Colesterol 2015

8/16/2019 Colesterol 2015

1/148

Curs 10 20.05.2015

• Metabolismul colesterolului

• Metabolismul lipoproteinelor


2/148

Triacilgliceroli

Membranelipidice

Sinteza acizilor grasi β-oxidare

NADPH

ATP

FADH2

NADH

Acizi grasi

Acetil-CoAColesterolCorpicetonici

NADH

GTP FADH2

Fosforilareoxidativã

ATP


3/148


4/148

Biosinteza colesterolului

• În citosol în toate ţesuturile din organism(predominant în celulele hepatice şiintestinale)

• din acetil-CoA-glucoză

-acii !ra"i -catenele unor aminoacizi


5/148

• are este !orma de trecere a acetil-oA

din

citosol -- mitocon#rie $$$$


6/148


7/148

• Biosinteza în citosol cuprinde etapele"

Acetil-CoA Mevalonat Izopentenil-PP

ScualenColesterol

#

$

%

&'#(

eranil-PPC

!"

Farnezil-PPC

!#

(


8/148

1 Tiolaza

$acetil-CoA acetil-transferaza%CoA-%H

Acetil-CoA Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

β-&idroxi -β-metilglutaril-CoA sintaza

$'M-CoA sintaza%oA-*

2

β-&idroxi -β-metilglutaril-CoA

$'M-CoA%

'M-CoA reductaza# +A,P* # *

# +A,P oA-*

Mevalonat

&

H3C C

(

SCoA ')C C

(

SCoA

H3C C

O

C'* C SCoA(

*#.

'((C *# C C'* C SCoA

CH3

(' (

')C C

(

SCoA

'((C C'* C C'* C'* ('

C')

('


9/148

β-&idroxi -β-metilglutaril-CoA

$'M-CoA%

'M-CoA reductaza# +A,P* # *

# +A,P oA-)*

Mevalonat

&

'((C *# C C'* C SCoA

CH3

(' (

'((C C'* C C'* C'* ('

C')

('


10/148

• HMG-CoA me'alonat

-proces reducti/

-dependent de +A,P*

-prima etapă speci!ică colesterologenezei-etapa reglatoare a procesului


11/148

Acetil-CoA+

Acetoacetil-CoA

&-(i#ro)i-&-metil!lutaril-CoA

Cli'are *n mitocon#rie

Acetil-CoA+

Acetoacetat

+e#ucere *n

citosolMe'alonat Colesterol


12/148

• +e!larea acti'it,ii HMG-CoA re#uctaei

enzimă localizată la ni/elul reticulului endoplasmic

-!eed 0ac1 inhi0iţie conc2 3 de colesterol

-controlul transcrierii genei 4sterol dependenta

-controlul degradării enzimei 45nsig protein

-co/alenta !os!o-de!os!o


13/148

• +e!larea co'alent, /oso-#eoso

-!orma !os!o mai puţin acti/ă

-!orma de!os!o mai acti/ă2

3nsulina scade concentraţia A6Pc

-stimulează 0iosinteza colesterolului

78luca!onul creşte concencentraţia A6Pc

-inhi0ă 0iosinteza colesterolului2

hipotiroidism creste concentratia colesterolului


14/148


15/148

HMG-CoA

Mevalonat

Colesterol

ATP ADP

HMG-CoA HMG-CoAreductaza reductaza

$defosfo, activã% $fosfo, inactivã%

P H2O

Fosfoprotein fosfataza-*

fosfataza-!Fosfoprotein

In&ibitorulfosfoprotein

fosfatazei-!

In&ibitorul

fosfoprotein

fosfatazei-!$inactiv% $activ%

P '*(

ATP AP

Protein kinaza

AMPc-dependentã

$inactivã%

Protein kinazaAMPc-dependentã

$activã%

AMPc

eductazkinaza

$defosfo, inactivã%

eductazkinaza

$fosfo, activã%

P '*(

ATP ADP

eductaz kinaz kinaza

AMPc-independentã

$activã%


AMPc-dependentã


AMPc-dependentã

$inactivã%$activã%

AMPc


16/148

• in(ibiie competiti',

• Crestor (rosu/astatin)

compactin

lo'astatin (me/acor)

pra/astatin (pra/achol)

sim/astatin (zocor)

(cu structură asemănătoare me/alonatului)


17/148

Mevalonat

./' 0/' Compactin

./C') 0/' 1ovastatin $Mevacor%

./(' 0/' Pravastatin $Pravac&ol%

./C') 0/C') Simvastatin $2ocor%

..*

.*

.

*

*&

*&

9

.:

*...*

.*

*.

