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UE3 – Pharmacologie (Bases moléculaires et tissulaires des traitements)
Pr. Philippe Lechat
15/02/2018 de 15h30 à 17h30
Ronéoficheur/ronéotypeur : Mathilde Pla
Ronéoficheur/ ronéotypeur : Mathilde Rabiller
UE3 – Cours n°1
Classification et Evaluation des Médicaments
Méthodes d’Etude et de Sélection
Le cours a été modifié par rapport à l’année dernière.
Le professeur a accepté de relire la ronéo, nous vous tiendrons au courant des éventuelles
modifications (ce document est la version relue et corrigée)
Le professeur P. Lechat a développé une application « DocaMED » qui est gratuite et accessible à
tous les étudiants sur smartphone. Après avoir rentré l’adresse mail universitaire de la forme
« pré[email protected] », une clé d’accès est envoyée à cette même adresse.
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SOMMAIRE
I. Définitions
A) Pharmacologie et notions associées
B) Produits de santé
C) Les médicaments
1) Définition par le code de santé publique
2) Définition/ limites
3) L’AMM pour un médicament
4) Composition d’un médicament
5) Formes galéniques des médicaments
II. Classes de médicaments et classifications
A) Médicaments définis par leur forme de préparation, composition ou leur destination
particulière
B) Catégories de médicaments Art. 5121-1
C) Dénominations et présentation des médicaments
D) Classes de médicaments
III. Développement des médicaments
A) Dossier expérimental pré-clinique
B) Phases de développement clinique
C) Rédaction des annexes de l’AMM : Structure du Résumé des caractéristiques du produit
(RCP)
IV. Procédures d’AMM
A) Demande d’AMM
B) Fonctionnement du CHMP et évaluation
V. Prise en charge par l’Assurance Maladie et prix des médicaments
A) Remboursement et prix du médicament post AMM
B) Consommation de médicaments
VI. Conditions de prescription et délivrance des médicaments
A) Différents cadres de prescription
B) Délivrance des médicaments
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I- Définitions
A) Pharmacologie et notions associées
Pharmacologie Science des effets et du devenir dans l’organisme des
médicaments.
(≠ pharmacie: fabrication et dispensation des médicaments,
industrie pharmaceutique => à ne pas confondre)
Pharmacodynamie Actions du médicament sur l’organisme
Pharmacocinétique Actions de l’organisme sur le médicament => devenir du
médicament dans l’organisme (ADME : Absorption,
distribution, Métabolisme et Elimination). C’est une science
de la pharmacologie.
Pharmacologie expérimentale Chez l’animal
Pharmacologie clinique Chez l’homme
Pharmacovigilance Suivi des effets indésirables après la mise sur le marché.
Pharmaco épidémiologie Etude des effets des médicaments une fois qu’ils sont utilisés
à grande échelle par les patients (à l’opposition de
l’utilisation en conditions expérimentales lu
développement).
Pharmaco économie Coûts des médicaments au sein du système de santé
Pharmacogénétique Influence de la génétique sur les effets des médicaments
(polymorphisme génétique, hypersensibilité…)
B) Produits de santé
C) Les médicaments sont des produits de santé
1) Définition par le code de santé publique Article L.5111-1
« On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute
substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être
administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions
physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique »
Si un produit répond à la définition du médicament cela oblige le propriétaire, le titulaire du brevet de
passer par une AMM ce qui a un coût et est contraignant. La définition du médicament est donc cruciale
Désinfectants de surface
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pour les industriels. Les cosmétiques font tout pour ne pas rentrer dans la case médicaments, de même
pour les compléments alimentaires.
