CLASE 29 USO CLINICO DE LA CLOZAPINA

Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi

USO CLINICO DE LA USO CLINICO DE LA CLOZAPINACLOZAPINA

Dra. Carina RicciardiDra. Carina RicciardiProf. Adj. Clínica PsiquiátricaProf. Adj. Clínica PsiquiátricaHospital VilardebóHospital Vilardebó20062006


PERSPECTIVA PERSPECTIVA HISTORICAHISTORICA

identificada en 1959, en contexto de investigación de ATD tricíclicosidentificada en 1959, en contexto de investigación de ATD tricíclicos

atípica según hipótesis prevalente de que los SEP eran necesarios para la eficacia atípica según hipótesis prevalente de que los SEP eran necesarios para la eficacia neuroléptica (esto limitó interés en ella)neuroléptica (esto limitó interés en ella)

en los años 70, Hippius y Stille desafiaron el ”dogma neuroléptico” con datos de clozapinaen los años 70, Hippius y Stille desafiaron el ”dogma neuroléptico” con datos de clozapina

en 1974, en Finlandia, murieron por agranulocitosis 8 pacientes que recibían clozapina en 1974, en Finlandia, murieron por agranulocitosis 8 pacientes que recibían clozapina más otras drogas, lo que llevó a retiro del mercado y suspensión de ensayos clínicosmás otras drogas, lo que llevó a retiro del mercado y suspensión de ensayos clínicos

punto de inflexión en 1988 con la publicación de 2 estudios comparativos paradigmáticos, punto de inflexión en 1988 con la publicación de 2 estudios comparativos paradigmáticos, demostrando la eficacia de clozapina en una población significativa de esquizofrénicos demostrando la eficacia de clozapina en una población significativa de esquizofrénicos resistentes al tratamiento:resistentes al tratamiento:# Kane, Honigfeld y col. y el Clozaril Collaborative Study Group (n=268)# Kane, Honigfeld y col. y el Clozaril Collaborative Study Group (n=268)# Claghorn, Honigfeld y col.# Claghorn, Honigfeld y col.

aprobada por FDA en 1990aprobada por FDA en 1990

en los últimos 10 años, múltiples estudios comparativos han demostrado su superioridad en los últimos 10 años, múltiples estudios comparativos han demostrado su superioridad sobre clorpromazina, flufenazina, haloperidol y placebo en pacientes resistentessobre clorpromazina, flufenazina, haloperidol y placebo en pacientes resistentes


HECHOS CLINICOSHECHOS CLINICOS

mayor eficacia en síntomas positivos y negativosmayor eficacia en síntomas positivos y negativos reducción marcada de incidencia de SEP, especialmente reducción marcada de incidencia de SEP, especialmente

disquinesia tardíadisquinesia tardía único antipsicótico que produce probada mejoría de las funciones único antipsicótico que produce probada mejoría de las funciones

cognitivascognitivas mejoría de síntomas de desorganizaciónmejoría de síntomas de desorganización carece de efecto sobre la prolactina séricacarece de efecto sobre la prolactina sérica mejoría en la calidad de vidamejoría en la calidad de vida mejor compliancemejor compliance reducción en la suicidalidad en un 80-85% y también en la reducción en la suicidalidad en un 80-85% y también en la

mortalidadmortalidad reducción específica en la agresiónreducción específica en la agresión ausencia de efectos “depresivos”ausencia de efectos “depresivos” eficacia continua en el tratamiento a largo plazoeficacia continua en el tratamiento a largo plazo menor tasa de recaídas y de hospitalizaciónmenor tasa de recaídas y de hospitalización reducción de costos globales del tratamientoreducción de costos globales del tratamiento


COMPARACION CON COMPARACION CON OTROS ANTIPSICOTICOS OTROS ANTIPSICOTICOS NUEVOSNUEVOS la mayoría de los estudios son criticables en cuanto al la mayoría de los estudios son criticables en cuanto al

tamaño de las muestras, uso de dosis no equivalentes, tamaño de las muestras, uso de dosis no equivalentes, corta duración, etc.corta duración, etc.

