Upload
evonne-bailly
View
103
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Comment optimiser l'environnement pharmacologique du STEMI?
Guillaume Cayla, Institut de Cardiologie
Unité INSERM 937 La Pitié SalpetrièreService de Cardiologie CHU Nîmes
Agents antiplaquettaires exclus
Conflits d’intérêt: Lilly -Daishi, Abbott, Astra Zeneca, Servier, CLS Behring
Objectif: Diminution complications ischémiques
Diminution TS avec AAP
mortalité élevée
Incidence thrombose de TS < 30 jours IDM: 2%
Décès et infarctus
22.4% à 1 an*
Circulation 2010; 122: 52-61
Objectifs n°2: Diminution complications Hémorragiques
Augmentation de la mortalité cardiovasculaire
Majoration Hémorragie par les tt AAP
STEMI: Contexte 2010 en France?
• Association agents antiplaquettaires puissants:AntiGPIIb/IIIa
nouveaux AAP oraux
• Angioplastie voie radiale
Intérêt voie radiale
Jolly et al AHJ 2009
Analyse 23 essaies randomisés, n=7020 patients
1) Evaluation du risque hémorragique individuel
2) Eviter cross over HBPM/ HNF
4) Utiliser voie radiale chez les patients à haut risque
3) Ajuster le traitement antithrombotique au poids et à l’I Rénale
5) Arrêt traitement anticoagulant après angioplastie
6) Utilisation sélective d’antiGPIIb/IIIa
ESC guidelines
Période hospitalière: sites de ponction
Antithrombotique idéal
1. Rapidité d’action
2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote)
3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring
4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés
7.Faible cout
5. Faible surcout hémorragique
6.Administration aisée
8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère?
9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent
Quelles sont les molécules disponibles?
HNF
HBPM
Fondaparinux
Bivalirudine
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Abciximab
Tirofiban/Eptifibatide
Rien
Traitement antithrombotique
Traitement AAP PO
Traitement AAP IV
Up stream In the Cath Lab
72 possibilités!!!!
Un traitement pour tous? Traitement individualisé ?
HNF
• Haut niveau de recommandation (I)* (ESC )• Niveau de preuve (B)• Reste le tt antithrombotique le plus utilisé• Souvent utilisée comme comparateur en association
aux antiGPIIb/IIIa
360 US Hospital
JACC interv 2010; 3: 1166-77
ATHeparine
2
1
Thrombine
HNF
1. Rapidité d’action
2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote)
3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring
4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés
7.Faible cout
5. Surcout hémorragique
6.Administration aisée
8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère?
9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent
HNF
1. Rapidité d’action
2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote)
3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring
4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés
7.Faible cout
5. Faible Surcout hémorragique
6.Administration aisée
8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère?
9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent
+ Thrombopénie + Origine animale
Fondaparinux
IIaIIaIIII
FibrinogenFibrinogen Fibrin clotFibrin clot
Extrinsic Extrinsic pathwaypathway
IntrinsicIntrinsicpathwaypathway
AT XaXaAT AT
Fondaparinux Fondaparinux
XaXa
Antithrombin
Fondaparinux: A Synthetic Factor Xa Inhibitor
Adapted with permission from Adapted with permission from TurpieTurpie AGG AGG et al. et al. NN EnEnglgl J Med.J Med. 2001;3442001;344:619.:619.
THROMBIN
Fondaparinux
1. Rapidité d’action
2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote)
3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring
4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés
7.Faible cout
5. Faible surcout hémorragique
6.Administration aisée
8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère?
9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent
Fondaparinux< UHF Primary PCI
OASIS 6 JAMA 2006; 295; 1519-1530
Antithrombinique : bivalirudine
Analogue hirudine
Inhibiteur direct de synthèse de la thrombine
Pharmacodynamie : demi vie 25 minutes
Pas d’antidote
2
1
Thrombine
Bivalirudine
1. Rapidité d’action
2. Rapidité de disparition de l’effet (demie vie 30 minutes)
3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring
4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés
7.Faible cout
5. Faible Surcout hémorragique
6.Administration aisée
8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère?
