1234CAPITOLUL IBOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIANConf. Dr. Monica Constantinescu, dr Cristian BalahuraDefiniie. Precizarea termenilorBoala de reflux gastroesofagian (BRGE) este definit fie prin prezena manifestrilorclinice, fie prin existena modificrilor histopatologice datorate refluxului gastroesofagian. Se disting astfel dou grupe de pacieni dup modul n care se exprim BRGE: BRGE endoscopic negativ pacienii prezint simptome n absena modificrilor endoscopice speifice(prezint fie esofag normal fie eritem sau edem la nivelul mucoasei esofagului distal). BRGE endoscopic pozitiv sau esofagita de reflux n acest categorie indivizii prezint leziuni ale mucoasei esofagiene evidente la endoscopie (eroziuni, ulcere, stenoze, esofag Barrett). Acest al doilea grup contabilizeaz numai 30-40% din toi bolnavii cu BRGE.EpidemiologieDei recunoscut ca una din cele mai frecvente patologii digestive, incidena BRGE nueste cunoscut cu exactitate deoarece exist multe cazuri asimptomatice i multe cu manifestri atipice. BRGE pare s fie cea mai frecvent tulburare interesnd tractul digestiv superior n arile vestice unde se estimeaz c 1 din 10 persoane prezint simptomeletipice BRGE. Prevalena BRGE endoscopic negativ pare s fie de 55-81% din toi bolnaviicu BRGE. BRGE este egal prevalent la ambele sexe dar esofagita este mai frecventla barbai (2:1-3:1) ca i esofagul Barrett (10:1). Toate formele de BRGE par mai frecvente la rasa alb fa de alte rase. Prevalena prezint mari diferene pe regiuni geografice, cu rate foarte mici n Asia i Africa dar nalte n America de Nord i Europa. 5PatogenieExist un reflux gastroesofagian considerat fiziologic iar simptomele tipice BRGEapar cnd tolerana epiteliului la agresiune este depit. Faptul c simptomele n BRGE suntadesea intermitente sugereaz existena unei balane ntre factorii de agresiune i factorii de aprare ai mucoasei, echilibru perturbat n BRGE. Factorul de agresiune asupramucoasei esofagiene este reprezentat de fluidul refluat n esofag. Efectul su nociv este realizat n principal prin ionul de hidrogen dar i prin pepsin, sruri biliare,tripsina, lisolecitina sau hiperosmolaritate. Factorii de aprare a mucoasei sunt: integritatea jonciunii esogastrice, clearence-ul acid esofagian i rezistena tisular. Pe lng aceti factori bine definii se pare c ali factori precum dieta, factori emoali sau comportamentali joac un rol n scderea toleranei epiteliului esofagian la reflux. a) Integritatea jonciunii esogastrice. Mecanismul fundamental n BRGE este reprezentat de tulburrile de motilitate ale esofagului care duc la expunerea epiteliului la secretia gastric. Acest reflux gastroesofagian implic o afectare a funcieijonciunii esogastrice i n particular a sfincterului esofagian inferior care joac unrol foarte important n mecanismele antireflux. Integritatea funcional a jonciunii este dependent de mai multi factori: presiunea intrinsec a sfincterului esofagian inferior, presiunea extrinsec exercitat de diafragm la nivelul sfincterului esofagian inferior, localizarea intraabdominal a sfincterului esofagian inferior, ligamentul frenoesofagian, unghiul ascuit ntre esofagul distal i stomac (care are o funciede valv antireflux). Mecanismele principale care genereaz incompetena sfincteruluiesofagian inferior sunt: relaxrile tranzitorii ale sfincterului esofagian inferior fr leziuni anatomice, scderea presiunii sfincterului esofagian inferior, leziuniorganice ale jonciunii esogastrice (de exemplu hernia hiatala). Relaxrile tranzitorii ale sfincterului esofagian inferior reprezint mecanismul dominant care permite refluxul gastroesofagian. Ele sunt produse printr-un reflex vagovagal iniiat dedistensia gastric prin intermediul mecanoreceptorilor subcardiali i devin mai frecvente, de exemplu, n hernia hiatal sau n cazul evacurii gastrice ntrziate. ntrziereaacurii gastrice crete gradientul de presiune esogastric, crete volumul gastric i crete secreia gastric acid. Mecanismele patogenice menionate pot fi influenate de diveri factori n modul prezentat n tabelul A. b) Clearence-ul acid esofagian reprezint timpul ct mucoasa esofagian rmne la pH 450: caexie (IMC 6 scaune/zi, cu snge Febr > 37,8 grade C, minimum 2 zile din 4 Tahicardiesinusal (AV > 90/min) Hemoglobina < 10,5g/dl VSH > 30mm la 1h sau PCR > 30mg/dlDiaree uoar (< 4 scaune/zi), cu snge n cantitate mic sau prezent inconstant Fr febr Ficardie Hemoglobina > 11,5g/dl VSH < 30mm/1h sau PCR normal Criterii situate ntrepuseele uoare i moderateActivitate severActivitate uoarActivitate moderat1365. Diagnostic pozitivDiagnosticul pozitiv n boala Crohn i n rectocolita ulcero-hemoragic se face pe bazacriteriilor clinico-biologice, endoscopice, radiologice i anatomo-patologice.BOALA CROHNDiagnostic endoscopicIleo-colonoscopia cu prelevare de biopsii este indicat pentru diagnosticul pozitiv histologic, detecia leziunilor incipiente, aprecierea extensiei afeciunii, diagnosticul diferenial cu alte colite i cu RCUH, detecia precoce a displaziilor/ malignizrii. Se efectueaz colonoscopia complet i cu examinarea ileonului terminal i endoscopie, pentru a evalua eventuala implicare a tractului digestiv superior. Leziunile endoscopice precoce sunt reprezentate de ulceraiile aftoide. n evoluie apar ulceraii de form i talie diferit (serpiginoase, n hart geografic sau rotunde). n stadiilensate apare aspectul caracteristic de piatr de pavaj datorit ulceraiilor profunde, confluente, care delimiteaz ntre ele insule de mucoas non-ulcerat. La colonoscopie maipot fi stenoze, frecvent ulcerate. Distribuia segmentar, discontinu i asimetric a leziunilor este o caracteristic endoscopic a bolii Crohn. Localizarea leziunilor este exclusiv la nivelul intestinului subire n 25-30% din cazuri, ileo-colic n 40-50% din cazuri i strict colonic n 15-25 % din cazuri, n special la btrni. Localizarea perianal (fisuri, fistule, abcese, supuraii perirectale) apare n peste 50% din cazuri. n0,5- 4 % din cazuri pot fi afectate segmentele proximale ale tractului digestiv(cavitatea bucal, esofag, stomac, duoden). Foarte rar boala se poate localiza laapendice.Diagnostic histologicMacroscopic pe piesa de rezecie se observ leziuni segmentare separate ntre ele de intervale de mucoas sntoas. Aceste leziuni sunt heterogene: ulcere aftoide, supradenivelri nodulare de mucoas, ulcere profunde, extinse, rotunde, serpiginoase sau liniare nconjurate de zone de edem. Alternana de supradenivelri nodulare ale mucoasei cu ulcere determin aspectul caracteristic de piatr de pavaj. Mai apar ulcere profunde, cu fisuri n peretele intestinal, ce reprezint punctul de plecare al unor abcese ifistulizri n organele vecine. Peretele intestinal este ngroat, iar mezenterul e ngroat i infiltrat, cu adenopatii hipertrofice. Prin aceste ngrori ale peretelui intestinal se formeaz stenoze cu lumen strmt, neregulat, unice sau multiple, cu segmente suprastenotice dilatate. Microscopic corespondentul histologic al ulceraiei aftoide este o mic ulceraie la baza criptei glandulare, care se mrete n timp i se extinde lanivelul mucoasei i submucoasei; se poate extinde prin muscular i seroas, dnd natere fisurilor. Toate straturile peretelui intestinal prezint infiltrat limfoplasmocitar abundent i o colagenizare marcat. 137n straturile profunde ale mucoasei exist o hiperplazie limfoid i celule epiteliale dispuse n grupuri, formnd microgranuloame. Markerul de boal este granulomul cu celule gigante. Este prezent n 40-70 % din cazuri. Poate fi gsit i n ganglionii mezenterici i ficat precum i n intestin, la distan de leziunea propriu-zis. Histopatologia n abena granulomului poate defini o leziune compatibil cu o boal Crohn. n concluzie exist o atingere segmentar, discontinu, transmural, cu prezen de granuloame, cu infiltratinflamator i complicaii grave ce duc la stenoze i fistule n organele vecine.Diagnostic radiologicRadiografia abdominal pe gol este util n diagnosticul complicaiilor perforaie, ocluzie intestinal. Examenul baritat cu dublu contrast evideniaz ulceraiile aftoide sub forma unor mici depozite de substan de contrast nconjurate de un halo transparent. Mai pot fi evideniate leziuni unice sau multiple desprite de zone sntoase aspectul de petre de pavaj, stenoze pn la semnul sforii, fistule. Cnd exist suspiciunea de stenoz,amenul baritat este contraindicat. Metodele imagistice noi folosite n evaluarea bolilor inflamatorii intestinale sau a complicaiilor acestora sunt: ecografia cu sonda de nalta frecven, tomografia computerizat, RMN. Ecografia cu sond de nalt frecvene 5 i 7,5 MHz, cu o specificitate i sensibilitate mai mare dect ecografia normal, poate vizualiza ngroarea ileal, fistule transmurale, ulceraii, remanierea canalului anal cu fistulele respective. Tomografia computerizat este examinarea de referin pentru structurile intestinale: atest toate traiectele fistuloase, ulcerele penetrante, coleciile abcedate. Rezonana magnetic nuclear d informaii exacte despre localizareasegmentelor afectate i circumferina leziunilor. Atest prezena fistulelor, stenozelor, a leziunilor perianale i perirectale. Examenele biologice n puseele de activitate apare creterea valorilor markerilor nespecifici de inflamaie: PCR, 2-globuline,fibrinogen, VSH, trombocitoz, leucocitoz. Se monitorizeaz proteina C reactiv ca marker biologic de activitate a bolii (PCR se normalizeaz rapid odat cu remisiunea inflamaiei). Se mai urmresc n evoluia bolii hemoglobina, hematocritul, sideremia, feritina, albumina, factorul XIII din cascada coagularii. n complicaiile toxice (megacolon toxic, perforaie, abces) apare leucocitoz cu deviere la stnga a formulei leucocitare, acidoz metabolic, creterea lactatului, scderea fibrinogenului i apariia produilr de degradare a fibrinei uneori (atenie la coagularea intravascular diseminat !!!). 