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Dott. Iamartino
Principi Attivi Generici: origine e qualità
Corso di Laurea Magistrale in Farmacia
Universita’ degli Studi di Milano
Medicinali Generici
Principi Attivi Generici: origine e qualità
Università di Milano, 24 gennaio 2013
Contenuti
Gli API generici in Italia
I fabbricanti di API generici
La qualità degli API
L’applicazione delle GMP agli API
Gli aspetti critici degli API generici
Le prospettive
Gli API generici in Italia
API generici sul mercato → sono inseriti lista di trasparenza dei medicinali equivalenti
API coperti da brevetto, non ancora generici → sono inseriti nella lista dei CCP concessi e in scadenza
Scadenza brevetto
→ 20 anni dalla data dal deposito della domanda
Scadenza CCP (Certificato Complementare di Protezione)
→ prolungamento della copertura, fino a 18 anni oltre la scadenza brevettuale
→ introdotto nel 1991 e applicato a 364 API (difformità rispetto a Europa)
→ a partire dal 2004 introdotta una parziale riduzione della scadenza del CCP
Gli API generici in Italia
La normativa italiana è difforme da quella europea
(diverse scadenze CCP e SPC)
→ industria italiana è in ritardo rispetto ai concorrenti internazionali
→ impossibile accesso a prodotti con brevetto scaduto in altri paesi
Nel 2005 introdotta la possibilità di “attività sperimentale”
su API coperti da brevetto
→ favorisce lo sviluppo di generici
→ si possono presentare domande di AIC relative ad API ancora
sotto brevetto
La lista delle scadenze dei brevetti e dei CCP non è certificata
→ incertezza sulla durata della copertura
I fabbricanti di API generici
Due categorie di fabbricanti:
Azienda Pharma (verticalmente integrata)
→ API per uso interno = “captive market”
→ API per il mercato globale = “merchant market”
Azienda API (indipendente da Azienda Pharma)
→ API con brevetto scaduto = generici
→ API coperti da brevetto = branded / innovators ( “contract - manufacturing”)
Il mercato degli API
Global Market = Merchant market + Captive Market
Merchant Market = API venduti da fabbricanti di API a industrie farmaceutiche
Captive Market = API prodotti da industrie farmaceutiche per uso interno
Il mercato degli API (dati 2010)
61,4 %
38,6 %
API Global Market
101 billion $
Captive Market
Merchant Market
48,7% 51,3%
API Merchant Market
39 billion $
Generic APIs
Branded(innovator) APIs
Il mercato degli API (2010)
37,5%
21,2%
16,8%
24,5%
The global generic APIs market
19 billion $
Asia-Pacific USA
Western Europe Others
21,6
14,6
13,8 11,8
10,4
6,9
3,9
3,7 3,5
9,9
Global Sales of generic APIs by therapeutic area
Anti-infective
Gastrointestinal &metabolismCardiovascular
Central NervoussystemAnti-infiammatory /pain reliefRespiratory system
Genitourinary-ginecologyAnti-neoplastic &immunolating agentsBlood & Blood formingagensAll other
Il mercato degli API
Previsioni fino al 2015
Il mercato globale degli API (generics + innovators)
→ aumento ad un tasso annuo del 5.1 %
Il mercato degli API generici
→ aumento ad un tasso annuo del 7.3%
Il mercato degli API coperti da brevetto (innovators)
→ aumento ad un tasso annuo del 2.8 %
La quota di API generici sul mercato globale aumenterà dal 48.7% nel 2010 al 54 % nel 2015
I fabbricanti di API generici
16,7% 6,2%
3,8%
37,8%
13,4%
22,1%
Generic APIs Manufacturers
Italy
Spain
Eastern Europe
China
India
Others
I fabbricanti di API generici I fabbricanti italiani
l’Italia è il più importante produttore di API generici nell’Europa Occidentale
90 aziende, la maggior parte indipendenti
competenze e reputazione acquisite negli anni precedenti all’introduzione del brevetto in Italia (1978)
esperienza decennale nell’esportazione verso paesi con un mercato dei generici importante e di qualità (in particolare in USA)
Negli ultimi 5 anni: La quota di “API merchant market” è rimasta stabile al 10%
La quota di “API global generic market” è diminuita dal 18% al 16%
La quota del mercato USA di API generici è aumentata dal 25% al 31%
I fabbricanti di API generici
Nord
America 40%
Europa Occ. 34%
Giappone 17%
Europa Est 3%
Resto
mondo 6%
Esportazioni API dall’Italia
