UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT -REZUMAT-

CORELAŢII CLINICO-PARACLINICE, DE PROGNOSTIC

ŞI POSIBILITĂŢI DE AMELIORARE A FUNCŢIEI

PULMONARE, ÎN FIBROZA CHISTICĂ

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC: PROF. UNIV. DR. ROXANA POPESCU

DOCTORAND: LAZĂR JANINE

2011

2CUPRINS

Abrevieri 3

Introducere 5

Obiectivele studiului 8

Material şi metodă 8

Modelul studiului 8

Stabilirea diagnosticului 9

Tratamentul educaţional-fizical-kinetic 9

Parametrii clinici, paraclinici şi funcţionali utilizaţi 18

Indicatori şi teste statistice 19

Rezultate şi discuţii 19

Indicatorii utili ai evaluării şi implicaţiile lor

asupra evoluţiei fibrozei chistice 20

Importanţa precocităţii aerosoloterapiei cu Alfa-dornază

(Pulmozyme) pentru statusul nutriţional,

funcţia pulmonară şi prognostic, în fibroza chistică 42

Efectele creşterii nivelului activităţii fizice obişnuite

la domiciliu, asupra funcţiei pulmonare,

în fibroza chistică 43

Concluzii 47

Propuneri 50

Bibliografie selectivă 53

3ABREVIERI

ABPA = Aspergiloză bronhopulmonară alergică AHC = Antecedente heredocolaterale AINS = Antiinflamatoare nonsteroidiene CATR = Ciclul activ al tehnicilor respiratorii CFTR = Reglator transmembranar implicat în fibroza chistică

(Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) CTIF = Compresiune toracică de înaltă frecvenţă CPT = Capacitate pulmonară totală CR = Controlul respiraţiei CT = Computer tomografie CV = Coeficient de variaţie DA = Drenajul autogen DAA = Drenajul autogen asistat DAM = Drenajul autogen modificat DP&P = Drenajul postural şi percuţia DS = Deviaţie standard DVO = Disfuncţie ventilatorie obstructivă DVM = Disfuncţie ventilatorie mixtă DVR = Disfuncţie ventilatorie restrictivă EET = Exerciţii de expansiune toracică EIM = Echivalenţe de ileus meconial FC = Fibroză chistică FVC = Capacitate vitală forţată (Forced vital capacity) FEF25-75% =Debitul expirator maxim între 25 şi 75% din capacitatea

vitală forţată (Forced expiratory flow between 25 and 75% of forced vital capacity)

FEV1 =Volumul expirator maxim în prima secundă a unui expir forţat (Forced expiratory volume in one second)

G = Greutate HB = Afectare hepato-biliară HD = Hipocratism digital IM = Ileus meconial IMC = Indice de masă corporală IPB = Indice de permeabilitate bronşică MSWT = Testul pendulului modificat (Modified shuttle walked test)

4MV = Mucoviscidoză N = Funcţie respiratorie normală PA = Pseudomonas aeruginosa PaO2 = Presiunea parţială a oxigenului PDM = Posturi de drenaj bronşic modificate PEP = Presiune expiratorie pozitivă PEPI = Presiune expiratorie pozitivă înaltă RGE = Reflux gastro-esofagian RMN = Rezonanţă magnetică nucleară SA = Staphylococcus aureus coagulazo pozitiv SWT = Testul pendulului (Shuttle walked test) SaO2 = Saturaţia în oxigen a sângelui arterial VC = Capacitate vitală

(Vital capacity) VO2 = Consumul de oxigen VCO2 = Volumul de dioxid de carbon eliminat prin plămân VR = Volum rezidual T = Talie TCR = Tehnici de clearance respirator TEF = Tehnica expirului forţat 6MWD = Distanţa de mers parcursă în 6 minute

(6 minutes walked distance) 12MWD = Distanţa de mers parcursă în 12 minute (12 minutes walked distance)

5INTRODUCERE

La nivel mondial, disfuncţia ventilatorie obstructivă (DVO)

reprezintă o problemă majoră de sănătate, cu consecinţe economice şi o perturbare semnificativă a calităţii vieţii pacientului. Asistenţa medicală este complexă, cu scopul obţinerii unui status clinico-funcţional optim, care să-i permită pacientului derularea unei vieţi corespunzătoare, într-o comunitate umană, care să-l accepte şi să-l ajute. În literatura de specialitate, se subliniază că recuperarea pulmonară nu înseamnă doar program educaţional – fizical – kinetic, ci presupune aspecte complexe, dintre care unul esenţial este evaluarea pacientului (iniţială şi periodică), prin intermediul căreia pot fi apreciate rezultatele obţinute prin programul recuperator.

DVO este prezentă în afecţiuni bronhopulmonare acute şi cronice. Importante sunt bolile cronice care cu potenţialul lor evolutiv degradează continuu funcţia respiratorie, ducând spre insuficienţă respiratorie şi cord pulmonar cronic. În acest grup intră bronşita cronică, emfizemul pulmonar, astmul bronşic, boala obstructivă a căilor aeriene mici şi fibroza chistică (mucoviscidoza).

Fibroza chistică (FC) este suferinţa cea mai recent recunoscută dintre bolile cronice majore ale omului, fiind cea mai frecventă eroare înnăscută (maladie genetică cu transmitere autozomal recesivă) a rasei caucaziene, cu evoluţie cronică progresivă, potenţial letală. Gena defectivă (situată la nivelul braţului lung al cromozomului 7, cea mai frecventă mutaţie fiind ∆F508) determină sinteza unei proteine patologice, denumită Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator – CFTR (reglator al conductanţei transmembranare în FC). Afecţiunea se caracterizează prin disfuncţie generalizată a glandelor exocrine, mucoase şi seroase (în speţă sudoripare), anomalia primară fiind gena FC. Consecinţa anomaliei genetice o reprezintă blocarea sau funcţionarea defectuoasă a canalelor de clor la nivel celular şi implicit a clorurii de sodiu şi a apei. Ca rezultat, secreţiile de la nivelul majorităţii organelor şi sistemelor vor fi cu un conţinut sărac de apă, vâscoase, aderente la epiteliile canaliculelor excretorii, greu de eliminat spre exterior. Acumularea acestora determină în timp alterarea funcţiilor organelor şi distrucţia acestora (plămâni, pancreas, ficat, vezică biliară, tract gastro-intestinal, organe de reproducere). La nivelul tegumentului determină o secreţie sudorală cu concentraţie foarte crescută de sare. Drept urmare, tabloul clinic este extrem de polimorf dar semnele clinice majore sunt: suferinţa respiratorie cronică (pneumopatia cronică obstructivă), diaree cronică cu steatoree şi staţionare sau scădere ponderală, în ciuda unui apetit bun sau aport nutriţional adecvat.

6În absenţa unui diagnostic precoce, în perioada de nou-născut sau

în primii ani de viaţă, şi a unui tratament corect aplicat, şansele de supravieţuire nu depăşesc vârsta de preşcolar.

La noi în ţară afecţiunea este încă puţin cunoscută, în ciuda unor strădanii perseverente, iar în patologia adultului, boala este total ignorată. Prima publicaţie pe această temă de interes mondial, intitulată “Mucoviscidoza la copil”, ce a sensibilizat lumea medicală românească, a apărut în 1976. Clinica II Pediatrie Timişoara a făcut o muncă de pionierat, de aproape 40 de ani, cu două obiective majore: ameliorarea diagnosticului bolii şi extinderea cunoştinţelor la nivel naţional. În ultimii 20 de ani, cel care a avut o contribuţie importantă în acest sens a fost Prof. Dr. Ioan Popa, Universitatea de Medicină şi Farmacie Timişoara. Este autorul monografiei “Fibroza Chistică (Mucoviscidoza)”, apărută la Editura Viaţa Medicală Românească, în 1998 şi coordonatorul “Ghidului de Management în Mucoviscidoză”, apărut la Editura Brumar, în 2006. Este de asemenea iniţiatorul şi coordonatorul Centrului Naţional de Mucoviscidoză din Timişoara, al unor asociaţii, cursuri şi congrese naţionale şi internaţionale, având ca subiect FC. În anul 2001, FC a fost introdusă într-un program naţional de sănătate, Centrul de Mucoviscidoză din Timişoara a fost numit instituţie de coordonare iar Prof. Dr. Ioan Popa a fost desemnat Coordonator Tehnic Naţional. Prin acest program naţional au fost dotate câteva centre medicale din ţară cu aparate electronice pentru testul sudorii, cu citire automată, este suportat tratamentul mucolitic în aerosoli cu Alfa-dornază (Pulmozyme) şi se asigură fiecărui pacient aparatul de aerosoli.

Deşi FC este o afecţiune complexă, multisistemică, suferinţa

respiratorie reprezintă elementul principal în ceea ce priveşte evoluţia clinică a pacientului şi reprezintă principala cauză de morbiditate şi mortalitate.

Scopul recuperării pulmonare în FC este de a întârzia dezvoltarea bolii respiratorii, pentru o perioadă cât mai mare de timp, şi de a conserva funcţia pulmonară şi capacitatea fizică. Este un tratament pro-activ ce cuprinde o combinaţie adecvată între:

• aerosoloterapie, • tehnicile de clearance respirator (TCR), • exerciţiile şi activitatea fizică, • educaţia continuă despre boală şi tratamentul ei. Regimul de tratament prescris ar trebui să fie unul cu cel mai mic

inconvenient fizic şi psiho-social pentru pacient/familie, care să promoveze astfel complianţa. Este responsabilitatea medicului de recuperare şi a fiziokinetoterapeutului să înţeleagă fiziologia şi să înveţe fiecare tehnică, astfel încât pacienţii si familiile lor să poată fi instruiţi corect şi tehnicile folosie optim. Frecventa evaluare, revizuirea şi optimizarea continuă a programelor terapeutice sunt esenţiale pentru un tratament zilnic eficace şi

7eficient în timp, având ca scop prevenirea sau cel puţin încetinirea progresiei bolii pulmonare. Creşterea duratei supravieţuirii contribuie la creşterea speranţei pacienţilor cu FC şi a familiilor lor, de a fi beneficiarii progresului cercetărilor actuale şi viitoare, în domeniul terapiilor moderne, în special terapia genică, singura ce are ca obiectiv principal vindecarea.

În această lucrare am încercat să aduc argumente pentru o evaluare

cât mai complexă, necesară identificării acelor parametri clinici, paraclinici şi funcţionali, importanţi în urmărirea efectelor tratamentului, şi indicatorilor utili în monitorizarea individuală a prognosticului, pentru un lot de pacienţi cu FC. De asemenea, am căutat să demonstrez că există posibilităţi de ameliorare a funcţiei pulmonare, cel puţin până la o anumită vârstă, fiind astfel nevoie de o permanentă îmbunătăţire a atitudinilor terapeutice pentru aceşti pacienţi. Prin acest demers am dorit să aduc un spor de cunoaştere, care să fundamenteze şi să completeze ştiinţific şi original, managementul FC în ţara noastră.

În specialitatea Recuperare Medicală şi Medicină Fizică, deşi recuperarea respiratorie reprezintă o parte esenţială a managementului terapeutic al pacienţilor cu FC, această afecţiune este foarte puţin abordată, ea fiind în România exclusiv apanajul medicului pediatru. Lucrarea de faţă se vrea şi o sensibilizare a medicului de recuperare şi medicină fizică pentru această patologie, cu stabilirea locului său în echipa de îngrijire, fără a subestima rolul important al pediatrului şi al celorlalţi membri ai echipei.

Ţin să mulţumesc d-nei Prof. Dr. Roxana Popescu, pentru sprijinul

şi îndrumarea ştiinţifică, nu numai în realizarea acestei teze dar şi în formarea mea ca medic specialist. Mulţumesc de asemenea, d-nei Prof. Dr. Eva Nemeş, Clinica II Pediatrie, Spitalul Clinic de Urgenţă Craiova, d-lui Prof. Dr. Florea Iordăchescu, Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Maria Sklodowska Curie, Bucureşti şi d-lui Prof. Dr. Ioan Gherghina, Secţia IV Pediatrie, Institutul pentru Ocrotirea Mamei şi Copilului, Alfred Rusescu, din Bucureşti, pentru înţelegere şi înlesnirea accesului în secţii şi la informaţiile ce mi-au fost necesare în elaborarea acestui studiu.

8OBIECTIVELE STUDIULUI

1. Evaluarea complexă a pacienţilor cu FC şi identificarea acelor

parametri clinici şi paraclinici prin a căror urmărire periodică să putem aprecia corect efectele tratamentului şi să adaptăm permanent tratamentul la necesităţile individuale ale pacienţilor.

2. Găsirea indicatorilor utili în monitorizarea individuală a

prognosticului şi în special identificarea acelora asupra cărora se poate interveni terapeutic, în scopul de a încetini progresia bolii şi a creşte speranţa de viaţă a acestor copii, mărindu-le astfel şansele de a fi beneficiarii progresului cercetărilor actuale şi viitoare, în domeniul terapiilor moderne, în special terapia genică, singura ce are ca obiectiv principal vindecarea.

3. Urmărirea efectelor unui program susţinut la domiciliu, de

creştere a nivelului activităţii fizice obişnuite, asupra volumelor şi fluxurilor pulmonare, şi recunoaşterea unor posibili factori clinici ce influenţează aceste efecte.

MATERIAL ŞI METODĂ

Modelul studiului Am realizat un studiu retrospectiv, multicentric, în secţiune

transversală, pe un lot de pacienţi diagnosticaţi cu FC, ce se regăsesc în registrele de internare ale Clinicii II Pediatrie, din structura Spitalului Clinic de Urgenţă Craiova (clinică desemnată Centrul Regional al Fibrozei Chistice), Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii “Maria Sklodowska Curie” şi Institutului pentru Ocrotirea Mamei şi Copilului “Alfred Rusescu” (IOMC), ambele din Bucureşti, în anul 2009. Lotul iniţial a cuprins un număr de 105 pacienţi. 9 pacienţi au fost excluşi din studiu deoarece au prezentat fie stare generală alterată, necesitând îngrijire de specialitate în serviciul de terapie intensivă, fie au avut o singură internare în acest an, prilej cu care s-a suspicionat diagnosticul de FC. 5 dintre ei au decedat până la sfârşitul anului 2009. Astfel, lotul a inclus 96 de pacienţi, cu diagnosticul cert de FC.

Pentru pacienţii ce au putut coopera la testarea spirometrică (cu vârsta peste 6 ani), am realizat şi un studiu prospectiv, prin care am urmărit evoluţia volumelor şi fluxurilor pulmonare înainte (ultima evaluare a anului

92008) şi la un an de la implementarea unui program susţinut la domiciliu, de creştere a nivelului activităţii fizice obişnuite, ce a coincis cu evaluarea pentru tot lotul de pacienţi, în anul 2009.

Pacienţii şi familiile au primit informaţiile necesare în legătură cu utilizarea datelor medicale pentru realizarea acestui studiu, obţinându-se acordul lor în acest sens.

Stabilirea diagnosticului Am inclus în studiu pacienţii ce au avut diagnostic cert de FC.

Suspiciunea diagnosticului de FC s-a bazat în general pe criterii clinico-anamnestice caracteristice: tuse cronică, wheezing recurent, diaree cronică, steatoree, falimentul creşterii în ciuda unui apetit bun şi aport nutriţional corespunzător, şi a fost confirmat prin două teste pozitive ale sudorii iar la unii pacienţi şi prin testul genetic.

Tratament Pacienţii au beneficiat de un tratament complex, conform

ghidurilor de management în FC.

