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CONSECUENCIAS DE LAS ALTERACIONES MOLECULARES DE LOS PROCESOS
DEFICIENCIAS DE COMPONENTES DE LA VÍA CLÁSICA
Deficiencia del componente C1 Predisposición a presentar enfermedades
causadas por el depósito de complejos antígeno-anticuerpo.
Variaciones sutiles en la expresión de C1q pueden constituir un factor de riesgo para el lupus eritematoso cutáneo y para LES
Lupus eritematoso cutáneo
Lupus eritematoso sistémico
LES Infección piógena Shock séptico
La deficiencia de C1r/C1s se asocia con síndrome de lupus, infecciones piógenas y con
shock séptico que puede ser fatal para el paciente.
Deficiencia del componente C2 Asociación con enfermedades
autoinmunes como el LES que aparece en más del 50% de estos enfermos
O infecciones piógenas recurrentes, particularmente debido a bacterias encapsuladas como: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo B y Neisseria meningitidis
Meningitis Influenza Neumonía
El 25 % de los pacientes con deficiencia de C2 homocigóticos presentan: Niveles bajos de IgG2, IgG4, IgD y factor B Niveles de IgA e IgG3 se encuentran
elevados Niveles de IgG1 e IgM se mantienen
normales La severidad de esta inmunodeficiencia
puede estar influenciada por la deficiencia concomitante de isotipos de inmunoglobulinas.
Deficiencia del componente C4 Las deficiencias de C4A y C4B, aunque
raras en la población humana, constituyen uno de los factores genéticos más fuertes que favorecen el desarrollo de LES.
La deficiencia de C4 ha sido asociada con LES y glomerulonefritis, además de infecciones por Mycobacterium leprae
Imagen histopatológica de una glomerulonefritis en paciente con MPO-ANCA positiva rápidamente progresiva.
Glomerulonefritis Lepra
Esclerosis sistémica (escleroderma)
Hiperplasia suprarrenal congénita
La tiroiditis crónica (enfermedad de Hashimoto) es una inflamación de la tiroides persistente y de desarrollo lento que a menudo resulta en hipotiroidismo, el cual es el entorpecimiento de la función de la glándula tiroides. Afecta con mayor frecuencia a las mujeres de mediana edad
Diabetes mellitus I Tiroiditis
Deficiencia del C1 inhibidor
Provoca una rara y seria afección genética conocida como Angioedema Hereditario
Se caracteriza por episodios de edema (hinchazón) en diferentes partes del cuerpo, particularmente en las manos, pies, cara y vías respiratorias. Además, la mayoría de los pacientes experimenta episodios de intenso dolor abdominal, nauseas, y vómitos que son causados por edema de la pared intestinal.
Angioedema hereditario severo
SE ORIGINAN NEUTROPENIAS CONGÉNITAS
DISMINUCIÓN ABSOLUTA DE NÚMERO DE NEUTRÓFILOS CIRCULANTES EN LA SANGRE
Neutropenia congénita severa Trastorno autosómico dominante El contenido absoluto de neutrófilos es menor
que el 0,5x109/L Está caracterizada por la disminución selectiva
del nivel de neutrófilos circulantes en sangre periférica, por infecciones severas recurrentes, evolución a leucemia mieloide aguda (LMA) y por la detención de la maduración de células progenitoras mieloides en el estado promielocito-mielocito del proceso de diferenciación en la médula ósea (MO).
Este trastorno se debe a mutaciones heterogéneas en el gen ELA2 que codifica para la elastasa neutrofílica. Esta proteína es una proteasa sérica localizada en los gránulos de los neutrófilos y monocitos.
Esta enfermedad es tratada con el factor estimulador de colonia granulocítico
Esto provoca, en la mayoría de los pacientes, un incremento del contenido absoluto de neutrófilos por encima de 3,70x109/L y la disminución de infecciones principalmente otitis, estomatitis y neumonía.
Antes y después del tratamiento con factor estimulador de colonia granulocítico (G-CSF)
Neutropenia cíclica
Es un desorden hematológico raro que ocurre esporádicamente. Es un trastorno autosómico dominante caracterizado por estados febriles recurrentes, úlceras, estomatitis, faringitis, linfoadenopatías y múltiples infecciones en el tracto respiratorio
Al nivel molecular, este trastorno se caracteriza por una mutación en el gen ELA2 que codifica para la elastasa neutrofílica, el cual está localizado en la posición 13.3 del brazo corto del cromosoma 19.
La NC es tratada de forma efectiva con el factor estimulador de colonia granulocítica (G-CSF)
La elastasa neutrofílica mutante funciona aberrantemente dentro de las células para acelerar la apoptosis de los precursores neutrofílicos, y se obtiene como resultado una producción efectiva oscilatoria.
