1. INTRODUÇÃO

O cloranfenicol, inicialmente chamado cloromicetina, foi isolado pela primeira vez de Streptomyces   Venezuelae ,  em 1947, por Burkholde. Dois anos mais tarde foi obtido por síntese e produzido em escala industrial e, em 1949, foi introduzido na terapêutica. Este composto foi o primeiro antibiótico de largo-espectro apresentando atividade contra bactérias Gram + e Gram -  e também contra outros microrganismos. Exerce a sua ação através de inibição da síntese proteica e é eficaz no tratamento de várias doenças infecciosas. 

O antibiótico tornou-se muito usado no tratamento de infecções graves como a febre tifóide e outras formas de Salmonelose, nas infecções por Haemophilus Influenza, particularmente na meningite e outras infecções graves do sistema nervoso central e trato respiratório. O cloranfenicol ainda é muito utilizado em alguns locais no Mundo. No entanto está associado, em indivíduos susceptíveis, a efeitos tóxicos graves nomeadamente depressão da medula óssea, particularmente grave na forma de anemia aplástica fatal.

Com o aparecimento de agentes mais seguros, o cloranfenicol é frequentemente considerado um antibiótico de interesse puramente histórico. Todavia é útil em algumas situações, como em pessoas gravemente doentes nas quais as alternativas mais seguras se revelam menos eficazes ou quando as alternativas não estão disponíveis. Continua, no entanto, a ser muito utilizado nos países de Terceiro Mundo, pelo fato de ser barato e eficaz em muitas infecções graves.

Em termos estruturais, o cloranfenicol foi a primeira substância natural descrita que continha um grupo nitro. Apenas um dos quatro diasterioisômeros possíveis (D-treo) possui atividade anti – microbiana.

2. PROPRIEDADES FISICO-QUIMICAS

Propriedades Informação

Nome D(-)-treo-1-(p-nitrofenil)-2,2-dicloroacetamido-1,3propanodiol

Número CAS 56-75-7

Fórmula química C11H11Cl2N2O5

Peso molecular 323,132g/mol

Cor branca , acinzentada ou amarelada

Sabor amargo

Estado físico Cristais, pó cristalino, agulhas ou placas alongadas

Ponto de fusão (ºC) 150,5-151,5

pH neutro

Pressão de vapor (mmHg) 1,73x 10 -12

Solubilidade  

Na água a 25ºC Ligeiramente solúvel (2,5mg/ml)

Propilenoglicol 150,8 mg/ml

50% Acetamida 5%

Clorofórmio solúvel

Metanol Muito solúvel

Etanol Muito solúvel

Butanol Muito solúvel

Acetato de etilo Muito solúvel

Acetona Muito solúvel

Éter solúvel

Benzeno Insolúvel

Éter de petróleo Insolúvel

Óleos vegetais Insolúvel

Estabilidade muito estável , pode ser armazenado por longos períodos à temperatura ambiente .

Biodisponibilidade 75%-90%

Metabolismo Hepático

Tempo de meia-vida nos humanos 1,6 – 4,6 horas

Excreção Renal

                                                                    

3. DERIVADOS

O cloranfenicol, tianfenicol e florfenicol são todos antibióticos bacteriostáticos de amplo espectro que atuam inibindo a atividade da peptidiltransferase e afetam a síntese proteica.

O tianfenicol é estruturalmente semelhante ao cloranfenicol mas difere deste pela presença de um grupo sulfometilo em vez do grupo p-nitro.

O florfenicol é um análogo do tianfenicol e contém um átomo de flúor em vez de um grupo hidroxilo no carbono 3. A substituição nesta posição reduz o número de locais disponíveis para acetilação bacteriana, possivelmente tornando o antibiótico mais resistente à inativação bacteriana. Tanto o uso de tianfenicol como o de florfenicol está aprovado na União Europeia para gado, ovelhas, porcos e galinhas. Em aviários é prática comum administrar estes antibióticos através da água dos animais. 

O cloranfenicol e alguns dos seus derivados, como o tianfenicol e azidanfenicol, tem sido utilizados ao longo dos anos na medicina humana. Alguns ésteres do cloranfenicol como o palmitato ou succinato de cloranfenicol têm sido produzidos para aplicações terapêuticas. Não exibem atividade anti-microbiana até o cloranfenicol ser libertado após a hidrólise por esterases.

O succinato de cloranfenicol mostra boa solubilidade na água e é por este motivo utilizado para aplicações parenterais.

O azidamfenicol só é utilizado em gotas oculares. 

4. MECANISMOS DE AÇÃO

O cloranfenicol é um antibiótico inibidor da síntese proteica em bactérias. Este composto tem uma ação bacteriostática e uma vez descontinuado o tratamento, volta a ocorrer síntese proteica. Surpreendentemente, para concentrações de 100 μg/ml, o cloranfenicol exibe um mecanismo bactericida contra alguns agentes patogenicos importantes como H. influenzae, S. pneumoniae e Neisseria meningitidis. Admite-se que além da inibição da síntese proteica, ocorra também uma agressão direta dos invólucros bacterianos.

É de destacar que só o isómero D (-) treo tem poder anti-microbiano. Assim, o cloranfenicol na forma levógira é o composto ativo. 