problemas de diseño: incluyen pacientes con problemas de diseño: incluyen pacientes con diferentes patrones de respuesta al tto.diferentes patrones de respuesta al tto.

dificultades para doble-ciego con clozapinadificultades para doble-ciego con clozapina

CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:

SE REQUIERE MAS INVESTIGACIONSE REQUIERE MAS INVESTIGACION HASTA DEMOSTRACION DE LO CONTRARIO, LA HASTA DEMOSTRACION DE LO CONTRARIO, LA

CLOZAPINA SIGUE SIENDO EL TRATAMIENTO DE CLOZAPINA SIGUE SIENDO EL TRATAMIENTO DE PRIMERA ELECCION EN LOS PACIENTES QUE PRIMERA ELECCION EN LOS PACIENTES QUE SUFREN ESQUIZOFRENIA RESISTENTESUFREN ESQUIZOFRENIA RESISTENTE


FARMACOLOGIAFARMACOLOGIA

es una dibenzodiacepinaes una dibenzodiacepina débil bloqueo de D1 y D2débil bloqueo de D1 y D2 unión a D3, D4 y D5unión a D3, D4 y D5 potente bloqueo noradrenérgico (alfa1 y alfa2), potente bloqueo noradrenérgico (alfa1 y alfa2),

colinérgico(M1) e histaminérgico (H1)colinérgico(M1) e histaminérgico (H1) bloqueo serotoninérgicobloqueo serotoninérgico

PARAMETROS FARMACOCINETICOS:PARAMETROS FARMACOCINETICOS: absorción 90-95%, no influenciada por alimentosabsorción 90-95%, no influenciada por alimentos moderado metabolismo de primer paso: bidisponibilidad 50-moderado metabolismo de primer paso: bidisponibilidad 50-

60%60% pico plasmático: promedio 2hs.pico plasmático: promedio 2hs. unión a proteínas plasmáticas: 95%unión a proteínas plasmáticas: 95% vida media: 12hs. IMPLICA 2 TOMAS DIARIASvida media: 12hs. IMPLICA 2 TOMAS DIARIAS metabolizada por sistema microsomal hepáticometabolizada por sistema microsomal hepático 50% excretada en orina y 30% en heces50% excretada en orina y 30% en heces


INDICACIONESINDICACIONES

En pacientes esquizofrénicos que reciben tratamiento En pacientes esquizofrénicos que reciben tratamiento convencional adecuado, pero presentan:convencional adecuado, pero presentan:

reinternaciones frecuentes por síntomas psicóticosreinternaciones frecuentes por síntomas psicóticos síntomas positivos resistentessíntomas positivos resistentes conducta violenta y agresivaconducta violenta y agresiva suicidalidad elevadasuicidalidad elevada síntomas negativos prominentessíntomas negativos prominentes intolerancia a efectos secundarios de antipsicóticos intolerancia a efectos secundarios de antipsicóticos

típicostípicos

Debe existir un tercero responsable que se haga Debe existir un tercero responsable que se haga cargo del tratamiento del paciente y sus cargo del tratamiento del paciente y sus controles clínicos y paraclínicoscontroles clínicos y paraclínicos


CONTRAINDICACIONESCONTRAINDICACIONES

hemograma basal con leucopeniahemograma basal con leucopenia historia de granulocitopenia historia de granulocitopenia

inducida por drogas, o trastornos de inducida por drogas, o trastornos de la médula óseala médula ósea

falla hepática, renal o cardíaca falla hepática, renal o cardíaca severasseveras

epilepsia no controladaepilepsia no controlada embarazo y lactanciaembarazo y lactancia


