschaften durch die Schleimhäute aller Abschnitte desVerdauungstrakts erfolgen. Lipophile, nicht als Ionen vorliegende Substanzenkönnen durch die intraorale Schleimhaut resorbiert werden. Dieser Verabrei-chungsweg ist geeignet für Medikamente, die in niedrigen Dosen wirksam sind(keine First-Pass-Metabolisierung) und bei denen die Passage durch das gas-trointestinale System (z. B. wegen hoher Vulnerabilität gegenüber Verdauungs-enzymen) ungeeignet ist.

Die gängigste Applikationsform ist die p. o. Gabe (z. B. von Tabletten oderKapseln) mit konsekutiver Aufnahme des Arzneistoffs über den Gastrointes-tinaltrakt. Umfang und Geschwindigkeit der Resorption im Magen-Darm-Traktwird durch die Eigenschaften der Substanz und deren pharmazeutische Zu-bereitung sowie durch die individuellen physiologischen und anatomischenGegebenheiten des Patienten bestimmt. Mit Ausnahme von retardierten Medi-kamenten, die in größerem Umfang im Dickdarm resorbiert werden, wird derGroßteil der p. o. verabreichten Pharmaka im Dünndarm resorbiert. Nach ente-raler Resorption gelangt die aufgenommene Substanz über die V. portae in dieLeber, bevor sie posthepatisch der V. cava zugeführt wird.

Einige Arzneistoffe werden im Rahmen dieser ersten Leberpassage extensivverstoffwechselt (First-Pass-Metabolismus), sodass nur ein geringer Teil derverabreichten Substanzmenge in die systemische Zirkulation gelangt. Studienzeigten, dass in geringerem Umfang auch bereits in der Darmschleimhaut einintestinaler First-Pass-Metabolismus durch intraenterozytische CYP-Enzyme(CYP: Cytochrom P450) erfolgen kann. Sowohl der hepatische als auch der in-testinale First-Pass-Metabolismus wird durch Enzyme vermittelt. Die Expres-sion dieser Enzyme unterliegt hohen interindividuellen Schwankungen, dieoftmals ursächlich sind für interindividuelle Unterschiede in der Arzneimittel-wirkung.

Grundlagen

I

38

Neben der präsystemischen Metabolisierung spielt auch die durch P-Glyko-protein vermittelte präsystemische Elimination eine Rolle bei enteral auf-genommenen Substanzen. Der Effluxtransporter P-Glykoprotein transportiertin den Enterozyten aufgenommene Substanzen zurück in das Darmlumen.Neben der enterozytären Form kommt P-Glykoprotein in den Zellen verschie-dener Tumoren vor und kann dort eine Resistenz gegenüber zytostatischenSubstanzen (Multi-Drug-Resistance) bewirken. P-Glykoprotein wird zudemdurch einige Arzneistoffe induziert oder gehemmt. Wichtige Substrate, Induk-toren und Inhibitoren des P-Glykoproteins sind in ▶Abb. 1.1 dargestellt.

Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung und p. o. applizierten Medikamen-ten kann die Resorption beeinträchtigen. Die gleichzeitige Einnahme mehrererp. o. applizierter Pharmaka kann in Abhängigkeit von ihren chemischen Eigen-schaften und/oder ihren Wirkmechanismen zu präsystemischen Arzneimit-telwechselwirkungen führen.

Die rektale Applikation eines Arzneimittels als Suppositorium eignet sich,wenn die orale Verabreichung z. B. durch Übelkeit, Bewusstseinsstörung oderSchluckbeschwerden erschwert ist. Da der Mastdarm das venöse Blut nur par-tiell (über die V. rectalis superior) dem Pfortadersystem zuführt und z. T. (überVv. rectales mediae et inferiores und nachfolgend die Vv. Iliacae) unter Um-gehung des hepatischen Systems direkt der V. cava inferior zuführt, ist derFirst-Pass-Metabolismus bei rektal applizierten Suppositorien zumeist gerin-ger als z. B. bei oralen Darreichungsformen.

Die Resorption über Schleimhäute außerhalb des Verdauungssystemsspielt eine Rolle bei der Entstehung systemischer Nebenwirkungen von lokalapplizierten lipophilen Substanzen, bspw. in der ophthalmologischen Pharma-kotherapie (z. B. Augentropfen) oder in der HNO-ärztlichen Arzneitherapie(z. B. Nasenspray). Die Resorption über die Haut ist angesichts der Hornepithel-barriere im Vergleich zur Aufnahme über Schleimhautepithel eingeschränkt.Die langsame kutane Resorption ermöglicht lange Dosierungsintervalle bei derAnwendung von Depotpflastern (z. B. Fentanylpflaster).