Para atingir o seu local de atuação, o cloranfenicol tem de atravessar as membranas bacterianas. Apesar de as moléculas de cloranfenicol serem lipófilas, estas parecem atravessar a membrana exterior através dos canais de porina, comportando-se como as moléculas hidrófilas.   E.coli sem porinas são resistentes ao cloranfenicol, o que apoia a via hidrófila para a penetração bacteriana do cloranfenicol. 

O cloranfenicol exerce a sua atividade bacteriostática por se ligar reversivelmente à subunidade 50S dos ribossomas 70S bacterianos, na cavidade da peptidiltransferase, graças à interação dos átomos de oxigênio do grupo p-nitro com os nucleotídeos da cavidade. Isto impede a ligação do aminoacil-tRNA ao local aceptor na subunidade 50 S ribossomal e a transferência de aminoácidos para as cadeias peptídicas em crescimento.A formação de ligações peptídicas é, então, inibida.  

 .

Os ribossomas eucarióticos não são alvo do cloranfenicol ou dos seus derivados. No entanto, pensa-se que o cloranfenicol interage com os ribossomas eucarióticos que são semelhantes na sua estrutura aos ribossomas bacterianos (ribossomas mitocondriais). Assim, o cloranfenicol a síntese de proteínas da membrana mitocondrial interna de mamíferos, através da inibição da peptidiltransferase ribossômica.

As proteínas cuja síntese é inibida incluem subunidades da citocromo C oxidase, ubiquinona citocromo C redutase e a ATPase de translocação de prótons, importantes no metabolismo. As células eritropoiéticas dos mamíferos mostram-se particularmente sensíveis ao fármaco que vai causar uma supressão da função da medula óssea.

Como o cloranfenicol se liga ao ribossoma no mesmo local que as lincosamidas (ex: clindamicina) e macrolídeos (ex: eritromicina) podem ocorrer interações quando administrados simultaneamente com o cloranfenicol.     

5. FARMACOCINÉTICA

O cloranfenicol é muito lipossolúvel o que facilita a sua difusão nos tecidos e fluidos, penetrando muito bem pela barreira hematoencefálica. Apesar de ser de largo espectro, a sua utilização terapêutica é limitada devido aos seus efeitos secundários.

Sendo particularmente amargo, é usado por via oral sob a forma de palmitato de cloranfenicol. Para aplicação parentérica recorre-se ao succinato de sódio, dado que é um éster muito hidrossolúvel que pode administrar-se por via endovenosa.

Só o isômero D (-) treo tem poder antimicrobiano, dizendo-se que o cloranfenicol levorotatório é o composto ativo.  

AbsorçãoO cloranfenicol é rapidamente absorvido no trato gastrointestinal.Os seus ésteres de uso oral sofrem hidrólise gastrointestinal por ação de esterases, o

que leva à libertação das respectivas bases, originando-se a sua subsquente absorção. Os picos plasmáticos são alcançados duas ou três horas após a administração.

Normalmente não há diferenças significativas entre os níveis plasmáticos quando se administra cloranfenicol ou palmitato de cloranfenicol, exceto em recém-nascidos onde a hidrólise do palmitato é mais lenta ou errática.

A distribuição IV do succinato de cloranfenicol não origina concentrações plasmáticas de cloranfenicol idênticas em todas as faixas etárias. De fato, no adulto há maior reprodutibilidade de níveis após injeção do que nas crianças e nos recém-nascidos. Isto deve-se ao fato de a hidrólise do succinato ser feita por estrerases (fígado, rim, pulmão) cujo teor ou potência é menor nos recém-nascidos, aumentando na criança e adulto. Mesmo nos adultos a biodisponobilidade do succcinato de cloranfenicol não é a mesma, dependendo da sua clearance renal. 

DistribuiçãoO cloranfenicol é extensivamente distribuído pelo corpo humano,

independentemente da via de administração. Pode ser encontrado no coração, pulmões, figado, rins, baço, fluido pleural, fluido seminal, fluido ascitico e saliva.

Cerca de 50% a 60% do cloranfenicol no sangue encontra-se ligado à albumina. Este antibiótico atravessa a barreira hemato-encefálica e as suas concentrações no fluido cérebro-espinal podem alcançar 60% das alcançadas no plasma.

A concentração atingida no tecido cerebral iguala ou supera a atingida no plasma. O cloranfenicol atravessa facilmente a barreira placentária e é secretado no leite materno.Tem um tempo de meia-vida entre 1,6 a 4,6 horas (este tempo é maior nos recém –

nascidos), com um volume de distribuição aparente de 0,2 a 3,1L/Kg.O tempo de meia-vida é maior a seguir a administração oral do que a seguir a

administração intravenosa. 

Metabolização e eliminaçãoA maioria do fármaco é inativado quer por conjugação com o ácido glucurônico

quer por redução originando aril aminas inativas. O cloranfenicol ativo representa cerca de 10% da dose total administrada e os seus produtos de degradação inativos representam cerca de 90% do total e são eliminados pela urina. Uma pequena quantidade de fármaco ativo é excretada na bile e nas fezes.

O metabolismo hepático a glucuronídeo inativo constitui a principal via de eliminação do cloranfenicol.  

