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Logros de los programas de vacunación
• Protección de la población frente a tétanos, difteria, tos ferina y rabia.
• Control de propagación de sarampión, parotiditis, rubéola y varicela-zóster.
• Eliminación de la poliomielitis salvaje en el hemisferio occidental, así como de la viruela en todo el mundo.
INMUNIDAD PROTECTORA
Inmunidad pasivaNatural:
Artificial:
transplacentaria (IgG)por leche (IgA)
seroterapia
Inmunidad activaNatural:
Artificial:
luego de una infección
luego de la vacunación
INMUNIDAD PASIVA
•Inmunoglobulina estándar
HAV y HBV
En infecciones donde la seroprevalencia local es elevada
•Inmunoglobulina hiperinmune
•Anticuerpos monoclonales RSVEnterovirusCMV
HAV y HBVRabiaCMV, V-ZJunín
Vacunación
• Jenner 1796 : Cowpox/Swinepox.
• 1800 obligatoria a niños.
• 1930 último en Reino Unido.
Virus de la viruela
• 1930 último en Reino Unido.
• 1940 último en EEUU.
•1958 programa de la OMS.
• Octubre 1977: último caso (Somalia).
Pasteur: (1822-1895)
Primera vacuna antirábica: 1885
Virus rábico fijo
Pasajeado en conejo
Desecadas a distintos tiempos
Médula espinal de conejo
Varias dosis
Cuándo se puede esperar una vacuna?....
Agente DescubrimientoVacuna
listaLapso de tiempo
Polio 1908 1955 47
Sarampión 1953 1983 30
Hepatitis B 1965 1981 16
Rotavirus 1970 1998 28
Hepatitis A 1973 1995 33
HIV 1983 Ninguna >30
Memoria inmunológica
Caso de las islas Faroe (Atlántico Norte):
1781: epidemia desvastadora de sarampión
1846: epidemia de sarampión con 75% de mortalidad.
Sobrevivientes de 1781
Respuesta inmune inicial
Inmunidad protectora
Memoria Inmunológica
AcyCél.
Primo
infección
Reinfección inaparente
Reinfección leve o
inaparente
Reinfección inaparente
Tiempo(Días) Años
Flint, 2009
PREVENCIÓN DE UNA ENFERMEDAD
FINALIDADES DE UNA VACUNA
PERO: LA GRAN MAYORÍA PREVIENEN SIN EVITAR LA INFECCIÓN
Rabia: por largo período de incubación Viruela: hasta 4 días después de la infección
POSTERIOR A INFECCIÓN
Viruela: hasta 4 días después de la infección HBSAg y vacuna: previenen infección
crónica congénita
Rubéola: prevención de inf. Congénitas Polio: comunicable a la comunidad Consecuencias: Deseables No deseables
ANTÍGENOS PROTECTORES
Para Ac:
• Reconocen epitopes conformacionales, que son discontinuos
• No tienen acceso a la mayoría de los sitios funcionales, como:
-sitios de unión a Receptores.-sitios con act. Enz. o de fusión
ANTÍGENOS PROTECTORES
Para Respuesta T:
• Restricción MHC.• Restricción MHC.• Pocos epitopes, mutación.• Duración limitada.• Inmunopatogenia.
REQUERIMIENTOS PARA UNA VACUNA
• Seguridad: efectos colaterales mínimos.
• Inducción de respuesta inmune: 80-95% de la población inmunizada: “ inmunidad de manada”población inmunizada: “ inmunidad de manada”(viruela : 85%, sarampión: 93-95%)
• Efecto prolongado.
• Requerimientos prácticos: costo, estabilidad.
Virus parental
Clonado
Bacteria
Atenuada natural Inactivada A sub unidades Clonado Expresión
Vector vacunal a DNA Proteína
A partículas A subunidadesvirus-símilFlint, 2009
MHCII
CPA
Vacunas a virus inactivado Vacunas a virus atenuado
MHCII
CPA
Generación de respuesta humoral
Replicación viral
Generación de respuesta celular
MHC I
Célula infectada
Generación de respuesta humoral
+
TIPOS DE VACUNAS SEGÚN EL MÉTODO DE OBTENCIÓN
A virus inactivado completo A virus atenuado
Poliomielitis, Salk (tipo 1, 2 y 3) Poliomielitis, S abin (tipo 1, 2 y 3)
Influenza Rubéola
Hepatitis A ParotiditisRabia SarampiónRabia Sarampión
Varicela- zósterRotavirus (por reasociación)
SubunidadesFiebre amarillaFiebre Hemorrágica
Hepatitis B (1ra generación)RecombinantesHepatitis B ( 2da y 3ra generación)
Papiloma
VACUNAS ATENUADAS
• Replicación limitada.