Tratamentul suferinţei respiratorii A avut următoarele obiective:

• dezobstrucţia bronşică, • controlul infecţiei şi rărirea exacerbărilor pulmonare, • prevenirea sau încetinirea progresului bolii pulmonare, • tratamentul suferinţelor asociate afectării pulmonare din

FC, inclusiv menţinerea unei stări optime de nutriţie, • creşterea calităţii vieţii, • reinserţie socio-familială.

Tratamentul educaţional-fizical-kinetic Terapia inhalatorie – aerosoloterapia Antibioticele şi mucoliticele au fost administrate cu ajutorul

nebulizatoarelor cu jet. Pentru infecţia cu Pseudomonas aeruginosa, a fost indicată una

din următoarele substanţe pe cale inhalatorie: • Tobramycinum, formă injectabilă, pretabilă şi pentru

administrare în aerosoli, • Tobramycinum (TOBY) formă nebulizată, exclusiv

pentru administrarea în aerosoli sau • Colistinum.

Pentru Staphylococcus aureus coagulazo-pozitiv s-a utilizat

Gentamicinum în aerosoli.

10Mucoloticele în aerosoli au fost administrate zilnic, permanent,

la toţi pacienţii cu FC, înainte de TCR. A fost indicată Alfa-dornază (Pulmozyme), fiole de 2500 UI, respectiv 2.5 ml, zilnic, în doză de 1 fiolă/zi la copii şi 2x1f/zi la adult.

Figura 1

Aparatul de aerosoloterapie al Clinicii II Pediatrie, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă,

Craiova Fototecă personală

Tehnicile de clearance respirator (TCR) TCR au fost indicate, zilnic, două şedinţe pe zi, dimineaţa, înainte

de masă şi seara, la două ore după masă, înainte de culcare, fiecare şedinţă având o durată de 30 de minute.

-Pacienţilor mai mari, cu care s-a putut coopera, li s-au indicat ca TCR, componentele CATR (CR, EET şi TEF), fiind aşezaţi în diferite poziţii de drenaj postural (în funcţie de lobul sau segmentul pulmonar drenat. Numărul de poziţii de drenaj postural a fost limitat la trei, pentru fiecare şedinţă, iar fiecare poziţie de drenaj a fost adoptată de pacient, pentru aproximativ 10 minute. Pacienţilor cu RGE li s-au indicat poziţiile de drenaj bronşic modificate. Odată ce pacientul cu FC era aşezat într-una din poziţiile de drenaj bronşic, trebuia să respire normal, la volum curent, cu mişcări respiratorii uşoare, utilizând toracele inferior, cu relaxarea regiunii toracale superioare şi a umerilor (CR). În timpul CR, persoana care asista pacientul efectua percuţia pe peretele toracic, pentru o perioadă de 5 minute, urmată de vibraţie pe acelaşi segment, pentru aproximativ 15 secunde (sau în timpul a 5 expiruri). Spre sfârşitul perioadei de drenaj postural, pentru fiecare poziţie, pacientul era încurajat să execute 4 exerciţii de respiraţie profundă, cu accentuarea inspirului, apnee postinspiratorie 3 secunde apoi un expir uşor, neforţat (EET). EET erau urmate de o perioadă scurtă de CR. În momentul în care pacientul simţea declanşarea reflexului de tuse, se ridica în şezut, cu paharul de expectorat în mână, tuşind repetat şi expectorând în pahar. În lipsa declanşării reflexului de tuse, pacientul era încurajat să inspire adânc şi apoi printr-un expir forţat dar nu violent (cu

11gura larg deschisă) (TEF) sau prin tuse declanşată voit, să elimine secreţiile bronşice la exterior. TEF era urmată de o perioadă de CR. TEF, cu eliminarea mucusului la exterior, trebuia reluată în situaţia în care evacuarea secreţiilor, pentru segmentul sau lobul pulmonar respectiv, era incompletă. Ulterior, aceste exerciţii de respiraţie erau repetate şi pentru celelalte două poziţii de drenaj postural ale şedinţei.

-Pentru copiii de vârsta mai mică (necooperanţi), ca TCR, li s-a indicat drenajul de postură, în două şedinţe pe zi. Numărul poziţiilor de drenaj postural a fost stabilit la 3, pentru fiecare şedinţă (în funcţie de segmentul sau lobul pulmonar ce trebuia drenat) iar fiecare poziţie de drenaj era adoptată de pacient pentru o perioadă de aproximativ 10 minute. Celor cu RGE li s-au indicat poziţiile de drenaj bronşic modificate. Pentru fiecare poziţie de drenaj, s-a efectuat percuţia pe peretele toracic, pentru o perioadă de 5 minute, urmată de vibraţie pe acelaşi segment, pentru aproximativ 15 secunde (sau în timpul a 5 expiruri). În momentul în care persoana ce asista pacientul observa declanşarea reflexului de tuse, pacientul era ridicat în şezut, pentru a tuşi repetat şi expectora în pahar. Pentru sugari s-au preferat poziţiile de drenaj bronşic modificate.

Niciun pacient din studiu nu a avut contraindicaţii pentru efectuarea TCR.

Tehnica drenajului postural şi percuţiei (DP&P) (www.cff.org)

Sugar Poziţia nr.1: LOBII SUPERIORI Segmentele apicale Copilul este ţinut pe genunchi, în poziţie şezândă, cu spatele sprijinit pe o pernă, la un unghi de 30°. Terapeutul percută regiunea supraclaviculară dreaptă şi stângă.

12ADULT Poziţia nr. 1: LOBII SUPERIORI Segmentele apicale Poziţie şezândă pe scaun, cu spatele sprijinit pe o pernă, la un unghi de 30°. Se efectuează autopercuţia şi vibraţia regiunii supraclaviculare dreaptă şi stângă.

COPIL Poziţia nr.1: LOBII SUPERIORI Segmentele apicale Copilul stă pe masa de drenaj în poziţie şezând alungit, cu spatele sprijinit pe o pernă, la un unghi de 30°. Terapeutul efectuează percuţia şi vibraţia regiunii supraclaviculare bilateral.

13Copil Poziţia nr 2: LOBII SUPERIORI Segmentele posterioare Copilul stă pe masa de drenaj bronşic în poziţie şezândă, cu trunchiul aplecat anterior, sprijinit pe o pernă, la un unghi de 30°. Stând în spatele copilului, terapeutul execută percuţia şi vibraţia pe toracele superior şi posterior, paravertebral.

Copil Poziţia nr. 3: LOBII SUPERIORI Segmentele anterioare Copilul stă în decubit dorsal pe masa de drenaj bronşic. Terapeutul execută percuţia şi vibraţia în regiunea cuprinsă între claviculă şi mamelon, bilateral.

14Copil Poziţia nr. 4: LINGULA Masa de drenaj bronşic este înclinată la un unghi de 15°. Pacientul este aşezat în decubit lateral drept, cu capul mai jos, cu trunchiul rotat pe sfert înapoi. Se poate sprijini cu spatele de o pernă (aflată de la umăr la şold), cu şoldurile şi genunchii flectaţi. Percuţia şi vibraţia se efectuează lateral de mamelonul stâng. La pacienţii de sex feminin, cu sensibilitate în zona respectivă, percuţia şi vibraţia se execută cu faţa palmară a articulaţiei RCC sub axilă şi degetele extinse spre anterior.

Copil Poziţia nr. 5: LOBUL MIJLOCIU Masa de drenaj bronşic este înclinată la un unghi de 15°. Pacientul este aşezat în decubit lateral stâng, cu capul mai jos, cu trunchiul rotat pe sfert înapoi. Se poate sprijini cu spatele de o pernă (aflată de la umăr la şold), cu şoldurile şi genunchii flectaţi. Percuţia şi vibraţia se efectuează lateral de mamelonul drept. La pacienţii de sex feminin, cu sensibilitate în zona respectivă, percuţia şi vibraţia se execută cu faţa palmară a articulaţiei RCC sub axilă şi degetele extinse spre anterior.

15Copil Poziţia nr. 6: LOBII INFERIORI Segmentele antero-bazale Masa de drenaj bronşic este înclinată la un unghi de 30°. Pacientul este aşezat în decubit lateral drept, cu capul mai jos şi o pernă la spate. Percuţia şi vibraţia se efectuează la nivelul coastelor inferioare, pe partea stângă a toracelui, la fel ca în desen. Pentru a drena partea dreaptă a toracelui, pacientul este aşezat în decubit lateral stâng, cu capul mai jos şi o pernă la spate. Percuţia şi vibraţia se efectuează la nivelul coastelor inferioare, pe partea dreaptă a toracelui.

Copil Poziţia nr. 7: LOBII INFERIORI Segmentele postero-bazale Masa de drenaj bronşic este înclinată la un unghi de 30°. Pacientul este aşezat în decubit ventral, cu o pernă la nivelul şoldurilor. Percuţia şi vibraţia se efectuează paravertebral toracal (stânga şi dreapta). Se evită coloana vertebrală şi coastele inferioare.

16Copil Poziţia nr. 8 & 9: LOBII INFERIORI Segmentele latero-bazale Masa de drenaj bronşic este înclinată la un unghi de 30°. Copilul stă în decubit lateral stâng, cu capul mai jos şi trunchiul rotat pe sfert înainte (spre masă), cu membrele inferioare flectate peste o pernă ca suport. Percuţia şi vibraţia se efectuează la nivelul regiunii superioare a coastelor inferioare, pe partea dreaptă, la fel ca în desen. Pentru a drena partea stângă, copilul va sta în decubit lateral drept, în aceeaşi poziţie. Percuţia şi vibraţia se efectuează la nivelul regiunii superioare a coastelor inferioare, pe partea stângă.

Copil Poziţia nr. 10: LOBII INFERIORI Segmentele superioare Copilul stă în decubit ventral pe masa de drenaj, cu două perne situate la nivelul şoldurilor. Percuţia şi vibraţia se efectuează la nivelul regiunii mijlocii a toracelui posterior, la nivelul vârfului scapulei, paravertebral dreapta şi stânga. Se va evita coloana vertebrală.

17Exerciţiul şi activitatea fizică la domiciliu Pacienţii cooperanţi, ce au putut participa la testarea spirometrică

(mai mari de 6 ani), în plus faţă de tratamentul de recuperare descris anterior (aerosoloterapie, tehnici de clearance respirator), au fost incluşi într-un program susţinut de exerciţii fizice la domiciliu, începând cu ultima evaluare a anului 2008, timp de un an, în vederea creşterii nivelului activităţii fizice obişnuite. Menţionez că aceşti pacienţii (peste 6 ani) nu au prezentat semne de insuficienţă respiratorie acută, cord pulmonar cronic (CPC) decompensat sau coexistenţa unei cardiopatii, independentă de boala respiratorie dar agravată de aceasta.

Deşi, o corectă prescriere a unui astfel de program ar fi trebuit să pornească de la rezultatele testării capacităţii de efort a pacientului, această testare nu s-a putut efectua din cauza lipsei aparaturii adecvate, inclusiv pentru analiza gazelor sangvine, a lipsei de complianţă a pacienţilor sau aparţinătorilor, în unele cazuri, şi absenţei unei echipe medicale complete, care să permită testarea în condiţii de deplină siguranţă.

Deoarece, conform literaturii de specialitate, practica a demonstrat că marea majoritate a pacienţilor respiratori nu au nevoie de o testare pentru a li se prescrie un program de activitate fizică, anamneza atentă asupra diverselor tipuri (respectiv grade) de efort fizic pe care aceşti pacienţi le realizează zilnic, în cadrul activităţii obişnuite, precum şi asupra aspectelor legate de modul în care pacientul suportă acest efort, a furnizat suficiente date de orientare, pentru a recomanda la domiciliu, în deplină siguranţă, un program de activitate fizică pacienţilor luaţi în studiu. Astfel, în funcţie de intensitatea efortului depus (suportat de pacient), de vârsta şi preferinţa pacientului, a fost indicat unul din următoarele tipuri de activităţi fizice, activităţi recomandate şi de alte studii de specialitate:

• activităţi fizice de intensitate moderată: mers vioi – 5.6 km/h, ciclism – 12 - 16 km/h, patinaj cu rotile, dans, tenis, badminton;

• activităţi fizice cu consum mare de energie, viguroase: jogging – 8 km/h, ciclism – peste 16 km/h, înot, schi fond, sporturi în echipă: baschet, handbal, fotbal. Indicaţiile metodologice date pacienţilor au fost însă generale,

lăsând totală libertate în alegerea metodelor de antrenament, pentru a creşte complianţa, conform recomandărilor din literatura de specialitate. S-a insistat asupra necesităţii efectuării de 3 ori pe săptămână a activităţii fizice, cu o durată de 30 de minute, în condiţii de aer nepoluat, peisaj agreabil, condiţii meteorologice neexcesive. S-a explicat pacienţilor şi familiilor acestora că plimbările lente, precum mersul la cumpărături şi treburile casnice uşoare nu sunt utile pentru atingerea obiectivelor propuse. S-a indicat ca activitatea fizică să fie precedată şi urmată de o perioadă de 10 minute de exerciţii fizice uşoare, corespunzătoare adaptării la efort (warm-up) şi respectiv unei reveniri lente la starea de repaus (cool-down), pentru a evita eventualele accidente în timpul efortului fizic şi instalarea

18hipotensiunii post efort. În această perioadă pre şi post activitate fizică, pacienţii trebuiau să execute mobilizări de membre şi trunchi, mers relaxat, exerciţii de tip stretching (pentru principalele grupe musculare ale membrelor superioare şi inferioare), exerciţii de respiraţie amplă.

Pentru a preveni eventualele efecte adverse, pacienţii şi famiile lor au fost instruiţi asupra măsurilor de siguranţă pe care trebuie să le aibă în vedere în timpul activităţii fizice.

• Terapia adiţională la exerciţiile fizice: program nutriţional adecvat (descris anterior, în paragraful Tratament igienico-dietetic), folosirea bronhodilatatoarelor la cei cu bronhospasm indus de efort: Salbutamolum inhalator (Ventolin), un puf (100 mcg/doză) la 6 ore, până la dispariţia simptomatologiei.

• Hidratare adecvată. Necesarul zilnic de lichide pentru copiii cu vârsta peste 6 ani, ce au participat la acest program de creştere a nivelului activităţii fizice obişnuite, a fost calculat pentru fiecare pacient în funcţie de vârstă, greutate şi sex: 60ml/kg/zi iar pentru băieţii mai mari de 14 ani, de 85 ml/kg/zi. Atunci când îşi desfăşoară activitatea fizică în condiţii de căldură sau umiditate excesivă pacienţii au fost sfătuiţi sa-şi suplimenteze cantitatea zilnică necesară de lichide, cu un litru, recomandându-se lichide suplimentate cu elemente minerale (Na, K), precum apa minerală plată: Dorna, Biborţeni, Borsec, Poiana Negri etc. şi sucurile naturale de fructe, neîndulcite. Lichidele trebuiau consumate în cantităţi mici şi în mod repetat iar sucurile naturale de fructe au fost recomandate după efortul fizic. Au fost interzise băuturile carbogazoase şi cele cu un conţinut crescut de cofeină.

• Purtarea de îmbrăcăminte şi încălţăminte adecvată: vestă reflectorizantă (dacă exerciţiul se execută seara, pe şosea), cască de protecţie (ciclism) etc.

• Oprirea activităţii fizice în caz de: apariţia sau creşterea dispneei, a unei stări de disconfort, apariţia sau creşterea respiraţiei zgomotoase, a wheezing-ului, instalarea tahipneei (peste 30 respiraţii/minut), ritmul cardiac peste 110-120 bătăi/minut sau apariţia unei aritmii, apariţia unor dureri toracice de tip constrictiv sau presiune presternală.