INICIO DEL INICIO DEL TRATAMIENTOTRATAMIENTO

PREVIO AL TRATAMIENTO:PREVIO AL TRATAMIENTO:

historia clínica completa, incluyendo historia historia clínica completa, incluyendo historia farmacológicafarmacológica

diagnóstico multiaxialdiagnóstico multiaxial valorar sostén socio-familiarvalorar sostén socio-familiar autorizaciónautorización consentimiento informado de la persona encargada consentimiento informado de la persona encargada

del pacientedel paciente registrar peso, PA, FCregistrar peso, PA, FC SOLICITAR HEMOGRAMA BASALSOLICITAR HEMOGRAMA BASAL (EEG basal)(EEG basal)


CON HEMOGRAMA CON HEMOGRAMA BASAL NORMAL:BASAL NORMAL:

ideal wash out de al menos 24hs. de la ideal wash out de al menos 24hs. de la medicación previamedicación previa

si no es posible, reducir gradualmente dosis si no es posible, reducir gradualmente dosis de NL previo(s) en 1 semana mientras se de NL previo(s) en 1 semana mientras se inicia clozapinainicia clozapina

suspender NL de depósito al menos 4 suspender NL de depósito al menos 4 semanas antessemanas antes

iniciar con 25 mg./d., con aumentos de a 25-iniciar con 25 mg./d., con aumentos de a 25-50 mg./d si tolerancia es buena50 mg./d si tolerancia es buena

dosis a alcanzar: rango de 300 a 900 mg./d. dosis a alcanzar: rango de 300 a 900 mg./d. (Europa 284 / USA 444)(Europa 284 / USA 444)


EFECTOS EFECTOS SECUNDARIOS Y SU SECUNDARIOS Y SU

MANEJOMANEJOI) FRECUENTESI) FRECUENTES Sedación :Sedación :

- 40% s/t al inicio (8 a 60%) - 40% s/t al inicio (8 a 60%) - dosis mayor nocturna- dosis mayor nocturna- dosis mínima efectiva (DD)- dosis mínima efectiva (DD)- evitar otros sedantes- evitar otros sedantes

ganancia de peso : ganancia de peso : - 73% aumentan 5 kg.- 73% aumentan 5 kg.

- 20% aumentan más del 10%- 20% aumentan más del 10%- por bloqueo 5-HT2c; bloqueo H1- por bloqueo 5-HT2c; bloqueo H1- dieta, ejercicio; control de otros factores de - dieta, ejercicio; control de otros factores de

riesgoriesgo- mayor riesgo de:- mayor riesgo de:

enfermedad cardiovascular, insulino-resistencia, diabetes, enfermedad cardiovascular, insulino-resistencia, diabetes, dislipemias, ciertos tipos de cáncer, patología osteoarticulardislipemias, ciertos tipos de cáncer, patología osteoarticular

- impacto psicológico adverso- impacto psicológico adverso hipersalivación :hipersalivación : - 31% (6 a 60%)- 31% (6 a 60%)

- s/t nocturna- s/t nocturna- - anticolinérgicos, amitriptilina, mascar chicleanticolinérgicos, amitriptilina, mascar chicle-DD-DD



MANEJOMANEJO taquicardia :taquicardia :

- 25% (5 a 40%)- 25% (5 a 40%)-ECG;beta bloqueantes-ECG;beta bloqueantes-DD-DD

hipotensión ortostática:hipotensión ortostática: - - 9% (2 a 30%)9% (2 a 30%)

-por bloqueo alfa1-por bloqueo alfa1- titulación lenta- titulación lenta- educación- educación

constipación :constipación : - 14% (2 a 16%)- 14% (2 a 16%)

- por ef. anticolinérgico- por ef. anticolinérgico- dieta, líquidos, laxantes, ejercicio- dieta, líquidos, laxantes, ejercicio- titulación lenta- titulación lenta



MANEJOMANEJOII) RAROSII) RAROSGRAVES: GRAVES: CONVULSIONES :CONVULSIONES :