Gli API fabbricati in Italia
• valore = 3,15 miliardi • 85% di questo valore è esportato
Dati Aschimfarma
I fabbricanti di API generici
I fabbricanti indiani
La quota di “API merchant market” (generics + innovators) → dal 6.5% nel 2005 al 12.0% nel 2010
→ previsione di aumento al 22.0% nel 2015
La quota del mercato globale API generici → dal 13.5% nel 2005 al 22.1% nel 2010
→ previsione di aumento al 33.3% nel 2015
L’esportazione di API generici dall’India è in aumento ad un tasso annuale del 19%
L’India è il fabbricante di API in crescita più elevata, superiore alla Cina
I fabbricanti di API generici
I fabbricanti cinesi
La Cina è il primo fabbricante di API sul mercato globale
La quota di “API merchant market” (generici + innovators) → dal 14.2% nel 2005 al 19.0% nel 2010 → previsione di crescita annuale ad un tasso del 9% (India 19%)
La quota del mercato globale API generici → dal 31.1% nel 2005 al 36.6% nel 2010 → previsione di crescita annuale ad un tasso del 8% (India 17%)
La presenza di API generici di origine cinese in Europa è scesa dal 39% nel 2015 al 35% nel 2010
La presenza di API generici di origine cinese in US è cresciuta da 11% nel 2005 al 13% nel 2010
I fabbricanti di API generici
La competizione dei paesi asiatici:
crescita economia di mercato e sviluppo industriale
crescita del fabbisogno di medicinali generici per il mercato locale (+15% incremento annuo in India e Cina)
elevato numero di siti produttivi (oltre 1000 fabbricanti di API in Cina)
normativa sulla Proprietà Industriale non ancora applicata in tutti i paesi asiatici
disponibilità di risorse qualificate (in part. India) e progressivo miglioramento del livello di qualità e dell’adeguamento ai requisiti regolatori (oggi il 37% dei DMF sono elaborati in India)
costi di fabbricazione inferiori a quelli dei paesi occidentali
I fabbricanti di API generici
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Europe China/India
Overhead
Capital Cost
Labour
Raw Mat.
25
12
10
5 20
8
35 30
Confronto “total conversion costs” per la fabbricazione di un API
OC&C Strategy Consultants
I fabbricanti di API generici
Punti di rilievo:
I. Il mercato globale dei generici è in forte crescita (inclusi i paesi emergenti)
ii. L’offerta di API destinati ai generici è cresciuta nei paesi emergenti, sotto la spinta di ragioni economiche e commerciali
III. Attualmente oltre 70 % degli API presenti nei medicinali in Europa è di origine extra europea
La qualità degli API generici
Analogamente a tutti gli API, si basa su:
1. la definizione di un profilo di qualità
identità strutturale specifiche chimiche, microbiologiche e farmaceutiche metodo di preparazione e di analisi profilo di purezza e di stabilità convalida dei processi critici
→ l’elaborazione di un EDMF
2. una fabbricazione conforme ai requisiti di qualità farmaceutica
→ applicazione delle GMP
La qualità degli API generici
Normativa europea
EudraLex Vol. 4 - GMP Part II (recepimento guida ICH Q7A)
Direttiva 2001/83/EC (modificata da 2004/27/EC):
non è prevista un’autorizzazione per la fabbricazione di API
il detentore dell’AIC è obbligato a utilizzare solo API fabbricati secondo le GMP
le “Autorità Competenti “ possono svolgere ispezioni ai fabbricanti di API in caso di sospetta non conformità alle GMP
ispezioni possono essere effettuate su richiesta del fabbricante di API
La qualità degli API generici
La procedura CEP (Certificate European Pharmacopoeia)
Istituita nel 1994 dal Council of Europe e gestita da EDQM: European Directorate for the Quality of Medicines
Permette al fabbricante di API di fornire la prova che l’API può essere controllato dalla corrispondente monografia in Ph Eu
Sulla base della documentazione presentata, EDQM emette il CEP, che ha valore analogo al deposito di un DMF
Il fabbricante deve “dichiarare” l’applicazione delle GMP
EDQM conduce ispezioni, solo in base alla valutazione del rischio
I CEP possono essere rinnovati, sospesi o cancellati, in base all’esito di verifiche e ispezioni
La qualità degli API generici
Normativa italiana
a. ha recepito la normativa europea (con DLgs 219/06 e s.m.i.)