Parametrii clinici, paraclinici şi funcţionali utilizaţi

• Caracteristicile generale ale pacienţilor: vârsta actuală (exprimată în ani), sexul, vârsta pe care a avut-o pacientul în momentul stabilirii diagnosticului de FC (exprimată în ani), vârsta pacientului în momentul începerii tratamentului mucolitic în aerosoli cu Alfa-dornază (Pulmozyme) şi perioada de timp a

19aerosoloterapiei cu Pulmozyme (exprimată în ani), AHC+, precum şi numărul zilelor de spitalizare pentru fiecare pacient, în anul 2009.

• Genotipul • Indicatorii antropometrici: greutatea (G), talia (T) şi IMC-scor Z • Indicii spirometrici: VC, FEV1, FEF25-75% şi raportul FEV1/VC

(IPB) • Gradul dispneei în cursul activităţilor fizice uzuale - scala MRC • Examenul bacteriologic de spută • Complicaţii: aspergiloză bronhopulmonară alergică (ABPA),

atelectazia şi bronşiectazia, hipocratismul digital, artrita, insuficienţa pancreatică (IP), diabetul zaharat asociat FC (DZAFC), afectare hepato-biliară (HB), refluxul gastroesofagian (RGE)

• Scorul Cooperman Indicatori şi teste statistice Informaţiile culese au fost înregistrate într-o bază de date alcătuită

în programul Microsoft Access. Datele au fost exprimate ca număr de cazuri (proporţie) şi am utilizat următorii indicatori statistici: media, deviaţia standard (DS) şi coeficientul de variaţie (CV). Graficele au fost realizate cu ajutorul programului Microsoft Excel. Pentru prelucrarea datelor, am utilizat următoarele teste statistice: testul Student, testul ANOVA, testul Chi pătrat (nivelul semnificaţiei statistice a fost stabilit la p<0.05), riscul relativ (RR) si odds ratio (OR), coeficientul de corelaţie Pearson (r) şi coeficientul de corelaţie la pătrat (R²).

REZULTATE ŞI DISCUŢII Distribuţia celor 96 de pacienţi cu FC, aflaţi în registrele de

internare ale unităţilor medicale luate în studiu, în anul 2009, a fost inegală. Cei mai mulţi pacienţi au aparţinut Centrului Regional Bucureşti, din structura Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii “Maria Sklodowska Curie, 38.54% (n = 37) şi Institutului pentru Ocrotirea Mamei şi Copilului „Alfred Rusescu” (IOMC), 48.96% (n = 47). În Centrul Regional Craiova din structura Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă (Clinica II Pediatrie), în anul 2009, s-au internat 12.50% (n = 12), din pacienţii lotului de studiu.

Numărul scăzut de pacienţi cu FC internaţi în anul 2009, în Centrul Regional Craiova, în comparaţie cu numărul de pacienţi din Centrul Regional Bucureşti, ar putea fi urmarea lipsei de complianţă a unor familii ale pacienţilor cu FC, ce nu respectă programul de dispensarizare la nivelul

20centrului regional, pentru bolnavii aflaţi în evidenţă cu stare clinică controlată, ce presupune evaluare complexă o dată la 3 luni. Este nevoie astfel de intensificarea măsurilor educaţionale pentru înţelegerea şi acceptarea bolii de către pacient şi familie, pentru înţelegerea importanţei îngrijirii profilactice şi identificării precoce a exacerbărilor, şi efectuării complete şi corecte a tratamentului.

Figura 2. Distribuţia pacienţilor pe centrele medicale

pentru tratamentul fibrozei chistice

Sp. Marie Curie

Bucureşti38.5%

IOMCBucureşti

49.0%

Clinica II Pediatrie Craiova12.5%

Indicatorii utili ai evaluării şi implicaţiile lor asupra evoluţiei

fibrozei chistice 1. Indicatori clinici, paraclinici şi funcţionali (Rezultate prezentate la Al 34-lea Congres Naţional Anual de Medicină Fizică şi de Recuperare)

1.1. Vârsta În studiul de faţă, din cei 96 de pacienţi cu FC (cu vârsta cuprinsă

între 3 luni şi 29 de ani, cu o medie de 7.84 ± 5.95 ani), 7 (7.29%) erau adulţi (vârsta peste 18 ani).

Figura 3. Repartiţia lotului pe grupe de vârstă şi sex

34

6

8 8

15

12

16

7

10

43

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Nr.p

acie

nţi

0-1 1-3 3-6 6-12 12-18 >18

Vârsta

Fete Băieţi

Vârstele mari s-au asociat cu deteriorarea marcată a funcţiei

pulmonare (valoare r - corelaţie inversă cu vârsta), prezenţa PA, complicaţii precum diabetul zaharat asociat FC, afectare hepatobiliară şi prognostic

21(scor Coperman) din ce în ce mai sever, pe măsură ce vârsta a crescut (r=-0.541); după cum se arată şi în literatura de specialitate, în ciuda eforturilor terapeutice, boala a progresat cu vârsta.

În acest context, devin şi la noi tot mai importante, aspectele

clinice ce se dezvoltă odată cu înaintarea în vârstă: afectarea hepato-biliară, scăderea toleranţei la glucoză, problemele legate de fertilitate şi de inserţia socială. Din păcate, în ţara nostră, pacienţii adulţi cu FC sunt preluaţi de reţeaua pediatrică, ceea ce este un neajuns, deoarece echipa de îngrijire trebuie completată cu specialişti, în concordanţă cu particularităţile complicaţiilor apărute la vârstă adultă.

La ora actuală, speranţa de viaţă şi calitatea vieţii bolnavilor cu FC s-au ameliorat semnificativ, pe de o parte datorită achiziţiilor în cunoaşterea bolii (descoperirea genei patologice), iar pe de altă parte, prin standardizarea şi perfecţionarea continuă a metodologiilor de diagnostic (evaluare şi tratament) al bolii. Comparativ cu anii '43 – '64, când media supravieţuirii pentru nou-născuţii cu FC fără ileus meconial era de 9 luni, media supravieţuirii pacienţilor cu FC în anul 2005, în Europa de Vest, era de 32 de ani. Conform Cystic Fibrosis Foundantion Patient Registry Annual Data Report, Bethesda, MD 2001, în anul 2000 erau înregistraţi 22301 pacienţi cu FC, din care 8637 (38.7%) cu vârsta peste 18 ani. Dintre aceştia, 12% aveau vârsta peste 40 de ani.

Odată cu ameliorarea managementului bolii, rata de supravieţuire a crescut şi în ţara noastră. Dacă la începutul anilor '90, pacienţii nu depăşau vârsta de 17-18 ani, acum, Centrul Naţional de Mucoviscidoză din Timişoara are în evidenţă 30 de adulţi cu această boală.

1.2. Sexul În ceea ce priveşte distribuţia pe sexe, proporţia pacienţilor cu FC

de sex masculin a fost mai mare decât cea a pacienţilor de sex feminin: 58.33% (n =56) şi respectiv 41.67% (n = 40), în acord cu alte studii ce prezintă sex ratio la naştere în favoarea băieţilor. Astfel, un studiu efectuat în Marea Britanie, a arătat o variaţie anuală cuprinsă între 104.8 – 106.1 băieţi pentru 100 de fetiţe. Alte rezultate au evidenţiat un raport de 110 la 100. Nu este stabilit dacă aceste diferenţe ţin de concepţie, de rata diferită a avorturilor spontane sau din alte motive.

Pentru acest lot de pacienţi, sexul feminin a fost un factor de prognostic nefavorabil în evoluţia FC. Astfel, deşi proporţia pacienţilor cu FC de sex masculin a fost mai mare decât cea a pacienţilor de sex feminin, fetele au prezentat disfuncţie pulmonară semnificativ mai avansată (p<0.05), (cel puţin până în jurul vârstei de 18 ani), un grad de dispnee semnificativ mai sever (p = 0.023), hipocratism digital (indicator al hipoxemiei cronice), într-un procent semnificativ mai mare (53.85%, p = 0.009) şi un prognostic semnificativ mai rezervat (p = 0.005); beneficiile

22programului susţinut de activitate fizică la domiciliu asupra funcţiei pulmonare au fost mai importante la băieţi comparativ cu fetele, pentru pacienţii de vârstă mică (6 - 12 ani).

Numerose studii au indicat un procent de supravieţuire mai bună la sexul masculin, cauzele favorizante fiind speculative.

1.3. Vârsta pacienţilor în momentul stabilirii diagnosticului de fibroză chistică

Vârsta medie pe care au avut-o pacienţii în momentul stabilirii diagnosticului de FC a fost de 2.12 ± 3.49 ani (CV = 164.58%), cel mai devreme la o lună şi cel mai târziu la 16 ani. Cei mai mulţi pacienţi, 63 (65.63%) au fost diagnosticaţi la vârsta de sub 1 an.

Figura 4. Repartiţia pacienţilor în funcţie de vârsta pe care

au avut-o în momentul stabilirii diagnosticului de fibroză chistică

63

18

87

0

10

20

30

40

50

60

70

Nr.p

acie

nţi

<1 1-4 5-9 10-15 De la descrierea iniţială a „fibrozei chistice de cap de pancreas”,

ca entitate de sine stătătoare, diagnosticarea pacienţilor a progresat odată cu acumularea experienţei clinice în interpretarea semnelor şi simptomelor specifice. Această îmbunătăţire treptată a experienţei clinice are drept obiectiv precocitatea diagnosticului, înaintea instalării modificărilor patologice ireversibile. Un diagnostic precoce şi ca urmare un tratament prompt şi corect al bolii reduc morbiditatea şi mortalitatea prin complicaţiile instalate timpuriu, asigură o calitate optimă a vieţii bolnavului pentru o lungă perioadă de timp şi inserţia socială a adultului cu FC. În acelaşi timp, reduc costurile sociale ale bolii.

Am obţinut o corelaţie inversă între vârsta pacientului în momentul stabilirii diagnosticului şi valoarea scorului Cooperman, prin care am apreciat prognosticul (r = -0.255). Pentru cei 52 de pacienţi cu teste spirometrice efectuate, am obţinut corelaţii inverse între vârsta în momentul diagnosticării şi valorile indicilor spirometrici: VC (r = -0.223), FEF25-75% (r = -0.208), IPB (r = -0.259).

Astfel, diagnosticul precoce şi ca urmare tratamentul prompt şi corect al bolii au influenţat pozitiv funcţia pulmonară şi au fost elemente decisive pentru prognostic, aspect prezentat şi de D. Orenstein et al, în

23studiul intitulat The effect of early diagnosis and treatment in cystic fibrosis.

1.4. Antecedente heredocolaterale Am identificat un istoric familial de FC, fraţi decedaţi ca nou-

născuţi sau sugari, fără diagnostic (AHC+), la 10 pacienţi (10.42%), 7 fete şi 3 băieţi, fără ca distribuţia în funcţie de sex a AHC să fie semnificativă (Chi pătrat = 3.68 < 3.84, valoarea prag de semnificaţie 95% a acestui test pentru tabele de incidenţă 2x2, p = 0.055 > 0.05). FC este o afecţiune monogenică autozomal recesivă, ca urmare identificarea istoricului familial de FC este foarte importantă.

1.5. Genotipul Testul genetic a fost efectuat doar la 40 (41.67%) din pacienţii

lotului. Dintre aceştia, pentru jumătate am identificat genotip homozigot ∆F508, 16 (40%) au prezentat genotip heterozigot compus ∆F508 şi doar la 4 pacienţi (10%) mutaţia ∆F508 nu a fost implicată.

Figura 5. Variantele de genotip identificate la

pacienţii cu testul genetic efectuat

4

16

20

0

5

10

15

20

Nr.p

acie

nţi

non ∆F508 ∆F508/X ∆F508/∆F508

Tip defect genetic Conform numeroaselor studii, mutaţia ∆F508 este cea mai

frecventă, cu o medie în populaţia caucaziană de 70%, dar cu largi variaţii între nordul şi sudul Europei. Consorţiul de Analiză Genetică a Fibrozei Chistice a estimat că media zonei noastre sud-est europene, pentru mutaţia ∆F508, este de 45%, cu o valoare minimă de 28% în Turcia şi maximă de 47% în Grecia. În ţara noastră, incidenţa calculată a mutaţiei ∆F508 este de 28.5%, aşa cum a fost comunicată de o echipă de cercetători ai Centrului de Mucoviscidoză din Timişoara, condusă de profesorul Ioan Popa, în 1997, la Davos, Elveţia, la cea de a 21-a Conferinţă Europeană de Fibroză Chistică.

În studiul de faţă, deşi a rezultat că alela ∆F508 a fost cea mai frecvent implicată, nu am putut aprecia incidenţa acestei mutaţii în lotul studiat, deoarece mai mult de jumătate din pacienţi, 56 (58.33%) nu au efectuat testul genetic.

24Nu am găsit o influenţă între tipul defectului genetic şi sexul

pacienţilor (Chi pătrat = 0.707 < 5.99, valoarea prag de semnificaţie 95% a acestui test pentru tabele de incidenţă 3x2, p = 0.702 > 0,05).

Pentru pacienţii mai mari de 6 ani, cu test genetic efectuat (n = 27), ce au putut colabora pentru efectuarea testelor spirometrice, am găsit diferenţe semnificative ale valorilor indicilor spirometrici în funcţie de genotip. Astfel, pacienţii cu genotip homozigot ∆F508 au prezentat un grad mai sever al afectării funcţiei pulmonare, indicii spirometrici VC, FEV1 şi FEV1/VC având valori semnificativ mai scăzute faţă de ceilalţi pacienţi: 58±19 DS (p = 0.019), 51.5±19.6 DS (p = 0.031) şi respectiv 0.6±0.1 DS (p = 0.005) (p < 0.05, Test ANOVA). Corectitudinea corelării genotip-fenotip în ceea ce priveşte severitatea afectării pulmonare a fost limitată în acest studiu de următorii factori: posibilităţi reduse de investigare a funcţiei pulmonare şi a mutaţiilor genetice la toţi copiii, lipsa unei analize critice între influenţa factorilor de mediu şi cei genetici, asupra gradului afectării pulmonare.

Datele iniţiale furnizate de literatura de specialitate arătau o interesare mai severă a funcţiei respiratorii la pacienţii homozigot ∆F508, faţă de cei non ∆F508. La ora actuală, rezultatele diverselor studii sunt împărţie în două grupuri: cele care susţin absenţa corelaţiei genotip-fenotip şi cele care aduc argumente asupra unei relaţii, cel puţin parţiale, legate de posibilitatea asocierii în determinarea suferinţei pulmonare, atât a factorilor genetici, cât şi a celor de mediu: momentul diagnosticului, complianţa faţă de actul medical, prezentarea la controale periodice, modul de efectuare a terapiei la domiciliu, condiţiile socio-economice, infecţia cu PA.

1.6. Durata spitalizării în anul 2009 Media numărului de zile de spitalizare, în anul 2009, a fost de

20.72 ± 17.69 zile (CV = 85.39%), cu următoarele extreme: 4 zile şi respectiv 124 de zile. Am obţinut corelaţii inverse între numărul zilelor de spitalizare în anul 2009 şi valorile indicilor spirometrici VC (r = -0.293), FEV1 (r = -0.316), FEF25-75% (r = -0.232) şi IPB (r = -0.214), durata spitalizării în decursul unui an crescând cu deteriorarea funcţiei pulmonare. Astfel, costurile economice legate de terapiile utile îmbunătăţirii funcţiei pulmonare vor fi parţial compensate de câştigul economisit prin reducerea zilelor de spitalizare/an şi antibioticelor, şi implicit a numărului absenţelor de la şcoală sau de la locul de muncă.

251.7. Indicatorii antropometrici

Figura 6

Caz AC, Clinica II Pediatrie, Spitalul Clinic de Urgenţă Craiova, sex F,în vârstă de 6 ani, genotip homozigot ∆F508, diagnosticată cu FC la vârsta de două luni.