Die intravenöse (i. v.) Verabreichung eines Arzneistoffs führt dazu, dass diegesamte Wirkstoffmenge dem Organismus unmittelbar zur Verfügung steht.Da die Resorption somit umgangen wird, ist der Verlauf der Wirkstoffkonzent-ration im Blut nach i. v. Gabe lediglich durch Prozesse der Verteilung und Aus-scheidung bestimmt. Die i. v. Medikamentengabe ist erforderlich, wenn einschneller Wirkeinsatz erwünscht ist, der Arzneistoff in zu geringem oder nichtkalkulierbarem Umfang enteral resorbiert wird oder ein ausgeprägter First-Pass-Metabolismus vorliegt.

Die intraarterielle (i.a.) Applikation umgeht ebenfalls die Verzögerung dersystemischen Arzneistoffverfügbarkeit durch Resorptionsmechanismen undwird angewendet, um Substanzen in umschriebene Zielgebiete zu bringen (z. B.Kontrastmittelgabe, Zytostatikagabe in tumorversorgenden Arterien).

1.2 Pharmakokinetik

1

39

Extravasale Injektionen (z. B. intramuskuläre oder subkutane Injektion) un-terliegen einer Verzögerung der systemischen Arzneistoffverfügbarkeit, da dieSubstanz durch Diffusion aus dem Gewebe abtransportiert werden muss, umin das Blutsystem zu gelangen. Die subkutane (s. c.) oder intramuskuläre (i.m.)Injektion von Substanzen mit hoher Lipophilie und geringer Wasserlöslichkeiterzielt einen Depoteffekt. Intraossäre Injektionen (bzw. die Arzneimittelgabevia intraossären Zugang) beinhalten das Einbringen einer Stahlkanüle in dieKnochenmarkshöhle (z. B. im Bereich der proximalen Tibia), die einen starkvaskularisierten Raum darstellt und zumeist einen raschen Übergang des Arz-neimittels in das Blutsystem gewährleistet. Dies ist insbesondere in der Notfall-medizin bei schlechten Venenverhältnissen von Bedeutung.

SubstrateRifampicinLoperamid

einige OpiateErythromycin und Clarithromycin

VerapamilAmiodaronPropafenon

einige ZytostatikaDigoxin

PhenytoinFurosemid

DomperidonIndinavir

Ciclosporin und TacrolismusCimetidin und Ranitidin

MidazolamSimvastatin

Steroidhormone

P-Glykoprotein

InhibitorenVerapamil

Erythromicin und Clarithromycin

AmiodaronMidazolamTamoxifenCiclosporin

InduktorenPhenytoin

JohanniskrautDexamethason

Rifampicineinige Zytostatika

Abb. 1.1 P-Glykoprotein-Pharmakogenetik. Einfluss von Arzneistoffen auf die prä-systemische Elimination über das P-Glykoprotein.

Grundlagen

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Nach inhalativer Applikation von Medikamenten, die als Aerosol vorliegen,kommt es zu einer Resorption über die Atemwegsschleimhäute. Die pulmonaleResorption zeichnet sich angesichts der großen Gasaustauschoberfläche derLunge und kurzer Diffusionswege durch eine hohe Resorptionsgeschwindigkeitaus.

1.2.3 Distribution (Verteilung)Die Verteilung eines Arzneistoffs im Organismus beinhaltet die Gesamtheitaller Prozesse, die ein dynamisches Gleichgewicht zwischen den Komparti-menten des Körpers einstellen. Nach Aufnahme eines Arzneistoffs in die Blut-bahn durch Resorption oder intravasale Verabreichung erfolgt die Verteilungder Substanz in den durch Membranen voneinander getrennten Flüssigkeits-räumen (Kompartimente) des Organismus. Klinisch bedeutsame Komparti-mente sind:● Intravasalraum● Interstitium● intrazellulärer Raum

Die Aufteilung der zugeführten Substanzmenge auf die verschiedenen Kompar-timente hängt vom physikochemischen Löslichkeitsverhalten des Pharma-kons ab. Hydrophile Substanzen werden nach oraler Gabe schlecht resorbiert,weisen jedoch eine gute Kapillarendothel-Passagefähigkeit auf. Sie verteilensich vorzugsweise im Extrazellulärraum. Lipophile Substanzen können eben-falls den intravasalen Raum rasch verlassen und reichern sich vermehrt in Kör-perfett und Membranstrukturlipiden an. Amphiphile Substanzen bestehenaus lipophilen und hydrophilen Molekülanteilen und haben daher z. T. ambi-valente distributive Eigenschaften.

Zusätzlich zum physikochemischen Löslichkeitsverhalten hängt die Vertei-lung von den Eigenschaften der jeweils zu passierenden Kompartiment-schranke ab. Viele dieser Barrieren weisen eine selektive Durchlässigkeit oderUndurchlässigkeit für verschiedene Pharmaka auf. Die Blut-Liquor-Schrankestellt durch ihre ausgeprägte Lipophilie eine Diffusionsbarriere für hydrophileSubstanzen dar und verfügt zudem über ein hochselektives Transportsystemfür Moleküle, die aufgrund ihrer Eigenschaften nicht in den Liquorraum dif-fundieren können, für den Hirnstoffwechsel jedoch benötigt werden. WeitereKompartimentschranken mit selektiven Eigenschaften sind z. B. die Blut-Re-tina-Schranke und die Blut-Plazenta-Schranke.