- dosis dependiente- dosis dependiente- evitar rápido aumento de dosis- evitar rápido aumento de dosis- identificar ptes. con riesgo alto- identificar ptes. con riesgo alto- media: 2,8%- media: 2,8%- por encima de 600 mg./d.: 4,4%- por encima de 600 mg./d.: 4,4%- EEG, valproato- EEG, valproato



MANEJOMANEJO AGRANULOCITOSISAGRANULOCITOSIS (granulocitos menor de 500/cc.) (granulocitos menor de 500/cc.)- incidencia inicial 1-2%- incidencia inicial 1-2%-con monitoreo hematológico 0,38%-con monitoreo hematológico 0,38%- mecanismo tóxico/ inmunológico- mecanismo tóxico/ inmunológico- - NO DOSIS DEPENDIENTENO DOSIS DEPENDIENTE- mayor riesgo al inicio: semanas 4 a 18- mayor riesgo al inicio: semanas 4 a 18- reversible - reversible - mayoría asintomáticamayoría asintomática DETECCION PRECOZ Y SUSPENSION INMEDIATADETECCION PRECOZ Y SUSPENSION INMEDIATA REDUCEN MORBI-MORTALIDAD:REDUCEN MORBI-MORTALIDAD: HEMOGRAMA SEMANAL LAS PRIMERAS 18 SEMANASHEMOGRAMA SEMANAL LAS PRIMERAS 18 SEMANAS HEMOGRAMA MENSUAL MIENTRAS DURE EL TTO.HEMOGRAMA MENSUAL MIENTRAS DURE EL TTO. HEMOGRAMA HASTA UN MES LUEGO DE LA SUSPENSIONHEMOGRAMA HASTA UN MES LUEGO DE LA SUSPENSION HEMOGRAMA ANTE SIGNOS CLINICOS DE INFECCIONHEMOGRAMA ANTE SIGNOS CLINICOS DE INFECCION


MONITOREO MONITOREO LEUCOCITARIO: niveles LEUCOCITARIO: niveles

de alertade alertaNIVEL 1: LEUCOPENIA LEVENIVEL 1: LEUCOPENIA LEVE LEUCOCITOSIS 3000-3500LEUCOCITOSIS 3000-3500 NEUTROFILOS 1500-2000NEUTROFILOS 1500-2000 HEMOGRAMA 2 VECES POR SEMANAHEMOGRAMA 2 VECES POR SEMANANIVEL 2: LEUCOPENIA MODERADA NIVEL 2: LEUCOPENIA MODERADA LEUCOCITOSIS 2000-3000LEUCOCITOSIS 2000-3000 NEUTROFILOS 1000-1500NEUTROFILOS 1000-1500 SUSPENSIONSUSPENSION HEMOGRAMA DIARIOHEMOGRAMA DIARIO SE PUEDE REINICIAR CLZ LUEGO DE NORMALIZACIONSE PUEDE REINICIAR CLZ LUEGO DE NORMALIZACIONNIVEL 3: LEUCOPENIA SEVERANIVEL 3: LEUCOPENIA SEVERA LEUCOCITOS MENOR DE 2000LEUCOCITOS MENOR DE 2000 NEUTRÓFILOS MENOR DE 1000NEUTRÓFILOS MENOR DE 1000 SUSPENSIONSUSPENSION CONSULTA URGENTE CON HEMATÓLOGOCONSULTA URGENTE CON HEMATÓLOGO HEMOGRAMA DIARIOHEMOGRAMA DIARIO NO SE PUEDE REINICIAR CLOZAPINANO SE PUEDE REINICIAR CLOZAPINA


MONITOREO MONITOREO LEUCOCITARIOLEUCOCITARIO

EXCEPCION: SEUDONEUTROPENIA MATINAL EXCEPCION: SEUDONEUTROPENIA MATINAL (?): AUTORES SUGIEREN DETERMINAR SI LA (?): AUTORES SUGIEREN DETERMINAR SI LA NEUTROPENIA ES TRANSITORIA O MALIGNA NEUTROPENIA ES TRANSITORIA O MALIGNA ANTES DE DECIDIR LA INTERRUPCION DE CLZ.ANTES DE DECIDIR LA INTERRUPCION DE CLZ.

