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29/04/10

Tumori del Colon Retto:Nuove Prospettive

Prevenzione Primaria e SecondariaMichele Bertoni, U.O. Gastroenterologia AOUP

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Dimensioni del problema

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EPIDEMIOLOGIA & PREVENZIONE, ANNO 33 (1) GENNAIO-APRILE 2009 SUPPLEMENTO 2, «I nuovi dati di incidenza e mortalità periodo 2003-2005», AIRTUM 2009

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Aumento dei nuovi casi è in gran parte a carico di sedi tumorali per le quali interventi di diagnosi precoce contribuiscono ad anticipare il momento della diagnosi.

29/04/10 Rischio cumulativo = su quante persone ce ne sarà una che si ammalerà

o morirà di cancro nel corso della vita (0-84 anni)

29/04/10 Keyword = PREVENZIONE

CCR: sopravvivenza a 5 anni dall’insorgenza dei sintomi < 50%

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Prevenzione primaria:

∗ mira ad eliminare i fattori di rischio nello sviluppo della neoplasia intestinale ed a promuovere comportamenti virtuosi

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Prevenzione secondaria:

∗ si prefigge di diagnosticare il tumore in una fase precoce aumentando così le possibilità di guarigione.

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• Fattori genetici e familiarità

• Fattori ambientali

• Chemioprevenzione

Prevenzione primaria

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Fattori genetici

Test diagnosticiHNPCC: analisi di instabilità dei microsatelliti [MSI] FAP: protein truncation test [PTT]MAP: screening di mutazione e sequenziamento diretto del gene

Microsatellite instability in the peripheral blood leukocytes of HNPCC patients., Coolbaugh-Murphy MI, Xu JP, Ramagli LS, Ramagli BC, Brown BW, Lynch PM, Hamilton SR, Frazier ML, Siciliano MJ., Hum Mutat. 2010 Jan 5.The value of MUTYH testing in patients with early onset microsatellite stable colorectal cancer referred for hereditary nonpolyposis colon cancer syndrome testing. Riegert-Johnson DL, Johnson RA, Rabe KG, Wang L, Thomas B, Baudhuin LM, Thibodeau SN, Boardman LA. Genet Test. 2007 Winter;11(4):361-5.

Nel 5% è riconoscibile una causa ereditaria del CCR

verificabile con test genetici

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Familiarità

Il 10-30% dei CCR sono familiari Un familiare di I° grado con tumore del colon: rischio aumentato di 2-3 volteDue familiari di I° grado con tumore del colon: rischio aumentato di 3-4 volteUn familiare di I° grado con tumore del colon diagnosticato ad età < 50 anni: rischio aumentato di 3-4 volte

Un familiare di 2° o 3° grado con tumore del colon: rischio aumentato di ~ 1.5 volteDue familiari di 2° grado con tumore del colon: rischio aumentato di ~ 2-3 volteUn familiare di I° grado con un polipo adenomatoso: rischio aumentato di ~ 2 volte

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Familiarità

Crohn's and Colitis Foundation of America. "Crohn's Disease and Ulcerative Colitis: Understanding Colorectal Cancer." CCFA.org June 2002. 13 Mar 2008. The National Women's Health Information Center. “Inflammatory Bowel Disease." WomensHealth.gov Dec 2005. 13 Mar 2008.

Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali

• Il rischio di CCR aumenta dello 0,5% - 1%/anno dopo 8-10 anni dalla diagnosi

• Pazienti con MICI svilupperebbero il CCR 5 volte più frequentemente

• Il rischio NON aumenta in base all’attività o quiescenza della MICI

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Fattori ambientali

Dieta & stile di vita: dieta• Nell'uomo il rischio di CCR si correla col BMI

(nella donna col rapporto vita/fianchi)• Inattività fisica, aumentato intake calorico e

dieta ad alto carico glicemico: aumento del rischio di CCR

Dieta ricca di frutta e verdura = minor rischio di CCR

WCRF and AICR. Food, Nutrition and the Prevention of cancer: A global perspective, World Cancer Research Fund and American Institute for Cancer Research, Washington DC: 1997.

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Fattori ambientali

Dieta & stile di vita: obesità

Patogenesi

1. Aumentato intake di potenziali carcinogeni 2. Aumentato intake calorico 3. Perdita degli effetti di protettivi dovuti all’attività fisica4. Fattori carcerogenici rilasciati dal tessuto adiposo in

eccesso

Associata ad un aumentato rischio di diversi tipi di cancro, incluso il CCR

Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009 Nov;117(10):563-6. Epub 2009 Nov 18. Obesity and cancer.