   

Os doentes com cirrose hepática ou com comprometimento da função hepática apresentam uma diminuição da depuração metabólica, devendo-se ajustar a dose do fármaco nesses indivíduos. O tempo de meia-vida do cloranfenicol correlaciona-se com as concentrações plasmáticas de bilirrubina. Cerca de 50% do cloranfenicol ligam-se às proteínas plasmáticas mas essa ligação encontra-se diminuída nos doentes com cirrose e nos recém-nascidos, mostrando-se necessário o ajuste de dose. O tempo de meia-vida do fármaco não sofre alteração significativa pela insuficiência renal ou pela hemodiálise e,

Local para a formação de O-glucoronideo

em geral, não há necessidade de ajuste da dose. A variabilidade significativa no metabolismo e na farmacocinética de cloranfenicol em recém-nascidos, lactentes e crianças exige a monitorização das concentrações plasmáticas. (18,19)

6. ESPECTRO DE AÇÃO

Apresenta uma ação bacteriostática e, em altas concentrações, bactericida. A maioria das bactérias anaeróbias, bactérias Gram positivas (incluindo a maioria das espécies de MRSA), espécies de Clostridium e Gram negativas incluindo B.fragilis, são susceptíveis. A maioria das bactérias aeróbias são também inibidas pelo cloranfenicol. No entanto o cloranfenicol raramente é utilizado nos países desenvolvidos porque existem alternativas menos tóxicas.

É de realçar que mais de 95% das estirpes de: H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Salmonella  typhi, Brucella e Bordetellapertussis são susceptíveis ao cloranfenicol. Este antibiótico é também ativo contra rickettsia, clamídia, micoplasma e espiroquetas. Não tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa nem espécies de Enterobacter.

Apresenta alguma atividade contra Burkholderia pseudomallei mas já não é utilizado, por rotina, para o tratamento deste microrganismo, tendo sido substituído por ceftazidima e meropenem.  

7. USO CLÍNICO

Por ser potencialmente tóxico, por existirem resistências bacterianas e pela disponibilidade de muitas outras alternativas efetivas, o cloranfenicol é raramente usado exceto em infecções graves por microrganismos multi-resistentes, que permanecem susceptíveis a este antibiótico. 

Originalmente, o cloranfenicol estava recomendado para o tratamento da febre tifóide mas a presença difundida de Salmonella  typhi multiresistente excluiu o seu uso nesta infecção, salvo nos casos em que o microrganismo se revela sensível. Pode ser utilizado como agente de segunda linha para o tratamento de Cólera quando esta não é susceptível às tetraciclinas. 

Devido à sua excelente capacidade de penetrar no liquido cefaloraquidiano (superior às cefalosporinas), o cloranfenicol continua a ser o fármaco de primeira-escolha para o tratamento de abcessos cerebrais causados por Estafilococos.     

Também é útil no tratamento de abcessos cerebrais causados por outros microrganismos conhecidos ou quando se desconhece o agente etiológico. 

O cloranfenicol é ativo contra os três agentes principais da meningite: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae. Nos países em desenvolvimento ainda é o fármaco eleito para o tratamento de meningite em doentes alérgicos à penicilina e cefalosporinas.

Deve ser considerado para o tratamento de infecções graves por Rickettsia como febre maculosa das Montanhas Rochosas e infecções por H. influenzae. 

É ativo contra Enterococcus  faecium e por isso poderá ser eventualmente utilizado nas infecções por enterococcus resistentes à vancomicina.

O cloranfenicol tópico tem sido o fármaco de escolha para o tratamento e prevenção de infecções oculares superficiais em muitos países, por ter largo espectro, ser barato, penetrar nos tecidos oculares e no humor aquoso. Nas infecções oculares tem uma eficácia de 91-93% e é ativo contra cerca de 94% dos agentes patogênicos que afetam o olho.

Este medicamento é também usado em dermatologia.É de realçar que devido aos efeitos adversos que apresenta, não se deve optar

pelo cloranfenicol quando existam outros fármacos menos tóxicos eficazes e não contra-indicados no doente em questão.

8. USO ANIMAL

O uso de cloranfenicol na medicina veterinária está limitado a animais de estimação e animais não destinados a consumo.

O seu uso foi banido de todos os animais destinados a consumo, na União Europeia, em 1994 para proteção do consumidor dos potenciais efeitos adversos resultantes de resíduos de cloranfenicol em carcaças de animais. Devido ao efeito de anemia aplástica irreversível e independente da dose, verificado nos humanos, não se pôde determinar o valor de NOAEL (no observed adverse effect level) deste antibiótico. Em estudos toxicológicos, o NOAEL representa a dose máxima para a qual não se observam efeitos adversos. O cálculo do nível máximo de resíduos (MRL), que representa o máximo de resíduos aceitáveis de antibiótico em carcaças de animais para abate, é calculado com base no NOAEL e é por este motivo que não pôde ser determinado. Assim, a legislação europeia baniu o uso de cloranfenicol tal como muitos outros antibióticos como nitro imidazois e furazolidonas em animais destinados a consumo.  

9. MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

Ao longo dos anos, as bactérias desenvolveram mecanismos que lhes permitem sobreviver ao efeito do cloranfenicol, verificando-se que a resistência a este antibiótico tem vindo a aumentar.

O primeiro e mais encontrado mecanismo de resistência ao cloranfenicol é a inativação enzimática por acetilação do fármaco via diferentes tipos de acetiltransferases (CATs). No entanto, há também relatos de outros mecanismos de resistência como a impermeabilização dos invólucros bacterianos, sistemas de efluxo, inativação por fosfotransferases e a mutação do alvo ribossomal. 