• Par Présentation :
Un produit est un médicament lorsqu’il est décrit ou recommandé expressément comme possédant
des propriétés curatives et préventives (sans qu’il soit besoin de rechercher si le produit les possède
vraiment)
Ex : Un produit revendiquant de calmer la douleur (quelle que soit sa composition)
• Par fonction
Substances administrées à l’homme en vue d’établir un diagnostic médical, ou en vue de restaurer,
corriger ou modifier ses fonctions organiques ayant des effets thérapeutiques reconnus (= possède des
propriétés pharmacologiques)
Ex : Aspirine : Inhibitrice de la synthèse de prostaglandines intervenant dans les mécanismes de
l’inflammation et de la douleur
2) Définition/limites
Ne sont pas des médicaments :
a. Cosmétiques
b. Produits de tatouage
c. Biocides (désinfectants des surfaces)
d. Compléments alimentaires
e. Dispositifs médicaux (sans médicaments associés)
f. Produits avec statuts particuliers
i. Produits sanguins labiles : sang, plaquettes, plasma sauf plasma SD
(traité par solvant-détergent)
ii. Produits thérapeutiques annexes (produits servant à l’AMP)
L’attribution du statut de médicament pour un produit ou une substance implique qu’un médicament
pour être commercialisé et utilisé doit avoir une autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par
une autorité compétente nationale ou européenne ce qui nécessite :
a. La soumission d’un dossier d’AMM à une autorité compétente (agence nationale ou
européenne)
b. La mise sur le marché sous la responsabilité du « titulaire de l’AMM » et sous la surveillance
des « autorités compétentes » (ANSM/EMA)
c. La soumission à conditions de prescription et délivrance
3) Composition du médicament
• Substance(s) active(s) :
– Composant (élément) du médicament qui possède l’effet pharmacologique
– Origine végétale ou animale
– Origine chimique ou biologique (cultures cellulaires, plantes, animaux, biotechnologie ou
génie génétique)
– 1 ou plusieurs substances actives possibles
– On parle de fraction thérapeutique pour désigner la partie chimiquement active (principe
actif) de la substance dite active (notamment pour les sels, Ex : la substance active est le
chlorhydrate de clopidogrel, la fraction thérapeutique est le clopidogrel = même DCI pour
les différents sels)
• Excipients :
– Donnent au médicament : forme utilisable, consistance, stabilité, stérilité, conservation,
goût, couleur
– Exemples : Amidon, sucre, gélatine, graisse, huile, eau, alcool
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– Les excipients sont essentiels, leur étude s’intègre dans la science pharmaceutique : quels
excipients et quelle combinaison d’excipients en fonction de la substance active pour avoir
la meilleure galénique possible.
4) Formes galéniques des médicaments
Solides : comprimés, dragées, capsules, poudres, suppositoires, gélules
Semi-solides : pommades, pâtes, crèmes, gels
Liquides : teintures, perfusions, gouttes, solutions en ampoules, sirops, sprays
Gazeuses : inhalations
II- Classes de médicaments et classifications
A) Catégories de médicaments Art. 5121-1 (Code de Santé publique)
Médicaments génériques
(pour les médicaments à
synthèse chimique)
• Une spécialité générique d’une spécialité de référence est
celle qui a la même composition qualitative et
quantitative en substances actives (même fraction
thérapeutique pour les sels), la même forme
pharmaceutique et dont la bioéquivalence (= devenir
dans l’organisme de la fraction thérapeutique de la
substance active) avec la spécialité de référence
(médicament princeps) est démontrée par les études de
biodisponibilité appropriées.
• Les excipients, la forme, la couleur des
comprimés/gélules peuvent être différents.
Médicaments biologiques
Ex : l’héparine produite à partir
de la muqueuse intestinale de
porc
• Médicament dont la substance active est produite à partir
d’une source biologique ou en est extraite
• La détermination de sa qualité nécessite une combinaison
d’essais physiques, chimiques et biologiques, ainsi que la
connaissance de son procédé de fabrication et de son
contrôle
• Petites différences (non pas dans la structure) mais par
exemple dans les glycosylations, cela ne doit pas
interférer dans l’efficacité ni dans la tolérance.
Médicaments bio-similaire • Tout médicament biologique de composition qualitative
et quantitative en substance active similaire par rapport à
un médicament biologique de référence (princeps) et de
même forme pharmaceutique mais qui ne remplit pas les
conditions d’une spécialité de générique :
• Car « minimes » différences liées à la variabilité de la
matière première et aux procédés de fabrication et
nécessitant que soient produites des données pré-
cliniques et cliniques supplémentaires pour établir une
équivalence thérapeutique
Préparation magistrale
(de plus en plus rare)
• Tout médicament préparé selon une prescription
médicale destinée à un malade déterminé, soit
extemporanément en pharmacie, soit par une autre
officine.
Préparation hospitalière
(majoritairement en pédiatrie)
Tout médicament, à l’exception des produits de thérapie génique
ou cellulaire, préparé selon les indications de la pharmacopée et
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en conformité avec les bonnes pratiques mentionnées à l’article L
5121-5, en raison de l’absence de spécialité pharmaceutique
disponible ou adaptée dans une pharmacie à usage intérieur d’un
établissement de santé.