Para el diagnóstico de la NCS y la NC se utilizan el hemograma con diferencial y el medulograma, en algunos casos.
Aftas causadas por neutropenia
DEFECTOS EN LA MOVILIDAD
Déficit de adhesión leucocitaria tipo 1 y 2
Los agentes infecciosos más frecuentemente asociados son el Staphylococcus aureus, bacterias gram negativas, Candida albicans y Aspergillus spp.
En las pruebas de laboratorio se pueden encontrar: neutrofilia aunque no exista infección activa; in vivo e in vitro presentan quimiotaxis anormal; ausencia de adhesión al vidrio, plástico y al cultivo de células endoteliales.
Los pacientes presentan dismorfismo cráneo-facial, déficit neurológico e infecciones recurrentes respiratorias. In vitro se encuentran defectos en la fagocitosis, quimiotaxis, quimiocinesis y agregación de los fagocitos.
Tipo I (Staphyllococcus aureus) Tipo II (Infecciones respiratorias recurrentes)
Síndrome de Chediak-Higashi Es una inmunodeficiencia primaria que es letal
durante las primeras décadas de vida del paciente. Este trastorno se debe a una anomalía celular generalizada que provoca un aumento de la fusión de gránulos citoplasmáticos y la presencia de grandes lisosomas en los granulocitos y otros tipos celulares. Estos gránulos son mieloperoxidasa positiva y además contienen enzimas lisosomales.
En las células de pacientes con CHS aparece un defecto en el transporte vesicular hacia y desde los lisosomas y endosomas, así como alteraciones en la distribución de las proteínas entre estos compartimentos subcelulares
Estas células también presentan defectos en la quimiotaxis y en la fagocitosis que contribuye aún más a la actividad microbicida defectuosa, además de un mal funcionamiento de las células NK.
Las manifestaciones clínicas que aparecen en los pacientes que padecen esta enfermedad son: infecciones recurrentes por bacterias piógenas, albinismo oculo-cutáneo, tendencia a sangramientos prolongados, neuropatías periféricas e infiltración de varios órganos por linfocitos no neoplásicos.
Inclusión citoplasmática gigante en un granulocito en frotis de sangre periférica.
Síndrome de hiperinmunoglobulina E
“Síndrome de Job” Es una inmunodeficiencia primaria de herencia
autosómica dominante que presenta como síntomas típicos fiebre, erupciones recurrentes, linfadenitis e infecciones bacterianas en piel y varios órganos parenquimatosos.
El diagnóstico es establecido por una elevada concentración de IgE, en suero con la ausencia de cualquier signo de alergia o enfermedad parasitaria, unido a una dificultad en la movilidad del neutrófilo, es decir, en la quimiotaxis.
Los pacientes que presentan esta enfermedad presentan insuficiencia severa en la secreción de interferón gamma (INFg) y reducción en la expresión del factor de crecimiento b.
Frecuentemente, se infectan los senos paranasales y las vías respiratorias (incluyendo los pulmones).
Otros sitios que se infectan son los huesos y las vísceras, lo que da lugar a abscesos viscerales.
Síndrome de Shwachman-Diamond
Es una inmunodeficiencia primaria autosómica recesiva multisistémica, que posee fenotipos clínicos extremadamente heterogéneos; muestra un amplio rango de anormalidades y síntomas.
Este trastorno se manifiesta usualmente en niños y se caracteriza principalmente por insuficiencia pancreática exocrina asociada con complicaciones hematológicas, trastornos inmunológicos y esqueléticos (retardo en el crecimiento).
Otras manifestaciones clínicas que se presentan en esta enfermedad incluyen la desosificación metafiseal, la displasia epifiseal, enfermedades hepáticas, problemas en los conductos renales, diabetes mellitus insulino dependiente, retardo psicomotor e infecciones virales y bacterianas.
A) Biopsia de páncreas en un niño de 6 años de edad con SDS muestra sustitución extensa del páncreas exocrino por el tejido adiposo con el resto de los islotes pequeños del parénquima.
B) Acinos circundantes con bastante grasa (flechas grandes) con células exocrinas mal granuladas e islotes desnudos (flechas pequeñas).
Reproducido con autorización de Shimamura, A. Síndrome de Schwachman-Diamond. Seminarios en Hematología 2006; 43:178. Copyright © 2006 Elsevier.
Deficiencia gránulo específica
Muestran en sus neutrófilos núcleos bilobulados de forma atípica; los gránulos secundarios, que normalmente contienen lactoferrina y receptores para factores quimiotácticos están formados incompletamente.
También poseen defectos en la quimiotaxis, en la desagregación, sobrerregulación de receptores y en la actividad bactericida.