9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent
HORIZON MIHarmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI
≥3400* pts with STEMI with symptom onset ≤12 hours
Emergent angiography, followed by triage to…
Primary PCICABG – Medical Rx–
UFH + GP IIb/IIIa inhibitor(abciximab or eptifibatide)
Bivalirudin monotherapy(± provisional GP IIb/IIIa)
Aspirin, thienopyridine R 1:1
3000 pts eligible for stent randomization R 1:3
Bare metal stent TAXUS paclitaxel-eluting stent
*To rand 3000 stent pts
Clinical FU at 30 days, 6 months,1 year, and then yearly through 5 years
*MACE or major bleeding (non CABG)
12.2%
9.3%HR [95%CI] =0.75 [0.62, 0.92]
P=0.006
Number at risk
Bivalirudin 1800 1660 1633 1626 1620 1607 1544Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1635 1591 1578 1569 1552 1482
Prim
ary
End
poin
tN
et a
dve
rse
clin
ica
l eve
nts
(%
)*
Time in Days
Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802)Bivalirudin monotherapy (n=1800)
HORIZON MI (NACE: 30 Jours)
Series10
5
10
15
12.1
8.3
5.5
9.2
4.95.4
Heparin + GP IIb/IIIa Inhibitor (n=1,802)
Bivalirudin alone (n=1,800)*
30-d
ay e
ven
t ra
tes
(%)
NACE Major Bleeding† MACE‡
P=0.005
P<0.001
P=0.95
*In HORIZONS AMI, 93% of bivalirudin patients received monotherapy, without provisional GP IIb/IIIa.†Not related to CABG.‡MACE=all-cause death, reinfarction, ischaemic TVR, or stroke.
Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30: 19
HORIZON MI (30 Jours)
30 Day Mortality
Number at risk
Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666
Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630
3.1%
2.1%
Time in Days
Dea
th (
%)
HR [95%CI] =0.66 [0.44, 1.00]
P=0.048
Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802)Bivalirudin monotherapy (n=1800)
HORIZON Mortalité 30 J
Number at risk
Bivalirudin 1800 1697 1675 1668 1664 1653 1590
Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1651 1617 1606 1598 1581 1511
Prim
ary
End
poin
tM
ajor
Ble
edin
g (%
)
Time in Days
8.4%
5.0%
HR [95%CI] =0.59 [0.45, 0.76]
P<0.0001
Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802)Bivalirudin monotherapy (n=1800)
HORIZON Non CABG Major Bleeding
1800 1690 1658 1627 13591802 1669 1637 1579 1324
p= 0.005
HR [95% CI]=0.59 [0.41, 0.86]
2.5%
4.2%
Cardiac Mortality
0
1
2
3
4
5
Months
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Number at riskBivalirudin aloneHeparin+GPIIb/IIIa
Mor
talit
y (%
)
Bivalirudin alone (n=1800)Heparin + GPIIb/IIIa (n=1802)
1800 1690 1658 1627 13591802 1669 1637 1579 1324
p= 0.69
HR [95% CI]=1.10 [0.69, 1.76]
2.2% 2.0%
Non Cardiac Mortality
0
1
2
3
4
5
Months
0 3 6 9 12 15 18 21 24
HORIZON Mortalité
2.2%
3.0%
1.5%
0.3%
HR [95%CI] = 1.73 [0.47-1.13]
P = 0.06
HR [95%CI] =5.93 [2.06-17.04]
P = 0.0002
16111591
1600 1562 1525 1506 1485 13551587 1521 1495 1476 1457 1315
Number at riskBivalirudinUFH+GPIIb/IIIa
Def
/Pro
b S
tent
Thr
ombo
sis
(%)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
Time in Days
0 1 30 90 180 270 365
Thrombose de stent
Bivalirudin monotherapy
Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor
1066 1052 1051 1050 1049
545 531 529 528 528
Number at risk
P-R Heparin
No P-R Heparin
Def
/Pro