Viele Arzneistoffe verteilen sich unregelmäßig im Körper, weil sie einer Pro-teinbindung unterliegen. Die Bindung eines Pharmakons an Proteine im Blut-plasma oder in Zellbestandteilen führt zu einer Verteilung der Substanz, die

1.2 Pharmakokinetik

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nicht der (entsprechend Arzneistoff- und Kompartimentschrankeneigenschaf-ten) erwarteten Distribution entspricht. Zudem verändern sich Molekülgrößeund Polarität des Arzneistoffs nach Bindung an Blutplasmaproteine. Dies führtzu einer Veränderung der Passagefähigkeit des Pharmakons für die verschiede-nen Kompartimentschranken. Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen,die um Bindung an die gleichen Plasmaproteine konkurrieren, kann zu einerVerdrängung eines Arzneistoffs aus seiner Plasmaproteinbindung führen.

Ein weiterer die Verteilung bestimmender Faktor ist die Hämodynamik.Nach Aufnahme eines Arzneistoffs in den Intravasalraum kommt es initial zueiner Verteilung in den am stärksten durchbluteten Bereich des Körpers. Imweiteren Verlauf kommt es zu einer Umverteilung durch den Ausgleich deshämodynamisch bedingten Konzentrationsgradienten.

1.2.4 EliminationDie Elimination eines Arzneistoffs aus dem Organismus ist die Gesamtheit allerProzesse, die zur Verringerung der Substanzmenge im Körper beitragen. EinArzneistoff kann durch chemische Umwandlung (Biotransformation) oderdurch organvermittelte Ausscheidung (z. B. über die Nieren oder die Galle)eliminiert werden. Die Biotransformation findet überwiegend in der Leberstatt. Häufig erfolgt eine enzymatische Erhöhung der Hydrophilie (durch Er-höhung der molekularen Polarität), um die Ausscheidungsfähigkeit zu ver-bessern. Die Biotransformation unterliegt einem sequenziellen Ablauf vonenzymatisch katalysierten Reaktionen, sie lässt sich in 3 Phasen unterteilen:● Phase-I-Reaktionen verändern den Molekülbau der Substanz, z. B. durchOxidation, Reduktion oder Hydrolyse. Phase-I-Reaktionen resultieren indem Einbau einer neuen funktionellen Gruppe in das Molekül oder in derVeränderung der bestehenden funktionellen Gruppe. Sie werden daher auchals Funktionalisierungsreaktionen bezeichnet.

● Phase-II-Reaktionen resultieren in der Kopplung der Substanz an ein zu-meist stark hydrophiles Substrat (z. B. Glukuronsäure, Schwefelsäuren,Aminosäuren), um die Ausscheidungsfähigkeit über den Harn zu verbessern.

● Phase-III-Reaktionen beinhalten den Transport des Metaboliten aus derZelle und die dafür notwendigen Substanzmodifikationen.

Die biotransformative Metabolisierung einer Substanz unterliegt einer Vielzahlvon einflussnehmenden Faktoren, z. B. Lebensalter, Geschlecht, Ernährungs-gewohnheiten, zirkadiane Rhythmik oder Krankheit. Darüber hinaus kann dieVerstoffwechslung eines Arzneistoffs durch Induktion oder Hemmung desmetabolisierenden Enzyms beeinträchtigt werden. Für Enzyminduktion undEnzymhemmung im Rahmen von Arzneimittelinteraktionen ist das CYP-En-zymsystem von Bedeutung.

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Die Ausscheidung eines Arzneistoffs in unveränderter oder in biotransfor-mierter Form (Exkretion) erfolgt zum größten Teil über die Nieren. Substanzenmit geringer molarer Masse werden glomerulär filtriert, zu 99% erfolgt wäh-rend der weiteren Nephronpassage eine tubuläre Rückresorption. So wird einKonzentrationsgradient für den Arzneistoff zwischen Tubuluslumen und Inter-zellularraum geschaffen, der eine passive Diffusion der Substanz ins Inter-stitium ermöglicht. Im proximalen Tubulus erfolgt zudem der aktive (ATP-ver-brauchende [ATP: Adenosintriphosphat]) Transport von organischen Säurenund Basen entgegen derer Konzentrationsgradienten. Der wichtigste Nieren-funktionsparameter ist die GFR. Sie entspricht dem Primärharnvolumen, dasvon der Gesamtheit aller Glomeruli beider Nieren pro Zeiteinheit filtriert wird.Bei einem normotensiven Menschen werden ungefähr 120ml pro Minute bzw.170 l pro Tag gefiltert. Die GFR sinkt mit zunehmendem Alter sowie bei krank-haft oder toxisch (z. B. medikamentös) bedingter Nierenfunktionsbeeinträchti-gung.