• Les préparations hospitalières sont dispensées sur
prescription médicale à un ou plusieurs patients par une
pharmacie à usage intérieur du dit établissement
• Elles font l'objet d'une déclaration auprès de l’ANSM
dans des conditions définies par arrêté.
Préparation de thérapie
cellulaire
(Ex : greffe de moelle)
• Comportent des cellules d’origine animale et leurs
dérivés utilisés à des fins thérapeutiques, y compris les
cellules servant à transférer du matériel génétique
• Délivrées sur prescription médicale à un ou plusieurs
patients
• Font l’objet d’une autorisation de procédé de production
par l’ANSM (! Attention pas d’une AMM !)
Médicaments immunologiques Vaccins, allergènes
Médicaments radio-
pharmaceutiques
Médicaments marqués qui servent aux diagnostics principalement
ainsi que dans la thérapeutique.
Générateurs Contenant un radionucléide parent (Ex : molybdène, technétium)
Médicaments homéopathiques
obtenus à base de « substances
appelées » souches
homéopathiques, selon un
procédé de fabrication
homéopathique décrit par la
pharmacopée européenne.
1) Enregistrement
• Administration par voie orale ou externe
• Absence d’indication thérapeutique particulière
• Degré de dilution de la teinture mère garantissant
l’innocuité du médicament
• Soumis à une demande d’enregistrement auprès de
l’ANSM
2) AMM des médicaments homéopathiques
• Indication précisée
• Dossier qualité
• Pas de nécessité de preuve de l’effet thérapeutique mais
justification d’un usage bien établi par les médecins
homéopathes
Médicaments à base de plantes
• Tout médicament dont les substances actives sont
exclusivement une ou plusieurs substances végétales ou
préparations à base de plantes ou une association de plusieurs
substances végétales ou préparations à base de plantes
• Enregistrement et AMM des médicaments à base de plantes :
o Toutes les AMM des médicaments à base de plantes
sont en cours de révision selon une directive
européenne : classement en enregistrement ou en
AMM
o Enregistrement = basé sur les données de l’usage
traditionnel (15 ans)
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B) Dénominations et présentation des médicaments (on distingue 3 dénominations)
• Dénomination Commune Internationale d’une substance active (DCI) attribuée par l’OMS sur
demande et proposition de la firme pharmaceutique. En anglais cela équivaut à l’INN (International
Non-Proprietary Name).
• Nom de la formule chimique = nomenclature de l’IUPAC (International Union of Pure and applied
Chemistry nomenclature).
- Exemple :
o Formule chimique = dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-
3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-
hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.0 hexatriaconta-16,24,26,28-
tetraene-2,3,10,14,20-pentone
o DCI = Everolimus = substance active
o Nom du médicament = Afinitor 10 mg comprimé
• Le nom de spécialité ce qui équivaut au nom commercial : Aspegic ®, Kardegic ®(proposé par le
laboratoire pharmaceutique), Clamoxyl, Yervoy
- Le nom complet de spécialité comporte un nom de « fantaisie », la forme
d’administration et un dosage
- Ex = Aspegic ® 500mg cp, Clamoxyl ® 500 mg cp, Yervoy ® 5mg/ml Solution à diluer
pour Une spécialité = un nom complet = une AMM (autorisation de mise sur le marché)
= 1code CIS par spécialité
- Plusieurs présentations possibles d’une même spécialité (donc pour une même
AMM) = par ex nombres différents de comprimés par boites (boites de 8 cps, boite de
16 cps etc…) = 1 code CIP / présentation
- Présentation en « vrac » (flacon de x comprimés) ou unitaire (blisters)
- Le générique prend le nom de la DCI avec le nom de la firme pharmaceutique, pour
développer les génériques les prescriptions se font désormais avec les DCI.