Datos de encuestas a pacientes y Datos de encuestas a pacientes y estudios fármaco-económicos apoyan el estudios fármaco-económicos apoyan el balance costo-beneficio positivo de esta balance costo-beneficio positivo de esta monitorización, ya que se brinda un monitorización, ya que se brinda un tratamiento eficaz y seguro a numerosos tratamiento eficaz y seguro a numerosos de pacientes que sin clozapina no de pacientes que sin clozapina no estarían adecuadamente tratados.estarían adecuadamente tratados.


EFECTOS EFECTOS SECUNDARIOS Y SU SECUNDARIOS Y SU MANEJOMANEJOII) RAROSII) RAROS fiebrefiebre hipotermiahipotermia cefaleascefaleas mareosmareos cambios EEGcambios EEG sequedad de bocasequedad de boca náuseas y vómitosnáuseas y vómitos confusiónconfusión incontinencia y retención urinariaincontinencia y retención urinaria aumento de enzimas hepáticas y colestasisaumento de enzimas hepáticas y colestasis arritmias, pericarditis, miocarditisarritmias, pericarditis, miocarditis síncopesíncope leucocitosis, eosinofilialeucocitosis, eosinofilia SEP (salvo distonía aguda y disquinesia tardía)SEP (salvo distonía aguda y disquinesia tardía) SNM en asociación con otras drogas : reportes de casos aisladosSNM en asociación con otras drogas : reportes de casos aislados disfunciones sexualesdisfunciones sexuales priapismopriapismo


INTERACCIONESINTERACCIONES

depresores de la médula ósea: CBZdepresores de la médula ósea: CBZ depresores del SNC: OH, BZDdepresores del SNC: OH, BZD anticolinérgicosanticolinérgicos hipotensoreshipotensores warfarina: aumenta [clz]warfarina: aumenta [clz] cimetidina: aumenta [clz]cimetidina: aumenta [clz] comitoína: disminuye [clz]comitoína: disminuye [clz] antidepresivos: aumenta [clz]antidepresivos: aumenta [clz] litio: SNMlitio: SNM neurolépticosneurolépticos IMAOIMAO tabaco disminuye [clz]tabaco disminuye [clz]


VALOR DE LA VALOR DE LA DOSIFICACION DOSIFICACION PLASMATICAPLASMATICA

Solicitarla en pacientes con Solicitarla en pacientes con respuesta pobre a dosis elevadas respuesta pobre a dosis elevadas luego de 6 meses de tto.luego de 6 meses de tto.

por encima de 350 ng./ml.por encima de 350 ng./ml.


TRATAMIENTO AGUDO TRATAMIENTO AGUDO Y CRONICOY CRONICO

Muchos pacientes responden bien en Muchos pacientes responden bien en las primeras 4-6 semanas de tto.las primeras 4-6 semanas de tto.

Hasta 30% de los pacientes responden Hasta 30% de los pacientes responden luego de 6 a 12 mesesluego de 6 a 12 meses

La respuesta al tto. mejora con el La respuesta al tto. mejora con el tiempo por lo que no se debe suspender tiempo por lo que no se debe suspender un ensayo antes de los 6 mesesun ensayo antes de los 6 meses

Luego de obtener el beneficio Luego de obtener el beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes terapéutico máximo, muchos pacientes pueden ser mantenidos con dosis pueden ser mantenidos con dosis menoresmenores


SUSPENSION/REINICIOSUSPENSION/REINICIO

no hay datos definitivos, pero se han no hay datos definitivos, pero se han comunicado descompensaciones graves y de comunicado descompensaciones graves y de inicio rápido tras la suspensión brusca de inicio rápido tras la suspensión brusca de clozapinaclozapina

se ha argumentado su vida media cortase ha argumentado su vida media corta reducción gradual en al menos 1-2 semanas, reducción gradual en al menos 1-2 semanas,