b S
tent
Thr
ombo
sis
(%)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
Time in Hours0 6 12 18 24
Pre-Randomization HeparinNo Pre-Randomization Heparin
UFH+GPI
UFH+GPI
1211 1208 1207 1207 1207
378 377 375 374 374
P-R Heparin
No P-R Heparin
Bivalirudin
Bivalirudin
0.1%
0.8%HR [95%CI] = 9.64 [1.00,92.70]
P = 0.02
0.9%
2.6%
HR [95%CI] = 3.07 [1.33,7.09]
P = 0.006
Pint antithrombin x pre-rand hep = 0.39
Thrombose de stent < 24 H: impact administration héparine
1.6%
3.4%
1.5%
1.2%
HR [95%CI] =1.30 [0.54-3.16]
P = 0.56
HR [95%CI] =2.11 [1.07,4.17]P = 0.03
1013519
1009 990 969 957 943 863514 497 486 480 474 430
Number at risk600 mg300 mg
Def
/Pro
b S
tent
Thr
ombo
sis
(%)
0
1
2
3
4
5
Time in Days
0 1 30 90 180 270 365
600mg Clopidogrel
300mg Clopidogrel
Thrombose de stent < 24 H: LD clopidogrel
HORIZON MILes Points positifs Les Points négatifs
Réduction bleeding+++
Large population (3602 patients)
Bénéfice mortalité (30 J, 1an, 2 ans)
Augmentation TDS 24 H
Etude ouverte
Critère principal composite
Approche US (Fémorale , forte dose HNF )
Intérêt Etude Européenne : Euromax n=3680Bivalirudine préhospitalier
HBPM
1. Rapidité d’action (IV)
2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote)
3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring
4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés
7.Faible cout
5. Faible surcout hémorragique
6.Administration aisée
8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère?
9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent
+ Thrombopénie (+ faible/HNF) + Origine animale
Enoxaparine: STEEPLE Non-CABG-Related Bleeding*
5,9
1,2
6,5
1,2
8,5
2,8
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Major and minor bleeding Major bleeding
Pat
ien
ts (
%)
Enoxaparin 0.5 mg/kg
Enoxaparin 0.75 mg/kg
UFH
P = 0.01
P = 0.051
P = 0.004
P = 0.007
-57%
*1° endpoint
Montalescot G, et al. N Engl J Med. 2006;355:1006-1017.
ATOLL Trial design
STEMI Primary PCI
30-day results
Randomization as early as possible (MICU +++)Real life population (shock, cardiac arrest included)
No anticoagulation and no lytic before Rx
Similar antiplatelet therapy in both groups
ENOXAPARIN IV0.5 mg/kg
with or without GPIIbIIIa
UFH IV 50-70 IU with GP IIbIIIa
70-100IU without GP IIbIIIa(Dose ACT-adjusted)
IVRS
Primary PCI ENOXAPARIN SC UFH IV or SC
Time (hours)
Ant
i-Xa
IU/m
L
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
0
0.4
0.8
1.20.5 mg/kg IV
1 mg/kg SC
• Choussat et al (elective PCI)• Miller et al (ACS-PCI)• Carnendran et al (elective PCI)• STEEPLE (elective PCI)• PROTECT –TIMI30 (ACS-PCI)• Silvain et al (elective PCI)• FINESSE (primary PCI)• Brieger et al. (Primary PCI)
PD experience Clinical experience
Choussat et al. JACC. 2002;40:1943-50.Miller L. J Invasive Cardiol. 2002;14:247-50Carnendran et al. J Invasive Cardiol. 2003;15:235-8.Montalescot et al. N Engl J Med. 2006;355:1006-17.Gibson et al. JACC. 2006;47:2364-2373Silvain et al. JACC. 2010;55:617-25Montalescot et al. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3:203-12Brieger et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2010 [in press]
Sanchez-Pena P. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73.