C) Classes de médicaments
Classes thérapeutiques Antalgiques, anti-infectieux, anti-inflammatoires,
cancérologie, cardiologie et angiologie, dermatologie…
Classes pharmacologiques
(sous-classe)
Exemple pour les anti-infectieux : antibiotiques,
antiparasitaires, antiviraux, antifongiques, antiseptiques
Classification ATC de l’OMS
(Anatomique Thérapeutique Chimique)
Les médicaments sont divisés en plusieurs sous-groupes
selon l’organe ou le système sur lequel ils agissent et
selon leurs propriétés : chimiques, pharmacologiques,
thérapeutiques. Les médicaments sont classés en
groupes dans 5 niveaux différents
o 1er niveau de classification selon l’organe ou le
système sur lequel ils agissent : 14 groupes
▪ A : Appareil digestif et métabolisme
▪ B : Sang et organes hématopoïétiques
▪ C : Système Cardio-vasculaire
▪ D : Dermatologie
▪ G : Système Génito-urinaire et hormones
sexuelles
▪ H : Préparations systémiques hormonales à
l’exception des hormones sexuelles et de
l’insuline
▪ J : Anti-infectieux à usage systémique
▪ L : Antinéoplasiques et agents
immunomodulateurs
▪ M : Système musculo-squelettique
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▪ N : Système nerveux
▪ P : Produits antiparasitaires, insecticides et
révulsifs
▪ R : Système respiratoire
▪ S : Organes sensoriels
▪ V : Divers
o Chaque groupe du 1er niveau est subdivisé au 2ème
Niveau en sous-groupes thérapeutiques.
o Chaque groupe du 2ème niveau est subdivisé au 3ème
Niveau en sous-groupes pharmacologiques.
o Chaque groupe du 3ème niveau est subdivisé au 4ème
niveau en groupes chimiques.
o Chaque groupe du 4ème niveau est subdivisé au 5ème
niveau en substances chimiques.
Exemple : Mode de classification ATC
pour les médicaments en dermatologie
D – Dermatologie
D01 – Antifungiques en dermatologie
D01A – Antifungiques pour administration
topique (cutanée)
D01AC – Dérivés imidazolés
D01AC15 – Fluconazole
(la photo suivante correspond au site de l’OMS, ce n’est pas à apprendre)
III- Développement du médicament
Le développement d’un médicament est un processus lent (de 10 à 15 ans) et coûteux qui permet
d’obtenir à partir de la découverte de plusieurs milliers de molécules puis la sélection d’une quinzaine
de candidats, un seul médicament.
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1) Dossier expérimental pré-clinique
Détermination d’une cible (récepteur, enzyme)
puis Screening par binding
En fonction de l’objectif de mise sur le marché,
sélection d’une cible puis recherche de substances se
fixant de manière plus ou moins spécifique sur les
cibles
Pharmacologie expérimentale Sur cellules, organes isolés (in vitro), animaux
Pharmacocinétique expérimentale
(Devenir dans l’organisme pour justifier le
passage à l’espèce humaine)
Sur 3 espèces animales différentes des 2 sexes
Il est également possible de travailler directement
sur des cellules humaines pour connaître le
métabolisme de nouvelles substances (notamment les
cellules hépatiques)
Toxicologie
- Toxicité aigüe et chronique
- Mutagénicité (Génotoxicité)
- Cancérogénèse : étude des tumeurs développées sur
une durée de 2 ans
- Fonctions de reproduction (fertilité, tératogénicité,
foetotoxicité, influence sur les générations futures
car possibilité de saut de génération)
Ces données sont des prérequis avant de passer aux essais chez l’homme et doivent respecter des
règles établies par l’EMA (European Medicines Agency)
2) Phases de développement clinique
Sujets Méthode Objectifs
Phase I
1ère administration à
l’homme
- Petits effectifs : 20 à
50
- Volontaires sains
- Patients parfois si la
substance ne peut pas
être administrée au sujet
sain (ex :
chimiothérapie
cytotoxique pour la
cancérologie)
- Administrations uniques et répétées
en doses croissantes (en fonction des
doses pré-cliniques)
- Etudes pharmacocinétiques
- Identification des métabolites
- Etude des voies d’administration
- Déterminer l’ordre de
grandeur des doses
TOLEREES (en termes de
toxicité)
- Déterminer les
caractéristiques
pharmacocinétiques chez
l’homme
Phase II
1ère administration chez
le malade :
- Petits groupes de
patients homogènes
- Comparaison de plusieurs doses (3 à
10 doses)
- Sur une durée d’environ 2 ans
- Bien déterminer les doses actives
choisies (pour la phase III)
- Etablir la RELATION
DOSE-EFFET du produit
(intérêt thérapeutique)
- déterminer les paramètres
pharmacocinétiques chez
les patients
Phase III
Essais thérapeutiques
- Effectifs grands,
représentatifs des
patients à soigner
Gold standard : essai randomisé