138RCUHDiagnostic endoscopicSigmoidoscopia/colonoscopia sunt indicate pentru detecia leziunilor incipiente, evaluarea extensiei i activitii bolii, diagnosticul diferenial cu alte afeciuni (BC),aprecierea rspunsului terapeutic, urmrirea displaziei i malignizrii. Reprezint contraindicaie pentru colonoscopie formele severe, cu risc de perforaie. n aceste forme se poate tenta sigmoidoscopia, care are un risc mai mic de perforaie. n RCUH apareo distribuie tipic a leziunilor: strict colonic, ncepnd de la nivelul rectului i extinzndu-se proximal, fr a depi valva ileo-cecal, cu o demarcaie net ntre mucoasa afecta normal. Leziunile precoce sunt granularitatea mucoasei, cu tergerea luciului i hiperemie. Apar ulterior ulceraii mici, superficiale, care cresc progresiv n dimensiuni. n fazele active pot fi acoperite de exudat muco-purulent sau hemoragic. n zonele de confluen a ulceraiilor apar i denivelri pseudopolipi inflamatori zone de regeerare a mucoasei,cu esut de granulaie, ce nu se malignizeaz. n faza de remisiune serepar epiteliul, cu formarea unei mucoase atrofice cu vascularizaie vizibil. Mai pot aprea pseudopolipi, dar nu exist sngerare i ulceraii. Exist forme cronice continue,cu fenomene de reparaie concomitente cu cele de distrucie, ce duc la atrofia mucoasei rectale, cu aspect granular, hemoragii i ulcere. n formele tardive apar scurtride colon i rect, ngustri de lumen colic i rectal, tergerea haustraiei colonice i o reracie sclerolipomatoas. Toate acestea duc la microcolie i microrecie. Localizarea leziunilor este exclusiv la nivelul rectului i colonului. n raport cu extensia boliiavem proctite, proctosigmoidite, colite stngi, colite stngi extinse, pancolite. Ileonul nu e niciodat prins de procesul inflamator, ns inflamaia cecului din pancolite duce la refluarea n ileon a coninutului cecal cu o ileit de reflux (backwash ileitis).RCUH stadializare endoscopicSTADIUL 0 (remisiune) STADIUL 1 (activitate uoar) Mucoasa palid, vase tortuoase (scurte, fr ramificaii de ordinul 2,3) Mucoasa granular, hiperemic, fr luciu, cu vase parl vizibile; poate sngera uor la atingerea cu endoscopulSTADIUL 2 Mucoasa hiperemic, edemaiat, reea vascular absent, (activitate moderat) uneoi mici ulceraii; sngereaz spontan sau la atingerea cu endoscopul STADIUL 3 (activitate sever) Mucoasa hiperemic, edemaiat, cu ulceraii multiple de dimensiuni variabile(2-4 mm), superficiale, neregulate, care sngereaz difuz la atingerea cu endoscopul, acoperite pe alocuri de exudate mucopurulente i hemoragice139Diagnosticul diferenial endoscopic ntre RCUH i BC (Sands B-2002)Caracteristic Localizare Interesare rectal Leziuni proximale > distale Leziuni continue Leziuni discontinue Leziuni simetrice Ulceraii aftoide Ulceraii liniare Fisuri Ulceraii neregulate Aspect de piatr de pavaj ngroare perete Stenoze Fistule RCUHstrict colonic obligatorie nu caracteristice nu frecvente rareori nu nu caracteristice nu nu nu BC orice segment al tubului digestiv rar frecvent rareori caracteristice rareori caracteristice caracteristice caracteristice rare caracteristic caracteristic frecvent caracteristicMucoasa normal ntre leziuni nurare; scurte i largi caracteristice; multipleDiagnostic histologicMacroscopic mucoasa apare friabila, cu aspect granular, edem, hiperemie, ulceraiisuperficiale neregulate, variabile ca mrime. Leziunile pornesc de la nivelul rectului i se extind proximal, dar nu depesc valva ileo-cecal. n formele severe apar pseudopolipi (polipi inflamatori), avnd la baz esutul de granulaie. Microscopic leziunile inflamatorii sunt limitate la nivelul mucoasei i submucoasei. n perioada de activitate apar: infiltrat inflamator cu predominana neutrofilelor n mucoas i submucoas,neutrofile diseminate ntre celulele glandulare (criptite), neutrofile n lumenul glandular (abces criptic), reducerea numrului de celule productoare de mucus. n perioada de remisiune apar: infiltrat inflamator cronic limfoplasmocitar, anomalii arhitecturale epiteliale (reducerea numrului de cripte glandulare, atrofia sau scurtare criptelor).Diagnostic radiologicRadiografia abdominal simpl pune diagnosticul complicaiilor: megacolon toxic, perforaie, ocluzie. Examenul radiologic cu dublu contrast apreciaz distensibilitatea colonului. Iniial se evideniaz aspectul neregulat, fin granular al mucoasei, scderea distensibilitii colonului i dehaustrarea. Ulterior apar ulceraiile ce dau pe imagineade profil aspectul de spiculi marginali i imagini de adiie, iar pe cea de fa pete opace suspendate. n stadiile avansate apar ulceraiile n buton de cma. Examenul radiolocu substan de contrast este contraindicat n RCUH sever/fulminant, avnd risc de precipitare a megacolonului toxic. 140Alte metode imagistice: Scintigrafia cu leucocite marcate cu Tc evideniaz acumularea de neutrofile n esutul inflamat, permite aprecierea localizrii, extinderii i activitii procesului inflamator. CT i RMN sunt eficiente n evaluare activitii i complicair bolii, n diagnosticul diferenial RCUH/ BC, in evaluarea perineului. Ecografia pune n eviden ngroarea moderat, de 7-8 mm, a peretelui colonic, cu hiperecogenitatea submucoasei i pstrarea diferenierii straturilor pentru o perioad ndelungat.6. Diagnostic diferenialSe impune diagnosticul diferenial cu bolile intestinale de diverse etiologii (infecioas, vascular, malign, medicamentoas, altele) i diagnosticul diferenial ntre boalaohn i rectocolita ulcero-hemoragic.A. Colitele infecioaseLa debutul bolii se face diagnosticul diferenial cu colitele infecioase. Frecventacestea au manifestri clinice similare cu bolile inflamatorii intestinale, mai ales cu RCUH (diaree sanguinolent, dureri abdominale). Aspectul endoscopic din unele colite infecioase este foarte asemntor cu cel din RCUH. De reinut c este posibil cao infecie acut s declaneze un prim puseu al unei boli inflamatorii intestinale preexistente/latente. Mai frecvent ntlnite sunt urmtoarele afeciuni: - Colitele bacteriene determinate de Salmonella, Shigella, Campylobacter, Escherichia coli. - Colitele parazitare determinate de Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Balantidium coli. - Colitele determinate de germeni cu transmitere sexual, mai frecvente fiind proctitele determinate de Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Herpes simplex (HSV), Treponema pallidum asemntoare ca manifestri cu proctita ulcero-hemoragic. - Colitele determinate de germeni oportuniti (Cytomegalovirus, Histoplasma, Mycobacterium avium) la pacienii imunodeprimai. - Tuberculoza intestinal frecvent apare afectarea ileonului terminal i uneori a ceco-ascendentului. Tuberculoza intestinal este o boal stenozant, fistulizant i malabsorbtiv, cu manifestri similare cuboala Crohn. Diagnosticul de certitudine este histopatologic. - Ileita determinat de Yersinia enterocolitic. De reinut c n yersinioz pot aprea i manifestri extraintale similare celor din boala Crohn. Pentru diagnosticul acestor afeciuni examenele folosite sunt coproculturile bacteriene sau virale, examenele coproparazitare,testele serologice (Chlamydia, HSV, CMV, Yersinia), examenul histologic al biopsiilor de mucoasa (HSV, CMV). Pentru 141Entamoeba se face examen microscopic pe lam al exudatului care acoper ulceraiile amoebiene, cu vizualizarea direct a germenului.B. Afeciunile vasculare- Colita ischemic apare la persoanele vrstnice cu afeciuni cardiace i se manifest prin scaune diareice sanghinolente, dureri abdominale. Uneori diagnosticul cu boalaCrohn este dificil, chiar pe criterii endoscopice i histologice. Diferenierea seface pe evoluia n timp, care este spontan ctre vindecare n sptamni n colita ischemicboala Behet apar ulceraii aftoide ileo-cecale, orale i genitale i manifestri extraintestinale asemntoare cu cele din boala Crohn. - Exist vasculite cu afectare intestinal, care pot avea ca simptome diareea sanghinolent.C. Colitele microscopice- Colitele microscopice (colagen i limfocitar) se caracterizeaz prin depunerea unuistrat de colagen i/sau a unui infiltrat limfocitar sub membrana bazal epitelial colonic. Apare la femeile de vrst medie i se manifest prin diaree apoas. Diagnosticul este exclusiv histopatologic, deoarece endoscopic nu exist modificri la nivelul mucoasei colonice.D. Afeciunile maligne- Limfomul intestinal poate avea manifestri clinice similare bolii Crohn. Diagnosticul diferenial se face pe baza localizrii leziunilor, aspectului endoscopic, radiologic i examenului histopatologic.E. Afeciunile induse de medicamente- n acest caz avem anamneza pozitiv pentru consumul de antibiotice (colita pseudomembranoas), AINS (enterita AINS-indus), anticoncepionale (colita contraceptiv-indus). n cazul colitei pseudo-membranoase examenul pozitiv pentru Clostridium difficile certific diagnosticul.F. Afeciunile anale- Proctitele ulcero-hemoragice pot avea ca singur manifestare rectoragiile n cantitate mic la sfritul defecaiei, putnd fi confundate cu rectoragiile determinate de hemoroizi sau de fisuri anale. - Fistulele n regiunea anal, n special cele recurente,trebuie ntotdeauna s ridice suspicinea de boal Crohn.G. Alte afeciuni- Sindromul de intestin iritabil se manifest cu scaune diareice explozive (dar fr snge sau puroi, uneori cu mucus), dureri abdominale, dar fr scdere ponderal. De reinut ns c diagnosticul de intestin iritabil este ntotdeauna un diagnostic de excludere. 142- Diverticuloza complicat cu diverticulit se poate manifesta cu dureri abdominale,febr, scaune sanghinolente. - Colita radic poate aprea la civa ani dup radioterapia la nivelul bazinului i poate determina rectoragii repetate. - Uneori boala Crohn la debut poate avea manifestri asemntoare cu apendicita. - Enteropatia glutenic are ca manifestri diareea cronic, scderea ponderal datorit intoleranei la gluten. Diagnosticul este serologic- anticorpii anti-endomisium, anti-transglutaminaz i examenul histologic din biopsiile duodenale.H. Diagnosticul diferenial clinico-patologic BC-RCUHBoala Crohn Dureri abdominale Febr Leziuni anale Fistule Afectare esogastric i duodenal Afectare Topografie Segmentar Heterogen Stenoze segmentare Ulceraii aftoide Afectare rectal Continuitate lezional inflamaie Histologic granulom epitelioid Degenerescen malign Posibil 3-5 % din cazuri ileal ileocolic 95% n fosa iliac dreapt Rectorscaune cu snge Rare RCUH 85% din cazuri n stnga ConstanteFrecvent n infecii, abcese, Rar fistule Foarte frecvente, 50-75% din cazuri 70% Posibil 30% 50% Predominent proximal Da Da Frecvente Da Inconstant Nu Transmural Inconstant Distal Nu Nu Rare (inflamatorii, variabile) Nu Obligatorie Da Mucoas, submucoas Absent Rare < 10% 0,5% Nu Nu (ileit de reflux)7. Complicaii7.1 Complicaiile intestinale n BCComplicaiile intestinale n BC sunt abcesele i fistulele, manifestrile perianale, stenozele, cancerul colo-rectal sau de intestin subire. Abcesele apar la 15-20% dinpacienii cu BC; se pot dezvolta n cavitatea peritoneal, retroperitoneal sau perianal. Diagnosticul este clinic (febr, durere localizat, uneori mase palpabile n abdomen), biologic (leucocitoz, markeri de inflamaie 143crescui), imagistic (CT evalueaz cel mai bine extensia, ecografie). Tratamentul este chirurgical asociat cu antibioterapie cu spectru larg. Fistulele apar la 20-40% din pacienii cu BC. Cele mai frecvente sunt fistulele entero-enterale, enterocutanate. Mai apar fistule entero-vezicale, entero-vaginale. Din punct de vederesimptomatic fistulele se pot manifesta cu febr, dureri abdominale, diaree, fecalurie, pneumaturie. Se ncearc ntr-o prima etap nchiderea fistulelor entero-enterale prin mijloace non-chirurgicale: nutriie parenteral total, Metronidazol, imunosupresoare (Azatioprina/Metotrexat/ Ciclosporina), anticorpi monoclonali (Infliximab, Adalimumab). n caz de nereuit se indic abordul chirurgical al traiectelor fistuloase.Manifestrile perianale sunt des ntlnite n BC. Pot aprea hemoroizi, fisuri anale laterale sau, mai grav, fistule i abcese perianale/perirectale. n cazul fistulelor se tenteaz tratamentul cu Metronidazol. n absena rspunsului se recomand rezecia chirurgical a traiectului fistulos. Abcesele se dreneaz chirurgical. Stenozele apar frecventn evoluia bolii Crohn, att la nivel ileal, ct i colonic. Spre deosebire de RCUH, unde stenozele sunt inflamatorii i tranzitorii, n BC apar stenoze fibroase (lungi, strnse, nedistensibile). Clinic se manifest ca sindrom subocluziv sau ocluziv. Se recomand evaluarea extensiv a stenozelor (examene radiologice, endoscopie cu prelevare de biopsii multiple din zonele de stenoza), deoarece frecvent la nivelul lorapare degenerarea malign. Stenozele pot aprea la nivelul zonelor de anastomoz dup ointervenie chirurgical. Riscul de dezvoltare a cancerului colorectal n boala Crohneste semnificativ mai mic dect n pancolita ulcero-hemoragic. Factori de risc sunt prezena stenozelor sau a segmentelor digestive scoase din circuit (by-passate prinfistule sau prin derivaii chirurgicale), evoluia de lung durat, debutul la vrst tnrcul de transformare neoplazic apare dup 7-10 ani de evoluie; n cazurile care asociazcolangita sclerozant, crete riscul de cancer colo-rectal de la debutul bolii; de asemenea, crete riscul de colangiocarcinom. n BC cu afectarea intestinului subire pot aprea adenocarcinoame la acest nivel. Riscul e foarte mare n segmentele stenozate sau by-passate chirurgical.7.2 Complicaiile intestinale n RCUHComplicaiile intestinale n RCUH sunt megacolonul toxic, perforaia, hemoragia digestiv inferioar sever, stenozele, cancerul colo-rectal. Megacolonul toxic este o complicaie rar, care apare n formele severe, cu afectare extins (pancolite la debut). Semanifest prin dilataia acut a colonului cu oprirea tranzitului pentru gaze i materiifecale, cu stare toxico-septic grav (febr > 38 grade C, tahicardie sinusal > 120 bti/min, leucocitoz 18-20000/mmc, deshidratare, hipotensiune arterial, diselectrolitemie). Diagnosticul se pune prin examinarea radiologic abdominal simpl, cu evideniereadilatrii colonului, mai ales a transversului, pn la 8-10 cm. Terapia const n repausdigestiv, aspiraie nazogastric, corecie hidro-electrolitic, antibiotice cu spectru larg, corticoterapie parenteral. 