Inativação enzimática do antibióticoVirtualmente, todas as funções químicas do cloranfenicol contribuem para a sua

eficácia como inibidor. Por este motivo não é surpreendente que tenham sido detectadas resistências mediadas por enzimas que efetuam desalogenação, redução do grupo nitro, hidrólise no grupo amida e modificação de um ou dos dois grupos hidroxilos quer por fosforilação ou acetilação do antibiótico. As enzimas responsáveis por estas reações são normalmente encontradas em vários organismos conferindo-lhes resistência ao cloranfenicol.

Clinicamente, o principal mecanismo bacteriano de resistência ao cloranfenicol deve-se à produção de cloranfenicol-acetiltransferases (CAT). O gene cat (gene responsável pela codificação das enzimas CAT) espalha-se das estirpes resistentes para as não resistentes através de plasmídeos.

As CAT promovem a acetilação da molécula de cloranfenicol no hidróxilo em C3, originando um derivado que, como não consegue interagir com os ribossomas bacterianos, é destituído de atividade anti-bacteriana.

São capazes de inativar o cloranfenicol mas também como os seus derivados tianfenicol e amidanfenicol.

Devido à substituição do grupo hidroxílico no carbono 3 por um átomo de flúor, o local receptor de grupos acetil no florfenicol, também um derivado do cloranfenicol, foi estruturalmente alterado. Esta modificação concedeu ao florfenicol resistência à inativação pelas enzimas bacterianas e, consequentemente, estirpes que não eram suscetíveis ao cloranfenicol por terem CATs, são suscetíveis ao florfenicol.

É de salientar que os plasmídeos que codificam para as acetiltransferases possuem genes de resistência a outros grupos de antibióticos, os quais podem ser co-transferidos para outras espécies bacterianas por recombinação genética.

Para além da inativação por acetilação, há outras formas de inativar o cloranfenicol. Por exemplo, as estirpes de S.venezuelae produtoras de cloranfenicol escapam à toxicidade do seu próprio metabolito porque fosforilam o grupo hidroxila em C3 tornando-o inativo através da enzima cloranfenicol 3-O-fosfotransferase (CPT). A CPT pode também fosforilar o percursor imediato do cloranfenicol. 

Impermeabilização dos invólucros bacterianosForam descritos mecanismos baseados na diminuição da permeabilidade das

barreiras e que são mais frequentes em certas estirpes de bactérias Gram negativo onde se verifica ausência de porinas.

A perda de proteínas membranares desempenha um papel fundamental na resistência de estirpes de H. influenzae e B. cepacia.

Na S. Typhi, a falta da proteína OmpF, que é necessária à entrada de cloranfenicol confere elevada resistência ao antibiótico. 

Alteração ribossômicaOcorre em mutantes com polipeptídeos ribossomais alterados, nomeadamente

na peptidiltransferase ou em proteínas adjacentes que diminuem a ligação do cloranfenicol ao ribossoma bacteriano. (1,52)

Sistemas de efluxoA expulsão de cloranfenicol das células bacterianas pode ser mediada por

transportadores específicos e /ou por transportadores de vários fármacos.Os transportadores específicos têm um espectro de atividade frequentemente

limitado a um número pequeno de compostos com estruturas semelhantes enquanto que os transportadores de vários fármacos (MDR) têm um espectro que abrange um vasto número de substâncias estruturalmente não relacionadas.

Os sistemas de efluxo usam a energia da movimentação de protões ou a hidrólise de ATP. 

10. MECANISMOS DE TOXICIDADEO cloranfenicol atua por se ligar à subunidade 5OS de ribossomas 70S (bacterianos)

e bloquear a peptidil tranferase.As células de mamíferos contêm ribossomas 80S, que não são afetados pelo

cloranfenicol. No entanto as mitocôndrias dos mamíferos contêm ribossomas 70S.   Assim, o cloranfenicol nos mamíferos vai inibir preferencialmente a síntese de proteínas mitocondriais.

Outros efeitos a contribuir para a toxicidade incluem a produção de espécies reativas de oxigênio, a produção de metabolitos reativos e a susceptibilidade genética. 

Efeitos mitocondriais

Para além do papel desempenhado na respiração celular e produção de energia, as mitocôndrias estão envolvidas na regulação do crescimento celular, diferenciação celular e apoptose.

Assim, quando a função mitocondrial fica comprometida a proliferação e diferenciação celular podem diminuir ou parar.

A transcrição e tradução do DNA mitocondrial em proteínas funcionais é um componente chave da hematopoiese. O cloranfenicol bloqueia a síntese de proteínas mitocondriais nas células eucariotas e isto causa anormalidades hematológicas semelhantes ás observadas em estados que precedem a leucemia e na síndrome mielodisplásico. 

Espécies reactivas de oxigénio e apoptoseFoi identificado na urina humana um aldeído, resultante do metabolismo do

cloranfenicol. A oxidação de aldeídos por xantina oxidases ealdeído oxidases leva á formação de radicais livres.  

Num estudo realizado é proposta uma associação entre a produção de radicais livres, apoptose, supressão da medula óssea e anemia aplástica. Neste estudo foram feitas experiências com concentrações crescentes de cloranfenicol em células de rim de macaco e, a seguir, usaram-se também concentrações crescentes do antibiótico em células humanas percursoras das células hematopoéticas. O cloranfenicol induziu apoptose em ambas as linhas celulares num período de 24 horas e pensa-se que isto se deveu à ação de radicais livres.

