BIOSINTESIS Y DEGRADACIN DE NUCLETIDOS

Prof. Carmen Pantigoso Flores

Departamento de Biologa Celular y Gentica

Facultad de Ciencias Biolgicas

UNMSM

TEMAS A DESARROLLAR

Nuc letidos y Polinuc letidos. Vas metablicas de los nuc letidos: Sntesis y degradacin de Purinas y Pirimidinas.Excrecin del cido rico y alantonaCiclo del Nitrgeno.

NUCLETIDOS

Son las unidades monomricas de los polinucletidos como el DNA y el RNA.

Los derivados de nucletidos son intermediarios activados en muchas biosntesis: UDP-glucosa (glucgeno) CDP-diacilglicerol (fosfoglicridos).

El ATP es la unidad universal de energa. El GTP interviene en el desplazamiento de las macromolculas :la translocacin de las cadenas peptdicas nacientes en los ribosomas.

Forman las coenzimas NAD, FAD y CoA.Son reguladores metablicos: AMP cclico, segundo mensajero, el

ADP que acta en la agregacin plaquetaria y en la coagulacin sangunea.

Algunos inhibidores de la biosntesis de nucletidos son potenciales frmacos anticancergenos:

Metotrexato: inhibe la formacin de desoxitimidilato que inhibe de modo competitivo la reduccin de dihidrofolato a tetrahidrofolato.

Azidotimidina (AZT) inhibidor de la transcriptasa reversa, tratamiento contra el SIDA.

NOMENCLATURA: Los nuclesidos se forman por la unin de una BN con una pentosa y los nucletidos son steres fosfricos de los nuclesidos.

Un nucletido es una macromolcula, compuesta de -una base nitrogenada, una pentosa y un cido

fosfrico.

RNA:BASE RIBONUCLESIDO RIBONUCLETIDO

Adenina Adenosina Adenilato(AMP)

Guanina Guanosina Guanilato(GMP)

Uracilo Uridina Uridilato(UMP)

Citosina Citidina Citidilato(CMP)

DNA:BASE DESOXIRRIBONUCLESIDO DESOXIRRIBONUCLETIDO

Adenina Desoxiadenosina Desoxiadenilato(dAMP)

Guanina Desoxiguanosina Desoxiguanilato(dGMP)

Timina Desoxitimidina Desoxitimidilato(dTMP)

Citosina Desoxicitidina Desoxicitidilato(dCMP)

NOMENCLATURA DE BASES, NUCLESIDOS Y NUCLETIDOSDEL RNA Y DEL DNA

SNTESIS DE PIRIMIDINAS

Esta sntesis es realizada en el citoplasma de todas las clulas .

Para formar un anillo de pirimidina se necesitan: glutamina, H2O , CO2 , aspartato y ATP. El complejo CAD y el complejo de la UMP sintasa realizan las reacciones unidireccionales y bidireccionales.

Anillo de Pirimidina: C-2 y N-3 proceden del Carbamil-fosfato. Los otros tomos del anillo proceden del Aspartato.

Sntesis realizada en el citoplasma de todas las clulas.

SINTESIS DE CARBAMOIL-FOSFATO

Cmo se sintetiza el PRPP ?

SINTESIS DE NOVO DE LOS NUCLETIDOS DE PIRIMIDINABIOSNTESIS DE UTP Y CTP, VIA OROTIDILATO

CONTROL DE LA BIOSNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS EN E. coli

CO2+ Glutamina + ATP

sintetasa carbamil fosfato( Inhibida por UMP)

Carbamoil fosfatoAspartato

aspartato transcarbamoilasa(inhibida por CTP)

N-Carbamoil aspartato

UMP

UTP

CTP

-

-

CATABOLISMO DE UNA PIRIMIDINA

Se transforma en semialdehdo metilmalnico y metilmalonil CoA , precursor de succinil CoA.