144Dac n 48 de ore nu apare rspuns la tratamentul medical, se intervine chirurgical (colectomie) pentru profilaxia perforaiei colonice. Perforaia colonic poate aprea datorit ulceraiilor ntinse care devin penetrante, mai ales n cazul megacolonului toxic sau la debutul RCUH ntr-o form fulminant. Diagnosticul se face radiologic prezena pneumoperitoneului la radiografia abdominal simpl. Chiar n condiiile tratamentului maximal (reechilibrare hidro-electrolitic, antibioterapie cu spectru larg, interveniechirurgical de urgen) mortalitatea este de circa 50%. Hemoragia digestiv inferioar sever este rar ntlnit (2-5%), apare n formele severe de boal. Terapia este suportiv (trasfuzii de snge); foarte rar este necesar colectomie de urgen pentru oprirea sngerrii.Stenozele apar mult mai rar dect n BC i sunt de cele mai multe ori inflamatorii i reversibile. Totui, se recomand prelevarea de biopsii multiple din zonele de stenoza, deoarece acestea pot fi asociate cancerului colonic. Cancerul colorectal estemai frecvent la bolnavii cu RCUH dect n populaia general. n RCUH apare risc crescut de cancer colo-rectal n urmtoarele situaii: pancolit, debutul bolii n copilrie/ adolescen, dup 8 ani de la debutul afeciunii. Dup primii 8 ani, cu fiecare decad riscul cretecu 10%, iar dup 30 de ani de evoluie ajunge la 30%. De aceea, dup 8 ani de la debutul afeciunii, se recomand supraveghere colonoscopic la maximum 2 ani, cu prelevareade biopsii circumfereniale din 10 n 10 cm, pentru detectarea precoce a displaziei. De asemenea, se preleveaz biopsii din masele lezionale i din stenoze. n displaziile uoare se recomand intensificarea urmririi colonoscopice la 3 luni, iar n displazia sever colectomia profilactic. Studiile au indicat scderea riscului de cancer colo-rectal la pacienii care au fost tratai cu derivai de 5-ASA pentru meninerea remisiunii (Mesalazin 1-1,5g/zi). Aceasta se explic prin stimularea apoptozei celulelor maligne de ctre Mesalazin.7.3 Complicaiile extraintestinale n BC i RCUHAvem de-a face cu complicaii extraintestinale propriu-zise i cu manifestri extraintestinale ale BC i RCUH. Simptomele extraintestinale asociate sunt articulare, cutanate, oculare, hepatobiliare, reno-urinare, vasculare. Unele din aceste manifestri evolueaz odat cu inflamaia intestinal i rspund la tratamentul specific, altele evoueaz independent de boala de fond, pot continua i dup ablaia chirurgical a segmentului bolnav sau dup remisiunea bolii. Manifestri articulare: poliartrite, monoartrita, spondilita. Poliartrita articulaiilor mari sau monoartrita evolueaz odat cu puseul de boal digestiv i sunt controlate de tratamentul specific bolii. Sacrolieita i pelvispondilita se asociaz frecvent cu haplotipul HLA B27 i evolueaz independent de boala intestinal. Sacroileita izolat, frecvent asimptomatic, se asociaz cu RCUH. Spondilita ankilozant precede n unele cazuri manifestrile bolii Crohn. 145Manifestri cutanate: eritem nodos, pioderma gangrenosum. Eritemul nodos apare n 24% din cazurile de BC, evolueaz n funcie de inflamaia digestiv i rspunde la terapia spcific. Pioderma gangrenosum este o dermatit neutrofilic; reprezint o dilacerare a prilor moi i a dermului cu necroz aseptic. Apare n cazurile de RCUH severe i extinse i rspnde la tratamentul specific bolii. n cazuri rare complicaia poate fi controlat numai prin tratament imunosupresor sau colectomie total. Manifestrile oculare (uveite,episclerite, conjunctivite) rspund la terapia corticoid local. Manifestri hepato-biliare: pericolangita, colangita sclerozant primitiv, colangiocarcinomul. Pericolangita este suspectat n cazul valorilor crescute ale fosfatazei alcaline. Diagnosticul este histologic. Colangita sclerozant primitiv (CSP) este o afeciune care aparela 1-4% din cazurile de RCUH i mai rar n BC i evolueaz independent de boala de baz. Circa 80% din cazurile de CSP apar n asociere cu o boal inflamatorie intestinal, cunoscut sau nu. De aceea, diagnosticul de colangit sclerozant la un pacient impune examinarea colonoscopic, chiar i la pacienii fr simptome de tip intestinal. n colangitasclerozant apare distrucia progresiv a ductelor biliare intra i extrahepatice. Biologic apare colestaza precoce, icter. Diagnosticul pozitiv se face prin colangio-RM sau colangiografie endoscopic retrograd. Evoluia CSP n timp este ctre ciroza hepatic. Colangiocarcinomul poate complica n timp CSP. Prezena CSP mrete riscul de dezvoltare a unui cancer colo-rectal la un pacient cu boal inflamatorie intestinal. Manifestri reno-urinare: n BC pot aprea amiloidoza renal, fistulele enterourinare manifeste ca infecii urinare trenante, extensia retroperitoneal a inflamaiei intestinale cuureterohidronefroz. Amiloidoza renal este o complicaie grav, care evolueaz independent de boala de baz i duce la insuficien renal cronic. Manifestri vasculare: vasculite,anemie hemolitic autoimun, tromboze venoase i trombembolii datorate trombocitozei cu hipercoagulabilitate din puseul acut de boal. Complicaiile extraintestinale propriu-zise se datoreaz malabsorbiei sau pierderii diverselor substane-pricipii nutritive la nivelul segmentelor intestinale afectate. Pot aprea i datorit excluderii dincircuitul intestinal a unor segmente-fistule enteroenterale sau excluderea chirurgical, pn la sindromul de intestin scurt care apare dup rezecii repetate n boala Crohn. La nivelul ileonului terminal sunt absorbite o serie de substane importante pentru homeostazia organismului (vitamina B12, acizii biliari). n cazul afectrii inflamatorii a acestui segment digestiv apare malabsorbia B12, cu anemie secundar. Sunt cazuri n care e necesar substituia cu B12 injectabil pe via. Consecutiv scderii absorbiei acizilor biliari, scade i absorbia vitaminelor liposolubile (A, D, E, K), avnd drept urmare nictalopie, osteomalacie, 146deficite senzoriale de auz, de gust, hiperkeratoz, anemie. Deficitul de acizi biliari duce i la formarea de calculi colecistici. Malabsorbia microelementelor (fier, calciu, magneziu, zinc) are ca manifestri anemia, osteomalacia, ntrzierea n cretere, oligospermia, deficitele imune. De reinut c n tratamentul cu corticosteroizi absorbia calciului este redus, iar n tratamentul cu sulfasalazin e redus absorbia aciduluifolic. Exudaia proteinelor n lumenul intestinal, cu scderea secundar a capitaluluiproteic al organismului, explic apariia edemelor, deficitul proteinelor de transport. Pierderile mari de ap prin diaree i scderea absorbiei acidului oxalic favorizeazapariiai litiazei renale oxalice. Pentru a detecta din timp diversele carene se recomand determinri anuale ale nivelului seric de fier, feritin, calciu, magneziu, zinc, B12, acid folic, vitaminele A, D, E, K.8. TratamentTratamentul bolilor inflamatorii intestinale urmrete controlul manifestrilor clinice, reducerea ratei complicaiilor, ameliorarea calitii vieii i ameliorarea prognosticului pe termen lung. Conceptele terapiei constau n nutriie, tratament medicamentos,tratament chirurgical, tratamentul simptomatic.8.1. Nutriian episoadele de acutizare este foarte important ca segmentele intestinale i colonice afectate sa fie puse n repaus. De aceea se alege alimentaia enteral cu preparatespeciale (diete lichide cu greutate moleculara mare sau mic), care se administreaz frecvent pe sonda nazo-gastric sau intestinal i care se absorb complet n segmentele proximale ale tractului digestiv, punnd n repaus segmentele distale. Aceste preparate sunt echilibrate, acoper dozele zilnice recomandate de nutrieni i nu conin fibre sau lactoz. n episoadele de acutizare apare frecvent intoleran la lactoz de aceea episodul acut i o perioada dup acesta se evit preparatele care conin lactoz. Nu e tolerat laptele dulce, n timp de iaurtul i brnzeturile sunt destul de bine tolerate. ntimp unii pacieni i recapt tolerana la lactoz, alii nu; o parte din aceti pacienicorpi anti-proteine din lapte; pacienii respectivi trebuie s evite laptele i lactatele, att n episoadele de acutizare ct i n perioadele de remisiune. Nutriia parenteralmplic administrarea printr-un cateter venos central a soluiilor de nutrieni i ingrediente active (proteine, hidrai de carbon, lipide, vitamine i oligoelemente). Astfel este pus n repaus ntregul tract digestiv. Este indicat n formele foarte severe deboal Crohn, cu indice de activitate peste 450, n afectarea segmentelor superioareale intestinului subire, n cazurile care nu au rspuns la alimentaia enteral pe sond, sau atunci cnd exist semne de obstrucie intestinal 147(ileus, subileus), stenoze strnse, fistule. Nutriia parenteral se administreaz pe operioad de maximum 3 sptmni, cu atenie la posibilele complicaii-infecia de cateter iatoza hepatic. Se continu cu nutriie enteral cu preparate standard administrate pe osond jejunal. n boala Crohn se folosesc n terapie nutriia enteral sau parenteral, cufecte att pe starea nutriionala a pacientului, ct i pe activitatea inflamatorie. Nutriia enteral este recomandat n cazurile de malnutriie sever sau de retard al creteriia copii, att n faza activ ct i n cea de remisiune a bolii. Revenirea la alimentaia noral dup un episod acut se face prin introducerea treptat a diverselor alimente: se ncepe cu ceai slab, pesmei/pine uscat/biscuii; apoi se trece la fructe i legume preparate termic, cartofi, orez, paste, brnzeturi degresate, carne slab. n final, se adauggrsimi sub form de unt, margarin, ulei, carne, brnzeturi nedegresate. n perioadele deremisiune clinic se recomand n general o diet echilibrat, pentru a evita deficitelenutritive. Este foarte important meninerea unei greutai corporale ct mai aproape decea ideal (meninerea IMC ntre 18 i 25). Sunt numeroase studii care arat c o dieta hipercaloric hiperproteic, bogat n fibre i srac n carbohidrai duce la cretere n greutae: la pacienii cu stenoze cunoscute se evit alimentele care conin fibre, datorit riscului mare de ocluzie intestinal.8.2. Tratamentul medicamentosPrincipalele clase de