Die GFR ist der klinisch bedeutsamste Nierenfunktionsparameter, sie kanndurch Bestimmung der CrCl annäherungsweise ermittelt werden. Zur Bestim-mung der CrCl ist das Sammeln von Urin über einen definierten Zeitraum (zu-meist 24 Stunden) erforderlich. Der Sammelurin wird auf Volumen (V) undKreatininkonzentration (CKrea, Harn) hin analysiert. Darüber hinaus wird dieBlutplasmakonzentration des Kreatinins (CKrea, Plasma) bestimmt. Die Kreatinin-plasmakonzentration entspricht der Kreatininkonzentration im glomerulärenFiltrat (CKrea, Filtrat). Die Berechnung der CrCl setzt voraus, dass die glomerulärabfiltrierte Kreatininmenge pro Zeit (t) gleich der in der gleichen Zeit imEndharn ausgeschiedenen Kreatininmenge ist (dies gilt nur für Substanzen, dienicht tubulär sezerniert oder rückresorbiert werden wie Kreatinin oderInulin):

nKrea; Harnt

¼ nKrea; Filtratt

ð1:1Þ

Da sich die Stoffmenge n auch als Quotient aus Konzentration C und VolumenV ausdrücken lässt und die Kreatininkonzentration in Blutplasma und glome-rulärem Filtrat identisch sind, gilt:

CKrea; Plasma � VFiltrat

t¼ CKrea;Filtrat � VFiltrat

tð1:2Þ

Diese Formel lässt sich wie folgt umstellen, um die GFR zu berechnen:

GFR ¼ VFiltrat

t¼ CKrea; Harn � VHarn

t� CKrea;Plasmað1:3Þ

Eine genauere Berechnung kann durch Einbeziehung der Körperoberfläche alskorrigierender Faktor erzielt werden.

1.2 Pharmakokinetik

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Neben der GFR sind folgende pharmakokinetische Parameter klinisch rele-vant:● Arzneistoff-Clearance: Anteil des Gesamtblutvolumens, das pro Zeiteinheitzu 100% von dem Arzneistoff befreit wird; Einheit: ml/min.

● Verteilungsvolumen: Volumen, in dem sich die zugeführte Arzneistoffmengeunter der Annahme einer ubiquitär gleichen Konzentration verteilen würde,geteilt durch das Körpergewicht; Einheit: l/kg.

● Eliminations-HWZ: Zeit, in der sich die Plasmakonzentration eines Arznei-stoffs um 50% verringert hat; Einheit: h.

● Bioverfügbarkeit: Geschwindigkeit und Ausmaß, in dem ein Arzneistoffnach Applikation dem systemischen Kreislauf zur Verfügung steht; perdefinitionem beträgt die Bioverfügbarkeit einer Substanz nach i. v. Verabrei-chung 100%.

● Extrarenale Dosisfraktion =Qo-Wert: Anteil der nicht durch die Niereausgeschiedenen Arzneistoffmenge. Ein Qo von 1 bedeutet, dass 100% derArzneistoffmenge außerhalb der Nieren eliminiert wird; ein Qo von 0bedeutet, dass die Substanz zu 100% renal ausgeschieden wird.

1.3 PharmakodynamikPharmakodynamik ist die Lehre der Wirkungen von Arzneistoffen auf denOrganismus. Sie beschreibt die Korrelation von Gewebs- bzw. Plasmakonzen-trationen einer Substanz mit der Ausprägung der pharmakologischen Effekte.Relevante Termini der Pharmakodynamik sind Wirkprofil, Wirkmechanismusund Dosis-Wirkungs-Beziehung (bzw. Konzentrations-Wirkungs-Beziehung).

1.3.1 WirkprofilDas Wirkprofil beschreibt die Art und den Ort der Arzneistoffwirkung. Darüberhinaus gibt es die Strukturspezifität eines Pharmakons an. Strukturunspezi-fische Pharmaka wirken aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften auf denOrt der Applikation; die Funktionalität ihres molekularen Aufbaus ist nicht vonBedeutung (z. B. osmotisch wirksame Laxanzien). Die Mehrzahl der erhält-lichen Arzneimittel wirkt strukturspezifisch. Ihre Wirkung ist von der mole-kularen Struktur der Substanz abhängig. Die physikochemischen Eigenschaftendes Moleküls bzw. der funktionellen Gruppen des Moleküls ermöglichen einegezielte Wirkung an einem definierten Ort.

Grundlagen

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1.3.2 WirkmechanismusDie die Wirkung vermittelnden Interaktionsvorgänge zwischen Pharmakonund Organismus werden durch den Wirkmechanismus beschrieben. Wesent-liche Wirkmechanismen sind:

RezeptorinteraktionenRezeptoren sind intrazelluläre (im Zytoplasma oder Karyoplasma befindliche)oder membranständige Moleküle, die durch Bindung mit einem gemäß Schlüs-sel-Schloss-Prinzip geeigneten Liganden einen Signalvorgang auslösen, der ineinem Wirkungseffekt resultiert. Das Ausmaß der Rezeptorbindung ist von derAffinität des Arzneistoffs zum Rezeptor abhängig, vermittelt wird die Bindungdurch hydrophobe Interaktionen, Ionenbindungen, Molekülbindungen, Was-serstoffbrückenbindungen und van-der-Waals-Kräfte. Die Bindung eines Phar-makons an einen Rezeptor führt entweder zu dessen Stimulation (Agonismus)oder Inhibition (Antagonismus).