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Fattori ambientali

• Rischio doppio di sviluppare adenomi rispetto ai non fumatori

• Associazione più forte per gli adenomi ad alto rischio (maggiore frequenza di insorgenza e aggressività del polipo)

• Maggiore frequenza di ETP retto vs colon nei fumatori

Dieta & stile di vita: fumo

J Natl Cancer Inst. 2007 Nov 21;99(22):1729-35. Epub 2007 Nov 13. «Association between cigarette smoking and colorectal cancer in the Women's Health Initiative» askett ED, Reeves KW, Rohan TE, Allison MA, Williams CD, Messina CR, Whitlock E, Sato A, Hunt JR.J Natl Cancer Inst. 2000 Nov 15;92(22):1831-6. «Associations between cigarette smoking, lifestyle factors, and microsatellite instability in colon tumors», Slattery ML, Curtin K, Anderson K, Ma KN, Ballard L, Edwards S, Schaffer D, Potter J, Leppert M, Samowitz WS.

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Chemioprevenzione

ANTIOSSIDANTI NATURALI• Pterostilbene (mirtilli)• Polifenoli (olio extravergine d’oliva)• Allisolfuri (aglio, cipolla)• Licopene (pomodoro)

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Chemioprevenzione

Coinvolta nello sviluppo e progressione tumorale (meccanismi vari e complessi)

MECCANISMOFenotipo «infiammatorio» che induce :1) overespressione di citochine Cox2 2) attivazione del fattore di transcrizione

nucleare NF-kB

EFFETTO: •) Alterazione dei vari geni cellulari

deputati a crescita, differenziazione ed apoptosi cellulare

•) insorgenza adenomi•) successiva trasformazione neoplastica

COX2

Inflammopharmacology. 2009 Apr;17(2):55-67. Cyclooxygenase-2 (cox-2) blockade in the chemoprevention of cancers of the colon, breast, prostate, and lung. Harris RE.

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Chemioprevenzione

2.000 pazienti trattati (400 mg/die) -33-45% di incidenza di polipi di rispetto ai non trattatiEventi avversi cardiovascolari (tossicità) nel 2,5%

In gruppi con insorgenza/ricorrenza di malattia (poliposi familiari) potrebbe essere giustificato l'uso di anti-Cox2 nonostante gli effetti collaterali.

Anti-COX2

«Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps.» Arber N et al. NEJM. 2006 Aug 31;355(9):885-95.

“Adenoma Prevention with Celecoxib” (APC)

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Prevenzione secondaria

Screening CCRProgramma di sanità pubblica rivolto ad un gruppo a rischio per età o altre caratteristiche

Test di screening di facile esecuzione, innocuo, ripetibile, facilmente accettabile

Sottogruppo di popolazione positivo al test per ulteriori indagini diagnostiche

Lo screening viene oggi raccomandato dalla EU ed implementato a livello nazionale e regionale

SCOPO DELLO SCREENING• Individuare una malattia pre-tumorale o

tumorale nelle sue prime fasi di sviluppo• Tempestivo intervento terapeutico limitato

e conservativo• Risoluzione della patologia ed aumento

delle probabilità di guarigione completa

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Prevenzione secondaria

Screening CCR

• Chiara e consolidata evidenza circa l'efficacia dello screening del CCR mediante RSO fecale nel ridurre mortalità ed incidenza di questo tumore

• Maggiore efficacia dei test immunologici (specifici per Hb umana, automatizzati, quantitativi) rispetto a quelli al guaiaco

• Valore predittivo alla colonscopia del 40% per K. o adenoma avanzato

RSO FECALE

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Prevenzione secondaria

J Natl Cancer Inst. 2008 Dec 17;100(24):1818-21. Epub 2008 Dec 9. «Colorectal cancer mortality in two areas of Tuscany with different screening exposures», Costantini AS, Martini A, Puliti D, Ciatto S, Castiglione G, Grazzini G, Zappa M.

Screening in Toscana: programma regionale destinato alla popolazione di 50-70 aa attivo dal 2000 e che ha coinvolto al 2006 circa il 65% della popolazione bersaglio

Tasso di mortalità per CCRTasso di incidenza per CCR

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Prevenzione secondaria

Screening CCR

NOSTRA ESPERIENZA

Periodo: 2002-2009N° totale indagini: 1413 N° indagini diagnostiche per polipi o K: 762

Incidenza polipi: 53%

Adenomi (singoli o multipli): 712 (93%)AdenoCa: 15 (2%)

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Prevenzione secondaria

Screening CCR: criticità

Cut-off di positività RSON° di test ai quali sottoporre il pzStime di sensibilitàAdesione alla colonscopia nei soggetti positivi all'RSOClean colonCompliance del pz (sedazione?)

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29/04/10

Conclusioni

PREVENZIONE SECONDARIA:Più gradita a medici e pazientiRisultati immediati, documentabili e tangibili in poco tempo

PREVENZIONE PRIMARIA:Poco «attraente» perché necessita di grossi investimenti fin dalla giovane età Risultati solo a distanza di molti anni ma confermati dalla letteratura

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