medicamente folosite sunt preparatele de acid 5-aminosalicilic (5-ASA), corticosteroizii topici i/sau sistemici, antibioticele, agenii imunospresori, anticorpii anti-TNF-. Alegerea unuia sau mai multora dintre aceste medicamente depinde de afeciunea de baz (BC sau RCUH), de localizare, de severitatea afectrii, forma clinico-evolutiv i prezena complicaiilor. Tratamentul de inducere a remisiunii n episodul acut este diferit de cel de meninere a remisiunii fie difer preparatele, fie dozele.Preparatele de acid 5-aminosalicilic (5-ASA)Preparatele de acid 5-aminosalicilic (5-ASA) sunt de 2 feluri preparate sulfatate (Salazopirina) i preparate nesulfatate (Mesalazina, Olsalazina, Balsalazina). Salicilazosulfapiridina (Salazopirina) este compus dintr-o molecul de Sulfapiridin io molecul de acid 5-aminosalicilic (Mesalazin) legate printr-o punte diazo. n coloncca 75% din Salazopirina este scindat sub influena azoreductazelor bacteriene n cele dou componente ale sale: Mesalazina, care este componenta activ, i Sulfapiridina, care este lipsit de efect terapeutic i are numai rolul de transportor pentru Mesalazina, mpiedicnd absorbia prematur a acesteia n intestinul subire. Sulfapiridina este responsabil i de efectele adverse ale Salazopirinei (cefalee, grea, vrsturi, malabsorbia acidului folic; mai rar rash, hemoliz, granulocitopenie, oligospermie, pancreatit, fibroz pulmonar). O parte din acestea sunt doz-dependente i se coreleaz cu rataacetilrii hepatice a Sulfapiridinei. De aceea efectele adverse apar mult mai frecvent la acetilatorii leni. 148Componenta activ a Salazopirinei este acidul 5-aminosalicilic (5-ASA), care se absoarbe din colon n proporie de doar 20%, se ntoarce n ficat unde e acetilat i se elimin prin urin. Restul de 80% rmne n colon i i exercit efectul terapeutic, apoi se eliin fecale. Exist mai multe mecanisme prin care 5-ASA intervine n procesele inflamatorii de la nivelul colonului: scade producia de acid arahidonic i tromboxan A2, prin inhibarea lipooxigenazei; scade producia de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei; inhib eliberarea leucotrienei B4; inhib sinteza factorului activatorplachetar PAF; ndeprteaz radicalii liberi de oxigen; inhib sinteza IL-1 i IL-6 i a rceptorilor IL-2 n mucoasa intestinal; inhib factorul nuclear NF-kB responsabil de reglarea activitii genetice i a sintezei de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-); n concentraii mari poate inhiba migrarea i degranularea neutrofilelor. Preparatele non-sulfatate au ca avantaje buna toleran oral, efecte adverse reduse (prin dispariia din componena lor a Sulfapiridinei). Ele exist sub mai multe forme deprezentare i mai multe doze: tablete cu eliberare enteral a substanei active (la pH> 6), granule, supozitoare, microclisme, spume-foam Doza de atac este de 3-4 g/zi (1g x 3-4/zi) n administrarea per os sau 1,5g/zi (0,5g x 3/zi) n administrareatopic (supozitoare, clisme). Doza de atac se menine pn la remisiunea coprologic, apoise scade la 1,5-2g/zi doza de ntreinere pentru prevenirea recidivelor. Medicamentele administrate p.o. sunt eficiente la nivelul colonului i ileonului terminal. Singurul medicament eficient n localizrile pur intestinale este Pentasa 4g/zi. Supozitoarele acioneaz n proctite; clismele n colitele stngi.CorticosteroiziiCorticosteroizii reprezint unul din agenii terapeutici de baz folosii n bolile inflamatorii intestinale, intervenind att n inflamaia intestinal ct i n rspunsul imunologicrin mecanisme multiple: inhib proliferarea i diferenierea celulelor precursoare dinmduva hematoformatoare ctre celule inflamatorii, inhib migrarea celulelor inflamatorii din fluxul sanguin ctre tractul intestinal, inhib activarea acestor celule inflamatorii la nivelul tractului intestinal sau al altor zone de exemplu articulaii. Interfer cu metabolismul acidului arahidonic, ducnd la scderea sintezei de leucotriene i prostaglandine. Corticosteroizii au un efect direct asupra tuturor tipurilor de celule inflamatorii, inhibnd eliberarea de mediatori ai inflamaiei de la nivelul acestor celule, scznd astfel producia de citokine proinflamatorii (IL-1, IL6). Corticosteroizii sistemici (prednison, prednisolon, metil-prednisolon) sunteficieni n tratamentul puseelor de activitate moderat-severe sau fulminante de boal Crohn sau colit ulcerativ. Ei se pot administra per os, ncepnd cu o doz de 0,5-1mg/kgc/zi de prednison, cu scderea treptat a dozelor odat cu rezoluia simptomelor, iniialscznd cu 10 mg/sptmn, apoi cu 5mg/sptmn, pn la ntreruperea tratamentului. n foe se indic corticoterapia pe cale parenteral (prednisolon 40-60mg/zi iv). 149Efectele adverse numeroase i importante ale corticosteroizilor limiteaz folosireaacestora la episoadele acute i pe o perioad scurt. Nu se indic folosirea acestora n meninerea remisiunii sau n profilaxia recidivelor postoperatorii. Pentru aceasta sunt foarte eficiente preparatele pe baza de 5-ASA (Mesalazina). Exist cazuri n carepacientul devine cortico-dependent, adic la ntreruperea/ scderea dozelor de corticosteroizi simptomatologia revine. n aceste cazuri se recomand reducerea n trepte adozei de corticosteroid, pn la oprire, cu instituirea simultan a terapiei imunosupresoare (azatioprin, 6-mercaptopurin), care se va menine 3-4 ani. Tratamentul corticoid se ntrerupe gradual, pentru a da timp corticalei suprarenale a crei secreie decortizol a fost inhibat, s i recapete capacitatea de sintez. Efectele secundare ale corticosteroizilor sunt serioase i limiteaz folosirea lor pe termen lung. Cteva dintre aceste efecte sunt enumerate mai jos: cretere n greutate, facies cushingoid, vergeturi, peteii, acnee, atrofia corticalei suprarenale, hipertensiunea arterial, scderea toleranei la glucoz (se poate ajunge pn la diabet corticoid), osteoporoz, cu posibilitatea apariiei de fracturi spontane (uneori e necesar administrarea de calciu i vitamina D profilactic), necroz osoas aseptic, dezechilibre electrolitice, cataract, glaucom, insomnie, psihoza, neuropatii, miozite, atrofie muscular, susceptibilitate crescut la infecii (tuberculoz, micoze), afectarea creterii la copii. De aceea, nainte de a ncepe tratamentul cu corticosteroizi trebuie exclus o boala infecioas(mare atenie la tuberculoz) sau prezena de abcese (atenie la abcesele care pot aprea nboala Crohn!) Un preparat corticoid folosit cu rezultate bune n boala Crohn esteBudesonide. Acesta este un corticosteroid topic, care este metabolizat n ficat la prima trecere n proporie de 90%, doar 10% intrnd n circulaia sistemic. Din acesta, 90% este legat de albumin, fiind astfel inactivat. Rezult o biodisponibilitate sistemic foarte mic a Budesonidului, ceea ce face ca efectele secundare sistemice careapar la celelalte preparate cortizonice sa fie mult diminuate, iar rspunsul axului cortico-hipotalamohipofizar s fie meninut. Budesonide are acitvitate antiinflamatorie similar cu a glucocorticoizilor clasici, exprimat ns numai la nivelul ileonului terminal i colonului drept. nveliul entero-solubil al capsulei de Budesonide permite eliberarea substanei active la un pH > 6,4, aceast valoare a pH-ului fiind atins n ileonul terminal. Budesonide capsula de 3mg este utilizat n doza de 3mg x 3/zi n puseele de acutizare uoare i medii din boala Crohn cu afectare a ileonului terminal i/ sau a colonului ascendent. Rata de remisiune este similar cu a coricoizilor sistemici, dar rata efectelor adverse este mult mai mic. Preparatele de Budesonide nu sunt eficace oral n RCUH deoarece nu se elibereaz substana activ n segmenteledistale ale colonului, care sunt cel mai frecvent afectate. n caz de iniiere a terapiei unui episod de acutizare cu corticoizi sistemici, se poate face trecerea ntimp la Budesonide. Trecerea se face treptat, prin scderea dozei de corticoid sistemic cu 10 mg/sptmn, cu adugarea Budesonide n doza standard de 3mg x 3/zi. Apoi dozade corticod sistemic este redus n continuare gradual, pn la oprire, cu meninerea dozei standard de Budesonide. 150Exist i preparate de Budesonide sub forma de microclisme de retenie, care sunt eficiente n formele distale de RCUH i boala Crohn.AntibioticeleAntibioticele cu spectru larg sunt folosite n cazul suprainfeciilor, n formele grave de boal, cu febr i leucocitoz marcat; de asemenea se folosesc n tratamentul complicailor bolii Crohn abcese, fistule, sindrom de poluare bacteriana aprut n contextul unei stenoze sau al unei derivaii chirurgicale. Antibioticele folosite frecvent sunt Ciprofloxacina i/sau Metronidazolul. Ciprofloxacina 500mg x 2/zi se administreaz singur sau n combinaie cu Metronidazolul n tratamentul fistulelor. Metronidazoluleste eficient n afectarea ano-rectal, n complicaiile perianale, profilaxia recidivelor post-operatorii. Doza recomandat este de 10-20 mg/kgc/zi, cu monitorizare neurologic i hematologic. Dac apare neuropatie periferic se ntrerupe tratamentul cu Metronidazol.Agenii imunomodulatoriAgenii imunosupresori blocheaz proliferarea, activarea i mecanismele efectorii alelimfocitelor. Cel mai frecvent folositi sunt Azatioprina i 6-Mercaptopurina; mairar se utilizeaz Metotrexatul, Ciclosporina. Azatioprina (AZA) este un antimetabolit care intervine n sinteza purinelor. Dup absorbie este convertit n proporie de circa 88% la 6-Mercaptopurina (6-MP), care este forma activ. 6-MP este metabolizat intracelular la metaboliii activi 6-Thioguanina. Atingerea unei concentraii stabile de 6-Thioguanin poate dura sptamni-luni, explicnd astfel aciunea ntrziat a Azatioprinecu efectele clinice care se observ dup 2-3, pn la 6 luni de la instaurarea terapiei.Exist bolnavi la care chiar doze mici de thiopurine dau mielosupresie; aceti pacieni au un deficit la nivelul enzimelor ce metileaz thiopurinele n derivai netoxicithiopurinmetiltransferaza- TPMT; de aceea se prefer dozarea TPMT nainte de ncepereatratamentului. Azatioprina (AZA)i 6-Mercaptopurina (6-MP) n doza de 2-3mg/kgc/zi,respectiv 1-1,5mg/kgc/zi, sunt indicate n: BC sau RCUH la pacienii cortico-dependei n efortul de a scdea sau elimina folosirea corticosteroizilor BC sau RCUH care au avut un puseu sever care a necesitat tratament corticoid, n efortul de a evitafolosirea pe viitor a corticoizilor BC sau RCUH care fac recdere la mai puin de 1an de la remisiune i care necesit tratament corticoid pentru re-inducerea remisiunii; BC pentru meninerea remisiunii, indiferent de distribuia bolii; e posibil ca imunosupresoarele s fie eficiente i n meninerea RCUH n remisiune, dar aceasta nu esteo indicaie stabilit, datele din studii fiind neconcludente deocamdat. 