Enoxaparine (0,5 mg/kg)
Baseline characteristics
UFH (n=460)
ENOXAPARIN (n=450)
Male sex 78% (359) 78% (353)
Age, median (Q1;Q3) Age > 75
60 (52; 70)17% (80)
59 (52; 71)19% (85)
Pre-hospital randomization 71% (325) 70% (318)
Current smoker, % (n) 47% (218) 44% (199)
Diabetes, % (n) 15% (69) 14% (63)
Hypertension, % (n) 45% (207) 46% (205)
Hyperlipidemia, % (n) 40% (184) 40%(180)
Prior myocardial infarction, % (n) 10% (44) 6% (28)
Prior stroke, % (n) 2% (10) 3% (12)
Shock and/or cardiac arrest before sheath, % (n) 5% (24) 4% (17)
Time from symptom onset to randomization—hr, median (Q1;Q3)
2h19(1h26; 4h37)
2h33(1h29; 4h50)
Baseline
Procedure and study medications
UFH (n=460)
ENOXAPARIN (n=450)
Radial artery access, % (n) Other artery access, % (n)
66% (305)34% (155)
69% (309) 31% (141)
Stent implanted (among PCI patients) , % (n) Thrombectomy (among PCI patients) , % (n)
94% (366)44% (173)
96% (364)48% (184)
Glycoprotein IIb/IIIa before start of PCI,% (n) Abciximab Eptifibatide Tirofiban
77% (357) 64% (295) 11% (54)
2% (8)
71% (313)62% (277)
8% (34)0.4% (2)
Medications before/during hospitalization — % (n) Aspirin Clopidogrel < 300mg > 300 and < 600mg > 600 and < 900mg > 900mg Beta-blockers ACE-inhibitors Statins
94% (434)93% (427)37% (171) 37% (172) 25% (113)
1% (4)84% (385)72% (333)83% (382)
96% (431)94% (422)37% (168)39% (174) 22% (101)
2% (7)88% (398)75% (336)87% (392)
Procedure and medication
33.7
28
0
5
10
15
20
25
30
35
40
UFHENOX
RRR = 17% P = 0.07
% o
f pa
tien
ts
ATOLL studyDeath, Complication of MI, Procedure Failure or Major Bleeding
Main Secondary Endpoint (ischemic)
0 5 10 15 20 25 30
0.0
00
.05
0.1
00
.15
Days
Mai
n se
cond
ary
EP
rate UFH
ENOX
Log-Rank Test
p=0.01 11.3%
6.7%
30d rate (%)
i 41%
Death, Recur MI/ACS or Urgent Revasc
0 5 10 15 20 25 30
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
DaysDea
thor
resu
scita
ted
card
iac
arre
stra
te
UFHENOX Log-Rank Test
p=0.049 7.0%
4.0%
30d rate (%)
0 5 10 15 20 25 30
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
Days
Dea
thra
te
UFHENOX Log-Rank Test
p=0.08 6.3%
3.8%
30d rate (%)
i 40%i 42%
6.3%
3.8%
7.0%
4.0%
Death (any) Death or
resuscitated cardiac arrest
Mortality?
)
P = NS%
of p
atie
nts
Non-CABG Major Bleeding (STEEPLE definition)
?
REGISTRIES RANDOMIZED
Death
rate
%
Zeymer et al. Eurointervention 2009;4:524-8. Li et al. Am Heart J 2010;159:684-90. Montalescot et al. JACC CI 2010;3:203-12. Brieger et al. CCI 2010 (DOI:10.1002/ccd.22674)
Death finding Chance finding
Conclusion
Optimisation du tt antithrombotique
Diminution complications ischémiquesAide des nouveaux AAP Diminution complications
hémorragiques
Optimisation environnement antithrombotique
ESC Guideline 2010
Enoxaparine?