b. per la presenza di norme pre-esistenti, impone ai fabbricanti di API in Italia:
il rilascio di una autorizzazione alla fabbricazione
ispezioni obbligatorie da parte di AIFA
la presenza di una QP
c. richiede che l’importazione di API da paesi extra EU sia accompagnata dal rilascio di un certificato GMP, emesso da un’ autorità di controllo europea
l’applicazione di questa richiesta è stata rinviata più volte
La qualità degli API generici
Osservazioni:
1. L’utilizzatore degli API è responsabile di accertarne la qualità
2. A livello europeo, è recente (2005) la richiesta di impiegare solo API fabbricati secondo GMP
3. A livello nazionale, esiste da lungo tempo (ragioni storiche) una cultura della qualità/GMP degli API e un sistema di autorizzazione e di ispezione
4. Le Autorità Europee non hanno risorse sufficienti per istituire un sistema di ispezioni obbligatorie a tutti i produttori di API
4. Il problema della qualificazione dei fabbricanti di API (extra EU) è oggetto di attenzione da tempo e sono state avviate numerose iniziative da parte delle Autorità (ispezioni pilota EMA/FDA/TGA, programmi WHO)
L’applicazione delle GMP agli API Eudralex Vol. 4 GMP Part II si applica a:
API destinati ai medicinali per uso umano e veterinario
fabbricazione chimica, estrattiva, fermentativa
API sterili, fino al punto prima della sterilizzazione
API utilizzati nella preparazione uso clinico
non si applica a:
vaccini, cellule, plasma e api per terapia genica
aspetti di sicurezza e protezione ambiente
L’applicazione delle GMP agli API
Eudralex Vol. 4 GMP Part II
si applica a partire dallo “ starting material” (API starting material)
“materia prima” o “intermedio” incorporato come parte significativa nella struttura molecolare dell’API
è necessario un documento che descrive il razionale di scelta dello starting material
richiede un incremento nel rigore dell’applicazione delle GMP a partire dagli step iniziali a quelli finali (purificazione e “finissaggio”)
L’applicazione delle GMP agli API
Le caratteristiche del processo:
Trasformazioni chimiche
Numerose “tecnologie chimiche” possibili Elevato numero di “variabili di processo”
Criticità dei “controlli di processo”
Purificazione → fase critica per la qualità di un API
L’applicazione delle GMP agli API
Le caratteristiche degli impianti:
Unità di reazione (reattore di sintesi e impianti ausiliari)
Unità di fissaggio (essiccamento, macinazione, confezionamento)
Unità di servizio (vapore, azoto, acqua, salamoia)
Configurazione impianti variabile
Materiali di costruzione (a contatto con il prodotto)
Impianti dedicati e multi-purpose
Univeristà di Pavia 6 marzo 07
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L’applicazione delle GMP agli API
La convalida del processo:
è limitata alle fasi critiche
devono essere identificati i parametri critici:
temperatura
pressione
vuoto
tempo
portata/dosaggio componenti
velocità agitazione
curva raffreddamento
è basata sui dati di sviluppo del processo chimico
L’applicazione delle GMP agli API
La qualità dell’acqua:
è accettato l’uso di Acqua Potabile
è usata Acqua Purificata nella fase di purificazione finale
La linea guida CPMP/QWP/158/01 definisce le specifiche dell’acqua in funzione dell’impiego dell’ API:
acqua purificata
acqua purificata apirogena
acqua per uso iniettabile
L’applicazione delle GMP agli API
Miscelazione di lotti :
è attuata allo scopo di
aumentare il batch size
riunire “spezzoni” di lotti
i lotti devono rispettare le specifiche
è richiesta la convalida solo se le caratteristiche fisiche sono critiche
L’applicazione delle GMP agli API
Reprocessing :
• è la ripetizione del processo identico
• si applica a un lotto non conforme per qualità
• se ripetutamente applicata, deve diventare parte integrante del processo
• non è richiesta la convalida
Reworking:
• è l’applicazione di un processo diverso da quello standard
• è richiesta la dimostrazione dell’equivalenza del lotto
• è ammessa la convalida concorrente
L’applicazione delle GMP agli API
Recupero Solventi e Prodotti:
dalle “Acque Madri” di reazione:
solventi
prodotti non reagiti
intermedi e API
se conformi alle specifiche, possono essere inseriti nel ciclo produttivo
è richiesta la convalida della procedura di recupero
L’applicazione delle GMP agli API
Requisiti di contenimento:
Aree dedicate (edifici, impianti e servizi) per:
sostanze altamente sensibilizzanti, come:
→ penicilline e cefalosporine
Aree dedicate sono anche richieste per:
sostanze infettanti
sostanze ad elevata attività farmacologica o elevata tossicità come:
→ steroidi (alcuni)
→ citotossici - antitumorali
a meno di una procedura di cleaning convalidata
L’applicazione delle GMP agli API
Il Sistema Qualità:
è richiesto un “sistema di gestione”, che si riferisce a: organizzazione, procedure, risorse, documentazione delle attività
viene richiesta l’istituzione di una “Quality Unit”:
per la gestione della qualità con responsabilità definite (ma non è richiesta una QP) indipendente da Produzione con funzione di QC e QA
vengono definite anche le responsabilità di Attività di Produzione Audit interni (auto-ispezioni) Revisione periodica della qualità (Product Quality Review)
L’applicazione delle GMP agli API Oltre le GMP
La fabbricazione di API richiede anche di considerare:
la sicurezza o reattività chimica, termodinamica delle reazioni o tossicità delle sostanze (protezione operatore)
la protezione ambientale o emissioni atmosferiche, scarichi idrici o rifiuti (materiali e solventi)
• I requisiti specifici sono imposte da norme cogenti (non farmaceutiche)
• Gli impianti e i processi devono essere rispondenti a tali norme (investimenti rilevanti)
• Queste necessità richiedono una integrazione nella gestione della qualità farmaceutica con la gestione di sicurezza e protezione ambientale
Gli aspetti critici La qualità degli API generici
Oltre il 70% degli API consumati in Europa sono importati da India e Cina
Il prezzo si questi API è più basso (-30%) di quello dei produttori europei per:
minor costo del lavoro scarsa osservanza norme ambientali e sicurezza applicazione superficiale delle GMP
Gli impianti produttivi sono raramente ispezionati da Autorità Europee
Sul mercato è in crescita la presenza di API di scarsa qualità (per profilo impurezze) con danni alla salute, anche gravi
Gli aspetti critici Problemi di qualità
Ultimi casi che hanno causato decessi:
Gentamicina solfato contaminata (2003) Glicerina contaminata da liquido antigelo (2006) Eparina contaminata con condroitina solfato (2008) Farmaci cardiovascolari contaminati (2012)
Recenti sospensioni di CEP (a seguito ispezioni) e avvisi AIFA:
Trimetazidina dicloridrato (India) Eritromicina (India) Diclofenac sodico (Cina) Oxacarbazepina e atorvastatina calcica (India) Metformina cloridrato (India)
Gli aspetti critici
La direttiva europea attuale (2001/83/EC)
1. Richiede di impiegare solo API fabbricati secondo GMP
2. L’utilizzatore di API è responsabile di accertarne la qualità
3. Le Autorità Europee non hanno risorse sufficienti per istituire un sistema di ispezioni obbligatorie a tutti i produttori di API
→ Il problema della “qualificazione” dei fabbricanti di API (extra EU) è oggetto di attenzione e sono state avviate ispezioni pilota congiunte da parte delle Autorità europee (EMA), americane (FDA) e australiane (TGA)
→ Il problema della “contraffazione” dei medicinali (e API) ha determinato la necessità di un nuovo intervento normativo
Gli aspetti critici
La nuova direttiva (2011/62/EU) “FMD Directive”
1. Il titolare di AIC verifica che il fabbricante e i distributori di API si attengano alle GMP e alle GDP, effettuando verifiche presso i siti di fabbricazione e di distribuzione