Fototecă personală

Toracele este emfizematos, mărit în toate diametrele: spaţii intercostale lărgite şi bombarea sternului. T = 1.1 m (-1.6 DS; între percentila 25 şi 50), G = 16 kg (-2.28 DS; sub

percentila 3), IMC = 13.2 kg/m² (-1.87 DS; percentila 3); se observă aspectele de malnutriţie.

Media greutăţii (scorul Z) pentru pacienţii lotului a fost de -1.84 ± 1.36 DS (CV = -73.88%), având ca extreme -6.89 DS şi +0.91 DS; 40.62% din pacienţi (n = 39) au prezentat malnutriţie, având greutatea sub -2 DS; niciun pacient nu a avut greutatea peste valoarea normală (> 2 DS). Pentru pacienţii de vârstă foarte mică (apropiată de momentul diagnosticului), greutatea a înregistrat valorile cele mai mici (-2.86 DS la sugari); odată cu stabilirea diagnosticului şi instituirea tratamentului şi până la 18 ani, valorile greutăţii s-au menţinut în general peste -2DS, preşcolarii şi şcolarii având în general o greutate normală; curba greutăţii în funcţie de vârstă a prezentat un vârf la pacienţii de 10 şi 11 ani (-0.92 DS). Începând cu perioada de adult tânăr greutatea a înregistrat o deteriorare rapid progresivă (-2.52 DS). Valoarea coeficientului de corelaţie Pearson, r = -0.052 nu a stabilit vreo relaţie, directă sau inversă, între greutate şi vârstă, ceea ce înseamnă că anumiţi factori (precum terapia) au intervenit în ameliorarea greutăţii, cel puţin până la vârsta prepubertară, sau în menţinerea ei în limite normale la pubertate.

26Figura 7. Greutatea (Scor Z) în funcţie de vârstă

-3.00

-2.50

-2.00

-1.50

-1.00

-0.50

0.000-1 2-3 4-5 6-7 8-9 10-11 12-13 14-15 16-17 >18

Vârsta

Val.m

edie

G_ScorZ

Evoluţia greutăţii în funcţie de vârstă la lotul studiat a fost în

concordanţă cu datele oferite de literatura de specialitate, ce arată că sugarii cu FC prezintă o curbă ponderală descendentă în ciuda unui apetit păstrat; odată cu stabilirea diagnosticului şi instituirea tratamentului, curba ponderală devine ascendentă, preşcolarii şi şcolarii având în general o greutate normală.

Media taliei a fost de -1.27 ± 1.15 DS (CV = -90.73%), extreme:

-4.74 DS şi +2.16 DS; 20.83% din pacienţi (n = 20) au prezentat deficit de creştere, cu valori ale taliei sub -2DS; un singur pacient (1.04%) a avut un scor Z cu peste 2 DS (+2.16 DS) faţă de valoarea medie a subiecţilor sănătoşi de aceeaşi vârstă şi acelaşi sex. Greutatea a fost mai afectată decât talia: 40.62% din pacienţi au fost subponderali versus 20.83% ce au prezentat deficit de creştere. În funcţie de vârstă, întârzierea creşterii în înălţime s-a manifestat la vârste mai mari, începând cu perioada de adult tânăr (media taliei la vârsta peste 18 ani fiind apropiată de -2 DS), în cazul pacienţilor lotului studiat. Acest lucru concordă cu rezultatele unor studii, conform cărora, în FC, întârzierea creşterii în înălţime se manifestă la vârste mai mari, odată cu perioada prepubertară.

Figura 8. Talia (Scor Z) în funcţie de vârstă

-2.50

-2.00

-1.50

-1.00

-0.50

0.000-1 2-3 4-5 6-7 8-9 10-11 12-13 14-15 16-17 >18

Vârsta

Val.m

edie

T_ScorZ

27IMC a avut o medie de -1.43 ± 1.53 DS (CV = -106.80%),

extreme: -4.7 DS şi +2.5 DS; 28.12% din pacienţi (n = 27) au prezentat un IMC cu peste 2 DS sub valoarea medie normală; un singur pacient din lot (1.04%) poate fi considerat supraponderal, cu o valoarea a scorului Z pentru IMC de +2.5 DS. Spre deosebire de greutate şi talie, pentru care coeficientul Pearson nu a indicat vreo corelaţie directă sau inversă cu vârsta, r = -0.351 arată corelaţia inversă între IMC şi vârstă, ceea ce înseamnă că IMC scade odată cu înaintarea în vârstă.

Figura 9. IMC (Scor Z) în funcţie de vârstă

-2.50

-2.00

-1.50

-1.00

-0.50

0.002-3 4-5 6-7 8-9 10-11 12-13 14-15 16-17 >18

Vârsta

Val.m

edie

IMC_ScorZ

Greutatea şi talia trebuie atent monitorizate cu ocazia fiecărei vizite clinice, folosindu-se aceleaşi metode, preferabil de către acelaşi observator, pentru a minimaliza erorile. R. Kraemer et al subliniază în studiul lor Relative underweight in cystic fibrosis and its prognostic value importanţa unei stări de nutriţie optime în influenţarea benefică a funcţiei respiratorii. Conform literaturii de specialitate, conservarea stării de nutriţie este unul din obiectivele principale ale tratamentului în FC, deoarece malnutriţia are un efect negativ asupra ventilaţiei pulmonare, toleranţei la efort şi predispune la infecţii.

Şi în studiul de faţă, pacienţii cu stare de nutriţie deficitară (valori scăzute pentru talie, greutate şi IMC), cu vârsta peste 6 ani, ce au efectuat testele spirometrice, au prezentat şi deteriorare marcată a funcţiei pulmonare (volume şi fluxuri pulmonare scăzute), valorile coeficienţilor Pearson indicând corelaţia directă între indicii antropometrici şi indicii spirometrici (VC, FEV1, FEF25-75%, FEV1/VC).

Tabelul 1. Relaţia între statusul nutriţional şi indicii spirometrici,

pentru pacienţii cu vârsta peste 6 ani. Valoarea coeficientului de corelaţie Pearson “r” Talie Greutate IMC

VC 0.309 0.485 0.413 FEV1 0.320 0.531 0.476 FEF25-75% 0.333 0.429 0.350 FEV1/VC 0.232 0.244 0.218

28Am obţinut o corelaţie directă puternică între greutatea

corporală şi gradul severităţii funcţionale respiratorii (valoarea lui FEV1): r = 0.531. De aici importanţa unei stări de nutriţie optime în influenţarea benefică a funcţiei respiratorii. Tot pentru acest subgrup de pacienţi, coeficienţii Pearson au indicat corelaţii inverse între gradul dispneei (apreciat pe scala MRC) şi indicii antropometrici: greutate (r = -0.544), talie (r = -0.360) şi IMC (r = -0.458), ceea ce înseamnă că un management nutriţional bun a reprezentat un beneficiu nu numai pentru funcţia pulmonară dar şi pentru calitatea vieţii, pacienţii cu stare de nutriţie bună desfăşurându-şi activităţile zilnice uzuale fără dificultate (grad de dispnee mic pe scala MRC). Nutriţia adecvată, respectiv sfaturile dietetice au fost astfel verigi importante în tratamentul FC.

1.8. Germenii implicaţi în colonizarea tractului respirator Din totalul de 96 pacienţi, 76 (79.17%) au prezentat la ultimul

examen din spută, culturi bacteriologice pozitive pentru unul sau mai mulţi germeni. PA şi SA au fost germenii cei mai frecvent implicaţi în colonizarea tractului respirator, 47.92% (n = 46) şi respectiv 40.62% (n = 39).

Figura 10. Distribuţia pacienţilor în funcţie de microrganismul implicat

în colonizarea tractului respirator

31

15

24

2

4

20

0

5

10

15

20

25

30

35

Nr.p

acie

nţi

PA PA înasociere

SA Asociere Altele Absent

Microorganism implicat

N. Hoiby afirmă în lucrarea sa Microbiology of lung infectionin

cystic fibrosis patients că la bolnavii cu FC, infecţia cu PA are cea mai mare prevalenţă şi cel mai înalt grad de cronicizare. Rezultate asemănătoare au rezultat şi din alte cercetări. Astfel, la Congresul Naţional de Pediatrie din 1995, Liviu Pop a comunicat rezultatele unui studiu longitudinal pe 5 ani, efectuat la bolnavii cu FC din cadrul Centrului de Mucoviscidoză din Timişoara. Conform acestui studiu, infecţia cu PA a fost relevată într-un procent de 53.29% faţă de infecţia cu SA, depistată în procent de 35.54%. În studiul de faţă, aproape jumătate din pacienţi au prezentat infecţie cu PA.

Infecţia cu PA s-a asociat cu vârstele mai mari (p = 0.0004, p < 0.05). La vârstele mici infecţia cu SA a fost mai frecventă decât cea cu PA, din cei 44 de pacienţi cu vârsta de până la 6 ani, 16 (36.36%) au prezentat

29culturi din spută pozitive pentru SA, singur sau în asociere cu alţi germeni, procentul fiind mai mare comparativ PA (27.27%). Vârsta pacienţilor cu SA prezent în spută a fost semnifictiv mai mică decât cea a pacienţilor ce prezentau cultură bacteriologică din spută pozitivă pentru PA (p = 0.0004, p < 0.05). Aceste aspecte au fost în concordanţă cu datele din literatură. Astfel, Fitz Simons, în articolul The changing epidemiology of cystic fibrosis, publicat în 1992, a indicat o prevalenţă pentru PA de până 60.7%, cu o variaţie de la 20.8% la vârstele mici, până la 80.1% la 30 – 35 de ani. Despre infecţia cu SA, mulţi autori precum R. Goering în articolul Staphylococus aureus in patients with cystic fibrosis şi A. Bauerfeind în articolul Selection of antibiotics for the treatement and prophylaxix of staphylococcal infections in cystic fibrosis patients, ambele publicate în 1990, considerau infecţia cu SA ca cea mai frecventă în perioada copilăriei.

Din cei 51 de pacienţi cu bronşiectazii prezente, 46 (90.19%) au

avut cultură bacteriană din spută pozitivă iar la 34 (66.7%) a fost identificat PA. A existat o influenţă între colonizarea bronşică şi bronşiectazii (Chi pătrat = 21.23 > 15.09, valoarea prag de semnificaţie 95% a acestui test pentru tabele de incidenţă 6x2, p = 0.0007 < 0.001), PA asociindu-se înalt semnificativ cu prezenţa bronşiectaziilor (p = 0.00073, p < 0.001).

Figura 11. Relaţia dintre bronşiectaziile secundare şi

colonizarea bronşică

5.21

15.63

0.00

4.17

0.002.08

23.96

8.33

11.46

4.17

12.50 12.50

0.00

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

Proc

ente

Absent Altele Asociere PA PA inasociere

SA

Microorganism

Da Nu

Chi pătrat 21.2326713, semnificativ, p=0.00073

Mecanismele prin care infecţia cronică produce obstrucţia căilor

aeriene şi distrucţia epiteliului şi pereţilor căilor aeriene, constituie unul din aspectele decisive ale patogeniei aparatului respirator şi în consecinţă ale alterării funcţiei respiratorii. Astfel, la pacienţii cu teste spirometrice efectuate (cu vârsta peste 6 ani), valorile fluxurilor şi volumelor pulmonare au fost semnificativ mai scăzute la cei care prezentau cultură bacteriologică pozitivă din spută comparativ cu cei la care examenul din spută era negativ (p < 0.05). Prezenţa PA a fost un element nefavorabil al funcţiei

30respiratorii, asociind valori semnificativ mai mici ale indicilor spirometrici comparativ cu SA (p < 0.05 pentru toţi indicii spirometrici).

Toţi pacienţii cu disfuncţie respiratorie severă (FEV1 < 40%) şi moderată (FEV1 între 40 şi 60%) au prezent culturi de spută pozitive pentru PA, singur sau în asociere cu alţi germeni. A existat o influenţă între colonizarea bronşică şi severitatea funcţională (valoarea lui FEV1) (Chi pătrat = 25.805 > 25, valoarea prag de semnificaţie 95% a acestui test pentru tabele de incidenţă 6x4), prezenţa PA fiind însoţită de cel mai mare grad al severităţii funcţionale respiratorii (p = 0.040, p < 0.05).

Pacienţii peste 6 ani, cu PA pozitiv, au asociat dispnee severă:

2±1.17 DS pentru PA şi 3±1.55 DS pentru PA în asociere, comparativ cu ceilalţi pacienţi (p = 0.0002, p < 0.05). Colonizarea bronşică a fost un factor de prognostic nefavorabil, în special când a fost implicat PA (valoare mică a scorului Cooperman), (p < 0.0001). Pacienţii cu examen bacteriologic din spută negativ au prezentat o medie a scorului Cooperman de 8±1.87 DS, ceea ce echivalează cu un prognostic foarte bun.

Astfel, rezultă necesitatea identificării precoce şi tratament

profilactic al infecţiei cronice cu PA, pentru a creşte atât calitatea vieţii, cât şi rata supravieţuirii bolnavilor cu FC.

1.9. Modificări pulmonare identificate radiologic sau CT Bronşiectaziile secundare, diagnosticate radiologic sau CT, au

fost identificate la mai mult de jumătate din pacienţii lotului: 53.13% (n = 51), cu distribuţie aproximativ egală pe sexe: 49.02% fete (n = 25) şi 50.98% băieţi (n = 26). Deşi procentul băieţilor fără bronşiectazii secundare a fost superior faţă de cel al fetelor: 66.67% (n = 30) versus 33.33% (n = 15), aceste diferenţe nu au fost semnificative (Chi pătrat = 2.420 < 3.84, valoarea prag de semnificaţie 95% a acestui test pentru tabele de incidenţă 2x2, p = 0.120 > 0.05). Bronşiectaziile secundare s-au asociat semnificativ cu prezenţa PA.

Am identificat radiologic prezenţa atelectaziei doar la 3 pacienţi

(3.13%). Localizarea a fost clasică, la nivelul lobului superior drept, având un caracter fugace la 2 pacienţi (de vârstă mai mică), cu examen bacteriologic din spută negativ, şi caracter ireductibil la pacienta de 7 ani ce prezenta şi infecţie cronică cu PA. Conform datelor din literatură, atelectazia se produce în special la nivelul lobului superior drept la nou-născut şi sugar, şi la nivelul lobului mijlociu la copil, având extindere segmentară, subsegmentară sau mai rar lobară. Evoluţia fugace şi recidivantă este caracteristică pentru FC.

31Figura 12

Radiografie toraco-pleuro-pulmonară, incidenţă postero-anterioară şi profil

Opacitate întinsă, ocupând regiunea inferioară a lobului superior drept, neomogenă, prin prezenţa de imagini aerice circumscrise, inegale, cu delimitare netă scizurală, având componentă retractilă – deviere spre dreapta a mediastinului; multiple opacităţi micro şi macronodulare, peri şi infrahilare, de-a lungul opacităţilor lineare, bronhovasculare, mai exprimate în partea dreaptă, unde se conturează imagini aerice cu aspect chistic; imagini hipertransparente, circumscrise, în restul câmpului pulmonar drept; componenta vasculară hilară dreaptă (artera pulmonară) de dimensiuni mărite. Caz CS, Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii “Maria Sklodowska Curie”, sex F, în vârstă

de 10 ani, genotip homozigot ∆F508, diagnosticată cu FC de la vârsta de 2 luni, cultură de spută pozitivă pentru PA în asociere cu Klebsiella.

Fototecă personală

Figura 13

Radiografie toraco-pleuro-pulmonară incidenţă postero-anterioară.

Atelectazie de lob superior drept. Caz BA, Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii “Maria

Sklodowska Curie”, sex M, în vârstă de 9 luni, test genetic neefectuat, diagnosticat cu FC de la vârsta de 2 luni, examen de spută negativ.