• Progenie contenida en el sitio inicial de • Progenie contenida en el sitio inicial de replicación, o sólo un ciclo inicial de diseminación.
• Enfermedad inaparente o síntomas leves.
MECANISMO DE ATENUACIÓN PARA VIRUS HUMANOS
Virus patógeno
aislado de un
paciente y cultivado
en células humanas
El virus cultivado
es uilizado para
infectar células de
mono
El virus adquiere
muchas mutaciones
que le permiten
crecer bien en células
de mono
El virus no crece bien
en células humanas y
puede ser un
candidato de vacuna
Flint, 2004
Aislar virus patógeno
Clonar genoma
Gen de la proteína que se une a receptor
Gen de virulencia
Genes de proteínas de cápside
Flint, 2004
Aislar gen de virulenciacápside
Mutar gen
de virulencia
Deletear gen
de virulencia
El virus resultante es viable e inmunogénico pero no virulento.
Puede ser usado como vacuna
Sarampión: vacuna inactivada con formol
Destrucción de proteína de fusión
Proteína H: neutralizantes *
Contacto posterior: Inducción de respuesta TH2
Manifestaciones exacerbadas.
RSV: vacuna inactivada con formol (1960) Ac neutralizantes pero sin protección
Contacto posterior: Disbalance Th1-Th2 Disbalance Th1-Th2 Deficiencia CD8 < IgA específica
Manifestaciones exacerbadas.
DESVENTAJAS DEL USO DE VACUNAS ATENUADAS
• Posibilidad de inserción del genoma viral en el celular.
• Reversión a virulencia en el medio ambiente.• Reversión a virulencia en el medio ambiente.
• Contaminación inadvertida con otro virus
• Requerimiento de cadena de frío.
• Puede resultar peligrosa en personas inmunodeprimidas o mujeres embarazadas.
DESVENTAJAS DEL USO DE VACUNAS INACTIVADAS
• Pocos inactivantes autorizados.
• Necesidad de repetir varias dosis de vacunación.
• Habitualmente no consiguen inmunidad de por vida.
• La inmunidad puede ser solamente humoral, sin respuesta de IgA.
• Precaución para evitar la presencia de virus activo residual.
Vacunas Recombinantes
• DNA Recombinante
•Un gen (subunidad)
mRNAVacuna de Hepatitis B
cDNA
Plásmido de expresión
mRNA
HBs Ag
Hepatitis B
levadura
Consiste en una sola cepa de Rotavirus humano atenuado que provee protección contra varias cepas .
Contiene cinco cepas Contiene cinco cepas distintas de virus de reasociación. Se produjo combinando 10 genes de rotavirus bovinos (color verde), con uno de cinco humanos, (otro color).
VECTORESVIRALES
Vaccinia
Gen de TK inactivado (TK-)
Gen de hemaglutinina de virus influenza clonado
Infección con virus
Cepa salvaje de vaccinia TK+
VacciniaCanary pox
Adenovirus npPolio atenuado
Transformación Mediada por DNA
Infección con virus vaccinia
Recombinación homóloga
reemplaza TK+ con TK-
Animales inmunes a infección con influenza
Selección con BdUrSelección con BDur
TK- HA+ TK+ HA-
Virus Vaccinia recombinante TK-con gen de hemaglutinina
Vacunación de hamsters
Flint, 2004
Clonar genes individuales del genoma de virus patogénicos
Probar los virus recombinantes para reactividad de Ac
Antígeno es blanco
Para Ac Para Ac y CTL Para CTL
Probar células infectadas con virus recombinantes para reactividad de CTL
VENTAJAS
•Infecta células humanas
• Mejor presentación antigénica
• Rta de CTL
DESVENTAJAS
•El uso del mismo
Vector para otra vacuna
Rta débil o ausente
Rta inmunopatológica
VACUNAS A DNA
plásmidoCélula del músculo
Gen del Ag
plásmido
Célula del músculo
Expresando el AgGeneración de ACRta CTL
Componentes funcionales de un vector de expresión de una vacuna a ADN
IntronPromotor
Inicia transcripción
Gen codifica para sitio inmunogénico
Sitio multiclonante
Islas CpG
DNA de plásmido
Transcripción
sitio inmunogénico
Sitio multiclonante
Provee un efecto de adyuvante
Gen de resistencia a ATB para selección
Oyalski, 2000
•La preparación de plásmidos en grandes cantidades es sencilla.