*&


18/148

• +e!larea concentraiei HMG-CoA re#uctaei prin

re!larea 'iteei #e sinte, "i #e!ra#are. • T;-#- *68-oA reductază - #-< ore

• olesterolul celular = !actor reglator>-represează sinteza-accelerează degradarea

?8lucagonul@ glucocorticoizii şi postul inhi0ă sinteza ?5nsulina şi hormonii tiroidieni stimulează sinteza

*68-oA reductazei


19/148

car!o"ili#aza

ATPAP

HMG-CoAreductaza

Fosfoprotein

fosfataza

')P(

3'*(

reductaza$inactivã%

AMPK

(protein kinaza

AMP dependentã)

AMP

P

HMG-CoA

$activã%

HMG-CoA

Mevalonat

Cole$terol

S.45P-

SCAPeticul

endopla$%ic

SCAP

S.45P-Gol#i

clivareproteoliticã

&'(P

)ucleu

AD)

&'

A)%

A)%

Traducere

S.45P /Sterol .egulator6 4lement 5inding Protein AP =9BP lea/age 4Acti/ating Protein

9 =terol 9egulator lement

5+58 = 5nsulin 5nduced Proteins


20/148

Transormarea me'alonatului *n 4ioprenbiolo!ic acti'

Mevalonat & ATP

& A,P

P

P P

Mevalonat-)-fosfo-#-pirofosfat

.#P

Izopentenil-PP imetil-alil-PP

'((C C'* C C'* C'*

CH3

('

(' '((C C'* C C'* C'*

CH3

(

(

CH2 C CH2 CH2 O

CH3

P P CH3 C CH CH2 O

CH3

P P


21/148

imetilalil pirofosfat

Izopentenil pirofosfat

1 Prenil transferaza$cap-coadã%PPa

.eranil pirofosfat

Prenil transferaza$cap-coadã%

.2

PPa

S7ualen sintaza$cap-cap%

+A,P* *

+A,P # PPa

3

Scualen

Farnezil pirofosfat

P P( P P(

P P

P P

1

. P P

.P P

1*

1

1*


22/148

• Farneil-piroosatul este precursorulcolesterolului

ubi6inonei "i#olicolului


23/148

')C(

')C(

C')

$C'*-C'/C-C'%

!"-'

C')

8bic&inonã

C'*-C/C'-C'

* n'

C')

C'*-C'-C'

*-C'

*-('

C')

olicol

$n/!9-*" unitãti izopren%


24/148

• 7bi6uinona /Coenima 8

• transportor de electroni şi * în respiraţia

mitocondrială

• *n orma re#us, /7bi6uinol este

antio)i#ant prote9a, celulele *mpotri'a stressului

o)i#ati'.


25/148

• Farneil-PP : substrat pentru ioprenilarea

proteinelor 2• proteine 8

• proteine cu rol în transducţia unor semnaleeCtracelulare sau implicate în di/iziunea

celulară• oncopreoteine


26/148

lucozãglicolizã

Acetil-CoA

*68-oA

Mevalonat

'M-CoA reductaza

&tatine

Izopentenil-PP

eranil-PP

arnezil-PP

8bic&inonã

Scualensintazã

Scualen

Colesterol

olicol

Farnezilarea proteinelor

A9+)est

A9+)est-matur

eleno-proteine


27/148

;anosterolul este pro#us prin cicliareascualenului

• transormarea ;anosterol Colesterol s-a pro#us

#up, ce atmosera a #e'enit aerob,.

scualenepoxidazã

(*

'*(

:AP' + '+ :AP+

<

Scualen Scualen-epoxid 1anosterol

Ciclazã C')

C')

')C

C')

('

C')

C')

')C C')


28/148

Colesterolul este sintetiat #in lanosterol

1anosterol

$(*

, :AP' + '+%

C(*

C')

C')

')C

C')

('

C')

C')

')C C') '( Colesterol


29/148

Catabolismul colesterolului

• +ucleul tetraciclic al colesterolului nu poate !i degradat în organism>Colesterol Acizi !iliari pri%ari Ficat

Acid colic, acid cenodezo"icolic

Con;ugare


30/148

>-α-'idroxicolesterol

*CoA-S'+ATP

Propionil-oA A6PPPa

Colil-CoA Cenodezo"icolil-CoA

Taurinã

CoA-S'

Taurocolat

licinã

oA-*

Taurinã

Taurocenodezo"icolat

licinã

oA-*

Glicocenodezo"icolat

econ;ugare si

Acid litocolic

Glicocolat

econ;ugare si

Acid dezo"icolic

'(('&

;# ;

:AP'+'+ :AP+.#

Colesterol

α -&idroxilazã

;#α -&idroxilazã

.# :AP'+'+

*CoA-S'+ATP

:AP'+'+(*

Propionil-oA A6PPPa

'(

C(-S-CoA

'( ('

&

oA-*

4tapeintermediare

α -de&idroxilare

C(('

'(

C(-S-CoA

'( ('

('

&

;#

.-+*-*#-*#-.&*

'( ('

('

&

;#

C(-:'-C'*-C(('

'( ('

('

α -de&idroxilare

C(('

'(

('

Acizi biliari

eficit de ?it@C


31/148

Circuitul entero(epatic al aciilor biliari

e;un $difuzie pasivã%

Absorbtia grãsimilor

Ileon $absorbtie activã%

Colon $difuzie pasivã%


32/148

• D%-DEF din acizii 0iliari secretaţi zilnic sereîntorc în circulaţia portală şi aGung din nou în!icat

• includerea în dietă a colestiraminei


33/148

*. .