151Principalele reacii adverse sunt neutropenia i mielosupresia. De aceea n primele 2luni de tratament se monitorizeaz hemoleucograma iniial sptmnal, apoi la 2 sptamni, cutreruperea tratamentului la leucopenie < 3000/mmc, trombocitopenie < 70000/mmc sau scderea cu mai mult de 20% a valorii hemoglobinei. Dup normalizarea valorilor se poate face o a doua ncercare cu Azatioprina, folosind o doz redus la jumtate. n cazde reapariie a efectelor adverse se renun la terapia cu Azatioprin. Alte efecte adverse importante sunt hepatita, pancreatita, reaciile alergice. n caz de pancreatita, nu se mai ncearc a doua oar folosirea Azatioprinei! Metotrexatul (MTX) n doz de 15-25 mg/sptmna, n administrare p.o. sau injectabil, se folosete pentru inducerea remisiunii la pacienii cu BC activ refractar la alte tratamente sau la pacienii cortico-dependeni, la care se retrag corticoizii n paralel cu introducerea MTX. MTX induce remisiunea n 40/% din cazuri; efectul se instaleaz mai rapid dect la Azatioprin. MTXpoate fi utilizat i ca tratament de ntreinere la cei cu BC inactiv. Se recomand monitorizarea hemoleucogramei i enzimelor hepatice pe perioada tratamentului cu MTX. MTX este contraindicat la gravide din cauza teratogenicitii i pe perioada tratamentului se recomand contracepia pentru brbai i pentru femei. Datele actuale sunt insuficiente pentru a susine utilizarea sa pentru inducia sau meninerea remisiunii n RCUH. Ciclosporina poate fi folosit n cazurile rezistente la alte terapii. Rspunsul se instaleaz rapid (2 sptmni). Principalele indicaii sunt: Inducerea remisiunii n RCUH sevecortico-refractar administrare i.v.; n RCUH sever care nu rspunde la terapia cu corticoizi n doz mare administrai timp de 7-10 zile;o alt posibilitate n aceste cazuri este colectomia; n BC fistulizant (singura indicaie a Ciclosporinei n BC). Odat rspunsuterapeutic sau remisiunea obinute cu Ciclosporin i.v., trebuie continuat terapia cu Ciclosporin p.o. cteva luni, cu scderea, dac e cazul, a dozelor de corticoizi, iniierea AZA sau 6-MP ca tratament de ntreinere i profilaxia infeciilor cu Pneumocystiscarinii. Tacrolimus un inhibitor de calcineurin care inhib activarea limfocitelorT; este utilizat ca imunosupresor dup transplantul hepatic sau renal. S-au efectuat studii care au artat relativa eficien a Tacrolimus n boala Crohn forma fistulizant sau forma rezistent, dar deocamdat este utilizat rar. Pricipalul efect advers este nefrotoxicitatea.Anticorpii monoclonali anti-TNF- Anticorpii monoclonali anti-TNF- sunt reprezentai de Infliximab (Remicade), Adalimumab (Humira), Certolizumab pegol. Factorul de necroza tumoral (TNF-) este o citokina proinflamatorie eliberat de macrofagele prezentatoare de antigen i are un rolfoarte important n inflamaia intestinal din boala Crohn: - determin activarea autocrin a macrofagelor; 152- legarea TNF- la limfocitele T reprezint co-semnalul necesar pentru ca limfocitele T activate sa declaneze rspunsul imun; - induce expresia moleculelor de adeziunela nivel endotelial; - are efect procoagulant la nivel endotelial; - stimuleaz eliberarea de oxid nitric, factor activator plachetar i prostacicline la nivel endotelial; - activeaz diapedeza leucocitar i degranularea granulocitelor; - stimuleazproducia de metaloproteaze implicate n producere leziunilor intestinale. Anti-TNF iinfeciile Riscurile cele mai importante legate de administrarea anti-TNF sunt infeciile oportuniste, care pot avea o evoluie extrem de sever la aceti pacieni imunodeprimai. De aceea se verific minuios statutul infecios al pacientului- antecedente detuberculoz latent sau activ+ IDR la tuberculin n unele regiuni+radiografia pulmonar,antecedente de infecii bacteriene, fungice (candidoz oral sau vaginal, intertrigo),status dentar, examen ginecologic cu frotiu vaginal (Herpes Papiloma Virus), imunizarea anti-hepatit B, cu verificarea titrului anticorpilor la cei vaccinai. n cazde TBC latent se recomand instaurarea unui tratament tuberculostatic cu Izoniazid iRifampicin i reevaluarea necesitii tratamentului anti-TNF; acesta va fi temporizatminimum 3 sptmni. Reaciile adverse sunt reprezentate de infecii, care pot aprea la circa 20% din pacienii tratai; uneori avem de-a face cu infecii grave (tuberculoz pneumonie, celulit). Mai pot aprea, mai ales dup a doua administrare, febr, frison, erupiiurticariene, hipotensiune sau hipertensiune arterial, dureri precordiale, dispnee. Deoarece nu exist nc date suficiente n privina administrrii n siguran la gravideefectelor pe termen lung ale medicamentului, se recomand folosirea metodelor contraceptive n perioada tratamentului i cel puin 3 luni dup ntreruperea sa, att la femei, ct i la brbai. Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric de tip IgG care seleag specific de factorul de necroz tumoral, blocnd interaciunea acestuia cu receptorii si. Consensul ECCO 2006 recomand folosirea Infliximab n boala Crohn n urmtoarele cazuri: formele active moderat severe ileo-cecale, colonice sau n afectarea extins (> 100 cm) a intestinului subire, n caz de rezisten sau intoleran la corticoizi sau laimunomodulatoare (AZA, 6-MP, MTX); la pacienii cortico-dependeni n caz de eec sau intoleran la imunomodulatoare; pentru meninerea remisiunii cnd aceasta a fost obinut cuun anti-TNF, n caz de eec al imunomodulatoarelor; forma activ fistulizant, n caz de ec al drenajului, antibioticelor i imunomodulatoarelor, cu condiia s fi eliminat posibilitatea existenei unui abces (prin imagistic RM de obicei). 153Se recomand utilizarea Infliximab i n RCUH sever, care nu a rspuns, n ciuda terapiei adecvate cu corticoizi sau imunomodulatoare. nainte de iniierea tratamentului cu unanti-TNF se recomand s se stabileasc o strategie terapeutic pe termen lung, cu investigarea tuturor opiunilor posibile, s se aprecieze raportul risc-beneficiu, s i fieclar explicate pacientului strategia, beneficiile i riscurile, s se fac profilaxiacomplicaiilor. Infliximab ca terapie de inducie se administreaz n perfuzie cu durata de aproximativ 2 ore, n doza de 5mg/kgc, la 0, 2 i 6 sptmni. Efectul este rapid, cuscderea indicelui de activitate a bolii Crohn cu 70 de puncte n prima sptmn. La pacienii care rspund la tratament se ia n considerare terapia de ntreinere cu Infliximb- odoza de 5mg/kgc la 8 sptmni. O a doua abordare const n administrarea numai a terapiei de inducie, urmrirea evoluiei i administrarea din nou de anti-TNF n caz de recidiv; aceast a doua modalitate de abordare exist riscul de reacii alergice severe datorit formrii n timp de anticorpi anti-TNF alfa. La pacienii care nu au rspuns la terapiade inducie, nu exist indicaii de adminsitrare n continuare a Infliximab. Contraindicaiile absolute ale administrrii unui anti-TNF sunt infeciile severe, abcesele, insuficiena cardiac congestiv sever NYHA III/IV; contraindiciile relative sunt ICC moderat, patologia demielinizant scleroza multipl, neoplazie recent (< 5 ani), stenoze simptomatice, pacient vrstnic cu comorbiditi importante, dorina de sarcin. Adalimumab este un anticorp monoclonal uman, acioneaz la fel ca Infliximab, dar se administreaz subcutanat o dat la 2 sptmni. Se poate administra i pacienilor care nu au rspuns lafliximab. Efectele adverse sunt reprezentate de riscul de infecii. Riscul de reacii alergice scade considerabil, avnd n vedere c este un anticorp monoclonal uman, numurin, ca Infliximab. Alte efecte secundare: iritaie i durere la locul de puncie.Certolizumab pegol este un anticorp care conine un fragment Fab umanizat, care afost aprobat de FDA n aprilie 2008. Poate fi administrat pacienilor cu boala Crohnsever sau moderat care nu au rspuns la alte tratamente. Se administreaz subcutanatla 4 sptmni.ProbioticeleProbioticele sunt bacterii (frecvent lactobacili sau E.coli specia Nissle) caresupravieuiesc pasajului gastric i intestinal i ajung n colon. Aici se ataeaz la peretele intestinal i l protejeaz de atacul microorganismelor patogene. Pentru aceasta este necesar ca zilnic s fie administrate alimente imbogite cu cantiti suficiente de probiotice. Mai nou, probioticele au devenit un agent farmaceutic i se administreazsub form de soluii concentrate de anumite bacterii, n special E.coli Nissle. Sunt folosite n tratamentul de ntreinere la pacienii cu RCUH care nu tolereaz derivaii de 5ASA. Studiile au demonstrat c probioticele scad necesarul de corticoizi la majoritatea pacienilor. 1548.3 Tratament chirugicalLa pacienii cu boal Crohn intervenia chirurgical este necesar n 80% din cazuri la un moment dat n evoluia bolii. Indicaiile de intervenie imediat sunt rare: megacolonul toxic, perforaia, peritonita, ileusul, hemoragia masiv. Intervenia chirurgical este deasemenea indicat n caz de abcese (intr n discuie drenajul percutan al abcesului), perforaii acoperite, fistul n vezica urinar, compresia ureterului cu hidronefroz, subileus cronic cu stenoze fibroase. Indicaii relative de intervenie chirurgical sunt fistulele entero-cutanate, entero-vaginale, enteroenterice, fistulele anale. Iniialse tenteaz nchiderea fistulelor cu tratament medicamentos (antibiotic Ciprofloxacin i/sau Metronidazol, imunosupresor, anticorp monoclonal). O alt indicaie sunt formele refractare la tratamentul medicamentos. Recidiva post-operatorie este foarte frecvent n boala Crohn i de aceea se opereaz numai cnd intervenia nu poate fi evitatse ncearc excizia unui segment ct mai scurt de intestin, avnd n vedere posibilele intervenii chirurgicale viitoare i riscul de sindrom de intestin scurt. n colita ulcerativ necesitatea interveniei chirurgicale apare n megacolonul toxic, perforaie. O indicaie discutat a colectomiei totale este colita ulcerativ cronic refractar la steroizi sau steriod-dependent. De asemena este indicat cnd apare displazia epitelial risc de cancer colo-rectal. Procedurile chirurgicale sunt proctocolectomia total cuileostomie permanent sau cu formarea unui pouch (rezervor), proctocolectomia cu anastomoz ileo-anal, colectomia cu prezervarea rectului risc de recidiv a bolii la nivelul rectului.8.4 Tratament simptomaticSe face tratament simptomatic pentru ameliorarea durerii (antialgice, antispastice), pentru diaree. Sunt interzise opioidele datorit riscului de perforaie i/sau megacolon toxic; este acceptat loperamida- cte 2 mg dup fiecare scaun diareic. n cazuldeshidratrii/ dezechilibrelor hidro-electrolitice severe se face reechilibrareahidro-electrolitic. n caz de anemie sever (Hgb < 7g/dl) sunt necesare transfuzii sanguine.8.5 Tratamentul individualizat n boala Crohnnti trebuie stabilit clar sensul unor termeni frecvent ntlnii: Boala localizat afectaea intestinului (subire + gros) pe < 30 cm; frecvent ntlnit n afectarea ileo-cecal. Boala extins afectarea intestinului (subire + gros) pe > 100 cm (se refer la suma segmentelor discontinuu afectate). Boala activ: Puseu uor-CDAI = 150-220; Puseu moderat-CDAI = 220-450; Puseu sever-CDAI > 450. Remisiune: CDAI < 150 Rspuns la tratament: scderea CDAI cu minimum 100 puncte (se folosete in studiile clinice); trebuiefcut diferena ntre rspunsul la un tratament i remisiune. Recdere: reapariia simptomela un pacient n remisiune. 