O tratamento das linhas celulares com antioxidantes diminuiu a toxicidade mas desconhece-se se o mesmo resultado poderia ser obtido in vivo.

Um outro estudo demonstrou que os pacientes que sofrem de anemia aplástica tinham uma maior proporção de células apoptóticas do que o controle.

Embora os mecanismos subjacentes ao aumento de apoptose na anemia aplÁstica sejam desconhecidos, investigadores especulam que uma deficiência na produção local de fatores de sobrevivência aumenta os níveis de interferon-γ e de fator de necrose tumoral que levam à apoptose. Também se especula que alterações no micro ambiente da medula óssea possam ser as responsáveis. 

Metabolitos reativos e danos no DNAFoi demonstrado que dois metabolitos do cloranfenicol produzidos por bactérias

intestinais (dehidrocloranfenicol e nitrofenilaminopropano) são mais citotóxicos que o composto original. Estes metabolitos são suficientemente estáveis para atingir a medula óssea onde podem ser substratos de uma reação de nitro redução.

O metabolito nitroso do cloranfenicol produzido no fígado, embora seja citotóxico in vitro, in vivo não é estável e degrada-se antes de atingir a medula óssea. No entanto, a formação de intermediários com o grupo nitro, ao nível da medula óssea, pode interferir com a produção de fatores estimulantes do crescimento de colónias celulares e assim mediar alterações na medula óssea.  

A nitro- redução do cloranfenicol produz uma amina que por sua vez pode causar danos nas células estaminais levando a anemia aplástica e, possivelmente, a leucemia. Indivíduos que produzem mais metabolitos tóxicos ou que têm maior capacidade de nitro-redução podem estar mais predispostos ao dano nas células estaminais.

Um estudo veio a dar mais consistência a hipótese de metabolitos da nitro-redução do cloranfenicol serem responsáveis pela carcinogenecidade do composto ao demonstrar que um derivado sintético do cloranfenicol-tianfenicol, que apresenta um

grupo sulfometilo em vez do grupo nitro, embora induza depressão da medula óssea reversível, não induz danos no DNA ou carcinogenecidade.  

Reação de nitro-redução:  

  A nitro-redução é catalisada por enzimas da microflora intestinal e por duas

enzimas hepáticas: Citocromo P450 e NAD(P)H-quinonaoxidoredutase (uma flavoproteína citosólica também designada DT-diaforase). Em certas circunstâncias, uma terceira enzima hepática – aldeído oxidase- pode também catalisar a reação de nitro-redução.

A reação necessita de NAD(P)H e é inibida pelo oxigênio. O ambiente anaeróbio da parte inferior do trato gastrointestinal adequa-se à reação de nitro-redução e é por este motivo que a microflora intestinal contribui significativamente para esta reação. A nitro-redução é um exemplo de como, em condições de baixa tensão de oxigênio, o citocromo P450 pode catalisar a redução de xenobióticos.

Pensa-se que a nitro-redução pela microflora intestinal desempenha um papel importante na toxicidade de vários compostos nitro aromáticos.

11. EFEITOS ADVERSOS

A natureza lipófila do cloranfenicol e a sua capacidade para inibir a síntese proteica em ribossomas do tipo procariota, contribuem para os efeitos tóxicos exibidos.

O cloranfenicol inibe a síntese de proteínas da membrana mitocondrial interna através da inibição da peptidiltransferase ribossômica. Estas proteínas cuja síntese é inibida incluem subunidades da citocromo C oxidase, ubiquinona-citocromo C redutase e a ATPase de translocação de protões, que são muito importantes no metabolismo aeróbio. 

  Hematotoxicidade Discrasias sanguíneas:O efeito mais grave do cloranfenicol é a depressão da medula óssea. Há registo

de discrasias sanguíneas (anemia aplástica, anemia hipoplastica, trombocitopenia e granulocitopenia) que ocorreram após a toma de cloranfenicol.

Existe um tipo irreversível de depressão da medula, independente da dose -anemia   aplástica   - que apresenta alta taxa de mortalidade e aparece semanas ou meses após a terapia. Esta anemia irreversível idiossincrática ocorre em menos de 1 em cada 25000 pacientes.

Embora a anemia aplástica tenha inicialmente sido associada ao uso oral de cloranfenicol, já foi também relatada com uso intravenoso, intramuscular, tópico e

até uso oftálmico. Neste último uso o risco de anemia aplástica é muito baixo (inferior a 1 por milhão).

O cloranfenicol não deve ser usado topicamente por perigo de pequenas quantidades poderem ser absorvidas e, raramente, causarem anemia aplastica.  

Porque ocorre anemia aplástica?Moléculas com o grupo nitro reduzido provocam alterações no DNA de células

de E.coli, incluindo a perda da sua estrutura helicoidal e rupturas nas fibras polinucleotídicas. Há fortes evidências de que tanto as células bacterianas como as células humanas sofrem o mesmo efeito, pelo que é de admitir que a toxicidade do cloranfenicol possa ser devida a lesão irreversível do DNA causada pelo grupo nitro.

Para além da anemia aplástica irreversível pode também aparecer um tipo reversível de depressão da medula óssea que está relacionada com a dose. Este tipo é caracterizado por vacuolização das células eritróides, redução de reticulócitos e leucopenia e desaparece quando o medicamento é retirado.