2. La verifica può essere affidata a un soggetto che agisca per suo conto, in base ad un contratto
3. Per l’importazione di API è richiesta una “dichiarazione scritta” dell’Autorità Sanitaria del Paese terzo esportatore:
Il livello di applicazione di GMP sia equivalente a quello EU
L’impianto di fabbricazione sia soggetto a ispezioni periodiche
In caso di non conformità, l’informazione sia trasmessa alle Autorità EU
Gli aspetti critici
La nuova normativa (2011/62/EU) “FMD Directive”
Deroghe alle disposizioni:
Paesi che assicurano un livello di tutela della salute pubblica equivalente a quello EU (su loro richiesta)
Richieste di valutazione in corso:
Svizzera, Israele, Australia, Singapore
Presenza di un certificato GMP emesso da un’Autorità EU a seguito di un’ispezione
→ Entrata in vigore dell’obbligo di “dichiarazione scritta” 2 luglio 2013
Gli aspetti critici
La posizione dei fabbricanti europei di API
L’ispezione condotta da un’Autorità Regolatoria è più affidabile di una dichiarazione scritta
Ci vorranno anni prima che i paesi extra EU raggiungano un livello GMP equivalente all’Europa
Un sistema ispettivo basato sulle Persone Qualificate delle imprese non può essere garante della salute pubblica:
la data dell’ispezione viene concordata
l’ispezione è focalizzata sull’API e non necessariamente a tutto il sistema qualità aziendale
conflitto di interessi qualità/aspetti commerciali
Gli aspetti critici
La posizione dei fabbricanti europei di API
Per contrastare la diffusione di API di scarsa qualità sono necessarie ispezioni obbligatorie da parte di Autorità regolatorie europee
I siti di produzione di API extra EU sono stimati in 860
Le ispezioni pilota effettuate devono concludersi con accordi di “mutuo riconoscimento” per: evitare duplicazioni di ispezioni
ottimizzazione delle risorse disponibili
Un’alternativa potrebbe essere l’implementazione di ispezioni obbligatorie a pagamento
Gli aspetti critici
L’impatto della nuova direttiva
Paesi extra EU non preparati a rispondere con competenza alla richiesta di una “dichiarazione scritta”
Rischio di mancanza di API sul mercato
Fabbricanti di API europei potrebbero riprendere la produzione, ma necessitano di iter approvazione rapido
Necessità di ispezioni urgenti da Autorità
Richiesta di un periodo di transizione per l’implementazione della direttiva
Le prospettive
Azioni avviate dai fabbricanti di API
In Cina la SFDA incoraggia i cittadini a denunciare attività illegali, offrendo una ricompensa fino al 6% del valore del prodotto coinvolto
PSM China: organizzazione internazionale creata per aiutare il governo cinese a informare pazienti, medici e fabbricanti sui rischi della scarsa qualità dei medicinali
Il governo indiano ha creato una unità di supporto ai fabbricanti di API per il loro adeguamento alle GMP europee
Le prospettive
Nel 2013 il valore sul mercato globale dei prodotti in scadenza di brevetto è stimato a 17 billion USD, circa la metà del valore raggiunto nel 2012
La tendenza dei genericisti è: crescere come dimensione (acquisizioni)
specializzarsi in prodotti di più elevata tecnologia e valore
rilascio modificato, transdermali, polmonari, antitumorali
biologici (biosimilari)
espandersi anche nel settore dei prodotti “branded”
La previsioni di EMA per il 2013: 54 new drug applications (in crescita)
20 generic drug applications (in diminuzione)
Le prospettive
Il mercato globale e la conseguente complessità della “supply chain” richiedono conoscenze ampie e multidisciplinari delle attività farmaceutiche, dall’API al prodotto finito confezionato
Il laureato in farmacista/CTF possiede le competenze specifiche che gli permettono di occupare posizioni chiave e di crescente responsabilità nell’assicurare la qualità dei medicinali in tutta la “catena”