(tirage au sort) en double aveugle (ni
le malade ni le médecin ne savent le
traitement reçu), comparant le
médicament au placebo ou au
traitement de référence (ou également
le nouveau traitement en plus du
traitement de référence versus le
placebo = add on)
- Démontrer l’EFFICACITE
et la TOLERANCE du
produit dans les conditions
d’utilisation les plus larges
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AMM
- dossier, demande, évaluation, conclusion bénéfice/risque :
détermine le « territoire » de l’AMM et donc les indications
thérapeutiques décrits dans le RCP
- ANSM : Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP soumis
par le laboratoire pharmaceutique aux autorités qui sont soit
l’agence nationale l’ANSM ou l’agence européenne, le CHMP
de l’EMA ; il est critiqué, analysé et corrigé au mot à mot afin
d’avoir une cohérence d’ensemble avec renvois d’une rubrique à
l’autre ; revu dans un cours prochain en détails) et notice
d’utilisation
- Mise sur le marché
QUALITE, EFFICACITE,
SECURITE
Phase
IV
Surveillance post AMM
- Evaluation du bon usage du médicament
- Evaluation des effets indésirables rares ++
- Evaluation du bénéfice thérapeutique en situation d’utilisation
du médicament à grande échelle :
➢ Qualité de vie, morbi-mortalité
➢ Comparaisons avec d’autres substances
➢ Associations à d’autres médicaments
➢ Études chez certaines populations
➢ Recherche d’autres indications
Evaluation post AMM
- Domaine de la
PHARMACOVIGILANCE,
de la pharmaco-
épidémiologie
3) Rédaction des annexes de l’AMM : Structure du Résumé des caractéristiques du produit
(RCP) (disponible gratuitement sur les sites de l’ANSM/EMA/Ministère)
• Soumission par le laboratoire pharmaceutique demandeur de l’AMM
• Analyse par l’ANSM ou le CHMP de l’EMA (2 pays rapporteurs / dossier en procédure
centralisée)
• Corrections ligne à ligne, mot à mot…
• Cohérence d’ensemble avec renvois d’une rubrique à l’autre (ex : 4.2 vers 4.4, 4.6 vers 5.3)
• Interprétation parfois difficile avec certaines ambiguïtés (science du RCP !) dues
– soit à une insuffisance de données
– soit aux incertitudes persistantes malgré le rapport bénéfice/risque jugé globalement
favorable (incertitudes sur les bénéfices et sur les risques)
• Libellé de mises en garde et précautions d’emploi = partie intégrante du plan de minimisation des
risques intégré dans le Plan général de gestion des risques (PGR)
• 12 rubriques :
1 à 3 Dénomination, composition, forme pharmaceutique
4 Données cliniques :
• 4.1 : Indications
• 4.2 : Posologie et modalités d’administration
• 4.3 : Contre-indications
• 4.4 : Précautions d’emploi
• 4.5 : Interactions médicamenteuses et autres interactions
• 4.6 : Impact sur la fertilité, la grossesse, l’allaitement
• 4.7 : Impact sur la conduite automobile et l’utilisation des
machines
• 4.8 : Effets indésirables
5 Propriétés pharmacodynamiques, pharmacocinétiques
6 Données pharmaceutiques (liste des excipients, incompatibilités,
durée de conservation, emballage, risque environnemental)
7-10 Données administratives : titulaire de l’AMM, date de l’AMM
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11-12 Rubriques spécifiques au circuit des médicaments radio-
pharmaceutiques
IV- Procédures d’AMM
A. Demande d’AMM
Mise en place d’une procédure nationale ou européenne (reconnaissance mutuelle, décentralisée ou
centralisée) avec dans tous les cas une évaluation de la qualité, de l’efficacité et de la sécurité.
o Qualité : origine et nature des matières premières, procédés de synthèse et de fabrication,
impuretés, stérilité, stabilité du produit fini, sécurité virale des produits biologiques etc…
o Efficacité : Basée sur les résultats des études expérimentales pré-cliniques (propriétés
pharmacodynamiques) et des essais cliniques
o Sécurité : Données expérimentales (pré-cliniques : génotoxicité, carcinogénicité, reprotoxicité
etc…) et données cliniques (effets indésirables)
Conclusions sur l’évaluation du rapport bénéfice/ risque (résultats et incertitudes) : la balance
bénéfice/ risque doit être favorable dans une indication donnée visant une population définie de patients
avec des conditions d’administration bien déterminées (Corollaire : la balance B/R n’est pas garantie
hors de ces conditions)
➢ Procédures d’AMM nationales délivrées par l’ANSM
Concernent essentiellement des principes actifs connus, l’autorisation est délivrée pour une mise sur le
marché français uniquement, après avis de la commission d’évaluation du rapport bénéfice/ risques.