DE SER ESTRICTAMENTE NECESARIODE SER ESTRICTAMENTE NECESARIO SI LA SUSPENSION FUE MAYOR DE 48 SI LA SUSPENSION FUE MAYOR DE 48

HS., SE DEBE REINICIAR COMO AL HS., SE DEBE REINICIAR COMO AL PRINCIPIO DEL TRATAMIENTO, EN PRINCIPIO DEL TRATAMIENTO, EN CUANTO A DOSIS Y MONITOREO CUANTO A DOSIS Y MONITOREO HEMATOLOGICO SEMANALHEMATOLOGICO SEMANAL


EXPERIENCIA EXPERIENCIA POLICLINICA POLICLINICA

ESPECIALIZADA ESPECIALIZADA HOSPITAL VILARDEBOHOSPITAL VILARDEBO tasa de internación anual disminuyó a ¼tasa de internación anual disminuyó a ¼

tasa de IAEs anuales cayó a cerotasa de IAEs anuales cayó a cero los que se internaron habían los que se internaron habían

abandonado el tto.abandonado el tto. no complicaciones hematológicasno complicaciones hematológicas 15% de incidencia de convulsiones15% de incidencia de convulsiones corte transversal año 2000; n=50corte transversal año 2000; n=50


INFORMACION INFORMACION RECABADA EN 2004RECABADA EN 2004

Número total de pacientes tratados con Número total de pacientes tratados con clozapina aprox. 160clozapina aprox. 160

Frecuencia creciente de uso en pacientes Frecuencia creciente de uso en pacientes no esquizofrénicosno esquizofrénicos

Mayoría marcada de resultados favorablesMayoría marcada de resultados favorables Asociaciones farmacológicas Asociaciones farmacológicas

preocupantespreocupantes Uso indiscriminado, sin protocolo, llevó a Uso indiscriminado, sin protocolo, llevó a

restricciones por motivos económicosrestricciones por motivos económicos


SUGERENCIAS DE SUGERENCIAS DE EXPERTOSEXPERTOS

Evitar prescribir dos o más antipsicóticos asociados (excepto en Evitar prescribir dos o más antipsicóticos asociados (excepto en titulación cruzada)titulación cruzada)

Evitar usar dosis mayores de las recomendadasEvitar usar dosis mayores de las recomendadas Monitorizar efectos secundarios con regularidadMonitorizar efectos secundarios con regularidad Reportar efectos secundarios (farmacovigilancia)Reportar efectos secundarios (farmacovigilancia) Alertar a los pacientes sobre probables efectos secundarios; está Alertar a los pacientes sobre probables efectos secundarios; está

demostrado que esto no reduce la compliance: demostrado que esto no reduce la compliance: CONSENTIMIENTO CONSENTIMIENTO INFORMADOINFORMADO

Interconsultar a colegas de mayor experiencia ante eventuales cambios Interconsultar a colegas de mayor experiencia ante eventuales cambios mayores de tratamientomayores de tratamiento

Tener siempre como meta minimizar el riesgo de recaídasTener siempre como meta minimizar el riesgo de recaídas Los pacientes agudamente perturbados pueden ser manejados en Los pacientes agudamente perturbados pueden ser manejados en

forma más rápida, efectiva y segura con benzodiacepinas que con el forma más rápida, efectiva y segura con benzodiacepinas que con el agregado de antipsicóticosagregado de antipsicóticos

Discutir con el paciente y la familia el impacto de la medicación en el Discutir con el paciente y la familia el impacto de la medicación en el funcionamiento social y laboral, especialmente a nivel de la funcionamiento social y laboral, especialmente a nivel de la rehabilitación rehabilitación

REGISTRO ADECUADO Y COMPLETO EN LA HISTORIA CLINICA + REGISTRO ADECUADO Y COMPLETO EN LA HISTORIA CLINICA +

DOCUMENTACION PERTINENTEDOCUMENTACION PERTINENTE

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