155Recidiv: reapariia leziunilor dup rezecia chirurgical complet a bolii macroscopice. recidiv morfologic apariia de noi leziuni de boal Crohn dup rezecia complet a boliiroscopice; frecvent aceste leziuni apar in neo-ileonul terminal i/sau la nivelulanastomozei, fiind detectate endoscopic, radiologic sau chirurgical; - recidiv clinic: reapariia simptomelor de boal Crohn dup rezecia complet a bolii macroscopice, nst de reapariia leziunilor de boala Crohn. Cortico-rezisten: persistena simptomelor inciuda corticoterapiei n doz echivalent cu prednisolon min 0,75mg/kgc/zi timp de 4sptmani. Cortico-dependen: - incapacitatea de a reduce corticoizii sistemici la o doza echivalent de prednisolon de < 10mg/zi sau Budesonide < 3mg/zi, n 3 luni de lainiierea corticoterapiei, fr ca aceasta s aib drept rezultat recurena bolii active; recdere la mai puin de 3 luni dup oprirea corticoterapiei.Tratamentul bolii Crohn activeBC ileo-cecal puseu uor BC ileo-cecal puseu moderat BC ileo-cecal puseu sever BC ilo-cecal puseu sever-recdere BC ileo-cecal rezisten/ intoleran la corticoizi sau imdulatoare BC colonic puseu uor BC colonic puseu moderat sau sever BC colonic recdeBC colonic rezisten/ intoleran la corticoizi sau imunomodulatoare Budesonide 9mg/zi Mesalazina beneficii limitate Nu sunt recomandate antibioticele Antibiotice numain suspiciunea de complicaii septice asociate Antibiotice numai n suspiciunea de complicaii septice asociateBudesonide 9mg/zi Corticoizi sistemici 1mg/kgc/zi Corticoizi sistemici (administrare oral sau intravenoas) Corticoizi sistemici n asociaie cu azatioprin/mercaptopurin/ metotrexat Infliximab/Adalimumab Intervenie chirurgical5-ASA (salazopirina) Corticoizi sistemici Corticoizi sistemiciBudesonide dac e implicat doar colonul proximal Metronidazolul induce un rspuns, dar nu remisiuneCorticoizi sistemici n asociaie cu azatioprin/mercaptopurin/ metotrexat Infliximab/Adalimumab Intervenie chirurgical156BC cu afectare extensiv a intestinului subire (> 100 cm de intestin subire afectat)Corticoizi sistemici asociai Intervenia chirurgical (striccu azatioprin/mercaptopurin/ turoplastia) n cazul stenometotrexat zelor lungi, fibroase Se adaug suport nutriional Risc crescut de sindrom datorit malabsorbiei importante de intestin scurt n cazul asociate rezeciilor intestinale repetateBC intestin subire Infliximab rezisten/intoleran la corticoizi sau imunomodulatoare BC esofagian/ gastro-duodeonal Inhibitor de pomp de protoni asociat, la nevoie, cu corticoizi sistemici i imunomodulatoare Infliximab ncazurile refractare Dilatri sauintervenie chirurgical pentru stenozeBoala Crohn forma sever / fulminantStarea acestor pacieni este grav. Se recomand reechilibrarea hidro-electrolitic, corticoterapie parenteral, antibioterapie cu spectru larg, repaus digestiv i nutriie parenteral total. Se impune consult chirurgical n prezena manifestarilor de ocluzie intestinal, mase abdominale palpabile, abcese, iritaie peritoneal.Boala Crohn perianalSe recomand tratament cu Metronidazol i Ciprofloxacin. n formele cu fistule care nurspund la tratamentul antibiotic se ncearc imunosupresoare (cicolsporina) sau Infliximab (formele fistulizante active). Se recomanda rezecia chirurgical a traiectelor fistuloase sau a abceselor perianale.Boala Crohn tratamentul de ntreineren cazurile n care remisiunea s-a obinut prin tratament cu 5-ASA sau coticosteroizinu este necesar terapia de ntreinere. Dac apar recderi frecvente, atunci se recomand imunosupresoarele (Azatioprina, Metotrexat) ca tratament de ntreinere. n cazurile n care remisiunea s-a obinut n urma unei intervenii chirurgicale, se recomand tratamentde ntreinere cu Mesalazin. Aceasta s-a dovedit eficient n profilaxia recidivelor post-operatorii. n caz de recurene sub Mesalazin se recomand folosirea imunosupresoarelor (Azatioprina, Metotrexat) n tratament de ntreinere.Tratamentul recderilorPentru inducerea remisiunii se folosete de obicei acelai tratament care a indus remisiunea anterioar. n caz de recdere precoce (< 3 luni) este indicat asocierea unuiimunomodulator pentru a preveni alte recderi. Nu este de obicei necesar reevaluarea distribuiei bolii. Boala Crohn corticodependent se recomand asocierea imunomodulatoarelor. n caz de eec se poate asocia Infliximab. 157Tratamentul recidivei postoperatoriiRecidiva dup rezecia complet a bolii macroscopice poate fi morfologic i clinic. Factorii prognostici pentru recidiv sunt patternul penetrant al bolii, rezecia ileal sauileo-colonic, cu anastomoza ileo-colonic, fumatul. Se recomand efectuarea unei colonoscopii la 6 luni de la operaie, pentru a identifica pacienii care prezint leziunisevere severitatea leziunilor fiind un factor prognostic pentru recurena simptomatologiei i, eventual, apariia complicaiilor.. Recidiva endoscopic este apreciat dupascorul Rutgeerts: 0 = fr leziuni; 1 = mai puin de 5 leziuni aftoide; 2 = mai multde 5 leziuni aftoide, cu mucoas normal ntre ele sau leziuni mai mari pe srite sau leziuni limitate la nivelul anastomozei (< 1cm); 3 = ileit aftoid difuz, cu inflamaia difuz a mucoasei; 4 = inflamaie difuz ileal, cu ulceraii mari, noduli, stenoze. Hiperemia i edemul nu sunt considerate semne de recidiv. Odat identificai pacienii cu leziuni importante, se poate opta pentru tratament cu derivai de 5-ASA in doze mari (valoare limitat reducerea cu 10% a riscului absolut de recidiv la 18-24 luni), antibiotice derivate de imidazol (eficiente pe perioada administrrii, dar avnd dezavantajul c nu pot fi utilizate pe termen lung risc de neuropatie periferic), imunosupresoare de tipul AZA, 6-MP (mai eficiente dect 5-ASA i antibioticele).8.6 Tratamentul individualizat n rectocolita ulcero-hemoragic RCUH distal (proctitai proctosigmoidita)n puseele de activitate uoar-moderat de prima linie se folosesc preparate topice pebaza de 5-ASA (supozitoare, microclisme de retentie) sau corticosteroizi topici(spume intrarectale sau microclisme de retenie). De reinut ca supozitoarele i spumele sunt eficiente n formele extinse pn la 20 cm de OA, iar microclismele n formele pnla 60 cm de OA. O alternativa este tratamentul oral cu 5-ASA sau Salazopirina n doza de atac (Mesalazina 2,4- 4,8g/zi, Salazopirina 3-4g/zi) Dac nu apare remisiunea se introduc n tratament corticosteroizii sistemici, n adminstrare oral (Prednison p.o. 30- 40 mg/zi). Dup obinerea remisiunii clinice se scad treptat dozele de corticosteroizi, pn la 0 i se introduce tratamentul de ntreinere cu derivai de 5-ASA p.o. sau topici n cazul puseelor de activitate sever de proctit/ proctosigmoidit se folosesc de la nceput corticoizi sistemici i 5-ASA topici-microclisme. n formele refractare se adaug la corticosteroizi tratament imunosupresor Ciclosporina sau Tacrolimus. n aceste cazuri tratamentul de ntreinere se va face tot cu imunosupresoare (Azatioprina, 6-Mercaptopurina).RCUH extins pusee uoare-moderate de activitateTratamentul de prima linie sunt 5-ASA sau Salazopirina oral, n doze de atac timpde 3-4 sptmni. 158n caz de rspuns favorabil se trece la terapia de ntreinere cu aceleai medicamente, dar n doze mai mici. n absena rspunsului dup 4 sptmni se introduc steroizii sistemici inistrare oral (Prednison 30-40 mg/zi). Dup obinerea remisiunii clinice se scad treptat dozele de corticosteroizi, pn la 0 i se introduce tratamentul de ntreinere cu derivai de 5-ASA sau Salazopirin oral.RCUH puseu sever de activitate/ RCUH fulminantStarea acestor pacieni este grav i riscul de complicaii severe megacolon toxic, perforaie, este mare. Se recomand reechilibrarea hidro-electrolitic, corticoterapie parenteral, antibioterapie cu spectru larg, repaus digestiv i nutriie parenteral total la nevoie. Urmtorul pas este administrarea de imunosupresoare (Ciclosporina) 10 zile, iar n caz de eec se pune problema colectomiei pentru controlul manifestrilor bolii.RCUH formele corticodependente sau corticorefractaren cazul puseelor de acutizare care nu rspund la administrarea de corticozi intravenos (forme corticorefractare) se indic folosirea imunospresoarelor att pentru inducia remisiunii (Ciclosporina, Tacrolimus), ct i n terapia de ntreinere (Azatioprina, 6-Mercaptopurina). La non-responsivi se recomand colectomia ca alternativ terapeutic. Exist cazuri n care remisiunea este indus de ctre corticoizii sistemici, dar aparereactivarea bolii atunci cnd se ncearc scderea dozelor de corticoizi sub o anumit valoare. Necesitatea administrrii unei doze de Prednison mai mare de 15 mg/zi pe operioad mai lunga de 6 luni defineste corticodepedena. n aceste cazuri este contraindicat continuarea terapiei cu steroizi, datorit riscului mare de efecte adverse pe care acetia l au n administrarea prelungit. Se recomand terapia imuno-supresoare cuAzatioprin sau 6-Mercaptopurin, pe o perioad de 1-4 ani.RCUH tratamentul de ntreinere/ meninere a remisiuniiDup obtinerea remisiunii se recomanda tratament de ntreinere pe via pentru a mpiedicaapariia recidivelor. Medicamentele folosite n tratamentul de ntreinere sunt derivaiide 5-ASA sau Salazopirina n administrare oral (Mesalazina 1-2 g/zi, Balsalazina 2,5 g/zi, Sulfasalazina 2-4g/zi de ales la cei cu artropatii reactive, Olsalazina1,5-3 g/zi la cei cu colita stnga sau intoleran la ali 5-ASA). n cazurile de proctit/proctosigmoidit se poate folosi Mesalazina topic 1 g/zi, cu sau fr Mesalazina n administrare oral. Totui, avantajele i dezavantajele continurii tratamentului cu aminosalicilai sunt de discutat la pacientul aflat n remisiune de peste 2 ani. Steroizii nu se utilizeaz pentru meninerea remisiunii, datorit efectelor adverse severe n administrarea pe termen lung. Azatioprina 1,5-2,5 mg/kg/zi sau Mercaptopurina 0,75-1,5 mg/kg/zi sunt rezervate ca tratament de ntreinere pentru cazurile cortico-refractare sau cortico-dependente 159i n cazurile de recurene frecvente sub tratament cu 5-ASA (formele de boal cronic-active). n caz de intoleran la produii 5-ASA o alternativ este tratamentul de ntreinereu Escherichia coli Nissle.9. Sarcina i bolile inflamatorii intestinaleEste recomandat ca sarcina s survin n perioada de remisune a unei boli inflamatorii. n acest caz probabilitatea de a da natere unui copil sntos este la fel de mare ca ila femeile sntoase. O activitate inflamatorie crescut a bolii la momentul concepieipoate afecta nefavorabil sarcina i este asociat cu o rat mai mare a complicaiilor (natere prematur, greutate mic la natere). n cazurile n care concepia se face n perioade remisiune, rata recderilor n cursul sarcinii este aceeai ca la femeile nensrcinate. n cazul concepiei n perioada de activitate a bolii, 2/3 din paciente vor ramne n faza activ, iar 2/3 din acestea vor avea o agravare a bolii. Cel mai mare risc pentru mam i ft este boala activ, nu medicaia folosit. Studiile nu au produs dovezi c embronul sau ftul ar fi afectat de tratamentul cu cortizon sau derivai de 5-ASA. Dac sarcina apare n timpul tratamentului cu unul dintre aceste preparate, medicaia nu trebuie suprimat, deoarece o cretere a activitii bolii reprezint un risc mult mai marepentru ft. Dac n timpul sarcinii apare un episod de acutizare, acesta trebuie tratat cu medicamente (derivai de 5-ASA, corticoizi sistemici) n dozele adecvate pentrua induce remisiunea ct mai repede. Pentru budesonide nu exist nc experien clinic sufiient. n ceea ce privete utilizarea anticorpilor monoclonali, datele nu sunt suficiente, aa c se recomand ca n timpul tratamentului i cel puin 3 luni dup ntreruperea lormeile i brbaii trebuie s foloseasc metode contraceptive, datorit riscului acestor medicamente de a produce complicaii ale sarcinii. Este permis alptarea la sn la mamele care sunt pe tratament cu derivai 5-ASA sau corticoizi sistemici n doz mic, deoarecedoar cantiti neglijabile din aceste medicamente trec n lapte. Se recomand totui reducerea ct mai rapid a dozei de corticoid. Este interzis alptarea la sn dac mamele sunt ntratament cu azatioprin, 6-mercaptopurin, metotrexat, ciclosporin, tacrolimus, infliximab.160Bibliografie selectivE.F. Stange, S.P.L. Travis, S. Vermeire, C. Beglinger, L. Kupcinkas, K. Geboes,European evidence based consensus on the definitions and diagnosis and management of Crohn's disease. doi:10.1136/gut.2005.081950a.2006;55;1-15 Gut. Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. Gheorghe L., 501 ntrebridespre patologia digestiv n sarcin. Gheorghe L., Gheorghe C., Vademecum n Gastroenterologie, Editura Nemira, 2002, 159-177. Lichtenstein G.R., Abreu M.T., Cohen R., Tremaine W., American Gastroenterological Association Institute medical position statement on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2006 Mar; 130(3): 935-9. Livia Biancone, Pierre Michetti, Simon Travis, Johanna C. Escher, Gabriele Moser, Alastair Forbes, JrgC Hoffmann, Axel Dignass, Paolo Gionchetti, Gnter Jantschek, Ralf Kiesslich, Sanja Kolacek, Rod Mitchell, Julian Panes, Johan Soderholm, Boris Vucelic, Eduard Stange, European evidence based consensus on the management of ulcerative colitis special situations, Journal of Crohn's and Colitis, 2008, 2, 63-92. M. Allez, Maladie de Crohn Biothrapies et stratgie thrapeutique DES Hpato-gastroentrologie de LIle-de-France, 2007-2008 R. Caprilli1, M.A. Gassull, J.C. Escher, G. Moser, P. Munkholm, A. Forbes, D.W. Hommes, H. Lochs, E. Angelucci, A. Cocco, B. Vucelic, H. Hildebrand, S. Kolacek, L. Riis, M. Lukas, R. de Franchis, M. Hamilton, G. Jantschek, P. Michetti, C. O'Morain, M.M. Anwar, J.L. Freitas, I.A. Mouzas, F. Baert, R. Mitchell, C.J. Hawkey, European evidence based consensus on the diagnosisand management of Crohn's disease: special situations, Gut 2006; 55 (Supplement1): i36-i58; doi: 10.1136/gut.2005.081950c. S.P.L. Travis, E.F. Stange, M. Lemann, T. resland, Y. Chowers, A. Forbes, G. D'Haens, G. Kitis, A. Cortot, C. Prantera, P. Marteau, J.-F. Colombel, P. Gionchetti, Y. Bouhnik, E. Tiret, J. Kroesen, M. Starlinger, N.J. Mortensen, for the European Crohn's and Colitis Organisation(ECCO) European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current management. Gut 2006; 55 (Suppl I): i16-i35. doi: 10.1136/gut.2005.081950b S.P.L. Travis, E.F. Stange, M. Lmann, T. resland, W.A. Bemelman, Y. Chowers, J.F. Colombel, G. D'Haens, S. Ghosh, P. Marteau, W. Kruis, N.J.McC. Mortensen, F. Penninckx, M. Gassull, European evidence based consensus on the management of ulcerative colitis: current management, Journal of Crohn's and Colitis, 2008, 2, 24-62.161CAPITOLUL XCANCERUL COLO-RECTALDr. Eugen Crciun, ef lucrri dr. Gabriel ConstantinescuI. EpidemiologieCancerul colo-rectal(CCR) reprezint la ora actual cea mai frecvent boal malign digestiv, att n Europa ct i n SUA, reprezentnd n acelai timp a doua cauz de mortalitate grin cancer, la ambele sexe (dup plmn la brbat respectiv sn la femeie). La nivelul anului 2006, au fost inregistrate 148600 cazuri noi n USA i 58000 decese secundare CCR (o proporie depit doar de cancerul pulmonar). Mortalitatea la nivel mondial este estimat la cca 500.000/an, ns incidena bolii cunoate o ampl variabilitate geografic, exstnd o cretere evident la nivelul ariilor geografice cu statut socio-economic crescut (Europa Occidental, America de Nord, Australia, Noua Zeeland), n relaie de directproporionalitate cu modul de alimentaie i probabil cu unii factori genetici. CCR este indeobte o boal a vrstei naintate; se estimeaz c n SUA probabilitatea ca un individs dezvolte n cursul vietii CCR este de cca 2.5%, incidena crescnd n special peste vrsta de 50ani i fiind mai mare la afro-americani. Romania se nscrie n clasa de prevalena medie, dar ngrijorarea provine din creterea accelerat a incidenei n ultimul deceniu, aproape dublndu-se. Astfel, de la 13cazuri/%ooo locuitori n 1994 aceasta a crescut la 23/%ooo lucuitori n 2002, n condiiile scderii n acest interval a populaiei cu aproape un milion de locuitori.II. PatogenieEste cunoscut faptul c majoritatea CCR (cca 90%) iau natere din leziuni adenoamatoase preexistente, urmnd n linii mari modelul de dezvoltare carcinogenetic descris de Fearon i Vogelstein n 1990. Acesta explic evoluia unei celule epiteliale normale care acumulnd alterri genetice succesive se transform n adenom i apoi n carcinom. Adenoamele reprezint aadar leziuni premaligne, neoplazice, 162spre deosebire de alte leziuni polipoide, non-neoplazice, precum polipii inflamatori, polipii juvenili, hamartomatoi sau hiperplastici. Exist cteva argumente solide, bazate pe date epidemiologice, n favoarea secvenei adenom-cancer: n regiunile cuo prevalen crescut a cancerului colonic se nregistreaz de asemenea i o rat crescut aezenei polipilor adenomatoi; pacienii la care s-au descoperit polipi adenomatoi au avut un risc mai mare de a dezvolta ulterior alte adenoame sau chiar CCR, n 30 pn la50% din cazuri; polipii adenomatoi sunt identificai la vrste mai tinere cu cca 1015ani dect n cazul cancerelor colo-rectale; susceptibilitatea dezvoltrii adenoamelor respectiv CCR are o component ereditar comun; polipectomia practicat odat cu descoperirea colonoscopic a leziunilor adenomatoase scade probabilitatea dezvoltrii ulterioare a unui CCR.Problematica polipilor n patogeneza CCRPolipii (polipii neoplastici), sunt leziuni displazice prin definiie, n acest grupintrnd att polipii benigni (adenoamele) ct i polipii malignizai(adenoame care conin celule carcinoamatoase). 1. Polipii adenomatoi sunt din punct de vedere macroscopic leziuni protruzive n lumenul colonic care pot lua o form pediculat sau sesil, funcie de prezena sau nu a unui pedicul i de baza de implantare la nivelul mucoasei intestinale. Din punct de vedere histologic polipii neoplazici sunt formaiuni adenomatoase care n funcie de pattern-ul glandular se mpart n tubulare (pattern glandularextrem de ramificat, arborescent), viloase (glande extinse n profunzime direct dela suprafaa ctre centrul polipului, cu aspect digitiform) i tubulo-viloase (atuncicnd exist caracteristici comune celor dou tipuri descrise anterior). Adenoamele tubulare reprezint majoritatea net din punct de vedere histologic, 70-80% corespunzndacestui subtip histologic. Conform World Health Organization, unui polip i esteatribuit un anumit subtip histologic dac cel puin 80% din structura sa este corespunztoare acelui pattern. Cu ct un polip este de dimensiuni mai mari, cu att crete probabilitatea de a fi un polip vilos. n acelai timp, crete i probabilitatea existeneiunei componente carcinomatoase la un polip vilos versus unul tubular de aceeasidimensiune. Oricum, indiferent de histologie, polipii de peste 1cm diametru au probabilitate mai mare de a fi malignizai. Studiile necropsice au artat c prezena adenoamelor este frecvent la persoanele de peste 50ani, crescnd cu vrsta; n acelai timp,doar o mic parte din polipii adenomatoi se transform malign, cca 5% conform Journalof Cancer National Institute, aceasta depinznd ns major, conform celor subliniate anterior, de dimensiunea i histologia polipului, ca i de numrul de adenoame descoperite la explorarea iniial. Spre exemplu, probabilitatea este estimat la 1% n cazul adenoamelor de sub 1cm diametru, fa de 20-50% n cazul celor de peste 2 cm. n ce 163privete durata pentru ca un polip adenomatos s devin clinic semnificativ, aceasta este estimat la cca 5 ani. Frecvent sunt descrise la colonoscopie leziuni sincrone, pn la 30% din cazuri; din acest motiv deriv i obligativitatea vizualizrii endoscopice a ntregului colon odat ce o astfel de leziune a fost descris la nivelul colonului stng sau rectului.Alterri genetice care conduc la secvena polip adenomatos cancerEvoluia epiteliului colonic normal ctre o structur adenomatoas, apoi ctre malignizarei n sfrit ctre carcinom invaziv, presupune o serie de alterri genetice care survin de-a lungul unei perioade lungi de timp, plecnd de la o singur celul epitelial colonic.Mutaiile genetice determin att activarea proliferrii celulare (prin alterari ale protooncogenelor) ct i inhibiia apoptozei (prin alterarea genelor de supresie tumoral), la care se pot aduga alterri ale genelor reparatoare ale mutaiilor aprute n cursulreplicrii (anti-mutatoare). Astfel, celula neoplazic dobndete n urma acestor transformri genetice un avantaj proliferativ fa de celulele epiteliale vecine, determinnd apariia unei clone neoplazice. n cursul expansiunii clonale celulele neoplazice potacumula noi mutaii genetice care conduc eventual ctre selecia unei clone cu potenialde invazivitate. Modelul Vogelstein explic unele din posibilele ci patogenice aleapariiei displaziei i ulterior a cancerului colo-rectal. Acest model descrie modificri genetice aprute succesiv la nivelul ctorva gene, dintre care APC (la pacieniicu polipoza adenomatoasa familiala), K-ras, DCC i p53. Genele-cheie implicate n patogenia CCR se mpart n 3 mari categorii: 1) Proto-oncogenele care controleaz proliferarea celular n aceast categorie se ncadreaz oncogena K-ras; 2) Genele de supresie tumoral (anti-oncogene) cum sunt APC i p53; 3) Genele implicate n repararea mutaiiloraprute n cursul replicrii (anti-mutatoare) hMSH2, hMLH1, hMLH2. Mutaiile la nivelulgenei APC altereaz pe de o parte adeziunea celular, prin modificarea legrii B-cateninei, dar acioneaz i prin alte mecanisme patogenice cum ar fi activarea factoruluide transcripie C-myc. Pierderea funciei genei APC joac astfel un rol n iniierea neoplazic. n ce privete gena K-ras, mutaiile acesteia induc proliferare tumoral prin intermediul unui mecanism de fosforilare a procaspazei, ducnd n ultim instan la blocareaapotozei. Alte gene modificate, implicate n poliferarea clonei neoplazice sunt SMAD4 i SMAD2, care determin activarea TGF-B. Acumularea altor modificri genetice cumsunt aneuploidia ADN-ului i alterarea genei p53 conduc la accentuarea caracterelor de malignitate. Mecanismele carcinogenetice descrise mai sus intr n categoria cu stabilitate a microsateliilor. n acelai timp, un alt model de mecanisme carcinogenetice presupune existena unor mutaii la nivelul genelor anti-mutatoare, responsabile pentru repararea erorilor de replicare, ducnd astfel la un fenotip mutator, fenomen numit instabilitatea microsateliilor. Ilustrarea cea mai elocvent a acestuia ncadrul cancerelor colonice este sindromul Lynch. Acest sindrom presupune dezvoltarea cancerului 164colonic ereditar non-polipozic (sdr. Lynch I) la care se pot adauga alte canceredigestive i extradigestive (Lynch II) vezi mai jos, tabelul I.TABELUL I Cancere ereditare non-polipoziceSindrom Lynch I Localizare exclusiv la colon i rect CCR diagnosticat la vrst tnar (sub 45ani) Predilecie pentru localizarile proximale (colon drept) Cancere multiple(sincrone sau metacrone) n aprox. 