Il s’agit soit de nouvelles demandes d’AMM :
• Génériques (90% des nouvelles demandes d’AMM nationales)
• Extension de gamme d’un produit déjà sur le marché français (nouveau dosage, nouvelle forme
pharmaceutique…)
• Nouvelles combinaisons (associations fixes de produits actifs)
Ou pour des demandes de modifications d’AMM déjà obtenues :
• Modifications purement pharmaceutiques (procédé de fabrication, nouveau fabricant, nouveaux
excipients…)
• Modifications thérapeutiques : indications, contre indictions, interactions, précautions d’emploi…
➢ Procédures d’AMM européennes
Reconnaissance mutuelle
(RM)
- Extension d’une AMM nationale octroyée par un Etat
membre (de référence) à un ou plusieurs autres Etats
membres choisis par la firme pharmaceutique.
Décentralisée (DC)
- produit n’ayant pas reçu d’AMM dans un état membre de
l’UE
- médicament gérés selon les règles établies pour la RM
- permet à la firme de choisir dans quels pays elle souhaite
commercialiser son produit
Avantages :
• Procédure d’enregistrement plus rapide et moins
contraignante que la reconnaissance mutuelle
• Alternative intéressante à la procédure centralisée
complexe et plus onéreuse
Ces deux procédures (RM et DC) concernent à 90% des médicaments génériques et sont gérées par le
CMD (Co ordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures). En cas de désaccord
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entre états membres, un arbitrage est réalisé par le CHMP (Committee for Medicinal Products for
Human use).
Centralisée +++
Avantage majeur pour l’industriel : mise sur le
marché du médicament dans les 28 Etats
membres en même temps sous un même nom
commercial
OBLIGATOIRE :
• Produits issus des biotechnologies
• Nouvelles substances dans les domaines
suivants : cancer, maladies neuro-
dégénératives, SIDA, Diabète
• Médicaments orphelins
Optionnelle :
• Nouvelle substance active
• Innovation thérapeutique, scientifique ou
technique significative
• Ou enfin dans l’intérêt des patients de la
communauté européenne
En pratique, tout médicament innovant passe
par la procédure centralisée pour une AMM
sur le marché Européen
Différents comités au sein de l’EMA existent pour les procédures centralisées des médicaments :
• CHMP: Commitee for Human Medicinal Products (comité principal)
• PRAC : Pharmacovigilance Risk Assessment-Committee
• COMP : Committee for orphan medicinal products (médicaments orphelins)
• PEDCO : Pediatric committee (spécialités pédiatriques)
• CAT : Committee for advanced therapies
B. Fonctionnement du CHMP et évaluation
Les Décisions sont prises par vote à la
majorité (17 voix nécessaires pour une
décision) :
• 28 pays votants + 5 membres cooptés
(non votants)
A chaque fois qu’une firme dépose un dossier d’AMM par procédure centralisée, l’EMA fait un appel
à candidature auprès des états membres et désigne 2 pays rapporteurs par dossier qui vont l’évaluer (Il
faut penser à l’EMA comme un réseau qui regroupe toutes les agences nationales). Tous les mois ont
alors lieu quatre jours de réunion avec tous les pays membres (ayant chacun deux représentants) qui
permettent de débattre sur le dossier à partir de différents critères qui sont notamment des critères
d’efficacité thérapeutique, de risques.
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1) Critères d’efficacité thérapeutique
➢ Amélioration du pronostic d’une maladie (réduction de mortalité)
➢ Réduction de la morbidité : épisodes d’aggravation, complications d’une maladie, taux de rechutes,
de récidives, progression d’une tumeur
➢ Qualité de vie, critères fonctionnels etc…
Ces critères ont une importance variable dans la prise de décision en fonction du type de pathologie
concernée puisque par exemple la réduction de la mortalité dans le cadre d’une maladie mortelle
n’impose pas les mêmes discussions que l’augmentation du périmètre de marche de 30%.