A anemia sideroblástica (acumulação de ferro nos eritroblastos da medula óssea) é também um distúrbio sanguíneo possível. Pensa-se que este efeito resulta de um defeito na biossíntese do grupo heme em que ocorre inibição de proteínas mitocondriais muito importantes. Esta inibição leva à diminuição na expressão do receptor da transferrina e à diminuição da síntese de ferritina.

Outro possível efeito é hemoglobinúria paroxística noturna (anemia hemolítica crónica caracterizada pela presença de hemácias na urina).

A leucemia é uma reação adversa muito grave que foi relacionada com o uso de cloranfenicol ,embora as evidências sejam limitadas. 

Cardiotoxicidade:O cloranfenicol deprime a contratibilidade do miocárdio por interação direta com

os cardiomiócitos ou por efeito indireto em que baixa a concentração de cálcio nos espaços extracelulares. No entanto este efeito é raro.  

Neurotoxicidade:O cloranfenicol causa neurotoxicidade que se manifesta por neurite óptica

(inflamação do nervo óptico) e neuropatia  periférica (lesão de nervo periférico) . Estes efeitos ocorrem devido à perda de neurónios (ao nível da retina) e a degeneração neuronal ao nível do sistema nervoso periférico.  

Síndrome do bebé cinzento:A síndrome do bebé cinzento é uma reação potencialmente fatal

ao cloranfenicol que ocorre principalmente em recém – nascidos.Esta síndrome provoca nos pacientes a cor cinzenta devido à acumulação do

antibiótico no sangue, por falta da glucoronil transferase. Esta ausência deve-se à imaturidade hepática e deficiente excreção renal do cloranfenicol não conjugado.

As manifestações características desta síndrome são distensão abdominal, vómitos, cianose progressiva, respiração irregular, hipotermia, flacidez e colapso circulatório levando frequentemente à morte. 

A ocorrência desta síndrome está relacionada com a dose e geralmente associada com concentrações séricas superiores a 50 μg/ml. Foi também relatada a ocorrência desta síndrome, embora raramente, em crianças pequenas e após overdoses em adultos.  

Efeitos sobre o feto:

O cloranfenicol pode interferir com a mitocôndria e causar depleção de ATP, inibição da respiração mitocondrial e da atividade da citocromo oxidase, levando a atrasos no crescimento ou morte no embrião. No entanto, não causa malformações no feto. Isto pode ser devido ao fato de o cloranfenicol atuar de forma não especifica sobre os órgãos.

Carcinogenicidade:Há poucas evidências de carcinogenicidade do cloranfenicol nos humanos e animais

de experiência. No entanto, o cloranfenicol induz anemia aplastica que por sua vez está relacionada com a ocorrência de leucemia. Foram reportados vários casos que demostram a ocorrência de leucemia após administração de cloranfenicol. Assim, pensa-se que o cloranfenicol é carcinogênico para os humanos. 

Outros efeitos adversos:Reacções de hipersensibilidade:   Embora sejam relativamente pouco comuns, podem ocorrer exantemas cutâneos maculares ou vesiculares. A febre pode aparecer simultaneamente, ou pode constituir a única manifestação. O angioedema representa uma manifestação rara. Podem ocorrer reações de Jarisch-Herxheimer   após a terapia com cloranfenicol no tratamento da   sífilis, brucelose e febre tifóide. SNC: pesadelos, cefaleia, confusão mental, depressão, reação de Jarisch-Herxheimer, manifestações epileptiformes, perda de apetite e inibição seletiva do sono paradoxal. Efeitos dermatológicos: exantema, necrose epidérmica tóxica, urticária, urticária de contato imunológico, síndrome de Steve-Johnson, doenças nas unhas eritema multiforme. Efeitos gastrointestinais: diarreia, estomatite, enterocolite, vómitos, glossite, náuseas, colite pseudo menbranosa, descoloração fecal (preta, azul, azul-esverdeada). Podem ocorrer mas têm baixa incidência. Efeitos   neuromusculares   e esqueléticos:  parestesias, neuropatia periférica. Efeitos oculares: papiledema especialmente notado em doentes com fibrose cística, mudanças na cor da visão, nistagmo, anomalias na cor da visão. Outros: o cloranfenicol pode também causar lesões no córtex da glândula adrenal. Devido a alterações na microflora normal, pode causar candidíase oral ou vaginal.  

12. INTOXICAÇÃO AGUDA

A overdose causa frequentemente náuseas e vómitos. Os efeitos devem-se à capacidade do cloranfenicol inibir a síntese proteica em células que sofrem rápida multiplicação. Ocorre também acidose metabólica como resultado da inibição das enzimas mitocondriais, fosforilação oxidativa e biogênese mitocondrial. Raramente pode ocorrer colapso respiratório súbito (5 a 12 horas após intoxicação aguda). O comprometimento cardiovascular é mais frequente em pacientes com concentrações séricas superiores a 50 μg/ml.

O cloranfenicol não atinge rapidamente a concentração máxima sanguínea por isso os doentes intoxicados devem ser seguidos durante pelo menos as 12 horas seguintes à exposição.A lavagem orogástrica pode ser útil quando a ingestão ocorreu há pouco tempo e o doente não vomitou. Deve ser dado oralmente 12 g/Kg de carvão ativado.