Kompetitive Antagonisten konkurrieren mit dem Rezeptor-Agonisten umdie gleiche Bindungsstelle und schwächen so die Wirkung des Agonisten ab.Nicht kompetitive Antagonisten binden an eine separate Bindungsstelle. DieBindung des nicht kompetitiven Antagonisten führt zu einer Änderung derRezeptorkonformation und somit zu veränderten Bindungsbedingungen fürden Agonisten. In der Folge kommt es zu einer Wirkabschwächung des Agonis-ten. Agonisten lassen sich anhand ihrer intrinsischen Aktivität einteilen (Maßfür die dem korrespondierenden physiologischen Signalstoff entsprechendeAktivität). Reine Agonisten besizen eine hohe intrinsische Aktivität, partielleAgonistenweisen hingegen eine niedrige intrinsische Aktivität auf.

Eine Rezeptorbindung kann reversibel (umkehrbar) oder irreversibel (per-sistierend bis zum Abbau des Arzneistoff-Rezeptor-Komplexes durch denOrganismus) sein. Die chronische Arzneimittelgabe führt häufig zur Rezeptor-Down-Regulation (verminderte Rezeptorsynthese) mit konsekutiver Toleranz-entwicklung (Zunahme der notwendigen Arzneistoffdosis zur Erzielung dergleichen Wirkung). Die chronische Gabe eines Antagonisten führt hingegen zurRezeptor-Up-Regulation (vermehrte Rezeptorsynthese). Die Up-Regulationder Rezeptorquantität kann eine überschießende agonistische Reaktion nachdem Absetzen des Arzneistoffs (Rebound-Phänomen) bedingen.

Beeinflussung von IonenkanälenDie Leitfähigkeit einer Zellmembran für verschiedene Ionen wird vom Zustandtransmittergesteuerter oder spannungsgesteuerter Ionenkanäle bestimmt. Dieresultierende Verteilung von Anionen und Kationen im Intra- und Extrazellu-

1.3 Pharmakodynamik

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larraum bestimmt den Polarisierungsgrad der Membran. Das Membranpoten-zial wiederum determiniert die Erregbarkeit einer Zelle. Es gibt Arzneistoffe,die den Zustand der Ionenkanäle modifizieren können, um so die Erregbarkeitvon z. B. Muskel- oder Nervenzellen zu verändern. Beispiele für Pharmaka mitionenkanalmodifizierender Wirkung sind Antiarrhythmika und Lokalanäs-thetika (LA).

Beeinflussung von EnzymenViele Pharmaka nehmen Einfluss auf biochemische Prozesse im menschlichenKörper durch Inhibition oder Aktivierung der katalysierenden Enzyme. EinBeispiel ist die Gruppe der Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer). Die Inhibition des ACE führt zu einer verminderten Synthese desvasokonstriktiv wirksamen Angiotensin II, aus dessen inerten Vorstufe Angio-tensin I sowie zu einem verminderten Abbau des u. a. endothelabhängig vaso-dilatativ wirksamen Mediators Bradykinin. Die so erzielte Vasodilatation ver-ursacht eine Senkung des Blutdrucks, die u. a. den Einsatz von ACE-Hemmernin der Behandlung der arteriellen Hypertension begründet.

Beeinflussung von MikroorganismenEine Vielzahl von antiinfektiven Arzneistoffen wirkt durch eine Störung derbiosynthetischen Erregerreproduktion. β-Lactam-Antibiotika hemmen bspw.die bakterielle Zellwandsynthese, Makrolide inhibieren die bakterielle Eiweiß-synthese.

Beeinflussung von TransportsystemenMechanismen der Resorption, Exkretion und Inkretion der Substrate bioche-mischer Vorgänge im menschlichen Organismen beinhalten aktive (energie-verbrauchende) sowie passive (die Diffusion erleichternde) Transportvorgänge.Beispiele für Pharmaka, die Transportsysteme beeinflussen, sind Protonen-pumpen-Inhibitoren (PPI) (Hemmung der H+/K+-ATPase) und Schleifendiure-tika (Hemmung des Na+K+2Cl–-Co-Transporters der Tubuluszellen des auf-steigenden Teils der Henle-Schleife).