• El DNA es muy estable, por lo tanto facilita
VACUNAS A DNA
• El DNA es muy estable, por lo tanto facilita su conservación y transporte.
• mezcla de plásmidos que codifiquen para distintas proteínas del mismo o distintos virus produciendo una vacuna de amplio espectro.
VACUNAS A DNA
• El plásmido no replica y produce sólo la/s proteína/s de interés.
• El plásmido no tiene contenido proteico entonces no desencadena una rta inmune contra sí mismo. contra sí mismo.
• Desencadena una rta inmune celular y humoral, rta de CTL de largo duración.
• No requiere adyuvantes.
Problemas potenciales
• Posibilidad de integración del plásmido dentro del
VACUNAS A DNA
• Posibilidad de integración del plásmido dentro del genoma del huesped, llevando a la mutagénesis insercional.
• Inducción de rta autoinmune (por ej: Ac patogénicos anti-DNA).
• Inducción de tolerancia inmunológica.
FACTORES QUE FAVORECEN EL CONTROL Y ERRADICACIÓN DE UN AGENTE INFECCIOSO
MEDIANTE VACUNACIÓN PREVENTIVA
• El virus tiene como único huésped al hombre.El virus tiene como único huésped al hombre.El virus tiene como único huésped al hombre.El virus tiene como único huésped al hombre.
• Existe un número pequeño de cepas animales.Existe un número pequeño de cepas animales.Existe un número pequeño de cepas animales.Existe un número pequeño de cepas animales.
• No se producen casos subclínicos o de portadores No se producen casos subclínicos o de portadores No se producen casos subclínicos o de portadores No se producen casos subclínicos o de portadores crónicos.crónicos.crónicos.crónicos.
• El virus puede inducir respuesta humoral y celular y El virus puede inducir respuesta humoral y celular y El virus puede inducir respuesta humoral y celular y El virus puede inducir respuesta humoral y celular y • El virus puede inducir respuesta humoral y celular y El virus puede inducir respuesta humoral y celular y El virus puede inducir respuesta humoral y celular y El virus puede inducir respuesta humoral y celular y tiene un solo serotipo.tiene un solo serotipo.tiene un solo serotipo.tiene un solo serotipo.
• El genoma viral no se integra en el celular.El genoma viral no se integra en el celular.El genoma viral no se integra en el celular.El genoma viral no se integra en el celular.
• No se observan casos de formación de tumores por la No se observan casos de formación de tumores por la No se observan casos de formación de tumores por la No se observan casos de formación de tumores por la vacunación.vacunación.vacunación.vacunación.
• Se puede controlar el éxito de la vacunación por un solo Se puede controlar el éxito de la vacunación por un solo Se puede controlar el éxito de la vacunación por un solo Se puede controlar el éxito de la vacunación por un solo marcador.marcador.marcador.marcador.
Calendario vacunal para los primeros dos años de vida
Edad BCG Hepatitis B Neumococo Quíntuple Cuádruple o Sabin Triple viral Influenza Hepatitis A
(meses) HB conjugado DTP-HB-Hib Quíntuple OPV SRP
0 Unica dosis 1era dosis
2 1ra dosis 1ra dosis 1ra dosis
4 2da dosis 2da dosis 2da dosis4 2da dosis 2da dosis 2da dosis
6 3ra dosis 3ra dosis
12 Refuerzo 1ra dosis Dosis anual Unica dosis
15-18 1er refuerzo 4ta dosis
24
Calendario vacunalEdad Hepatitis B Sabin Triple viral Influenza Triple bact. Triple bact. Doble bact. VPH Doble viral
HB OPV SRP celular DTP acelular Dtpa dT SR
5-6 añosRefuerzo 2da dosis 2do refuerzo
11 años Iniciar o Iniciar o 3 dosis
completar completar (mujeres)
Adultos Iniciar o Iniciar o
completar completarRefuerzo
Refuerzo
completar completar
Embarazo Dosis anual Refuerzo
Puerperio Dosis anual Iniciar o
completar
Personal Iniciar o Iniciar o
de salud completar completar
* Personal de salud que atiende niños menores a 1 año.
Refuerzo
Dosis anual Unica dosis*
Vacunas de zonas de riesgo
• Fiebre amarilla (atenuada): residentes o viajeros a zonas de riesgo.
1era dosis:18 meses, luego cada 10 años.1era dosis:18 meses, luego cada 10 años.
• Fiebre hemorrágica argentina (atenuada): residentes o trabajadores con riesgo ocupacional en zonas de riesgo.
Unica dosis a partir de los 15 años.