Coprostanol Coprostanonã


34/148

Transportul colesterolului

Colesterol sintetizat Cilo%icroni

Tesuturi periferice

sBnge


35/148

ontrolul meta0olismului colesterolului

• re!larea acti'it,ii HMG-CoA re#uctaei

• re!larea 'iteei #e esteriicare a

colesterolului #e c,tre ACAT

• re!larea acti'it,ii receptorilor pentru

;D;2


36/148

?11

Capilar 1ipoprotein

lipaza

Acizi grasi

liberi

Ficat

Hipercolesterolemia amilial,


37/148

Hipercolesterolemia amilial,A.de!ect genetic care duce la de!icienţe în!uncţionarea receptorilor H,H

?11

Capilar 1ipoproteinlipaza

Acizi grasi

liberi

Ficat


38/148

?.Concentraia crescut, #e colesterol *n#iet,.

?11

Capilar 1ipoprotein

lipaza

Acizi grasi

liberi

Ficat

Colesterol

exogen


39/148

• Transportul lipi#elor


40/148

• %tructura lipoproteinelor

-lipidele nepolare (colesterolul esteri!icat şi

triacilglicerolii)-lipide am!ipatice (!os!olipide@ colesterol

li0er)-proteine


41/148

• lasi!icare

4după densitate

4după sarcină


42/148


43/148

• ,upă #ensitate4Hipoproteine cu densitate mare@ HD; (high

densit lipoproteins)4Hipoproteine cu densitate mică@ ;D; (loI

densit lipoproteins)@

4Hipoproteine cu densitate intermediară@ 3D; (intermediate densit lipoproteins)@4Hipoproteine cu densitate !oarte mică@

=;D; (/er loI densit lipoproteins)@4C(ilomicroni.


44/148

,upă electro!oreză

• -chilomicroni

• -pre-β lipoproteine>• -β-lipoproteine>• -α-lipoproteine2


45/148

Apoproteinele

• componente structurale

?apo-A α-lipoproteine

?apo-B lipoproteinele β (H,H) pre-β (JH,H)

chilomicroni


46/148


47/148

asi!ur, interacia lipoproteinelor cu

receptori celulari@ apo-B;'' şi apo- cu

receptorii pentru H,H

apo-A5 cu

receptorii pentru *,H


48/148

Apoproteina .ipoproteina Ma$a%olec lar/

oluri


49/148

%olecular/0Da

A-I '1, C&ilomicroni * Activator al 1CAT

A-II '1, C&ilomicroni !> In&ibitor al 1CAT

A-I? '1 Activator al 1CAT

5-!"" 11, ?11, I1 ##" Se sintetizeazD


50/148

• 4coactori pentru unele enime@

apo-55 pentru lipoproteinlipază

apo-A5 şi apo-A5J pentru HAT(lecitin colesterol acil trans!erază)


51/148

Metabolismul lipoproteinelor plasmatice

Care sunt enimele implicate $ • Acil-!licerol lipaa (epatic, /HA;

• lipoproteinlipaa /;P; localizată pe supra!aţa luminală a

endoteliului /ascular

• ;ecitin-colesterol acil transeraa /;CAT

•Acil-CoA-colesterol acil transeraa /ACAT


52/148

• Formarea "i #e!ra#area c(ilomicronilor


53/148

• hilomicroni

4 Kormare în nterocit 4DEF lipide

4#F proteine (apo B


54/148

• au dimensiuni mari %'- ;%'''' M

şi densitate mai mică decNt a serului• cuprin# apo-?B "i apo-A

• *n sn!e primesc apo-C "i apo- #e la HD;.• Dup, E- ore #e la in!estia #e !r,simi

c(ilomicronii #ispar #in sn!e@


55/148

• hilomicronii reprezintă orma #e

transport a TAG e)o!ene c,tre esuturi


56/148

• Catabolismul c(ilomicronilor are loc *n #ou,

etape@

-transormarea c(ilomicronilor *n 4resturi c(ilomicronice

-captarea resturilor c(ilomicronice #e c,tre icat acilitat,

#e apo- prin en#ocito, me#iat, receptorial

/receptorul este o α2-macro!lobulin,.