1.3.3 Dosis-Wirkungs-BeziehungDie Korrelation von der verabreichten Dosis eines Arzneistoffs und dem Aus-maß der erzielten Wirkung wird als Dosis-Wirkungs-Beziehung bezeichnet.Die Kenntnis über die Dosis-Wirkungs-Beziehung eines Pharmakons ist Vo-raussetzung zur Findung der Dosis, die den größtmöglichen Therapieeffekt bei

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geringstmöglichem Auftreten von Nebenwirkungen ermöglicht. Die Dosis-Wir-kungs-Beziehung lässt sich in folgenden pharmakologischen Kenngrößen aus-drücken:● ED50: geringste Einzeldosierung, mit der 50% der Maximalwirkung erzieltwird

● LD50: geringste Dosierung, die im Tierversuch in 50% der Fälle zum Exitusletalis führt

● TD: empirisch festgestellte therapeutisch wirksame Tagesdosis● ED: empirisch festgestellte therapeutisch wirksame Einzeldosis● TMD: empirisch festgestellte maximale Tagesdosis● EMD: empirisch festgestellte maximale Einzeldosis

Der Quotient LD50/ED50 gibt Auskunft über die therapeutische Breite einerSubstanz. Verlaufen die Dosis-Wirkungs-Beziehung und die Dosis-Letalitäts-Beziehung parallel zueinander, gilt: Je größer LD50/ED50 ist, desto größer ist dietherapeutische Breite und desto sicherer ist die Verabreichung des Pharma-kons. Eine genauere Aussage über die Arzneimittelsicherheit ermöglicht dertherapeutische Index: LD5/ED95 (geringste Dosierung, die im Tierversuch in5% der Fälle zum Exitus letalis führt/geringste Einzeldosierung, mit der bei95% der Probanden die Maximalwirkung erzielt wird).

1.4 PharmakogenetikDie Pharmakogenetik beschreibt die genetisch bedingte Variabilität in pharma-kodynamischen und pharmakokinetischen Vorgängen. Die pharmakogeneti-sche Forschung befasst sich mit der Identifikation von krankheitsursächlichenGenen und Genprodukten, die als Ansatzpunkte für pharmakologische Wirk-mechanismen in der Arzneistoffentwicklung dienen können. Ein weitererFokus der aktuellen Pharmakogenetikforschung ist die Identifikation von poly-morphen Genen. Unter dem Begriff Genpolymorphismus versteht man dasAuftreten unterschiedlicher Genvarianten (Allele) in mehr als 1% der Individu-en einer Population.

Polymorphismen von Genen, die für die Pharmakodynamik oder Pharmako-kinetik eines Arzneistoffs relevante Genprodukte codieren, können die Dispo-sition und Wirkung eines Pharmakons entscheidend beeinträchtigen. Ziel-setzung der pharmakogenetischen Forschung ist neben der Ermöglichungeiner gezielten Arzneimittelentwicklung unter Berücksichtigung der substanz-relevanten pharmakogenetischen Variabilitäten auch die Anstrebung einer in-dividualisierten Arzneimitteltherapie, die für die pharmakodynamischen undpharmakokinetischen Eigenschaften der jeweiligen Substanz relevante gene-tische Gegebenheiten des einzelnen zu behandelnden Patienten berücksichtigt.

1.4 Pharmakogenetik

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1.4.1 Genetisch begründete Variabilitätder PharmakokinetikPharmakogenetische Veränderungen der Arzneistoffkinetik sind auf Polymor-phismen jener Gene zurückzuführen, die für die Enzyme der Phasen I–III derBiotransformation codieren.

Phase-I-VariabilitätBei der Beeinflussung von Phase-I-Enzymen durch genetische Polymorphis-men kommt den Isoenzymen des biokatalytisch aktiven Hämproteins CYP diegrößte Bedeutung zu. Es handelt sich um Monooxygenasen, die für die oxida-tive Metabolisierung einer Vielzahl verfügbarer Medikamente verantwortlichsind. CYP-Isoenzyme sind überwiegend in der Leber lokalisiert, kommen aberauch in extrahepatischen Geweben vor. Es gibt eine Vielzahl verschiedenerCYP-Isoenzyme, dennoch werden mehr als 90 % aller metabolisierenden Arz-neistoffoxidationen von einigen wenigen Isoenzymen katalysiert. Die wichtigs-ten Vertreter sind CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C9.

Das Isoenzym CYP3A4 allein vermittelt die oxidative Verstoffwechslung vonüber 50% aller Pharmaka. Beispiele für CYP3A4-Substrate sind u. a. verschiedeneImmunsuppressiva (z. B. Tacrolimus), Chemotherapeutika (z. B. Cyclophospha-mid), Makrolide (z. B. Erythromycin), Statine (z. B. Simvastatin), trizyklischeAntidepressiva (z. B. Amitryptilin), selektive Serotonin-Wiederaufnahme-hemmer (SSRI) (z. B. Citalopram), Opioide (z. B. Codein), Benzodiazepine (z. B.Diazepam), Kalzium-Antagonisten (z. B. Verapamil), Antipsychotika (z. B. Hal-operidol).