Las manifestaciones clínicas que caracterizan a esta enfermedad se caracterizan por un incremento de infecciones en la piel así como el desarrollo progresivo de enfermedades pulmonares
Como base molecular este síndrome se caracteriza por mutaciones en el gen que codifica para la proteína facilitadora de la unión/CCAAT (C/EBP epsilon), la cual es un factor de trascripción mieloide y es miembro de la familia de la leucina.
DEFECTOS EN LA DESTRUCCIÓN MICROBIAL
Enfermedad granulomatosa crónica
Se debe a un defecto en la producción del anión superóxido, un intermediario reactivo del oxígeno, que representa un mecanismo microbicida fundamental de los fagocitos.
La generación de superóxido está mediada por un complejo enzimático multicomponente denominado nicotinamina adenina dinucleótido fosfato (NADPH)-oxidasa localizado en la membrana plasmática de los leucocitos.
Este complejo enzimático activado cataliza la reducción de un electrón de oxígeno (O2) para formar el anión superóxido (O2-).
La unidad enzimática de NADPH-oxidasa está constituida por una proteína de membrana llamada citocromo b558, y la mayor parte de los casos de EGC se deben a mutaciones en el gen que codifica para esta proteína.
La enfermedad se caracteriza por infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes, habitualmente en las primeras etapas de la infancia.
Generalmente las infecciones no son controladas por la invasión neutrofílica y pueden dar lugar a la formación de granulomas compuestos por macrófagos activados.
Actualmente, el interferón gamma (IFN-g) es utilizado en el tratamiento de la enfermedad debido a que estimula la producción de superóxido.
El intraconazol es utilizado para prevenir infecciones fúngicas en pacientes que padecen de esta enfermedad.
Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa neutrofílica
La deficiencia de G6PD está estrechamente relacionada con la producción de NADPH. La enzima G6PD es un componente necesario para la vía de la hexosa monofosfato y la deficiencia de esta provoca en el organismo hemólisis, con el desarrollo de anemia de tipo hemolítica aguda o esferocítica crónica.
Las personas que sufren este trastorno normalmente no padecen de anemia y son asintomáticas hasta el momento en que sus glóbulos rojos son expuestos a una sustancia oxidante o al estrés.
Otras manifestaciones clínicas que se presentan en esta enfermedad son: fatiga, dificultad respiratoria, taquicardia, ictericia y agrandamiento del bazo. Las infecciones bacterianas recurrentes en niños con este trastorno son una consecuencia de la disminución de la producción de NADPH.
Uno de los síntomas es la ictericia
Deficiencia de mieloperoxidasa La ausencia de mieloperoxidasa provoca una
inmunodeficiencia primaria cuya frecuencia es muy baja en la población.
Este es un defecto hereditario autosómico recesivo. A pesar del papel primario que desempeña el sistema mieloperoxidasa dependiente de oxígeno en la destrucción de diversos microbios fagocitados, los individuos con una deficiencia de mieloperoxidasa total o parcial no presentan generalmente un aumento en la frecuencia de infecciones, probablemente porque otros mecanismos independientes de esta enzima, importantes en la actividad microbicida, compensan la falta de esta proteína.
Las manifestaciones clínicas de este desorden dependen de la naturaleza del defecto.
Los neutrófilos de los pacientes con deficiencia hereditaria de mieloperoxidasa presentan un defecto en la acción microbicida no tan severo como el encontrado en la EGC, y por lo tanto, las enfermedades infecciosas observadas en estos pacientes no son tan frecuentes.
Otras manifestaciones observadas en esta enfermedad son: enfermedades inflamatorias generalizadas, ateroesclerosis, cáncer de hígado, enfermedad de Alzheimer y enfermedades neurológicas degenerativas.
Los pacientes con una deficiencia total de mieloperoxidasa muestran una alta incidencia de tumores malignos.
Los polimorfonucleares neutrófilos deficientes de mieloperoxidasa muestran una disminución de la actividad lítica contra células malignas, por lo que se especula que el sistema de mieloperoxidasa del neutrófilo desempeña un papel central en la vigilancia de tumores en el huésped.
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
LES
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune sistémica de etiología no precisada, caracterizada por daño de naturaleza inmunológica en muchos órganos y tejidos.
El tratamiento actual se basa en la inmunosupresión y el control sintomático, y aunque no es curativo, ha incrementado la supervivencia de los pacientes afectados.
Un diagnóstico precoz permite la aplicación rápida del tratamiento para evitar, detener o minimizar el daño tisular y las lesiones residuales.
Sin embargo, su sintomatología clínica tan diversa plantea un problema diagnóstico de importancia.
El mayor conocimiento de esta enfermedad por los médicos de atención primaria, donde puede surgir la primera sospecha, facilitaría el diagnóstico y por tanto mejorar el pronóstico y la calidad de vida de estos pacientes.