Devido ao rápido metabolismo deste antibiótico geralmente não se justifica a utilização de métodos de eliminação com hemodiálise ou hemoperfusão de carvão ativado. No entanto, estes métodos diminuem a concentração plasmática de cloranfenicol e podem ser úteis em pacientes intoxicados com doses muito elevadas ou em pacientes com grave disfunção hepática ou renal. A transfusão baixa as concentrações séricas em recém-nascidos.

Nos pacientes que recuperam devem ser vigiados de modo a detectar sinais de supressão de medula óssea.

13. CONTRA-INDICAÇÕESO cloranfenicol está contra-indicado: Em pessoas com história de hipersensibilidade e/ou reação tóxica. Em pessoas com baixo número de glóbulos vermelhos, brancos ou plaquetas. No tratamento de infecções vulgares. Na prevenção de infecção bacteriana. Em pessoas que tomam outros fármacos capazes de afetar negativamente a

medula óssea.   

14. INTERAÇÕES

O cloranfenicol inibe as enzimas microssomais e pode interferir com o metabolismo do alfentanil, clorpropamida, fenobarbital, fenítoina, tolbutamida, primidona, fenobarbital, pentobarbital, tacrolimos, ciclofosfamida, varfarina e outros fármacos metabolizados pelo sistema microssomal.

A dosagem dos fármacos afetados pode ter de ser ajustada.Este efeito de inibição pode ser devido á capacidade do cloranfenicol atuar

como substrato suicida na inativação do citocromo P450, possivelmente pela ligação do derivado ácido oxâmico a resíduos de lisina da molécula do citocromo.      

O citocromo P450 desempenha um papel essencial na oxidação de compostos endógenos e exógenos. Num estudo efetuado in vitro demonstrou-se que o cloranfenicol, a concentrações clínicas relevantes, tem um potente efeito inibitório no CYP2C19, CYP3A4, e em menor extensão no CYP2D6. A inibição do CYP2C19 e CYP3A4 pelo cloranfenicol parece ser a mais relevante nas interações entre fármaco e outros fármacos co-administrados.

Fármacos como a rifampicina, ou fenobarbital que induzem as enzimas microssomais podem aumentar o metabolismo do cloranfenicol e assim reduzir a sua concentração.

Anti – coagulantes: O cloranfenicol pode prolongar o tempo de protrombina em pacientes a receber anticoagulantes por interferir com a produção de Vitamina K pelas bactérias intestinais

Anti-anémicos: A terapia com cloranfenicol pode atrasar a resposta a preparações contendo ferro, Vitamina B12 ou ácido fólico no tratamento de anemias.

Agentes antibacterianos: Há relatos de que o cloranfenicol antagoniza a atividade bactericida de penincilinas e aminoglicosideos in vitro e há médicos que recomendam a não utilização concomitante destes fármacos. No entanto, in vivo, o antagonismo não foi demostrado e o cloranfenicol foi usado com sucesso juntamente com ampicilina, penincilina G ou aminoglicosideos sem decréscimo aparente da atividade. 

Outros antibióticos que se ligam à subunidade ribossomal 50S de bactérias susceptíveis (eritromicina, clindamicina, lincomicina, etc) podem antagonizar a atividade do cloranfenicol ou vice-versa.

Terapia com radiação ou fármacos mielo supressivos: A administração concomitante com cloranfenicol pode resultar numa maior supressão da medula óssea (efeito cumulativo). 

15. POSOLOGIA

O cloranfenicol deve ser prescrito nas doses recomendadas, responsáveis pelo efeito terapêutico. A administração de 50mg/kg/dia em doses divididas vai produzir níveis séricos para os quais a maioria dos organismos susceptíveis vai responder. 

Adultos:Devem receber 50mg/kg/dia em doses espaçadas de 6 em 6 horas. Em casos

excepcionais, nos pacientes com infecções causadas por microrganismos moderadamente resistentes, deve-se aumentar a dose até 100 mg/kg/dia para atingir concentrações séricas suficientes para eliminar o microrganismo. No entanto, deve diminuir-se a dose logo que possível. Adultos com insuficiência renal e/ou hepática podem ter capacidade diminuída de metabolizar excretar o fármaco e as doses devem ser ajustadas. 

Pediatria:Devem ser dados 50mg/kg/dia divididos em 4 doses, de 6 em 6 horas para haver

eficácia contra a maioria dos organismos susceptíveis. No caso de infecções muito graves (ex: bacteremia ou meningite) pode ser necessário aumentar a dose para 100mg/kg/dia devendo esta ser reduzida para 50mg/kg/dia logo que possível. Crianças com insuficiência renal ou hepática podem reter quantidades excessivas do fármaco e por isso pode ser necessária a diminuição da dose. 

Récem-nascidos:Devem ser administrados 25mg/kg/dia distribuídos em quatro doses iguais,

dadas de 6 em 6 horas. Em casos muito graves deve aumentar-se a concentração mas nunca ultrapassando o nível terapêutico.

Após as primeiras duas semanas de vida, os recém-nascidos podem receber até 50mg/Kg/dia, administrados em 4 doses com intervalos de 6 horas entre elas. Estas recomendações são importantes porque a concentração sérica em recém-nascidos com menos de duas semanas de vida é diferente dos outros bebés. Estas diferenças devem-se a variações na maturidade das funções metabólicas do fígado e dos rins.

Pediatria em doentes com processos metabólicos imaturos:Em crianças com imaturidade nos processos metabólicos, uma dose de 25mg/kg/dia

geralmente produz níveis terapêuticos no sangue.  