57/148

• Cum se cataboliea, CM $

• TG #in CM sunt substraturi pentru ;P;


58/148

T din dietã

Intestin

TG.C A

B-


59/148

• Corelaii clinice

Potenialul atero!enic al c(ilomicronilor

-cNnd densitatea receptorilor pentru ;D; la

icat este scăzută@ resturile 6 aGung latesuturi etrahepatice

Hiperlipoproteinemie #e tip /3


60/148

Hiperlipoproteinemie #e tip /3

-(iperc(ilomicronemia este determinatăde de!icienţă înăscută de lipoproteinlipază


61/148

?Deiciena sinteei Apo ?-B la ni'el

intestinal

-nu se sintetizează 6 intestinal

-transportul lipidelor eCogene este a!ectat2


62/148

Metaboliarea =;D;

• =;D; sunt sintetiate #e icat şi transportălipide către ţesuturile eCtrahepatice


63/148

• =;D;

4 Ficat

• ;'F proteine (apo B;'' şi cantităţi mici de apo şi )

• D'F lipide 4 $'F TAG en#o!ene

4 #'F colesterol

4 #'F !os!olipide)


64/148

-TAG #in =;D; sunt substraturi pentru ;P;

ţesutul adipos şi

muscular 4 #ispar #in sn!e #up, un post #e -10 ore


65/148

TGC

5-!""

TGC5-!""

A

PC

HD.

TGC5-!""

4

T4S8T

40T.A'4PATIC

1ipoprotein lipaza

licerol

Acizi grasi


66/148

• =;D; sunt preente *n plasm, #up, in!erare #e

raii bo!ate *n !luci#e2

• după un post de E-;' ore@ sNngele este practic lipsitde JH,H

• cresc in singe n@-oame prelun!it,-inaniie

-#iabet plasma cuprin#e =;D;@ ca urmare asintezei crescute de trigliceride hepatice@ pe seamaacizilor graşi li0eri@ circulanţi2


67/148

• Perturbarea sinteei =;D; steatoa

(epatic,


68/148

• ;D; 4 %e ormea, *n %n!e #in =;D;

• 20F proteine apo B-;'' (poziţia ''-&$'')

apo

• 0F lipide 4 ;'F TA8 4 $'F colesterol 4 &'F !os!olipide)


69/148

• H,H sta0ile meta0olic@ în circulaţie 4 aproCimati/ &

zile2• H,H sunt endocitate receptorial prin intermediul apo B-

;'' şi apo eli0erNnd colesterol în ţesuturi2

• 8oldstein şi BroIn (;D$) premiul +o0el


70/148

• Ce esuturi en#ocitea, ;D; $

• 9eceptori pentru H,H se a!lă-în !icat

-în ţesuturile eCtrahepatice


71/148


72/148

• 9eceptorii pentru H,H din ţesuturileeCtrahepatice !uncţionează maCimal la oconcentraţie a H,H-colesterolului de numai25 m!I100ml

• /aloarea !iziologică (;%'-;D' mgO;''ml)2• e eCplică ast!el incidenţa crescută a

aterosclerozei la om2

HD; circuitul in'ers al colesterolului


73/148

HD; circuitul in'ers al colesterolului • pro#use #e icat "i intestin "i secretate *n

sn!e 4 Conin• %'F proteine apo-A 5

apo- apo-

• %'F lipide

4 ;'F TA8 4


74/148


75/148

• după E-;' ore de post@ *,H este prezent în

sNnge alături de H,H

• ;D;-colesterolul


76/148

;D; colesterolul 4 4colesterol maleic@ 4ba# c(olesterol

4 !actor pro-aterogen• transportă colesterolul de la !icat spre ţesuturile peri!erice@!a/orizNnd supraîncărcarea acestora cu colesterol

• HD;-colesterolul 4 4colesterol beneic@ 4!oo# c(olesterol 4 !actor antiaterogen

• transportă colesterolul de la ţesuturile peri!erice la !icatpentru cata0olizare şi eCcreţie

+4CAT Colesterolendogen 11

Calea e"o#enã Calea endo#enã


77/148

4)T'&T4)

1ipide din dietã

Colesterol

din dietãSãruei biliareColesterol

C&ilomicroni

Capilaresanguine

1ipoproteinlipaza

Acizi #ra$i li!eri

M5&CH4 T'&5T AD4PO&

Producere de energie epozitare

C&ilomicroniremanenti

?11

1ipoproteinlipaza

I1

'1

Capilaresanguine

T'&5T54

'6TAH'PAT4C'


78/148

• Colesterolul a#us #e ;D; *n esuturi are

#ou, eecte

-inhi0ă enzima reglatoare *68-oA reductaza

-in!luenţată sinteza de noi receptori H,H

• 6acro!agele eCpun receptori alternati/i


79/148

• 6acro!agele eCpun receptori alternati/icunoscuţi ca scavenger receptor” captatori de

oC-H,H care in vivo@ intra/ascular@ au su!eritmodi!icări 0iochimice

• Aceşti receptori nu sunt su0iectul doIn-reglăriica receptorii H,H clasici


80/148


81/148

Concentraia colesterolului seric poate i


82/148

Concentraia colesterolului seric poate iinluenat, #e #iet,

Cole$terol %#7dl

Colesterol total!!"-*""

11-Colesterol !""-!*"

'1-Colesterol $bDrbaEi%

'1-Colesterol $femei%

G)#

G3"

• Hipercolesterolemia se asocia, cu un risc


83/148

patero!en crescut.