35% din cazuri Variante histologice agresive (tumori mucinoase sau slab difereniate/ nedifereniate Secven accelerat adenom-carcinomInstabilitate a microsateliilor (peste 90%) Sindrom Lynch II Cancer localizat lacolon sau rect plus variate alte localizari maligne extracolonice: endometru, ovar, sn, stomac, pancreas, uroteliu, intestin subire, ficat, ci biliare, SNC risc cumulativ pe parcursul vieii de cca 40%2. Polipii malignizai. Aa cu am amintit mai sus orice polip adenomatos prezint, definitoriu, un grad de displazie. Medicina clasic postuleaz trei grade de displazie: Uoar Medie Sever Anumii polipi pot conine ntregul spectru histologic de la displuoar la sever dar n acest caz el este catalogat histologic dupa structura cu cel mainalt grad de displazie. Atunci cnd n structura polipului apar celule maligne apartrei categorii histologice distincte, categorii care sunt abordate clinic cu o strategie diferit: 1) Polipii cu carcinom in situ; 2) Polipii cu carcinom intramucosal; 3) Polipii maligni. Polipii cu carcinoma in situ, prezint celule degeneratemalign care prolifereaz intracriptic i lasa indemn membrana bazal. Actualmente exist tendina de a grupa histologic polipii adenomatoi i a-i clasifica astfel: Polipii care au displazie uoar sau medie sunt polipi cu displazie low grade; Polipii cu displazie sever sau carcinoma in situ displazie high-grade. Polipii care prezint focare de celule degenerate malign, proliferate dincolo de membrana bazal dar pn la lamina propria a mucoasei sunt polipi cu carcinom intramucosal. Att polipii cu carcinoma in situ ct i cei cu carcinom intramucosal sunt leziuni non-invazive fr potenialmetastatic deoarece limfaticele nu se intlnesc n mucoasa deasupra muscularis mucosae. n situaia n care celulele maligne au trecut dincolo de muscularis mucosae categoria histologic poart denumirea de polip cu carcinom invaziv. Polipul malign (figurile 1-5), prin definiie, presupune prezena cel puin a unui focar de celule 165maligne care au trecut dincolo de muscularis mucosae. Este de reinut faptul c semnificaia clinic (inclusiv evolutiv) a polipilor este corelat cu ncadrarea ntr-un diagnostic histologic.III. EtiologieCa i majoritatea cancerelor, dezvoltarea CCR presupune o interaciune complex ntre predispoziia genetic, condiii predispozante individuale (vrsta peste 40 ani, istoric personal de adenoame sau CCR, boli inflamatorii intestinale idiopatice RCUH i boala Crohn) i diveri factori de mediu (dieta, obezitatea, sedentarismul, fumatul, consumul unor medicamente cu rol protector) vezi tabelul II.TABELUL II Factorii de risc pentru dezvoltarea CCRPredispoziia genetic (ereditar) Sindroame de FAP HNPCC CCR familial Istoricul personal de adenoame / cancer colo-rectal Boli inflamatorii intestinale idiopatice Vrsta peste 50ani Dieta* hipercaloric, hiperlipidic, hiperproteic (carne roie) Obezitatea*, sedentarismul* Rol probabil protector*: medicamente* AINS, estrogenii dietabogata n fibre vegetale, calciu, vitamina C, D, E activitatea fizic, BMI sczut *pebaza studiilor epidemiologice (datele din studiile controlate sunt mai puin convingtoare)A. Predispoziia geneticCirca 25% din pacienii cu CCR au un istoric familial de boal, sugernd implicarea unui factor genetic, n vreme ce 75% din cazuri sunt ncadrate ca i CCR sporadic, neidentificndu-se o cauz ereditar. CCR ereditar apare n cadrul a 3 categorii: 1) Sindroamele de Polipoza Adenomatoas Familial (FAP), probabil cea mai studiat condiie dar i cea mai rar sub 1% din totalul CCR; 2) Cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic(HNPCC) cca 5% din cazuri; 3) CCR familial caracterizat prin existena unui istoric familial de CCR, fr a se putea ncadra ns ntr-una din primele dou categorii de mai su, bine definite dpdv al mecanismelor genetice i evoluiei clinice; aceast din urm categorie este de departe cea mai frecvent, reprezentnd cca 20% din cazurile de CCR.1661. Sindroamele de polipoz adenomatoas familialSindroamele de FAP se caracterizeaz prin dezvoltarea progresiv a multipli polipi adenomatoi n lumenul colonic (sute, dar de obicei mii) n asociere sau nu cu variatemanifestri extraintestinale. FAP este o condiie cu transmitere autosomal dominant,determinat de mutaii aprute n gena APC (anti-oncogena situat pe cromozomul 5) i care presupune apariia ncepnd din a doua decad de via (de obicei dup vrsta de 10-12ani) a mipli polipi colonici, de obicei mici, sub 1cm, de-a lungul ntregului lumen colonic, pe care l tapeteaz progresiv n totalitate; evoluia acestora este inexorabil ctre malignizare, de obicei n decursul primelor patru decade de via, n lipsa tratamentuluiradical, care este procto-colectomia total. Prezena polipozei colonice se poate nsoide dezvoltarea unor manifestri extracolonice tumori desmoide, osteoame, chiste epidermoide, hipertrofie de epiteliu pigmentar retinian, polipi i cancere ale tubului digestiv superior (cancere periampulare) cazul sindromului Gardner, respectiv de tumori ale sistemului nervos n cadrul sindromului Turcot. Exist i o variant deFAP atenuat, care presupune prezena unui numr mai mic de adenoame (de obicei sute),cu o distribuie predominant proximal i o evoluie mai puin agresiv. Din punct de vedere clinic boala poate rmne mult timp asimptomatic, pn spre decada a patra de via, caz are probabilitatea de malignizare este deja mare. De aceea, testarea n cazul probabilitii de FAP trebuie s nceap de la vrsta de 10-12 ani cu recto-sigmoidoscopie, ocazie cu care se vor preleva i probe histologice mucosale pentru identificarea modificrilor adenomatoase subtile. Acolo unde este disponibil, testarea genetic reprezint standardul de diagnostic, pentru a se identifica ntre membrii familiei respective pe cei purttori ai mutaiei genetice. Dat fiind variabilitatea acestor mutaii se procedeaz la testarea cazului index (primul membru identificat n familia respectiv),urmnd apoi s fie cautat respectiva mutaie la toi ceilali membri. n cazul pozitivitiirocedeaz la explorarea endoscopic a colonului. De asemenea, endoscopia superioar este indicat de rutin pentru identificarea unor leziuni cu potenial malign la nivelulstomacului i duodenului. n momentul identificrii leziunilor adenomatoase se recomand programarea pentru intervenia chirurgical n scop profilactic, care de obicei se efectueaz dup varsta de 20 ani i const n proctocolectomie total cu anastomoz ileo-analezervor ileal n J (J-pouch).2. Cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic HNPCCEste, ca i FAP, o form de cancer ereditar transmis autosomal dominant, contnd ns pentru cca 5% din totalul CCR. Din punct de vedere clinic acest tip de CCR se caracterizeaz prin apariia la vrste sub 50 de ani, prin predominana localizrilor proximale iprin asocierea frecvent a altor cancere primitive n special cancerele genitale lafemei (ovar, endometru). 167HNPCC reprezint o variant specific de cancer familial. n scopul identificrii clinicea subiecilor cu acest sindrom au fost elaborate criterii de ncadrare, grupate subdenumirea de criteriile Amsterdam (vezi tabelul III).TABELUL III Criteriile Amsterdam pentru HNPCC (revizuite) Minim 3 subieci nruditi,cu cancer colo-rectal plus urmtoarele: 1. Unul din subiecii afectai este rud de gradul I cu ceilali doi 2. Cel puin dou generaii succesive afectate 3. Cel puin unul dinsubiecii afectati este diagnosticat sub 50 ani 4. Absena fenotipului FAP n toate cazurile 5. Diagnostic histo-patologic n toate cazurileFolosind aceste criterii se pot identifica familiile ai cror membri trebuie testaigenetic. Pe lng testarea instabilitii microsateliilor se caut existena mutaiilor laelul genelor de reparaie a erorilor aprute n cursul replicarii ADN-ului; este vorban special de genele anti-mutatoare hMSH2 i hMLH1. Din pcate aceste teste geneticenu sunt foarte sensibile i n plus sunt foarte costisitoare. De aceea, odat identificat o mutaie, aceasta se va cerceta i la ceilali membri ai familiei. Odat identificaisubiecii la risc (pozitivi la testarea genetic) se recomand colonoscopie la 1-2 aniinterval incepnd de la varsta de 20-25 ani sau cu 10 ani mai devreme dect cel maitnr membru al familiei afectat. La femei se recomand n plus, n cadrul screeningului,ecografie anual transvaginal ncepnd de la vrsta de 25 de ani. n momentul identificriiunui adenom sau carcinom colonic se poate lua n considerare dup unii autori inclusiv varianta colectomiei totale, cu ileo-recto-anastomoz.3. CCR familialSe consider c cca 20% din CCR au o anumit agregare familial, n afara cancerelor ereditare pure (FAP i HNPCC). Riscul individual standard de CCR a fost estimat n StateleUnite la 2.5%. Acest risc poate crete n cazul unui individ care are n familie persoane cu CCR n antecedente, riscul relativ crescnd n acest caz de la 1,5 ori n cazul unui individ cu o rud de gradul II sau III cu CCR, pn la de 3-4 ori atunci cnd dou rude de gr I indiferent de vrst sau o rud de gr I sub 50 de ani au fost diagnosticatecu CCR.B. Condiii predispozante individualeAici sunt ncadrate: vrsta (peste 50ani); obezitatea; istoricul personal de adenoame colo-rectale sau CCR; bolile inflamatorii colonice idiopatice. Istoricul personal de adenoame colo-rectale sau CCR. Dup cum s-a menionat anterior, majoritatea CCR provin din adenoame prexistente, chiar dac numai o 168minoritate dintre acestea progreseaz n timp ctre CCR. Intervalul de timp al progresiei este extrem de variabil i variaz mai ales n raport cu dimensiunea polipului (scade invers proportional), histologia polipului (polipii viloi au probabilitate semnificativ mai mare de transformare malign) i numarul de polipi adenomatoi descoperii la explorarea iniial. Odat rezecat unul sau mai muli polipi adenomatoi n cursul colnoscopiei iniiale, se recomand reevaluare colonoscopic funcie de complexitatea polipului la interval de cel mult 3 ani pentru polipii avansai (peste 2cm, component viloassemnificativ) respectiv 5 ani pentru polipii simpli (mici, component tubular). n ceprivete CCR, post-operator se recomand reevaluare colonoscopic n primele 6 luni, n cazul n care colonoscopia nu a fost complet pre-operator, cu ndeprtarea tuturor leziunilor cu potenial neoplazic restante. Ulterior se recomand reevaluare dup maxim 3anin cazul cancerului colonic respectiv urmrire la 6 luni n primii doi ani n cazul cancerului rectal pentru care s-a practicat rezecie local. Bolile inflamatorii intestinale idiopatice BII. Cu ct mai ndelungat evoluia unei BII i cu ct mai sever boala,att mai mare riscul de dezvoltare a CCR. Comparativ, RCUH determin un risc relativde CCR de cca 2 ori mai mare dect boala Crohn. De aceea, se recomand screening colonoscopic la 1-2 ani interval dup 8 ani de evoluie n cazul unei pancolite i respectiv dup 15 ani n cazul unei colite stngi. n cursul colonoscopiilor se vor preleva biopsii din 10 n 10 cm, din patru cadrane, n total se recomand minim 32 biopsii acordndu-se atenie n mod special maselor lezionale, ariilor neregulate i stenozelor. Un screening pozitiv este considerat nu doar prezena malignitaii ci i a displaziei severe sau a displaziei uoare multifocale la nivelul mucoasei plate, caz n care de obicei se ia n considerare colectomia total datorit riscului foarte mare de evoluie a acestor leziuni.C. Factorii de mediuAu fost identificai att factori de risc ct i factori protectori (vezi tabelul II).1. DietaRolul dietei n etiologia CCR respectiv n ce privete protecia fa de dezvoltarea CCR a fost studiat de mult vreme i chiar dac exist unele controverse, au fost totui identificai factori de risc i respectiv factori protectori. Aceste observaii se bazeaz mai ales pe date epidemiologice dect pe studii controlate, riguroase. Dintre factoriide risc sunt incriminate att cantitatea de grsimi i carne roie din diet, ct i valoareacaloric total a alimentelor ingerate. Exist de altfel o relaie direct proporionala ntre obezitate ca factor independent i riscul de CCR, fapt demonstrat n studii prospective. Riscul relativ crete la un BMI de peste 25 ntre 1.20 i 1.84. a. Grsimile. Studii experimentale au demonstrat relaia dintre cantitatea de grsimi din diet i carcinogenez, ca i unele studii epi