CYP2D6 gehört zu den am besten untersuchten Cytochromen. Die Aktivitätdes Enzyms unterliegt einer hohen interindividuellen Variabilität. Prinzipielllassen sich 3 phänotypische Klassen unterscheiden: Slow-Metabolizer, Rapid-Metabolizer und Ultra-Rapid-Metabolizer. CYP2D6-Substrate sind u. a. ver-schiedene Antipsychotika (z. B. Clozapin), trizyklische Antidepressiva vomDesipramin- und Imipramin-Typ, SSRI (z. B. Fluoxetin), Antiarrhythmika (z. B.Flecainid), Betablocker (z. B. Propanolol), Antihypertensiva (z. B. Clonidin), Ni-cotin, Phenacetin. Beispiele für CYP2D6-Substrate sind in ▶ Tab. 1.1 aufgeführt.

CYP2C9 spielt insbesondere bei der Behandlung mit oralen AntikoagulanzienvomWarfarin- und Phenprocoumon-Typ eine Rolle. Die Metabolisierung dieserSubstrate unterliegt einer hohen interindividuellen Variabilität. Darüber hinausverstoffwechselt CYP2C9 u. a. die Antidiabetika Tolbutamid, Glibenclamid, Gli-mepirid, das Antiepileptikum Phenytoin, das Schleifendiuretikum Torasemid,verschiedene nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) und den AT1-Antagonis-ten Losartan.

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Tab. 1.1 Beispiele für Substrate des CYP-Isoenzyms CYP2D6.

Medikamentengruppe Beispiele

Herz-Kreislauf-Medikamente

Antihypertensiva ● Clonidin● Indoramin

Betablocker ● Propranolol● Metoprolol● Timolol● Alprenolol● Labetalol● Pindolol● Oxprenalol

Antiarrhythmika ● Propafenon● Flecainid● Chinidin● Encainid

ZNS-Pharmaka

Antidepressiva ● Amitriptylin● Nortriptylin● Clomipramin● Imipramin● Desipramin● Fluoxetin● Paroxetin● Maprotelin● Mianserin

Neuroleptika ● Haloperidol● Risperidon● Chlorpromazin● Clozapin● Zuclopenthixol● Perphenazin● Thioridazin● Fluphenazin

Weitere Substanzen

Nikotin

Codein

Phenacetin

ZNS: Zentrales Nervensystem

1.4 Pharmakogenetik

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Phase-II-VariabilitätHereditäre Varianten der N-Acetylierung von Isoniazid sind ein bedeutendesBeispiel für pharmakogenetische Phase-II-Variabilität. Die Mehrheit der ost-asiatischen Bevölkerung weist eine beschleunigte Acetylierung des Medi-kaments im Sinne eines Rapid-Metabolizing auf. Ursächlich ist eine Variationdes für die N-Acetyltransferase codierenden Gens.

Phase-III-VariabilitätDurch genetische Variationen bedingte, abweichend konfigurierte Transport-systeme verursachen interindividuelle Unterschiede in der Arzneistoffdis-position. Hiervon betroffen sind die durch Transporter vermittelte Resorption,Verteilung und Exkretion von Arzneistoffen. Eine besondere Bedeutungkommt hier dem für das Auftreten von Multi-Drug-Resistance verantwort-lichen P-Glykoprotein zu.

1.4.2 Genetisch begründete Variabilitätder PharmakodynamikInterindividuelle Unterschiede der Wirkung eines Arzneistoffs am Wirkortkönnen entweder durch Variationen der molekularen Zielstruktur entstehen,an der das Pharmakon angreift, oder durch die Variation des Milieus, in demdas Pharmakon seine Wirkung entfaltet. Varianten des für Apolipoprotein Ecodierenden Gens (ApoE-Locus auf Chromosom 10) sind verantwortlich für dieAusprägung der familiären Form der Alzheimer-Demenz sowie für das Ausmaßder therapeutischen Wirkung antidementiver Arzneistoffe. Zudem ist das Auf-treten einiger ApoE-Allele mit einem guten Ansprechen auf HMG-CoA-Reduk-tase-Inhibitoren (Statine) im Sinne rascher LDL-Senkung (LDL: Low DensityLipoprotein) vergesellschaftet (APoE2). Das Apo-E4-Allel hingegen bedingteinen geringen therapeutischen Erfolg bei Statingabe. Einige Studien weisenauf einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von strukturellen 5-HT2A-Rezeptor-Polymorphismen und der Wirksamkeit des atypischen Neurolepti-kums Clozapin hin. Eine Polymorphie des für das ACE codierenden Gens kanneine veränderte Wirksamkeit von ACE-Hemmern bedingen.

Die kongenitale Verlängerung der QT-Zeit basiert auf Mutationen der fürbestimmte Ionenkanäle (Natrium und Kalium) codierenden Gene. Das Vor-handensein von Natrium- oder Kaliumkanalvarianten ist vermutlich mit einererhöhten Anfälligkeit für das Auftreten von Long-QT-Syndromen assoziiert, diedurch Arzneistoffe verursacht werden. Polymorphismen des für den β2-Rezep-tor codierenden Gens beeinflussen nicht nur die klinische Ausprägung des

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Asthma bronchiale, sondern auch das Ansprechen auf die β2-sympathomime-tische antiasthmatische Pharmakotherapie.