• umatul obeitatea stressul caeaua *ne)ces mesele copioase *n #etrimentulalimentaiei continue raionale constituieactori care #uc la aeciuni car#io'asculare2

• Aceşi !actori duc la 4 creşte concentraţA A8 în sNnge 4 creşte secreţia de JH,H de către !icat 4 creşte concentraţia de T8 şi colesterol în circulaţie


84/148

Hipidograma normală

C&ilomicroni $CM% " H

Pre-β $?11% !"-! H

β (11% #*-# H

α ('1% *#-)# H


85/148

ontrolul meta0olismului colesterolului

• re!larea acti'it,ii HMG-CoA re#uctaei

• re!larea 'iteei #e esteriicare a

colesterolului #e c,tre ACAT

• re!larea acti'it,ii receptorilor pentru

;D;2

Fi t


86/148

?11

Capilar 1ipoprotein

lipaza

Acizi grasi

liberi

Ficat

Hipercolesterolemia amilial,


87/148

A.de!ect genetic care duce la de!icienţe în!uncţionarea receptorilor H,H

?11

Capilar 1ipoprotein

lipaza

Acizi grasi

liberi

Ficat

? C t i t, # l t l *


88/148

?.Concentraia crescut, #e colesterol *n#iet,.

?11

Capilar 1ipoprotein

lipaza

Acizi grasi

liberi

Ficat

Colesterol

exogen


89/148

Dislipoproteinemiile

• (iperlipoproteinemii "i (ipolipoproteinemii

-pot !i primare (determinate de !actori genetici) sau

-secun#are (apar în conteCtul altor 0oli)2


90/148

• Hipolipoproteinemiile pot !i consecinţa uneisinteze de!icitare de lipoproteine sau a unui

cata0olism accelerat al acestora2


91/148

• Hiperlipoproteinemiile• dezechili0ru între !ormarea lipoproteinelor

şi îndepărtarea acestora din circulaţie2

• *iperlipoproteinemiile genetice se clasi!icădupă Kredric1son în şase tipuri@ în !uncţiede tipul !racţiunii lipoproteice modi!icate

Tip 8r$ta la care$e%ani9e$t/

A$pecte !ioci%ice Cauze Mani9e$t/ri clinice


92/148

I CopilDrie 'iperc&ilomicronemie'ipertrigliceridemie'ipercolesterolemie

eficit de apo CII, cofactor pentru 1P1

0antoame eruptive,&epatomegalie

II a 1a orice vBrstD 11 crescute'ipercolesterolemie

eficitul receptorilor apo5!""-apo4


93/148


94/148

• Metabolismul ara(i#onatului


95/148

• Acizii graşi #' Hipidele 0iologic acti/e

eicosanoiziQ

• Familia eicosanoiilor cuprin#e@


96/148

-prosta!lan#ine

-trombo)ani-prostacicline-leucotriene

-acii (i#ro)ieicosatetraenoici /HT-acii epo)ieicosatrienici /T-lipo)ine (deri/aţi eicosanoidici anti-in!lamatori a căror sinteză este indusă deaspirină ca şi reol'inele "i protectinele)


97/148

-ioprostanoii pot !i generaţi prin mecanisme neenzimatice

oCidati/e

pot ser/i ca mar1eri ai stresului oCidati/ la speciaumană

P i


98/148

• Precursori@

4 Hinoleat Aci#ul eicosatetraenoic

4 Hinolenat

Aci#ul eicosapentaenoic


99/148

• Rnde se sintetizează S

• 5n maGoritatea celulelor • Cu e)cepia eritrocitelor


100/148

Cum acionea, $$$• icosanoiii acionea, ca

4 me#iatori locali• autocrin sau paracrin

prin interme#iul receptorilor cuplai cu proteine G

• %unt implicai *n procese ca@


101/148

%unt implicai *n procese ca@-reglarea presiunii sanguine prin /asodilatare sau

constricţie>-inhi0area sau acti/area agregării plachetelor>-inhi0area secreţiei gastrice-reproducerea (inclusi/ inducerea tra/aliului)>

-!uncţia renală>-transmisia ner/oasă>-intensitatea şi durata durerii şi !e0rei>

-proceselor in!lamatorii (la ni/elul articulaţiilor@ pielii şiochilor)>- inducerea somnului2