2) Critères de risque
➢ Données non-cliniques toxicologiques
Risque carcinogène, mutagène, risque pour la reproduction, immunogène
Toxicité au niveau des différents organes (foie, rein, moelle etc…)
Risque environnemental
➢ Données cliniques :
Incidence de survenue des effets indésirables
Indésirables Graves / Non graves
Rares / Fréquents
Prévention possible ou non
A partir de ces critères de risque on définit les risques identifiés, effets indésirables pour lesquels on
dispose de suffisamment de données pour établir une relation de cause à effet avec la prise du
médicament. Ceux-là vont figurer dans le RCP et vont permettre de mettre en place des conditions
d’utilisations qui font que ce risque va être prévenu ou encadré.
On observe également des risques potentiels, effet indésirable pour lequel il existe une suspicion
d’association avec la prise du médicament, mais qui n’a pas été confirmée
Illustrations de la balance bénéfice/risque :
- Pilules contraceptives : progrès sociétal énorme.
Quand une nouvelle pilule est mise sur le marché, il faut qu’elle soit au moins aussi efficace que les
précédentes ce qui est très codifié par l’EMA (moins de x grossesses sur x degré d’exposition des
femmes) mais la tolérance va être plus clivante : la pilule est-elle mieux tolérée et donne-t-elle moins de
complications ? Complications thrombo-emboliques veineuses très rares pouvant aboutir à des
embolies pulmonaires ou à des thromboses artérielles de manière exceptionnelle (1 accident sur 8
millions de prises) : avec des fréquences de risques aussi basses la comparaison entre deux molécules
est très difficile.
L’AMM va ainsi être donnée en ajoutant certaines contre-indications. Chaque pays va alors donner des
recommandations thérapeutiques comme par exemple en France : les pilules de 3ème génération ont des
risques de complication thrombo-emboliques un peu plus importantes et ne sont donc conseillées qu’en
seconde intention en cas de mauvaise tolérance aux autres générations.
- Sclérose en plaque : révolution thérapeutique, découverte de l’attaque du système nerveux par
les lymphocytes T. Cela a ouvert la possibilité de traitement par immunosuppresseurs qui expose
cependant à des complications infectieuses graves (réduction des rechutes mais traitement
potentiellement mortel)
- Anticancéreux : prolongation de la vie mais qualité de vie réduite à cause des effets indésirables
graves des chimiothérapies.
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L’AMM constitue seulement une étape qui va
déterminer une balance bénéfice/ risque
favorable : l’intérêt de la médecine est d’utiliser
les données de l’AMM pour bien prescrire ces
nouvelles substances d’où l’importance du RCP
pour bien traiter les patients.
Lorsque la balance est estimée favorable (bénéfice > risque) on compare alors le nouveau produit.
1) Comparaison avec un placebo
Il s’agit d’une évaluation du rapport absolu du bénéfice / risque qui permet de déterminer l’amplitude
de l’effet traitement
2) Comparaison avec le médicament de référence
Dans ce cas il s’agit d’une évaluation du Rapport relatif du Bénéfice / Risque (= efficacité relative).
Deux cas de figure sont alors possible : soit le bénéfice est supérieur au produit de référence et l’AMM
est obtenue en fonction du profil de risque (toxicité) ; soit le bénéfice est inférieur ou égal au produit
de référence et l’AMM est alors possible en fonction de l’ensemble du dossier qualité sécurité efficacité
(si le profil de risque est inférieur en particulier ++)
Grands domaines d’innovations dans les AMM
en 2012 : hématologie et cancérologie
notamment, puis cardiologie et métabolisme
avec l’augmentation du diabète par exemple, et
finalement neurologie psychiatrie et infectieux
avec le développement des vaccins.
V- Prise en charge par l’Assurance Maladie et prix des médicaments
A. Remboursement et prix du médicament post AMM
Une fois l’AMM obtenue, le médicament peut être mis sur le marché et passe, en France, devant la
commission de transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) qui définit le Service Médical Rendu
(SMR) et l’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR).
Le SMR permet de déterminer le taux de remboursement par la Sécurité Sociale (0, 15, 30, 65%) qui
dépend de l’amplitude du bénéfice thérapeutique par rapport au placebo (insuffisant, minime, modéré,
important). Pour les affections de longue durée (ALD), telles que le cancer ou le diabète par exemple,
le taux de remboursement est de 100%.