16. PRECAUÇÕES ESPECIAIS

Tratamentos repetidos de cloranfenicol devem ser evitados e se possível o tratamento não deve exceder o tempo necessário à cura com pouco ou nenhum risco de recaída.

O cloranfenicol tem um índice terapêutico estreito. Níveis séricos excessivos podem resultar da administração, na dose recomendada, a crianças ou pacientes com insuficiência hepática ou renal. A dose deve ser ajustada de acordo com a doença e idade ou, preferencialmente, deve monitorizar-se a concentração sérica.

O fármaco deve ser descontinuado se aparecer reticulocitopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia ou outros distúrbios hematológicos.

O uso deste antibiótico, tal como o uso de outros antibióticos pode resultar num desenvolvimento de organismos não susceptíveis (bactérias, fungos e vírus).

Sintomas oculares como diminuição bilateral da acuidade visual podem preceder o início de neurite óptica que, raramente, pode levar à cegueira. Se aparecer neurite óptica ou periférica o tratamento deve ser descontinuado.

Não se deve usar cloranfenicol no ouvido no caso de haver perfuração do tímpano. 

Não se deve usar este antibiótico no caso de haver resistências que podem correr em espécies de estafilococos, Salmonella, Shigella, E. colie, raramente, H. influenzae. Quando usado topicamente em associação a corticosteróides os sinais de superinfecção podem ser mascarados.

Gravidez: O cloranfenicol atravessa facilmente a placenta. Não estão documentadas má-formações e o uso de cloranfenicol no início da gravidez apresenta pouca ou nenhuma risco teratogênico ao feto. No entanto, não deve ser usado na gravidez avançada ou durante o parto devido à potencial toxicidade nos recém-nascidos.

Lactação: O cloranfenicol é excretado no leite humano após administração oral.         Por este motivo devem ser muito bem avaliados os riscos e benefícios para a mãe e se não se justificar o uso, então deve interromper-se a terapêutica. 

Recém-nascidos: Deve ser administrado com cuidado para evitar a toxicidade. Os níveis séricos devem ser monitorizados.  

17. EXPOSIÇÃO AMBIENTAL

O cloranfenicol pode ser libertado para o ambiente e pode ser encontrado em vários esgotos devido ao seu uso medicinal e uso na pesquisa de agentes bacterianos indicados para determinada infecção. Também pode ter origem nas bactérias do solo - Streptomyces venezuelae.

Se lançado para a atmosfera vai existir na forma de aerossol e é removido através da sua deposição.

O cloranfenicol reage com radicais hidroxílicos produzidos por reações fotoquímicas o que faz com que o seu tempo de meia-vida na atmosfera seja de 12 horas.

Se lançado para a água será essencialmente não volátil mas não se espera que os processos de sedimentação e de bioacumulação em organismos aquáticos sejam significativos com este composto.

Se lançado para o solo espera-se que apresente grande mobilidade, não evaporando nem em solos secos nem em solos úmidos.

O cloranfenicol pode ser biodegradado no solo e na água.

É também degradado ao nível do intestino por bactérias numa reação de amidólise.A exposição de pessoas e animais ao fármaco pode ocorrer por inalação, contato

através da pele, ingestão ou contato com solos e águas contaminadas. Devido aos seus efeitos potencialmente tóxicos, o uso de cloranfenicol em animais destinados a consumo humano foi banido pela FDA em 1997.

Índices biológicos de exposição:Alguns parâmetros farmacocinéticos podem ser usados para verificar a exposição ao

antibiótico:O cloranfenicol pode ser detectado no soro sanguíneo, plasma, fluido cerebrospinal

e urina. É rapidamente absorvido a partir do trato gastrointestinal e é distribuído extensivamente pelo corpo humano, independentemente da via de administração. É encontrado no coração, fígado, rim, baço, fluido pleural, fluido ascítico e na saliva.

No metabolismo o cloranfenicol origina o D-treo-2-amino – 1 (p-nitrofenil) -1,3 propanodiol e cloranfenicol conjugado com glucoronideo. Cerca de 90% do cloranfenicol é excretado na urina maioritariamente na forma de metabólitos que incluem derivados conjugados. Apenas 15% é excretado na forma não metabolizada.A meia-vida do cloranfenicol nos humanos adultos varia entre 1.6 a 4.6 horas. Os picos séricos aparecem 2 ou 3 horas após administração oral do cloranfenicol.

Nas crianças o tempo de meia-vida é maior. Em idades entre 1 e 8 dias de vida o tempo de meia-vida varia entre 10 e 48 horas. Entre os 11 dias de vida e oito semanas os tempos variam entre 5 a 16 horas.

18. USO ILÍCITO

A produção de mel é uma grande indústria a nível mundial sendo a China um dos principais países produtores. Em 2002 surgiram alertas nos Estados Unidos, Canadá e Europa referentes à presença de resíduos de cloranfenicol no mel. O uso deste antibiótico em alimentos está proibido nos países atrás mencionados devido aos seus efeitos potencialmente tóxicos. 

Para monitorizar os níveis de cloranfenicol é necessário um método analítico com um limite de detecção extremamente baixo. A técnica de cromatografia líquida com detecção de massas (CLAE/MS) demonstrou ser eficaz nas análises de matrizes complexas e, particularmente na análise de resíduos de antibióticos em alimentos como o mel.

19. REFERÊNCIAS http://remiao.wix.com/toxicologia