102/148

• Ce reult, la interacia aciilor !ra"i

nesaturai cu


103/148

4 neenimatic contribuin# la stresul o)i#ati'prostanoii

-enimatic /& tipuri #e o)i!enae@

7cicloo)i!enaa /C


104/148

4 C


105/148

• !ectul anal!eic "i antipiretic al paracetamolului@

este determinat de inhi0area acti/ităţii .:-&2

• paracetamolul nu inhi0ă acti/itatea .:-; şi .:-#

!apt ce eCplică e!ectul antiin!lamator !oarte sla0 al

acestuia


106/148

• %ubstraturile preerate #e C


107/148

• Cum inluenea, me#icamentele

antiinlamatoare acti'itatea C


108/148

• aspirina (acid acetil-salicilic)@ inhi0ă acti/itateaciclooCigenazei prin acetilarea ire/ersi0ilă a

enzimei2

• Aspirina este"


109/148

Aspirina este"-anal!eic (alină durerea)

-antipiretic (reduce !e0ra)-antiinlamator

5n ;D; ohn Jane a sta0ilit mecanismul de acţiune alaspirinei"

acetilarea ire/ersi0ilă a .:-; şi .:-# cu inhi0iţiasu0sec/entă a sintezei de P8

.eucotriene$i .ipo"ine


110/148

Araidonat

Lipooxigenazã

Pro$ta#landin H2

(P8*#)

Prostaglandin sintaza

Pro$taciclinã

Prostaciclin

sintaza

Pro$ta#landine

Tro%!o"ani

Tromboxan

sintaza

Alte

Medicamentenesteroidieneantiinflamatoare

Izomeraze.eductaze

acizi &idroperoxieicosatetraenoici

Ciclooxigenazã


111/148

Cum *ncepe sintea

eicosanoiilor $$$

• liberarea aci#ului ara(i#onic #in

!liceroosolipi#ele membranare

Fosfolipaza A F f li C


112/148

'*

C

C

(

( '

'*C (

C( . !

C(')!C!

P 0

(-

(

Fosfolipaza A* Fosfolipaza C

4tanolaminaColina

Inozitol

0 /

o$9olipid$Fosfatidilinozitol%

Fosfolipaza A*

1izofosfolipid + Acid araidonic

.eucotriene

$i .ipo"inedi


113/148

Araidonat

$i .ipo"ine

Lipooxigenazã

Fosfolipaza A2o$9olipide Diacilglicerol

lipazaiacilgliceroli

Medicamentesteroidieneantiinflamatoare

Pro$ta#landin H2

(P8*#)

Prostaglandin sintaza

Pro$taciclinã

Prostaciclin sintaza

Pro$ta#landine

Tro%!o"ani

Tromboxan sintaza

Alte

Medicamentenesteroidieneantiinflamatoare

%e%!ranare

iferiti stimuli

zomeraze

!eductaze

Ciclooxigenazabradikininã, angiotensinã II,

trombinã, adrenalinã


114/148

Prosta!lan#inele (P8)


115/148

• Termenul de prostaglandine introdus în 4 ;D&% de !iziologul suedez R22 /on uler

• eCtras din lichidul seminal

4 scade presiunea sanguină şi 4 stimulează contracţia anumitor muşchi netezi

• ;ic(i#ul seminal 4 conine PG 4 obinute pe calea cicloo)i!enaei


116/148

• 5n ;D% primele prostaglandine o0ţinute în stare pură@

-

PGsolu0ilă în eter

-PGF solu0ilă în tampon !os!at

• %tructura prosta!lan#inelor


117/148

Prostaglandinele sunt !ormal@ deri/aţii unui acid gras #'@

ipotetic@ numit acid prostanoic

PG se #eosebesc prin

-natura substituenilor

-num,rul "i poiia #ublelor le!,turi #in ciclul pentanic

11 15

C')

C(('1

2

&

B

5

E

L

1012

1&

1B 1E

1

1

1L

20

. >

(. >

('9

('

P PF


118/148

.

. >

9E

(

. >

.

(

.

(

. >

.

(

('

. >

.

('

('

.

('

. >

.

(

(

. ('

. 3

PA

P5

PC

P

P4

PFa

PF b

+ '

PI

• Prosta!lan#inele se #ierenia, "i prin num,rul #e #uble

le!,turi #in ra#icalii +


119/148

le!,turi #in ra#icalii +

1&

1B15

20

P4!

(

('

C')

('

C(('

1&

1B15

20

P4*

5E

(

('

C')

('

C(('

1&

1B 15

P4)

5E

(

('('

C(('

C')

1F 1C


120/148

• ;a specia uman, cele mai abun#ente

prosta!lan#ine sunt cele #in seria 2

#eri'ate #in aci#ul ara(i#onic

ietã

.inoleat

*'

%eria 1

Pro$tanoizi

P4!

%eria 2Pro$tanoizi

P*

P4*

ietã


121/148

C(('

C')

-*'

γ−linolenat

+*CE

;; ;<,!!,!3-eicosatrienoat

(di&omo γ−linolenat%

-*'

C')

C(('

P4!

PF!

T0A!