Fototecă personală

321.10. Indicatorii spirometrici Pentru cei 52 de pacienţii cu vârsta mai mare de 6 ani, cu care s-a

putut coopera pentru efectuarea testelor spirometrice, am obţinut următoarele valori medii ale volumelor şi fluxurilor pulmonare: 69.9±21.8 DS (extreme: 23% şi 106%) pentru VC, 64±24 DS (extreme: 20% şi 127%) pentru FEV1 şi 52.8±27.7 DS (extreme: 11.2% şi 121%) pentru FEF25-75%, din valoarea prezisă. IPB a avut o medie de 0.7±0.1 DS (extreme: 0.47 şi 0.98).

Pentru indicii spirometrici studiaţi, au existat diferenţe semnificative între valorile la vârstă mică şi în perioada de adult, ceea ce arată deteriorare pulmonară progresivă cu vârsta, fapt demonstrat de valorile coeficienţilor de corelaţie între vârstă şi valorile volumelor şi fluxurilor pulmonare măsurate: r = -0.295 (VC), r = -0.280 (FEV1), r = -0,275 (FEF25-75%), r = -0.286 (IPB). Au existat diferenţe semnificative pentru valorile indicilor spirometrici între fete şi băieţi, fetele prezentând disfuncţie pulmonară semnificativ mai severă comparativ cu băieţii (p < 0.05): p = 0.033 (VC), p = 0.019 (FEV1), p = 0.037 (FEF25-75%), p = 0.029 (IPB), cel puţin până în jurul vârstei de 18 ani, după care valorile au avut tendinţă la egalizare (probabil datorită supravieţuirii), aspect raportat şi de alte studii. Numeroase analize au relevat un procent de supravieţuire mai bună la sexul masculin.

Figura 14. Evoluţia VC în funcţie de vârstă şi sex Figura 15. Evoluţia FEV1 în funcţie de vârstă şi sex

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

6-7 8-9 10-11 12-13 14-15 16-17 >18

Vârsta

Val.m

edie

Fete Băieţi

0.010.020.030.040.050.060.070.080.090.0

6-7 8-9 10-11 12-13 14-15 16-17 >18

Vârsta

Val.m

edie

Fete Băieţi

p = 0.033 p = 0.019

Figura 16. Evoluţia FEF25-75% în funcţie de vârstă şi sex Figura 17. Evoluţia IPB în funcţie de vârstă şi sex

0.010.020.030.040.050.060.070.080.0

6-7 8-9 10-11 12-13 14-15 16-17 >18

Vârsta

Val.m

edie

Fete Băieţi

0.000.100.200.300.400.500.600.700.800.90

6-7 8-9 10-11 12-13 14-15 16-17 >18

Vârsta

Val.m

edie

Fete Băieţi

p = 0.037 p = 0.029

33Precocitatea diagnosticului precum şi a tratamentului cu

Pulmozyme au influenţat pozitiv funcţia pulmonară. Analiza debitelor expiratorii maxime la volume pulmonare joase

(FEF25-75%) a permis identificarea tulburărilor respiratorii la 5 pacienţi (scădere FEF25-75% de până la 60%), clasificaţi iniţial ca având funcţie pulmonară normală, ceea ce a dus la recunoasterea precoce a obstrucţiei la nivelor căilor respiratorii mici. Acest lucru arată îngustarea conductelor aerifere mici, într-un stadiu mai puţin avansat al bolii, cauzată probabil de procesul inflamator. FEF25-75% a fost astfel un indice mai sensibil decât FEV1 şi IPB pentru diagnosticul precoce al obstrucţiei distale la fluxul de aer. Spre deosebire de FEV1, a cărui mărime depinde atât de forţa de contracţie a musculaturii ventilatorii, cât şi de proprietăţile mecanice ale plămânului (elasticitatea peretelui alveolar şi rezistenţa la flux a căilor aeriene), FEF25-75% depinde predominant sau exclusiv de proprietăţile mecanice pulmonare, conform teoriei punctului de presiuni egale. Ca urmare, acest indice este în măsură să surprindă obstrucţia la fluxul de aer provocată de unul sau ambele mecanisme (stenoză intrinsecă sau pierderea reculului elastic), care generează stenoza căilor aeriene periferice, înainte ca FEV1 să fie modificat. Altfel spus, FEF25-75% apare diminuat, în timp ce o bună forţă de contracţie a musculaturii ventilatorii poate menţine FEV1 în limite normale. FEF25-75% s-a dovedit a fi măsurătoarea cea mai frecvent afectată la pacienţii cu FC ai studiului de faţă: 86.53 % (n = 45) pentru FEF25-75% versus 76.92% (n = 40) pentru FEV1, 50% (n = 26) pentru VC şi 75% (n = 39) pentru IPB.

Implicarea fluxurilor de aer de la sfârşitul expirului - FEF25-75%,

FEF50-75% (fluxul expirator forţat între 50 şi 75% din capacitatea vitală forţată) şi FEF75-85% (fluxul expirator forţat între 75 şi 85% din capacitatea vitală forţată) - a fost deja raportată de Zapletal et al şi de de Corey et al. Zapletal et al au demonstrat că aceste fluxuri reprezintă o monitorizare sensibilă a căilor respiratorii inferioare atât în FC cât şi în astm. Corey şi colegii săi au analizat spirometria la 132 de pacienţi cu FC şi au descris declinul exponenţial al funcţiei pulmonare. FEF25-75% şi-a dovedit utilitatea în a arăta declinul precoce al funcţiei pulmonare. Scăderea raportată de Corey a fost de 8% pe an.

Şi în acest studiu, FEF25-75% a avut în general o evoluţie descendentă, rapid progresivă, cu valori scăzute încă de la vârsta de 6 ani. Acest lucru înseamnă că afectarea căilor aeriene mici, din cauza inflamaţiei, s-a produs la o vârstă mai mică.

Clasificând pacienţii în funcţie de severitatea disfuncţiei

respiratorii (valoarea lui FEV1), ei au prezentat disfuncţie respiratorie uşoară încă de la vârsta de 6 ani şi până spre perioada de adult tânăr (FEV1 ≥ 60%). În perioada de adult, valorile FEV1 au prezentat un declin rapid

34progresiv, apropiindu-se de disfuncţia ventilatorie severă (media FEV1 peste 18 ani fiind puţin peste 40% din valoarea prezisă, limita inferioară a disfuncţiei ventilatorii moderate).

Raportul FEV1/VC (IPB), cel mai sensibil indice al obstrucţiei, a avut o evoluţie lent descendentă (corelaţie inversă cu vârsta, r = -0.286), având valori sub limita de 0.75 de la 6 ani. Studiile au demonstrate că IPB poate constitui un marker important al rezervei funcţionale pulmonare.

În FC, disfuncţia ventilatorie este iniţial obstructivă (diagnostic

pus pe baza indicilor spirometrici FEF25-75%, FEV1 şi IPB), dată de secreţiile vâscoase şi aderente, greu de eliminat, şi prin inflamaţia cronică a căilor aeriene. Componenta restrictivă (diagnosticată prin scăderea VC) apare mai târziu în evoluţia bolii, prin fibroză pulmonară, infecţia cronică şi inflamaţia fiind responsabile de apariţia leziunilor pulmonare progresive, ireversibile. Pacienţii studiului de faţă, au prezentat valori ale VC sub limita normalului la vârstă mică, media valorii VC la grupa de vârstă 6 – 7 ani fiind de 75.1%. Curba a fost descendentă (r = -0.295, corelaţie inversă cu vârsta), cu un declin rapid peste 18 ani, media fiind puţin peste 50% în perioada de adult tânăr.

Modificările funcţionale respiratorii (valoarea lui FEV1), la pacienţii cu FC luaţi în studiu, s-au corelat cu severitatea modificărilor structurii pulmonare şi cu manifestările clinice. Studiul a relevat o evoluţie în paralel, a valorilor VC şi FEV1 (r = 0.868, R2=0.7539), ceea ce pledează pentru caracterul mixt al afectării bronhoalveolare, cel puţin în stadiile în care bariera endobronşică este depăşită.

Figura 18. Relaţia între FEV1 şi VC la pacienţii cu vârsta peste 6 ani

Relaţia dintre FEV1 si VC

y = 0.9556x - 2.7862R2 = 0.7539

0

20

40

60

80

100

120

140

0 20 40 60 80 100 120

VC final

FEV1

fina

l

Devine astfel utilă măsurarea VC, ca indicator al afectării bronhoalveolare, la copiii mai mici, care nu pot colabora pentru determinarea lui FEV1. Declinul funcţiei respiratorii se face progresiv, fiecare moment de exacerbare constuind încă un pas spre momentul final.

35Graficul arată relaţia liniară directă, ceea ce demonstrează o corelaţie foarte puternică între cei doi indici spirometrici, VC şi FEV1: atunci când unul dintre ei se modifică, si celălalt se va modifica în acelaşi sens (cresc sau scad împreună). Deşi eşantionul studiului de faţă are drept limită un număr redus de pacienţi şi de înregistrări spirometrice, totuşi am identificat acelaşi model al evoluţiei volumelor şi fluxurilor pulmonare: la început a scăzut ventilaţia în căile respiratorii periferice (FEF25-75%), reflectând preponderenţa bolii obstructive, cu deteriorarea mult mai pronunţată a acestui parametru odată cu evoluţia bolii şi apariţia reducerii altor fluxuri pulmonare (FEV1).

Figura 19. Curba flux-volum. -aspect caracteristic în FC-

Într-un stadiu avansat a apărut fibroza pulmonară care a dus la

reducerea volumelor pulmonare, cu persistenţa semnificativă a obstrucţiei în căile aeriene, generând o configuraţie a curbei flux –volum caracteristică în FC – vârful corespunzător PEF (debitul expirator maxim de vârf - peak expiratory flow) urmat de o concavitate accentuată.

Andrade EF şi colaboratorii publică în anul 2001 următoarele

rezultate, în ceea ce priveşte evoluţia indicilor spirometrici în funcţie de vârstă, la un lot de 52 de pacienţi, cu vârste cuprinse între 4 şi 26 de ani:

• FEF25-75% a avut valori de 90% din valoarea prezisă la grupa de vârstă 4 – 6 ani, 75% între 7 şi 8 ani, între 9 şi 10 ani a ajuns la 60% iar peste 18 ani valoarea a scăzut dramatic la 19%;

• FEV1 între 4 şi 6 ani a fost de 112.25%, a scăzut sub 80% la 10 ani şi a ajuns la 50% la adulţii tineri;

• IPB (FEV1/VC) a avut o valoare medie de 0.85 la grupa de vârstă 4 – 6 ani, ajungând lent progresiv la 0.63 la vârsta de peste 18 ani;

• VC a pornit de la o valoare medie de 114.24% la grupa de vârstă 4-6 ani şi s-a menţinut peste 80% din valoarea prezisă până la 18 ani; peste 18 ani, a prezentat un declin, ajungând la o medie de 67.2% din valoarea prezisă.

36Deşi modelul declinului funcţiei pulmonare pentru pacienţii

studiului acestei lucrări este asemănător cu cel raportat de alte studii, trebuie remarcat că disfuncţia pulmonară a apărut la o vârstă mai mică şi a fost de intensitate mai mare, comparativ cu rezultatele enumerate mai sus, cel puţin până la 18 ani.

Rezultatele unor studii de specialitate au indicat prezenţa afectării

bronhoalveolare mixte, cu predominanţa componentei obstructive, abia în perioada maturităţii şi astfel întârziera apariţiei complicaţiilor. Deoarece fibroza pulmonară, care duce la scăderea volumelor pulmonare (VC), apare într-un stadiu avansat de boală, însemnă că pacienţii ce au făcut obiectul studiului acestei lucrări, ce au înregistrat o valoare medie pentru VC sub 80% chiar şi la grupa de vârstă 6-7 ani, vor dezvolta mai devreme insuficienţă respiratorie şi cord pulmonar cronic, scăzându-le astfel şansele de supravieţuire şi speranţa de vindecare dată de progresul cercetărilor actuale, în ceea ce priveşte terapia genică, în FC.

Testele funcţionale pulmonare monitorizează atât funcţia pulmonară de-a lungul timpului precum şi îmbunătăţirea ei în urma terapiilor utilizate. Se cunoaşte că în exacerbări, FEV1 şi VC pot suferi scăderi marcate dar care sunt recuperate prin tratament. Prin urmare măsurătorile individuale ale funcţiei pulmonare pot fi utile pentru a evalua gradul de anormalitate, progresia bolii şi răspunsul individual la tratament. Măsurătorile de serie arată tendinţa de evoluţie a FC.

Pentru eşantionul de pacienţi cu FC din acest studiu, 6 pacienţi

(21.15%) au prezentat valori normale ale tuturor indicilor spirometrici măsuraţi, ceea ce înseamnă că nu toţi pacienţii au avut un declin progresiv al funcţiei pulmonare. Acest lucru se datorează probabil unor forme uşoare de boală, astfel de forme fiind descrise şi de alte studii.

O analiză mai largă a funcţiei pulmonare în FC poate identifica 3

modele evolutive: (a) un model pentru care valorile indicilor spirometrici rămân stabili pentru mai multe luni sau chiar ani; (b) un al doilea care include o perioadă de stabilitate, cu o evoluţie liniară de la declinul funcţiei pulmonare şi (c) un al treilea în care declinul începe sau este deja prezent de la vârsta de 6 ani.

În funcţie de severitatea disfuncţiei respiratorii (valoarea lui

FEV1), din cei 52 de pacienţi, 12 (23.07%) au prezentat FEV1≥80% (funcţie respiratorie normală), pentru 21 (40.38%), FEV1 a fost între 60 şi 80% (disfuncţie respiratorie uşoară), pentru 9 (17.30%), FEV1 a fost între 40 şi 60% (disfuncţie respiratorie moderată) iar 10 pacienţi (19.23%) au avut un FEV1<40% (disfuncţie respiratorie severă). Conform datelor bibliografice, se consideră că la o valoare a FEV1 mai mică de 30%,

37mortalitatea în următorii 2 ani este de 50%, de aceea valoarea lui FEV1 poate fi utilă şi în considerarea momentului optim pentru transplantul cord-pulmon (129). În prezentul studiu, din cei 10 pacienţi cu afectare pulmonară severă, 6 (11.53%) au prezentat o valoarea sub 30% a FEV1.

Valorile FEV1 la pacienţii cu DVM au fost semnificativ mai scăzute faţă de pacienţii cu DVO (p<0.0001): 45.5±18 DS versus 68.2±3.7 DS, din valoarea prezisă.

Gradul modificărilor funcţionale respiratorii (valoarea lui FEV1) a fost în corelaţie inversă puternică, cu manifestările clinice, gradul dispneei (scala MRC), pacienţii cu disfuncţie respiratorie severă (FEV1 < 40%) având cel mai mare grad al dispneei: 3.9±0.7 DS (p<0.0001). Valoarea coeficientului Pearson, r = -0.919 (R2=0.864) demonstrează o corelaţie inversă puternică între FEV1 şi gradul dispneei: creşterea gradului dispneei este însoţită de scăderea valorii FEV1.

Pentru pacienţii cu vârsta peste 6 ani, ce au efectuat testele spirometrice, am obţinut o corelaţie foarte bună între prognostic (scorul Cooperman) şi statusul funcţional pulmonar (valoare FEV1 şi VC), responsabil de cea mai mare morbiditate şi mortalitate în FC, ceea ce este în acord cu rezultatele altor studii.