DEGRADACIN DE LAS PIRIMIDINASDespus de unahidrogenacin, hidratacin, desaminacin y

descarboxilacinlamolculade Metil malonil semi-aldehdosetransformaenmetilmalonilCoAydeestesegeneraSuccinilCoA,puntodeentradaenelciclodelcidoctrico.

Las molculas de CMP yUMPvana tener el mismo tipo dedegradacin que implica en todos los casos hidrogenacin portransferencia dehidrgenosapartirde NADPHydeagua hacialamolcula, loquepermite:

Abrirelanillo,descarboxilarydesaminar(NH3)transformandoelCMPyelUMPenmalonatosemialdehdo.

ENZIMAS DESIGNACIN ENFERMEDAD

SINTETASA II-CARBAMOIL FOSFATO ASPARTATOTRANSCARBAMOILASA DIHIDROOROTASA

CAD(Poliprotena 240kD)

Deficiencia desconocida

OROTATOFOSFORRIBOSILTRANSFERASA ORODILATO(OMP)DESCARBOXILASA

UMP SINTASA( 52 kD)

ACIDURIA ORTICA

BIOSNTESIS DE PIRIMIDINASPROTENAS MULTIFUNCIONALES DE LA VA

ACIDURIA ORTICA

Poco crecimiento y desarrollo retardado , anemia megaloblstica.

Enfermedad recesiva autosmica. El gen para la UMP sintasaest en el brazo largo del

cromosoma 3. Los individuos afectados excretan aproximadamnte

1,5 g de orotatoal da (ms de 1,000 veces el valor normal)

Anemia por deficiencia de nucletidos del DNA y RNA en las clulas de rpida divisin en la mdula sea.

Tratamiento: Pirimidinasorales.(En las primeras semanas de vida).

SINTESIS DE NOVO DE NUCLETIDOS DE PURINA

Los dos nucletidos de purina de los cidos nucleicos son adenosina 5monofosfato (AMP, adenilato) y guanosina 5monofosfato (GMP, guanilato). La fig. muestra el origen de los tomos de carbono y nitrgeno del sistema de anillo de la purina. Este fue determinado por John Buchanan haciendo experimentos con trazadores isotpicos en aves. La va completa de biosntesis de purina fue descubierta por Buchanan y G. Robert Greenberg en los aos 50.

SINTESIS DE NUCLEOTIDOS DE PURINA

BIOSNTESIS DE NUCLETIDOS DE PURINA

El paso limitante (1)enzima amidofosforribosiltransferasa

Sntesis de AMP y de GMP a partir de IMP

MECANISMOS DE

REGULACIN DE LOS

NUCLETIDOS DE ADENINA Y GUANINA EN

E. coli

DEGRADACINDEPURINASENELHOMBRE: FORMACINDEURATOS.

Los nucletidos en las clulas se degradan hidrolticamente a nuclesidos por las nucleotidasas. Las nuclesido fosforilasas liberan las bases nitrogenadas de la pentosa. La ribosa-1-fosfato se isomeriza por la fosforribomutasa hasta ribosa-5-fosfato. Algunas bases se vuelven a utilizar para formar nucletidos por las vas de recuperacin.

CATABOLISMO DE LOS

NUCLETIDOS DE PURINA

en el hombre y algunos primates

EXCRECIN DE LAS BASES PRICAS EN ALGUNOS ANIMALES

ENFERMEDADES GENTICAS CAUSADAS POR DEFICIENCIA DE ALGUNAS ENZIMAS DE LA RUTA DE DEGRADACIN DE LAS PURINAS.

Sndrome de Lesch-Nyhan Enfermedad de carcter recesivo ligada al cromosoma X.Dficit de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa

(implicada en recuperacin de bases pricas).Excesiva sntesis de novode nucletidos pricos(debido

probablemente a la acumulacin de PRPP provocada por el defecto enzimtico).

A los 3 aos : pacientes con conducta de autoeliminacin, se muerden labios , dedos y lengua.