.eucotriene

1TA)

1TC) 1T

)

1

2

*

PF*

PI*

T0A*

.eucotriene

1TA3

1T53

1TC3

1T3

1T43

1

2

ietã

α

.inolenat

#,,!!,!3-4icosatetraenoat

%E

;; ;<

Araidonat

-*'

(ctadecatetraenoat

+*C

.ipo"ine

10A3

1053

10C3

103

1043

4icosatetraenoat-*'

#,,!!,!3,!>-4icosapentaenoat

%E

;; ;<

C(('

C');

1

%eria &

Pro$tanoizi

P)

P4)

PF)

PI)

T0A)

2.eucotriene

1TA#

1T5#

1TC#


122/148

• %ubstraturile preerate #e C


123/148

%intea prosta!lan#inelor

1:or%area endopero"izilor ciclici PGG2 ;i PGH2

din acidul araidonic

-catalizată de cicloo)i!ena, /C


124/148

Ciclooxigenazã

*

.#

C(('

C')(

( .#

C(('

C')

(('

(

( 5L

11

15

PGG2

'idroperoxidaza

* -S'

-S-S-

C(('

C')

('

(

(

5

11

15

L

PGH2

A$pirinã

4ndo%etacin

+enil!utazonã


125/148

• Transormarea PGH2 *n prostanoii

• ine decide soarta P8*# SSSS

Lenime speciice

C(('(5L

Acid araidonic

C'/(

MDA


126/148

(

('

C')

('

C(('

C(('

C')

('

(11

15

PGH2

Prostaciclinsintaza

Pro$ta#landinã 42

0Pro$taciclinã< PG42

C'/(

C(('

C')

('

5

HHT

Tromboxansintaza

(

(

C(('

C')

('

T6A2

*#.

(

C(('

C')

('

('

('

T6(2

C(('

C')

('('

(

5

15

PG'2

C(('

C')

('('

('

5

15

PG2a

C(('

C')

('

('

(

5

15

PGD2

Izomerazã

.eductazã

Izomerazã


127/148

• Plac(etele san!uine /trombocite

4 conţin trombo)an sinta,• mediază !ormarea trombo)anului A2 /TJA2

'asoconstrictor (produce contracţia arterelor) "i stimulator al a!re!,rii plac(etare (etapa iniţială în coagulare)2

Celulele en#oteliale ale sistemului 'ascular

• conţin prostaciclin sinta,


128/148

• conţin prostaciclin sinta,

4 catalizează sinteza prostaciclinei 32 /PG32

'aso#ilatator "i

in(ibitor al a!re!,rii plac(etare

Prostaciclina "i trombo)anul controlea, (omeostaia

-tonusului /aselor sanguine şi al

-agregării plachetare

• ;a sc(imo"i riscul aeciunilor car#iace este mic


129/148

• dieta 0ogată în acid eicosapentaenoic@ generator al

-P8& -T:& care inhi0ă eli0erarea acidului arahidonic din

!os!olipidele mem0ranare2

se diminuează agregarea plachetară şi se prelungeştetimpul de coagulare2


130/148

• În plus@ la schimoşii concentraţia-colesterolului-trigliceridelor şi-H,H este mică iar-concentraţia *,H este mare

ceea ce scade riscul pentru arterosclerozăşi in!arct miocardic2

Metaboliarea prostanoiilor


131/148

• Prosta!lan#inele "i interme#iarii lor en#opero)i#ici

4 se sintetiea, oarte rapi# "i 4 sunt #e!ra#ai tot a"a #e rapi# la locul #e ormare

• De!ra#area presupune procese #e o)i#are "i re#ucere@-C15-o)i#are-∆1&.1B-re#ucereω -o)i#are "i

β-o)i#are

(

Clivare β - oxidativã


132/148

C(('

C')

('('

15

PG'2 ω-oxidare

.educere la C!)

-C!3

(xidare la C!#

1&1B

Mecanismele #e aciune aleprostanoiilor


133/148

p

-Mo#iicarea concentraiei nucleoti#elorciclice AMPc "i GMPc

P8 adenilatciclazei

P8K#α guanilatciclazei

%N3A; la ni'el celular


134/148

-cantitatea !lobal, #e prosta!lan#ine

-"i ec(ilibrul #intre !rupele #e prosta!lan#ine

9uperea echili0rului dintre di/ersele grupe de

prostaglandine este implicată în astmul 0ronşic

Mo#iicarea concentraiei intracelulare a Ca2O 3n or!anism


135/148

!

-calmo#ulina (structură proteică) "i

-prosta!lan#inele (lipide) pot chela a#

in!luenţNnd contracţia musculară

ompleCul prostaglandină-a# inter/ine în

!uncţionarea receptorilor celulari

preluarea şi transmitere a in!ormaţiei la ni/el celular2

• 3nluenea, stabilitatea membranelorlipoproteice celulare "i intracelulare


136/148

lipoproteice celulare "i intracelulare2

Prostaglandinele = componentele de legătură!uncţională şi structurală între"

-lipidele mem0ranare@

-proteine (receptorii mem0ranari)

inluenn# transportul ionic acti' prin membrane.