Astfel, au existat diferenţe semnificative statistic între pacienţii grupaţi în funcţie de valoarea lui FEV1, în ceea ce priveşte valoarea scorului Cooperman (p<0.0001), pacienţii cu disfuncţie respiratorie severă având cel mai scăzut scor (1.2±1 DS), adică prognosticul cel mai rezervat. Valoarea r = 0.688 (R2=0.4739) a indicat o corelaţie puternică între FEV1 şi valoarea scorului Cooperman (prognostic): atunci când unul dintre ei se modifică, si celălalt se va modifica în acelaşi sens (cresc sau scad împreună).

Figura 20. Influenţa FEV1 asupra prognosticului

(scorul Cooperman), la pacienţii cu vârsta peste 6 ani Relaţia dintre scorul Cooperman si FEV1

y = 9E-05x2 + 0.0629x - 0.7819R2 = 0.4739

0

2

4

6

8

10

12

0 20 40 60 80 100 120 140

FEV1 final

Scor

Coo

perm

an

În concordanţă cu literatura de specialitate, şi studiul de faţă pune

în evidenţă valoarea de marker stabil a lui FEV1 în ceea ce priveşte

38prognosticul (apreciat aici prin scorul Cooperman), acesta fiind cu atât mai rezervat (valoarea scorului Cooperman mai mică) cu cât valoarea lui FEV1 scade. Ca urmare, măsurarea FEV1 poate fi utilă şi pentru pacienţii lotului de studiu, în considerarea momentului optim pentru transplantul cord-pulmon.

78.83% (n = 41) din pacienţii cu FC, cu vârsta peste 6 ani, au

prezentat deteriorarea funcţiei pulmonare. Cel mai comun tip al disfuncţiei respiratorii a fost DVM cu predominanţa componentei obstructive, 46.15% (n = 24), urmat de DVO, 28.84% (n = 15) şi DVR, 3.84% (n = 2). 21.15% din pacienţi (n = 11) au fost clasificaţi ca având funcţie respiratorie normală. Vârsta (ani) pacienţilor cu DVM a fost semnificativ mai mare, 14.4±5.1 ani (p=0.004, p < 0.05), ca urmare a progresiei inerente a bolii. Acest lucru se explică prin faptul că deşi iniţial, fenomenele inflamatorii supraadăugate pe obstrucţie sunt reversibile, recurenţa lor va duce la distrucţia parenchimului pulmonar.

Pacienţii cu DVM au prezentat cel mai mare grad al severităţii funţionale respiratorii (valoare FEV1), 45.5±18 DS (p<0.0001), grad de dispnee semnificativ mai mare, 2.9±1.1 DS (p<0.0001) şi prognostic (scor Cooperman) semnificativ mai sever, 1.9±1.3 DS (p<0.0001), comparativ cu ceilalţi pacienţi. Cooperman afirmă în articolul său intitulat A simplified cystic fibrosis scoring system că o valoarea a scorului de 4 sau mai mică are un prognostic grav. Deşi FC este o afecţiune multisistemică, prognosticul este în mod obişnuit dependent de gradul afectării tractului respirator, mulţi cercetători fiind de acord că implicarea pulmonară este responsabilă de cea mai mare morbiditate şi mortalitate, în această boală.

Indicele de permeabilitate bronşică (FEV1/VC) a fost semnificativ mai scăzut la pacienţii cu DVM, cu predominanţa componentei obstructive faţă de cei cu DVO: 0.6±0.1DS versus 0.7±0 DS (p < 0.0001). Deosebit de utilă este urmărirea în timp a a raportului FEF1/VC pentru fiecare pacient. Popa I afirmă în lucrarea sa Fibroza chistică (Mucoviscidoza) că la bolnavii la care starea clinică s-a stabilizat, în ciuda valorilor scăzute ale VC şi FEV1, IPB prezintă valori acceptabile; în schimb, la cei la care la un moment dat în evoluţie curba IPB devine descendentă, în paralel cu valorile VC şi FEV1, prognosticul va fi infaust.

În FC, pentru corectitudinea diagnosticului disfuncţiei respiratorii, explorarea ventilatorie ar trebui să cuprindă, pe lângă testele uzuale, şi determinarea VR şi a CPT, deoarece unii pacienţi diagnosticaţi cu DVM de fapt ar fi putut avea DVO pură, scăderea VC (pe baza căreia s-a diagnosticat componenta restrictivă) putând fi expresia unei creşteri excesive a VR. Pentru aceşti pacienţi ar trebui demonstrată reducerea CPT.

391.11. Dispneea (scala MRC) Pentru pacienţii peste 6 ani, la care am putut evalua gradul

dispneei pe scala MRC, am obţinut un grad mediu al dispneei de 1.88±1.32 DS (CV = 70.22%). Media gradului de dispnee a fost mai mică la băieţi comparativ cu fetele: 1.5±1.2 DS şi respectiv 2.3±1.3 DS. Diferenţele au fost semnificative (p = 0.023, p < 0.05), fetele având un grad al dispneei semnificativ mai mare.

2. Complicaţii ABPA a fost identificată la un procent de 18.8% (n = 18) din toţi

pacienţii cu FC luaţi în studiu, într-o proporţie mai mare la fete, 55.56% (n = 10) faţă de băieţi, 44.44% (n = 8), fără însă ca aceste diferenţe să aibă vreo semnificaţie statistică.

Am identificat prezenţa HD la mai mult de jumătate din pacienţi,

54.2% (n = 52), cu distribuţie pe sexe inegală, într-un procent mai mare la fete, 53.85% (n = 28) faţă de băieţi, 46.15% (n = 24), diferenţa de distribuţie a HD fiind înalt semnificativă: Chi pătrat = 6.924 > 6.63, valoarea prag de semnificaţie 99% a acestui test pentru tabele de incidenţă 2x2, p = 0.009 < 0.01.

Figura 21. Hipocratism digital

Caz AC, Clinica II Pediatrie, Spitalul Clinic de Urgenţă Craiova, sex F, în vârstă de 6 ani,

genotip homozigot ∆F508, diagnosticată cu FC la vârsta de două luni Fototecă personală

HD are o instalare rapidă, în prima perioadă a bolii. Degetele

hipocratice (clubbing-ul) de la mâini şi picioare, aspect clasic în fibroza FC, sunt în relaţie directă cu insuficienţa respiratorie cronică. HD fiind astfel un indicator al hipoxiei cronice, prin analogie aş putea concluziona că au existat diferenţe înalt semnificative între distribuţia insuficienţei respiratorii cronice la fete şi băieţi, fetele fiind mai afectate.

Din cei 52 de pacienţi, care au prezentat HD, doar pentru 7 (15.56%) nu au fost diagnosticate imagistic bronşiectaziile, ceilalţi 45 (88.24%) prezentând bronşiectazii în asociere cu HD. HD a fost un indicator important al prezenţei bronşiectaziilor, testele statistice aplicate demonstrând acest lucru (Chi pătrat = 50.866, > 3.84, valoarea prag de

40semnificaţie 95% a acestui test pentru tabele de incidenţă 2x2, şi > 6.63, valoarea prag de semnificaţie de 99%; p~0; OR (odds ratio) = 40.714, cu un interval de încredere cuprins între 12.601 şi 131.553; RR (relative risk) = 6.346, cu un interval de încredere cuprins între 1.964 şi 20.505).

Figura 22. Relaţia între bronşiectaziile secundare în fibroza chistică

şi hipocratismul digital (HD)

88.24

11.76 15.56

84.44

0102030405060708090

%

Bronşiectazii+ Bronşiectazii-

HD+ HD-

p~0

Rezultatul obţinut pentru acest lot de copii, HD indicator

important al prezenţei bronşiectaziilor, este în acord cu datele prezentate în literatura de specialitate, fiind raportat şi de alte studii.

Simptomatologia insuficienţei pancreatice (diareea cronică cu

steatoreea) a fost prezentă la 96.9% din pacienţi (n = 92). Toţi pacienţii cu test genetic efectuat, homozigoţi ∆F508 (n = 20), au prezentat insuficienţa pancreasului exocrin. Simptomatologia insuficienţei pancreatice (diareea cronică cu steatoreea) a fost alături de bronhopneumopatia cronică obstructivă şi staţionarea sau pierderea ponderală, manifestare clinică principală a pacienţilor cu FC luaţi în studiu, fapt evidenţiat şi de alte studii.

Implicarea pancreasului în FC a fost subliniată pentru prima dată de Dorothy Andersen în 1938, când a şi denumit această boală fibroză chistică de pancreas. La peste 85% din bolnavii cu FC, insuficienţa pancreatică este prezentă încă din perioada neonatală iar 99% dintre pacienţii cu genotip homozigot ∆F508 prezintă acestă complicaţie.

Astfel, rezultatul obţinut pentru acest eşantion este în concordanţă cu datele oferite de literatura de specialitate. Deoarece nu toţi pacienţii au avut testul genetic efectuat, nu am putut realiza prelucrarea statistică a distribuţiei pacienţilor cu insuficienţă pancreatică în funcţie de genotip.

Diabetul zaharat asociat fibrozei chistice a fost identificat la 2

pacienţi (2.08%), cu vârsta de 13 şi respectiv 18 ani. Ambii pacienţi au avut genotip homozigot ∆F508, au prezentat deficit ponderal marcat, disfuncţie ventilatorie mixtă, valoarea FEV1 < 50%.

41Datele oferite de unele studii arată că prevalenţa diabetului

zaharat asociat FC este de 2.5 până la 12 %, fiind în creştere odată cu prelungirea speranţei de viaţă. Este mai frecvent la homozigoţii ∆F508. Dezvoltarea acestui tip de diabet zaharat se asociază cu un declin al funcţiei pulmonare şi stare nutriţională precară.

3 pacienţi (3.1%) au prezentat semne clinice de artrită asociată

FC. Toţi pacienţii au avut vârsta peste 16 ani. În două cazuri, cultura bacteriologică din spută a fost pozitivă pentru PA. Artrita nu s-a asociat cu exacerbările sau deteriorarea funcţiei pulmonare, nu a fost erozivă iar semnele inflamatorii s-au remis în maximum o săptămână, cu medicaţie antiinflamatoare (Ibuprofen) şi repaus.

Conform datelor din literatură, artrita din FC afectează 8.5% din pacienţi, putând apărea în orice moment evolutiv, după perioada de sugar. Sunt implicate mecanisme imunologice posibil legate de infecţia cu PA (în lotul studiat, 2 din cei 3 pacienţi au prezentat cultură de spută pozitivă pentru PA).

La 14 pacienţi (14.58%), am identificat suferinţa hepato-biliară,

manifestată prin: icter prelungit, ciroză biliară focală şi multifocală, hepatopatie cronică, steatoză hepatică, litiază biliară. La majoritatea pacienţilor (n = 9), implicarea hepatobiliară a devenit clinic aparentă după prima decadă de viaţă.

Implicarea ficatului în FC a fost remarcată în urmă cu peste 50 de ani, în special în urma studiilor post vitam. Deşi ciroza biliară tipică, post mortem a fost raportată la peste 50% din cazuri, clinic simptomatologia este manifestă la mai puţin de 5% din cazuri. La majoritatea pacienţilor, implicarea hepatobiliară devine clinic aparentă după prima decadă de viaţă. Odată cu creşterea speranţei de viaţă a pacienţilor cu FC, afectarea hepato-biliară asociată FC devine o complicaţie serioasă, relativ frecventă, ce poate afecta calitatea vieţii pacienţilor.

Am identificat prezenţa RGE, la 3 pacienţi (3.1%), cu vârsta de 7

luni, 9 luni şi respectiv 4 ani. Raportat pentru prima dată în 1975, ca posibilitate de asociere în

evoluţia FC, a fost luat în considerare în acest sens abia în ultimii ani. Prevalenţa RGE nu este cunoscută.

Am acordat RGE o atenţie deosebită pentru că poate determina accidente de aspiraţie, contribuind la întreţinerea şi avansarea leziunilor pulmonare, şi poate constitui el singur un motiv de avansare a bolii, prin sindromul dureros abdominal cronic, inapetenţă şi tulburarea nutriţiei, după cum se menţionează în studiile de specialitate.

42S-a observat o scădere a hemoglobinei între 9-11 g%, la 23 de

pacienţi (24%), cauza fiind probabil o hemoliză mai accentuată (urmare a deficitului de vitamină E), deficitul de fier şi faptul că în FC, eritropoetina nu creşte direct proporţional cu gradul hipoxemiei.

3. Prognostic. Scorul Cooperman Media scorului Cooperman (prin care am apreciat prognosticul), a

fost de 4.69±2.78 DS (CV = 59.23%). 19 pacienţi (22.89%) au avut un prognostic foarte bun (Scor Cooperman ≥ 8). Am obţinut o corelaţie inversă puternică între vârsta pacienţilor şi valoarea scorului Cooperman (r = -0.541), ceea ce arată că în ciuda eforturilor terapeutice, boala progresează cu vârsta.

Pentru pacienţii cu vârsta peste 6 ani, diferenţele între valorile scorului Cooperman în funcţie de sex au fost înalt semnificative, prognosticul fiind mai bun la băieţi (4.5±2.9 DS) comparativ cu fetele (2.6±1.8 DS) (p = 0.005, p < 0.01).

Importanţa precocităţii aerosoloterapiei cu Alfa-dornază

(Pulmozyme) pentru statusul nutriţional, funcţia pulmonară şi prognostic, în fibroza chistică

Din anul 2001, toţi pacienţii diagnosticaţi cu FC au fost

beneficiarii unui Program Naţional de Sănătate, prin care s-a asigurat gratuit tratamentul cu Alfa-dornază (Pulmozyme) în aerosoli. Vârsta medie a pacienţilor lotului la care s-a început aerosoloterapia cu Pulmozyme a fost 4.70 ± 5.59 ani (CV = 118.85%), cel mai devreme la o lună şi cel mai târziu la 24 de ani. Intervalul mediu de timp de la stabilirea diagnosticului şi până în momentul începerii tratamentului a fost de 2.58 ± 4.39 ani (CV = 170.03%), cu o durată medie a tratamentului de 3.13 ± 2.05 ani (CV = 65.58%). Precocitatea instituirii aerosoloterapiei cu Pulmozyme a avut efecte benefice asupra statusului nutriţional, apreciat prin IMC (corelaţie inversă r = -0.321) şi prognosticului, apreciat prin scorul Cooperman (corelaţie inversă puternică, r = -0.513). Pentru pacienţii peste 6 ani, cu teste spirometrice efectuate, am demonstrat efectele benefice ale precocităţii acestei terapii, asupra funcţiei pulmonare (corelaţie inversă între vârsta pacientului în momentul începerii terapiei şi valorile VC, FEV1, FEF25-75%, IPB: r = -0.298, r = -0.337, r = -0.240 şi respectiv r = -0.339) şi gradului de dispnee (corelaţie directă, r = 0.352).

Acest studiu dovedeşte astfel efectul benefic al precocităţii instituirii aerosoloterapiei cu Pulmozyme asupra funcţiei pulmonare, simptomatologiei respiratorii, statusului nutriţional şi prognosticului.

Rezultate similare au fost obţinute şi de alte studii ce arată că tratamentul este cu atât mai eficient cu cât se începe mai devreme, înaintea

43suprainfecţiei. Deocamdată nu există un scor al momentului iniţierii terapiei cu Alfa-dornază (Pulmozyme).

Se impune astfel începerea terapiei cu acest mucolitic cât mai aproape de momentul diagnosticului. Datorită rezultatelor obţinute, deşi Alfa-dornaza (Pulmozyme) fiind un produs de inginerie genetică are un cost de achiziţie ridicat, beneficiile clinice trebuie să primeze în faţa consideraţiilor economice.