Pueden desarrollar clculos renales: gota Tratamiento con alopurinao alopurinol. Pacientes mueren alrededor de los 10 aos.

Xantinuria hereditaria

Dficit de xantina oxidasa: incapacidad para degradar las bases pricas hipoxantina y xantina a cido rico, produciendo lesiones renales graves.

Gota

Produccin excesiva de purinas (hiperuricemia, precipitaciones de urato en diferentes tejidos).

La PRPP sintetasa no se retroinhibe por GMP y AMP.

La hiperuricemia causa inflamacin aguda (dedo gordo del pie), artritis gotosa y clculos renales. (gota primaria).

REACCINDELAFOSFORRIBOSILTRANSFERASADEHIPOXANTINA-GUANINA

HIPOXANTINA IMP

FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO PP

GUANINA GMP

DEFICIENCIADEADENOSINADEAMINASA(ADA)

En el metabolismo humano de las purinas se han encontrado aberraciones genticas como la deficiencia de adenosina deaminasa (ADA)( que se encarga de transformar la adenina en hipoxantina), la deficiencia de esta enzima produce una severa inmunodeficiencia en la cual los linfocitos T y B no han desarrollado adecuadamente.

La prdida de ADA incremento unas 100 veces la concentracin celular de dATP, un fuerte inhibidor de la ribonucletido reductasa.

Altos niveles de dATP produce una deficiencia general de otros dNTPs en los linfocitos T. La base para la toxicidad en el linfocito B no est muy clara.

Los individuos con deficiencia de ADA pierden efectividad del sistema inmune y no pueden sobrevivir sin un ambiente aislado , son los nios burbuja.

BIOSNTESIS DE DEXOSIRRIBONUCLETIDOS

Enzima Ribonucletido Reductasa

CONVERSIN DE RIBONUCLETIDOS A DESOXIRRIBONUCLETIDOS

NADPH+ H+

FAD SH HS S -S SH HS NDP

NADP+ FADH2 SH HSS -S S - S dNDP

Tiorredoxinareductasa Tiorredoxina

Ribonucletidoreductasa

dUDPdCDPdGDPdADP

CICLO DEL NITRGENO

La cantidad total de nitrgenoFijado anualmente en la bisfera excede la cantidad de 1011 Kg. Las leguminosas fijan un promedio de 2X1011

Kg de Nitrgeno por ao .

EL CICLO DEL NITRGENO

El nitrgeno entra en la sntesis de aminocidos, purinas, pirimidinas y otras biomolculas, en forma reducida como NH4.

Los organismos superiores son incapaces de convertir el N2del aire en NH+4.

Las bacterias y algas verde azuladas pueden realizar esta conversin, por ejemplo las bacterias Rhizobium.

Para fijar el nitrgeno industrialmente se necesita un catalizador de hierro a unos 500C y una presin de 300 atm.

En los organismos vivos este proceso se lleva a cabo a travs de una enzima : complejo nitrogenasa que consta de una reductasa (denominada ferro-protena) que suministra electrones con elevado poder reductor cedidos por el ferredoxina reducida y una nitrogenasa (molibdo-ferro-proteina)que utiliza estos electrones para reducir el N2 en NH+4.

El complejo se inhibe por concentraciones elevadas de oxigeno.

Laleghemoglobinaesunahemoprotenapresenteenlosndulos radiculares fijadores de nitrgeno de lasleguminosas(est constituida por un grupo hemo,sintetizadopor labacteria, yunaprotena, codificadaporlos genes de la planta) la concentracin considerable deoxileghemoglobina

(Lb02), confinadaenel citosoldelaclulafacilitael flujode02 a los bacteroides . Proporcionando un ambiente demicroaerofilia para que la nitrogenasa funcione con lamayoreficienciaposibleynoseinhiba.

) )

12 ATP 12ADP + 12 Pi + 4 H+

N2

2 NH+4.

EL COMPLEJO NITROGENASA

GRACIAS.