5n!luenţează transportul ionic acti'


137/148

5n!luenţează transportul ionic acti'

transmembranar

(+a@ U@ l-)-prin stimularea ATP-azei +a U

-modi!icarea con!iguraţiei canalelor de transport al +a prin mem0ranacelulară

-prin stimularea adenilat ciclazei

-chelarea calciului2

Aciunile biolo!ice ale prostanoiilor


138/148

! p

-natura compusului P8@ T: sau HT

-tipul celulei şi al speciei

• ;a ni'elul tractului !astrointestinal


139/148

-P8# relaCează musculatura circulară

-P8K#α contractă musculatura netedă longitudinală

şi circulară2

-P8# inhi0ă secreţia de suc gastric şi a0sor0ţia

intestinală2

• Prosta!lan#inele #in seria au !ost introduse în

terapie ca a!eni antiulcero!eni2

• Prostanoiii acionea, *n mo# #ierit


140/148

Prostanoiii acionea, *n mo# #ierit

asupra musculaturii nete#e tra(eobron"ice.

-P8; şi mai sla0 P8# relaCează muşchiul

neted de la ni/elul 0ronhiilor

-P8K#α realizează contracţia acestuia

Prosta!lan#inele au roluri asupra sistemului# ,t


141/148

repro#uc,tor

• Ha 0ăr0aţi@ in!luenţează spermatogeneza şi!ertilitatea

• Ha !emei controlează ciclul o/arian@

contracti0ilitatea miometrului2

• P8K#α şi analogi chimici ai acestuia sunt utilizate ladeclanşarea tra/aliului@ în a/ortul terapeutic2

• icosanoiii sunt implicai *n apariia "i


142/148

#e'oltarea inlamaiei (acută cNt şi cronică)@ care

implică

4 articulaiile (eC2 artrita reumatoidă creşte T:B#)@

4 pielea (eC2 psoriazisul)@ 4 oc(ii (in!lamaţiile sunt cel mai !rec/ent tratate cu

corticosteroizi care inhi0ă sinteza prostaglandinelor)

Controlea, tonusul 'aselor #e sn!e "i presiunea arterial, san!uin,2


143/148

Prostaglandinele /asodilatatoare"

P8@

P8A şi

P85#@ micşorează presiunea arterială sistemică

T:A# determină contracţia musculaturii netede /asculare

P85# inhi0ă agregarea plachetară@ pe cNnd

P8# şi T:A# !a/orizează procesul de coagulare

%intea leucotrienelor "i lipo)inelor


144/148

-;eucotrienele : amilie #e triene con9u!ate cu coni!uraiacis

e !ormează@ pe calea lipo)i!enaei în"

-leucocite-mastocite

-plachete şi macro!age@

ca răspuns la di!eriţi stimuli

Nu conţin nucleul ciclopentanic

C')

C(('(('

Acid =-idropero"ieico$atetraenoic

0=-HP'T'2

Acid araidonic #-1ipoxigenazã

'*(

#-1ipoxigenaza

('('


145/148

.eucotriena A>

!#-1ipoxigenaza

.ipo"ine< e": .6A>

8-)*lutation-S-transferaza

5E

11

1B

5E

11 (C(('

*& C')

C(('

('('

('*#.

C(('

('

C')('

.eucotriena (>

5

12

C(('

S

C'*

C :'C' :'

C (

'*C C'*

(

C'* C(('

C'

:'*

C(('

('

C#'!!

.eucotriena C>

*#.

lutamat

5E

1B

C(('

S

C'*

C :'C' :'*

(

C'* C(('

C#'!!

('

.eucotriena D>

*#.

licinã

1B

C(('

S

C'*

C(('C' :'*

C#'!!

('

.eucotriena '>

0.T'>2

0.TD>2

0.TC>2

0.T(>2

0.TA>2


146/148

• Amestecul de peptidoleucotriene


147/148

slo-reactin! substance o anap(Qla)is

(ana!ilaCia este o reacţie alergică /iolentă potenţial !atală)2

Acest amestec este

'asoconstrictor al musculaturii tra(eobron"ice de

;''-;''' de ori mai puternic decNt histamina

(un stimulator al reacţiilor alergice) sau prostaglandinele

!iind implicat în patogenia astmului 0ronşic la om

Peptidilleucotrienele@ (;'-;'6)"


148/148

• stimulează contracţia musculaturii netede /asculare@

respiratorii şi intestinale

• in!luenţează permea0ilitatea /asculară

• sunt mediatori ai reacţiilor alergice• sunt implicate în procesele in!lamatorii

• acionea, ca a!eni c(emotactici "i c(emocinetici

determinNnd atragerea leucocitelor la locul in!ecţiei

Documents

Colesterol 2015