Efectele creşterii nivelului activităţii fizice obişnuite la

domiciliu, asupra funcţiei pulmonare, în fibroza chistică (Rezultatele studiului au fost publicate în revista Jurnalul Pediatrului, nr. 53-54/2011)

Pentru cei 52 de pacienţi, cu vârsta mai mare de 6 ani, ce au

cooperat la testarea spirometrică şi care au fost incluşi într-un program de creşterea a nivelului activităţii fizice obişnuite, la domiciliu, timp de un an, s-au obţinut rezultate benefice asupra funcţiei pulmonare, beneficii a căror valoare a depins de vârstă şi sex.

Deşi majoritatea pacienţilor luaţi în studiu (52%) au prezentat debut precoce al simptomelor şi au fost diagnosticaţi cu FC în timp util, înaintea vârstei de 2 ani, şi în ciuda dimensiunii reduse a eşantionului luat în studiu, am ales să împart lotul de 52 de pacienţi în două grupe de vârstă, aşa cum am prezentat mai sus, deoarece evoluţia FC variază în funcţie de categoria de vârstă. Mai mult, se cunoaşte că starea de sănătate a acestor pacienţi este mai puţin afectată la vârstele mici, când leziunile pulmonare sunt mai puţin extinse.

În grupul 6-12 ani, numărul de pacienţi cu modificări ale indicilor spirometrici: VC, FEV1, FEV1/VC a scăzut şi respectiv a rămas acelaşi pentru fluxul de aer ce indică îngustarea conductelor aerifere mici (FEF25-

75), la un an de la implementarea acestui program.

Tabelul 2. Distribuţia pacienţilor cu funcţie pulmonară alterată, în funcţie de grupa de vârstă, în cele două momente ale evaluării

Grupul 6-12 ani -iniţial-

Grupul 6-12 ani -la un an de tratament-

Grupul ≥13 ani -iniţial-

Grupul ≥13 ani -la un an de tratament-

Variabila

n=28 n=24 VC<80% din valoarea prezisă

13 (46.42) 11 (39.28) 18 (75.00) 19 (79.16)

FEV1<80% din valoarea prezisă

22 (78.57) 20 (71.42) 19 (79.16) 20 (83.33)

FEF25-75<80% din valoarea prezisă

13 (46.42) 13 (46.42) 22 (91.66) 21 (87.50)

FEV1/VC<0.75 19 (67.85) 18 (64.28) 18 (75.00) 19 (79.16)

44Pentru pacienţii de sex feminin ai grupei de vârstă 6-12 ani, s-a

obţinut o creştere semnificativă pentru FEV1 (p = 0.011, p < 0.05) în urma programului aplicat, în timp ce mediile pentru ceilalţi indici spirometrici (VC, FEF25-75% şi FEV1/VC) au crescut dar nu în mod semnificativ (p>0.05). Tabelul 3. Evoluţia indicilor spirometrici la un an de la implementarea programului susţinut de activitate fizică la domiciliu, pentru pacienţii de sex feminin, grupa de vârstă 6-12 ani

Variabila Valoare iniţială (medie±DS)

Valoare finală (medie±DS)

Testul Student p

VC (% din val.prezisă)

68.22±20.13

70.68±19.67

0.06126

FEV1 (% din val. prezisă)

49.41±23.26

60.45±19.54

0.01116

FEF25-75% (% din val.prezisă)

42.52±27.50

48.90±22.00

0.14107

FEV1/VC 0.67±0.13 0.68±0.11 0.28361

Rezultate superioare asupra funcţiei pulmonare au fost înregistrate la pacienţii de sex masculin, din această castegorie de vârstă. Pentru ei, creşterea nivelului activităţii fizice obişnuite a dus la îmbunătăţirea semnificativă a VC (p = 0.008, p < 0.01) şi înalt semnificativă pentru FEV1 (p = 0.00001, p < 0.001), FEF25-75% (p = 0.0002, p < 0.001 ) şi pentru IPB (p = 0.0001, p < 0.001).

Tabelul 4. Evoluţia indicilor spirometrici la un an de la implementarea programului susţinut de activitate fizică la domiciliu, pentru pacienţii de sex masculin, grupa de vârstă 6-12 ani.

Variabila Valoare iniţială (medie±DS)

Valoare finală (medie±DS)

Testul Student p

VC (% din val.prezisă)

70.98±18.80

80.24±15.69

0.00833

FEV1 (% din val.prezisă)

60.11±21.54

78.11±16.28

0.00001

FEF25-75% (% din val.prezisă)

53.31±29.92

66.66±23.98

0.00023

FEV1/VC 0.73±0.10 0.77±0.09 0.00011 Beneficiile programului susţinut de activitate fizică la domiciliu

asupra funcţiei pulmonare au fost mai importante la băieţi comparativ cu fetele, pentru pacienţii de vârstă mică.

În concordanţă cu alte studii, am arătat că în urma unor tratamente

corect aplicate, funcţia pulmonară şi dezvoltarea plămânului se pot îmbunătăţi până la vârsta de 12 ani. Ştiindu-se că FEV1 este un factor analitic de prognostic şi urmărire, îmbunătăţirea sa semnificativă, în urma programului de creştere a nivelului activităţii fizice obişnuite, va duce în consecinţă şi la o îmbunătăţire a prognosticului, atât pentru fetele, cât şi pentru băieţii ce aparţin categoriei de vârstă 6-12 ani. Mai mult, studiul de

45faţă arată că efectele benefice ale programului susţinut de activitate fizică la domiciliu asupra funcţiei pulmonare depind de sex, fiind mai importante la băieţi comparativ cu fetele. Acest lucru este în concordanţă cu unele studii, care au relevat un procent de supravieţuire mai bună la sexul masculin, cauzele favorizante fiind deocamdată speculative. Pe de altă parte, se consideră că autopercepţia bolii şi implicit complianţa la tratament este mai bună la sexul masculin, sexul feminin fiind mai vulnerabil.

În grupul ≥13 ani, valorile volumelor şi fluxurilor pulmonare (VC,

FEV1, FEF25-75%), precum şi a indicelui de permeabilitate bronşică au prezentat variaţii nesemnificative la un an de tratament, atât pentru fete, cât şi pentru băieţi (p > 0.05). Acest lucru sugerează că programul de creştere a nivelului activităţii fizice obişnuite deşi nu a dus la o îmbunătăţire a funcţiei pulmonare la pacienţii cu vârsta ≥13 ani, indiferent de sex, a contribuit însă la conservarea ei, pe întreaga perioadă a studiului.

Tabelul 5. Evoluţia indicilor spirometrici la un an de la implementarea programului susţinut de activitate fizică la domiciliu, la pacienţii de sex feminin, grupa de vârstă ≥13 ani Variabila Valoare iniţială

(medie±DS) Valoare finală

(medie±DS) Testul Student

p VC (% din val.prezisă)

52.62±20.54

52.37±21.11

0.91510

FEV1 (% din val.prezisă)

50.23±28.62

48.68±24.76

0.68367

FEF25-75% (% din val.prezisă)

33.95±22.20

37.47±24.35

0.48410

FEV1/VC 0.64±0.17 0.62±0.15 0.42476

Tabelul 6. Evoluţia indicilor spirometrici la un an de la implementarea programului susţinut de activitate fizică la domiciliu, la pacienţii de sex masculin, grupa de vârstă ≥13 ani

Variabila Valoare iniţială (medie±DS)

Valoare finală (medie±DS)

Testul Student p

VC (% din val.prezisă)

62.78±29.80

68.00±25.22

0.27856

FEV1 (% din val.prezisă)

52.24±27.30

59.10±28.99

0.07738

FEF25-75% (% din val.prezisă)

43.55±31.67

48.84±34.51

0.07725

VC/FEV1 0.66±0.14 0.68±0.15 0.18455

Există multiple dovezi care atestă beneficiile activităţii fizice zilnice, susţinute, asupra funcţiei pulmonare. Zach M et al aduc argumente în acest sens şi arată în plus că aceste beneficii se pierd foarte repede când programul de activitate fizică este discontinuu, nu este realizat cu regularitate. Şi alte studii demonstrează îmbunătăţirea funcţiei pulmonare în urma unor programe de activitate fizică susţinută la domiciliu. Astfel, Schneiderman-Walker J et al, cercetătorii unui studiu controlat-randomizat,

46pe un lot de 72 de copii şi adolescenţi cu FC, ce au efectuat în mod sistematic un program de exerciţii fizice la domiciliu, timp de 3 ani, au arătat că acest program, prin care s-a crescut nivelul activităţii fizice obişnuite, a fost însoţit de o încetinire a declinului VC şi FEV1 şi de o îmbunătăţire a stării de bine a acestor copii. Wilkes DL et al aduc şi ei argumente în sprijinul introducerii recomandării de creştere a nivelului activităţii fizice obişnuite la pacienţii cu FC, în schema de tratament a acestei afecţiuni.

Şi în studiul de faţă, scăderea numărului de pacienţi cu modificări ale volumelor şi fluxurilor pulmonare, precum şi îmbunătăţirea semnificativă a FEV1 (şi implicit a prognosticului), pentru toţi pacienţii, indiferent de sex, observată în grupul 6-12 ani, sugerează că nu orice modificare a fost definitivă, ceea ce reprezintă un stimul suplimentar pentru permanenta îmbunătăţire a managementului terapeutic al acestor pacienţi.

Comparând rezultatele obţinute pentru cele două grupe de vârstă, se observă necesitatea introducerii cât mai precoce în schema de tratament a recomandării exerciţiului şi activităţii fizice, ca măsură educaţională a stilului de viaţă a pacienţilor cu FC, pentru a preveni, îmbunătăţi sau cel puţin înceti progresia bolii pulmonare, pentru o perioadă cât mai mare de timp, şi a reduce astfel complicaţiile.

47CONCLUZII

1. Pentru monitorizarea individuală a evoluţiei şi prognosticului în fibroza chistică, pentru acest lot de pacienţi, s-au dovedit utili următorii parametri:

• sexul: sexul feminin a fost un factor nefavorabil în ceea ce priveşte suferinţa respiratorie, răspunsul la tratament şi prognosticul (apreciat prin scorul Cooperman) (p<0.05);

• vârsta: în ciuda eforturilor terapeutice, şi pentru acest lot de pacienţi boala a progresat cu vârsta, vârstele mari asociindu-se cu o deteriorare marcată a indicilor spirometrici (corelaţie inversă), prezenţa Pseudomonas aeruginosa, a complicaţiilor şi cu o valoare mică a scorului Cooperman (r=-0.541);

• tipul genetic: genotipul homozigot ∆F508 s-a asociat cu un grad mai sever al afectării funcţiei pulmonare (p<0.05), în acord cu unele studii;

• diagnosticul precoce a influenţat pozitiv indicii spirometrici şi a fost un element decisiv pentru prognostic (valoare mare a scorului Cooperman) (r= -0.255);

• statusul nutriţional: valorile coeficienţilor de corelaţie Pearson au arătat că starea de nutriţie optimă (în special greutatea optimă) a influenţat benefic atât parametrii respiratori, cât şi gradul de dispnee;

• hipocratismul digital s-a dovedit un indicator important al prezenţei bronşiectaziilor, (p~0) - concluzie cu utilitate practică, ce pune în valoare importanţa examenului clinic general pentru aprecierea modificărilor structurale pulmonare, în fibroza chistică;

• colonizarea bronşică în sine a reprezentat un element nefavorabil pentru suferinţa respiratorie şi scorul Cooperman, cu atât mai mult când a fost implicat Pseudomonas aeruginosa;

• volumul expirator maxim în prima secundă a unui expir forţat (FEV1) a avut o valoare de marker stabil în ceea ce priveşte prognosticul apreciat prin scorul Cooperman (r=0.688); importanţa practică este că măsurarea sa poate fi utilă în luarea unei decizii pentru o anumită terapie (de ex. considerarea momentului optim pentru transplantul cord-pulmon);

• existenţa şi felul complicaţiilor: diabetul zaharat asociat fibrozei chistice şi afectarea hepato-biliară s-au asociat pentru majoritatea cazurilor studiate cu status nutriţional deficitar şi disfuncţie respiratorie severă.

2. Modelul de declin al funcţiei pulmonare pentru acest lot a fost

similar cu cel observat în alte studii: iniţial a predominat boala obstructivă a căilor aeriene mici, cu reducerea debitului expirator maxim între 25 şi 75% din capacitatea vitală forţată (FEF25-75%), înainte ca indicatorii uzuali ai obstrucţiei: volumul expirator maxim în prima secundă a unui expir forţat (FEV1) şi indicele de permeabilitate bronşică (IPB) să fie modificaţi, şi deprecierea mai târziu a capacităţii vitale (VC), odată cu instalarea fibrozei pulmonare (corelaţie inversă cu vârsta); comparativ cu rezultatele unor studii efectuate în Anglia, Canada şi SUA, unde fibrozei chistice i se acordă o atenţie deosebită (materială şi logistică) iar pacienţii sunt trataţi în centre specializate de urmărire şi tratament pentru fibroza chistică, în lotul

48studiat, disfuncţia pulmonară a apărut la o vârstă mai mică şi a fost de intensitate mai mare.

3. Evoluţia în paralel a valorilor capacităţii vitale (VC) şi

volumului expirator maxim în prima secundă a unui expir forţat (FEV1) (R²=0.7539) a pledat pentru caracterul mixt al afectării bronhoalveolare, cel puţin în stadiile în care bariera endobronşică a fost depăşită. Importanţa practică a acestei corelaţii foarte puternice o reprezintă măsurarea VC ca indicator al afectării bronhoalveolare, la copiii mai mici, care nu pot colabora pentru determinarea lui FEV1.

4. Analiza debitului expirator maxim între 25 şi 75% din

capacitatea vitală forţată (FEF25-75%) a permis identificarea tulburărilor respiratorii la 5 pacienţi, clasificaţi iniţial ca având funcţie pulmonară normală; în consecinţă, apreciez că în fibroza chistică este necesară măsurarea FEF25-75% pentru recunoaşterea precoce a modificărilor la nivelor căilor respiratorii periferice.

5. Deteriorarea funcţiei pulmonare a dus la creşterea duratei

spitalizării în decursul unui an (corelaţie inversă). Ca urmare, costurile economice legate de terapiile utile îmbunătăţirii funcţiei pulmonare pot fi parţial compensate de câştigul economisit prin reducerea zilelor de spitalizare/an şi antibioticelor, şi implicit a numărului absenţelor de la şcoală sau de la locul de muncă.

6. Scorul Cooperman a fost un instrument simplu prin care am

evaluat prognosticul. În acest studiu, am pus în evidenţă importanţa scorului pentru statusul funcţional pulmonar, obţinând corelaţii directe puternice (rezultatele se modifică în acelaşi sens) între valoarea acestui scor (o valoare mare însemnând un prognostic bun) si valorile indicilor spirometrici măsuraţi (VC: r=0.690, FEV1: r=0.688, FEF25-75%: r=0.574, FEV1/VC: r=0.599).

7. Precocitatea tratamentului cu Alfa-dornază (Pulmozyme) în

aerosoli (vârsta mică a pacientului în momentul începerii acestui tratament) a dus la efecte benefice asupra funcţiei pulmonare (corelaţie inversă cu valorile indicilor spirometrici), gradului de dispnee (r=0.352), statusului nutriţional (r=-0.321) şi scorului Cooperman (r=-0.513); astfel, deşi acest mucolitic are un cost de achiziţie ridicat, fiind un produs de inginerie genetică, consider că beneficiile clinice trebuie să primeze în faţa consideraţiilor economice.