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L’ASMR consiste en la comparaison du produit au traitement de référence et évalue sa position par
rapport aux autres grâce à des niveaux de 1 à 5 (1 étant le meilleur) : le Comité Economique des Produits
de Santé (CEPS) détermine alors le prix du médicament en fonction de ces niveaux.
B. Consommation de médicament
Les dépenses totales de médicaments en France par an sont ~38,8 milliards d’euros (TTC) et l’Assurance
Maladie rembourse ~27,1 milliards d’euros.
Les enjeux sont de développer d’avantage les génériques et les médicaments biosimilaires pour réduire
cette facture : cela permet de continuer à financer l’innovation (chère) ; et également de convaincre la
population française sceptique vis-à-vis des génériques, que la qualité des génériques est équivalente à
celle du princeps (le français estime avoir droit au meilleur traitement qu’il estime être le princeps).
VI- Conditions de prescription et délivrance des médicaments
L’AMM est obtenu pour une spécialité pharmaceutique, avec un dosage et une présentation,
accompagné du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) et de la Notice d’utilisation. La mise
sur le marché est alors sous la responsabilité du titulaire de l’AMM, et toujours sous la surveillance
des autorités compétentes. Le médicament est soumis à des conditions de prescription et de délivrance.
A. Différents cadres de prescription
La prescription doit se faire dans le cadre de l’AMM, dans les « contours » définis dans le RCP.
La prescription hors du cadre de l’AMM n’est cependant pas interdite…mais
- Le rapport bénéfice / risque n’est pas garanti par le titulaire de l’AMM ni par les agences de
régulation (ANSM /EMA)
- Elle est soumise à certaines conditions et encadrement
- Elle n’est pas « en principe » prise en charge (remboursement) par l’Assurance maladie
- Le malade doit en être informé
Lors de la procédure d’AMM, une des choses importantes sur laquelle les autorités doivent statuer est
le statut de la prescription. En effet il existe différents cas de figure :
• Les médicaments accessibles uniquement sur
prescription : POM « prescription
only medication » qui concerne les
médicaments contenant une substance active
inscrite par l’ANSM sur la liste des
substances « vénéneuses » pouvant avoir un
effet indésirable. Il existe 3 listes de
médicaments : Liste I, II et liste des
stupéfiants (= liste de l’OMS) avec des
conditions spécifiques de prescription.
• Les médicaments à prescription médicale facultative (PMF) : WO « without prescription » qui ne
sont pas sur les listes des POM et se situent dans le domaine de l’automédication. Dans ce cas-là ils
peuvent être achetés en pharmacie sans ordonnance médicale mais la délivrance est faite par un
pharmacien : ces médicaments ne sont pas remboursés par l’assurance maladie. Ils peuvent
également être « Over the counter » c’est-à-dire à accès libre en pharmacie en France (monopole
des pharmacies ce qui n’est pas le cas dans d’autres pays européens : médicaments OTC en grande
surface) : ce sont les médicaments dits « officinaux » appartenant à une liste établie par le ministère
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de la santé. Il existe également les médicaments achetés sur internet qui ne possèdent aucune
garantie de qualité des produits (à éviter +++)
• Les médicaments à prescription restreinte
- Réservés à l’usage hospitalier : Prescription et délivrance à l’hôpital (patients hospitalisés)
Biothérapies, chimiothérapies…
- À prescription initiale hospitalière : renouvellement par tout médecin, médicaments
disponibles en pharmacie de ville
Alzheimer, médicaments du VIH…
- Prescription médicale restreinte (à certains spécialistes)
- Rétrocession hospitalière par les PUI autorisées (inscription sur une liste de rétrocession par le
ministère sur propositions de l’ANSM) : Médicaments dérivés du sang (MDS), médicaments
orphelins, anticancéreux injectables, médicaments du VIH et hépatites B et C (double circuit)
B. Délivrance des médicaments
• Pharmacies de ville
Elles délivrent les médicaments à prescription obligatoire ou facultative et également les médicaments
en accès direct
• Pharmacies hospitalières = PUI : Pharmacies à usage intérieur
Concernent les patients hospitalisés et aussi en rétrocession pour les patients en ambulatoire (facteurs
anti-hémophiliques, anti rétroviraux…)
Les dernières diapositives constituent une liste des AMM délivrées ces dernières années dans les
domaines d’innovation, liste à ne PAS apprendre