1.5 WechselwirkungenBei der gleichzeitigen Verabreichung mehrerer Substanzen muss vor Therapie-beginn das Risiko für Interaktionen abgewogen und in die Risiko-Nutzen-Be-wertung zum Einsatz der jeweiligen Einzelsubstanzen mit einbezogen werden.Arzneimittelwechselwirkungen lassen sich in pharmakodynamische und phar-makokinetische Interaktionen untergliedern.

Pharmakodynamische Interaktionen bedingen Veränderungen der Sub-stanzwirkung auf den menschlichen Organismus (z. B. Wirkabschwächungdurch gegensinnige Wirkmechanismen oder Wirkverstärkung durch gleichsin-nige Wirkmechanismen). Pharmakokinetische Interaktionen bewirken Ver-änderungen der Prozesse, denen ein Arzneistoff im Körper unterliegt (z. B.Resorption, Verstoffwechslung, Ausscheidung, Verteilung). Beide Interaktions-typen können die Arzneistoffwirkung verstärken oder abschwächen. Pharma-kokinetische Interaktionen können zudem die Geschwindigkeit des Wirkein-tritts oder der Wirkdauer beeinflussen.

Unerwünschte Interaktionseffekte sind insbesondere bei Medikamenten mitgeringer therapeutischer Breite zu berücksichtigen. Die Kenntnis von additivenWirkeffekten verschiedener Substanzklassen wird in integrativen Pharmako-therapieschemata genutzt (z. B. antihypertensiver Synergismus durch gleich-zeitige Gabe von ACE-Hemmern und Diuretika). Die gleichzeitige Verabrei-chung einer Vielzahl verschiedener Arzneistoffe (Polypharmakologie), wiehäufig bei multimorbiden geriatrischen Patienten notwendig, erfordert einegenaue Prüfung der potenziellen Interaktionen.

1.5.1 Pharmakokinetische WechselwirkungenPharmakokinetische Wechselwirkungen resultieren in Veränderungen derpharmakokinetischen Arzneistoffeigenschaften. Dies kann die gastrointestinaleResorption, die Plasmaeiweißbindung, den hepatischen Metabolismus sowiedie renale Elimination betreffen. Beispiele für intraintestinale Wechsel-wirkungen mit konsekutiver Resorptionsbeeinträchtigung sind chemie-adsorptive Interaktionen von Arzneistoffen mit Antazida, Bindung von Arznei-stoffen durch Ionenaustauscher und Komplexbildung zwischen Tetracyclinenund Eisen- oder Kalziumionen.

Eine bedeutsame, die Verteilung beeinträchtigende Interaktion ist die Ver-drängung von Medikamenten aus ihrer Plasmaeiweißbindung. So reduziertz. B. Indometacin die Proteinbindung von Phenprocoumon. Die gleichzeitige

1.5 Wechselwirkungen

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Verabreichung der beiden Substanzen kann demzufolge zu einer Erhöhung derPhenprocoumon-Serumspiegel führen.

Den hepatischen Metabolismus beeinträchtigende Wechselwirkungenkönnen sowohl durch Hemmung als auch durch Induktion von biotransforma-tiven Enzymen vermittelt werden. Hier spielt insbesondere das CYP-Enzym-system eine wichtige Rolle. Die gleichzeitige Verabreichung von Substraten,Induktoren und/oder Inhibitoren desselben CYP-Isoenzyms kann je nachKonstellation zu erhöhten oder erniedrigten Serumkonzentrationen der be-treffenden Arzneistoffe führen. CYP3A4 wird z. B. durch Rifampicin induziert,Ranitidin hemmt CYP3A4 und Midazolam ist CYP3A4-Substrat. Die gleichzei-tige Verabreichung von Rifampicin und Midazolam kann daher in verminder-ten Midazolam-Plasmaspiegeln resultieren, die gleichzeitige Verabreichungvon Ranitidin und Midazolam kann in erhöhten Midazolam-Plasmaspiegelnresultieren.

Zusätzlich zu durch Cytochrom vermittelten Interaktionen durch die gleich-zeitige Gabe verschiedener industriell hergestellter Arzneistoffe ist eine be-trächtliche Anzahl von Arzneimittelinteraktionen mit phytopharmakolo-gischen Substanzen und Nahrungsmitteln bekannt (z. B. Wechselwirkungeninfolge von CYP-3A4-Induktion durch Johanniskraut, Ingwer, Knoblauch bzw.infolge CYP-3A4-Hemmung durch Grapefruitsaft, Ginseng, Baldrian). WeitereSubstrate, Induktoren und Inhibitoren wichtiger CYP-Isoenzyme sind in▶Tab. 1.2 aufgeführt.

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· PEB Chemotherapie-Schema (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) PEG Polyethylenglykol PEI Paul-Ehrlich-Institut; aber auch: Chemotherapie-Schema (Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid) PIM