8. Introducerea în schema de tratament a pacienţilor cu fibroză

chistică, a recomandării unei activităţi fizice de intensitate moderată

49sau cu consum mare de energie (în funcţie de gradul de suportabilitate a efortului fizic de către pacient), de cel puţin 3 ori pe săptămână, cu o durată de minimum 30 de minute, a avut rolul de a preveni, îmbunătăţi sau cel puţin încetini progresia disfuncţiei pulmonare, pe parcursul unui an de studiu. Efectele au depins de vârstă şi sex, cu beneficii importante asupra indicilor spirometrici, la vârstă mică (6-12 ani) şi la sexul masculin; îmbunătăţirea semnificativă a volumului expirator maxim în prima secundă a unui expir forţat (FEV1) (p<0.05), pentru toţi pacienţii, indiferent de sex, la grupa de vârstă 6-12 ani, a sugerat că, cel puţin până la această vârstă, în fibroza chistică, funcţia pulmonară se poate ameliora. Pentru pacienţii mai mari (≥13 ani), creşterea nivelului activităţii fizice obişnuie a contribuit la menţinerea statusului funcţional pulmonar, cu variaţii nesemnificative ale indicilor spirometrici, indiferent de sex (p>0.05), la un an de la începutul studiului. Ca urmare, apreciez că o astfel de recomandare este oportună pentru toţi pacienţii cu fibroză chistică (excepţie cei cu contraindicaţii la efortul fizic), cu posibilitate de prevenire sau ameliorare a disfuncţiei respiratorii, pentru o perioadă de timp, doar dacă este adoptată de la o vârstă cât mai mică.

9. Măsurile educaţionale, nutriţia adecvată şi implicit o rată de

creştere optimă, precum şi un stil de viaţă activ, început cât mai precoce, într-un mediu în care s-a încercat evitarea factorilor poluanţi, s-au dovedit verigi importante ale tratamentului, cu implicaţii benefice, demonstrate în acest studiu, asupra funcţiei pulmonare, responsabilă de cea mai mare morbiditate şi mortalitate în fibroza chistică.

10. Rezultatele obţinute în această lucrare cu privire la indicatorii

de urmărire şi prognostic, precum şi influenţarea unora dintre ei prin anumite măsuri intervenţionale, nu contrazic concluziile studiilor recente de specialitate, ci aduc un spor de cunoaştere prin particularităţile lotului studiat, ce fundamentează şi completează ştiinţific şi original, managementul fibrozei chistice (evaluare şi tratament), în ţara noastră.

11. Luând în calcul corelaţiile clinico-paraclinice găsite, am putut

realiza profilul pacientului cu fibroză chistică, cu funcţie pulmonară cât mai apropiată de parametrii normali: pacient de sex masculin, de vârstă mică (sub 11 ani), genotip non ∆F508/∆F508, cu diagnostic şi tratament specific, precoce (sub vârsta de 1 an), aerosoloterapie cu Alfa-dornază de la o vârstă cât mai apropiată de momentul diagnosticului, cu o greutate optimă, corespunzătoare vârstei, un stil de viaţă activ, la care măsurile de profilaxie primară şi secundară împotriva infecţiilor bacteriene ale tractului respirator (în special infecţia cu Pseudomonas aeruginosa) au fost eficiente, fără hipocratism digital, diabet zaharat asociat fibrozei chistice şi afectare hepato-biliară.

5012. Elaborând această lucrare, am desprins o concluzie cu

caracter practic actual, ce priveşte spre viitor: implicarea medicului de recuperare în managementul fibrozei chistice (evaluare şi tratament), ca membru al echipei de îngrijire a pacienţilor cu acest tip de patologie, precum şi elaborarea unor studii controlate, riguroase metodologic, pentru a stabili schema optimă a tratamentului de recuperare a suferinţei respiratorii, pentru fiecare etapă de evoluţie a fibrozei chistice. Menţionez că la noi în ţara, în specialitatea Recuperare Medicală şi Medicină Fizică, fibroza chistică este o afecţiune foarte rar amintită teoretic şi nu greşesc afirmând că deloc abordată practic în clinicile noastre de specialitate; ca urmare nu există nici studii în acest sens, fibroza chistică fiind exclusiv apanajul medicului pediatru.

PROPUNERI

1. În anul 2006, prin ordinul Ministerului Sănătăţii nr. 247 din 16 martie, s-au înfiinţat în România 7 Centre Regionale pentru tratamentul copiilor cu FC: Braşov, Bucureşti, Cluj-Napoca, Constanţa, Craiova, Iaşi şi Timişoara, răspunzătoare de judeţele arondate.

În ceea ce priveşte cele două Centre Regionale, Craiova şi Bucureşti, ce au făcut obiectul acestui studiu, consider că este necesară organizarea în cadrul lor, a unei echipe complete, multidisciplinare, special instruite, formată din medici de diferite specialităţi (pediatru, pneumolog, recuperare medicală, nutriţionist, gastro-enterolog), asistente medicale, un fiziokinetoterapeut specializat în recuperarea respiratorie, psiholog, asistent social şi personal de rezervă, atunci când personalul de bază este depăşit de anumite situaţii, ca modalitate ideală de tratament şi urmărire, FC fiind o afecţiune multisistemică. Această propunere este în acord cu protocoalele internaţionale pentru managementul FC, atât Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), cât şi Asociaţia Internaţională pentru Fibroza Chistică (Mucoviscidoză) recomandând organizarea şi punerea în practică a unor astfel de centre, cu echipe multidisciplinare, specializate în evaluarea şi tratamentul FC. Este dovedit că îngrijirea pacienţilor cu FC în astfel de centre îmbunătăţeşte rezultatele clinice şi prelungeşte supravieţuirea cu mai mulţi ani, faţă de centrele nespecializate. În acest sens, Dodge JA afirma într-un studiu, în 2005, că în Marea Britanie, FC nu mai este o cauză importantă a mortalităţii, în perioada copilăriei.

Printr-o astfel de organizare, vom putea mări şansele copiilor, aflaţi în urmărirea celor două Centre Regionale pentru FC, Craiova şi Bucureşti, de a fi beneficiarii progresului cercetărilor actuale şi viitoare în domeniul terapiilor moderne, în special terapia genică, singura ce are drept obiectiv principal vindecarea.

51 2. În FC, pentru corectitudinea diagnosticului disfuncţiei

respiratorii, consider că explorarea ventilatorie ar trebui să cuprindă, pe lângă testele uzuale, şi determinarea volumului rezidual (VR) şi a capacităţii pulmonare totale (CPT), deoarece unii pacienţi diagnosticaţi cu disfuncţie respiratorie mixtă ar putea avea de fapt disfuncţie respiratorie obstructivă pură, pentru că scăderea capacităţii vitale (VC) (pe baza căreia s-a diagnosticat componenta restrictivă) ar putea fi expresia creşterii excesive a VR (hiperinflaţie pulmonară), prin stenoza intrinsecă a conductelor aerifere cu diametrul sub 2 mm. Diagnosticul de disfuncţie respiratorie mixtă presupune în această situaţie demonstrarea unei scăderi CPT.

3. Deoarece pentru copii, capacitatea de a lua parte la activitatea

fizică este un aspect fundamental al existenţei şi pierderea sa are un efect negativ asupra calităţii vieţii lor, apreciez că este nevoie de introducerea în managementul pacienţilor cu FC, din Centrele Regionale Craiova şi Bucureşti, a testului toleranţei la efort, la sfârşitul fiecărei evaluări anuale şi înaintea oricărui sfat sau oricărei prescripţii de efort fizic, ca parte a procedurii de evaluare a riscului exerciţiului fizic. Precizez că în alte ţări europene, precum Marea Britanie, testul de efort este introdus în ghidurile de management pentru FC, din 2002.

4. Odată cu standardizarea şi perfecţionarea continuă a metodologiilor de management al bolii, vârsta supravieţuirii a crescut şi la noi în ţară, un procent apreciabil de pacienţi ajungând la vârstă adultă. Deoarece în ţara noastră nu există un cadru organizatoric definit pentru adultul cu FC iar în patologia adultului, FC este total ignorată, aceşti pacienţi sunt preluaţi de reţeaua pediatrică. Din cauza particularităţilor complicaţiilor apărute la vârstă adultă, consider că este nevoie de înfiinţarea unor centre specializate în îngrijirea pacienţilor adulţi cu FC şi completarea echipei de îngrijire cu specialişti, în concordanţă cu această patologie. Într-adevăr, acest lucru înseamnă pe lângă o creştere a complexităţii managementului pacientului adult cu FC, şi o creştere a costurilor, ceea ce ar putea reprezenta o problemă. Având în vedere costurile sociale foarte mari, mai ales în condiţiile unei evoluţii severe, pe care le presupun aceşti pacienţi, cheltuielile pentru orice măsură prin care se preîntâmpină avansarea bolii vor fi recuperate ulterior prin inserţia socio-profesională a adulţilor cu FC. Menţionez că niciun pacient cu vârsta peste 18 ani, al lotului de studiu, nu urma vreo formă de învăţământ sau nu era încadrat într-un loc de muncă.

5. Datorită îmbunătăţirii terapiilor simptomatice, a crescut perioada de supravieţuire a pacienţilor cu FC. Ca urmare, nu numai

52numărul anilor a devenit important dar şi calitatea vieţii. Există dovezi ce sugerează că funcţia pulmonară nu se corelează întotdeauna cu starea de bine a acestor pacienţi. Sunt utile astfel în evaluare chestionarele ce apreciază în mod obiectiv şi universal calitatea vieţii. Menţionez că în ţara noastră evaluarea pacienţilor cu FC nu se referă şi la acest aspect.

Pentru a lărgi scopul evaluării pacienţilor cu FC din România, am tradus în limba română două chestionare ale calităţii vieţii: Chestionarul Satisfacţiei faţă de Calitatea Vieţii, modulul specific FC (Questions on Life Satisfaction-Module - CF, FLZ-M - CF) (Anexa 4) şi Chestionarul Fibrozei Chistice Revizuit (Cystic Fibrosis Questionnaire - Revised, CFQ – R) (Anexele 5A, 5B, 5C, 5D), precum şi manualul de utilizare (Anexa 5E). Utile în aprecierea în mod obiectiv şi universal a calităţii vieţii, în monitorizarea evoluţiei bolii şi a răspunsului la tratament, consider că aceste chestionare trebuie să fie introduse în ghidurile de management pentru FC din ţara noastră, ca parte a evaluării complexe, periodice, cel puţin o dată pe an. În acest sens, rămâne ca obiectiv de viitor validarea în limba română a acestor chestionare, printr-un studiu multicentric, pe un eşantion mare de pacienţi.

53BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Almăjan BG, Popa Z, Pop L et al. Fizioterapia în Mucoviscidoză (Fibroză chistică). Ro J Pediatr. 2005; 2: 156-161;

2. Andrade EF, Fonseca DL, Abreu e Silva FA et al. Avaliação evolutiva da espirometria na fibrose cística. J Pneumol. 2001; 27(3): 130-136;

3. Aurora P, Wade A, Whitmore P et al. A model for predicting life expectancy of children with cystic fibrosis. Eur Respir J 2000; 16: 1056–1060;

4. Barrio Gómez de Agüero MI, García Hernández G et al. Protocol for the diagnosis and follow up of patients with cystic fibrosis. An Pediatr (Barc) 2009; 71(3): 250-264;

5. Bighea A. Kinetoterapia. In: Popescu R. Medicină fizică, Balneoclimatologie şi Recuperare. Craiova: Editura Medicală Universitară, 2005: 102;

6. Britto MT, Garrett JM, Konrad TR et al. Comparison of physical activity in adolescents with cystic fibrosis versus age matched controls. Pediatr Pulmonol. 2000; 30: 86–91;

7. California Pulmonary Rehabilitation Collaborative Group. Effects of pulmonary rehabilitation on dyspnea, quality of life and healthcare costs in California. Cardiopulm Rehabil. 2004; 24(1): 52-62;

8. Cystic Fibrosis Foundation. An Introduction to Postural Drainage & Percussion. www.cff.org, 2005;

9. Daniels T. Physiotherapeutic management strategies for the treatment of cystic fibrosis in adults. J Multidiscip Healthc. 2010; 3: 201-212;

10. de Boeck K, Wilschanski M, Castellani C et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax. 2006; 61(7): 627-635;

11. Goss CH. Airway clearance in cystic fibrosis. Respir Care 2003; 48: 20–21;

12. Hauser AR, Jain M, Bar-Meir M et al. Clinical significance of microbial infection and adaptation in cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev. 2011; 24(1): 29-70;

13. Hussey J, Gormley J, Bell C. Physical activity in Dublin children aged 7–9 years. Br J Sports Med. 2001; 35: 268–272;

14. Jones AP, Wallis CE. Recombinant human deoxyribonuclease for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2003; (3): CD001127;

15. Karila C, Ravilly S, Gauthier R et al. Physical activity and exercise training for patients with cystic fibrosis. Rev Mal Respir. 2010; 27(4): 301-313;

16. Lazăr J, Popescu R, Lazăr L. Spirometric assessment in a lot of patients with cystic fibrosis, following implementation of a program for increasing outpatient usual physical activity level. Jurnalul Pediatrului 2011; 53-54: 3-9;

17. Lazăr J, Popescu R, Nemeş E et al. Aspects of the lung function deterioration in a group of patients diagnosed with cystic fibrosis. Jurnalul Pediatrului 2011; 55-56: 29-34;

18. Main E, Prasad A, van der Schans C. Conventional chest physiotherapy compared to other airway clearance techniques for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2005; (1): CD002011;

5419. Morrow BM, Argent AC, Zar HJ et al. Improvements in lung function of a pediatric cystic fibrosis population in a developing country. J Pediatr (Rio J). 2008; 84(5): 403-409;

20. Pop L, Popa Z, Cîlţ C. Ghid de management în Mucoviscidoză – Fibroză chistică. Timişoara: Editura Brumar, 2006;

21. Popa I, Pop L, Popa Z. Mucoviscisoza (Fibroza chistică) după 20 de ani de la descoperirea genei. In: Ciofu EP, Georgescu A: Volum de prezentare şi rezumate. Urgenţe în Pediatrie. Bucureşti: Empire-Print, 2010: 83 – 86;

22. Popescu R, Trăistaru R, Badea P. Ghid de evaluare clinică şi funcţională în recuperarea medicală, volumul 2. Craiova: Editura Medicală Universitară, 2004;

23. Robinson KA, McKoy N, Saldanha I et al. Active cycle of breathing technique for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 11: CD007862;

24. Sands D, Ołtarzewski M, Nowakowska A et al. Bilateral sweat tests with two different methods as a part of cystic fibrosis newborn screening (CF NBS) protocol and additional quality control. Folia Histochem Cytobiol. 2010; 30, 48(3): 358-365;

25. Sbenghe T. Kinesiologie, ştiinţa mişcării. Bucureşti: Editura Medicală, 2005;

26. Schneiderman-Walker J, Pollock SL, Corey M et al. A randomized controlled trial of a 3-year exercise program in cystic fibrosis. Journal of Pediatrics 2000; 136: 304–310;

27. Thornton J, Rangaraj S. Pharmacological agents (anti-inflammatory and analgesic) for managing symptoms in people with cystic fibrosis-related arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (1): CD006838;

28. Torres L, Hernandez JL, de Almeida GB et al. Clinical, nutritional and spirometric evaluation of patients with cystic fibrosis after the implementation of multidisciplinary treatment. J Bras Pneumol. 2010; 36(6): 731-737;

29. van Doorn N. Exercise programs for children with cystic fibrosis: A systematic review of randomized controlled trials. Disabil Rehabil. 2009; 26: 1-9;

30. Wilkes DL, Schneiderman JE, Nguyen T et al. Exercise and physical activity in children with cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2009; 10(3): 105–109.

31. *** Developed. Individual Growth Charts. www.cdc.gov/growthcharts, 2000;

32. ***Physiotherapy for people with Cystic Fibrosis: from infant to adult. www.cfww.org/ipg-cf/, 2009.