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Corso elettivoCorso elettivo
““Farmaci, integratori e doping”Farmaci, integratori e doping”Lezioni 3 e 4: Le sostanze dopanti -1-
Facoltà di Scienze MotorieUniversità degli Studi di Verona
Docenti:Docenti:
C. Chiamulera, G. Fumagalli, R. LeoneC. Chiamulera, G. Fumagalli, R. Leone
Le sostanze “proibite”
S1. Agenti anabolizzanti1. Steroidi androgeni anabolizzanti (AAS)a) AAS esogeni (es. boldenone, nandrolone, stanazolo, THG, ecc.) e altre sostanze con struttura chimica o effetto biologico similareb) AAS endogeni (es. testosterone, DHEA, ecc.) e metaboliti
2. Altri agenti anabolizzanticlenbuterolo, tibolone, zeranolo, zilpaterolo
S2. Ormoni e sostanze correlateEritropoietina (EPO), Ormone della crescita (hGH), Insulin-like Growth Factors (es. IGF-1), Mechano Growth Factors (MGFs), Gonadotropine (LH, hCG) proibite solo nei maschi, Insulina, Corticotropine e altre sostanze con struttura chimica o effetto biologico similare
S3. Agonisti beta-2Tutti proibiti: il loro uso richiede esenzione terapeutica. Salbutamolo*, formoterolo, salmeterolo e terbutalina, per via inalatoria per l’asma/ broncocostrizione indotte da esercizio, esenzione terapeutica abbreviata
Sostanze la cui assunzione è proibitasia in competizione che fuori -1-
*Concentrazioni urinarie >1000 ng/ml sono considerate doping anche con l’esenzione
S4. Agenti con attività anti-estrogenica1. Inibitori delle aromatasianastrozolo, letrozolo, aminoglutetimide, esemestano, formestano, testolattone
2. Modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERMs)raloxifene, tamoxifene, toremifene
3. Altre sostanze anti-estrogeniche clomifene, ciclofenil, fulvestrant
S5. Diuretici e altri agenti mascherantiDiuretici*, epitestosterone, probenecid, inibitori alfa-reduttasi (es. finasteride), plasma expander (es. albumina, destrano)
Sostanze la cui assunzione è proibitasia in competizione che fuori -2-
*L’esenzione terapeutica non è valida se le urine dell’atleta contengono un diuretico in associazione con una sostanza proibita (anche livelli sotto-soglia)
M1 Aumento del trasporto di ossigenoa) doping ematico: sangue autologo, omologo o eterologo,prodotti con globuli rossi di qualsiasi origineb) sostanze che aumentano artificialmente la cattura, il trasporto o il rilascio di ossigeno: es. sostanze chimiche perfluorate, efaproxiral (RSR13) o prodotti con emoglobina modificata
M2 Manipolazioni chimiche e fisicheUso di metodi che tentano di alterare i campioni raccolti
per i test antidoping (es. cateterismi, sostituzione urine). Infusioni e.v. sono proibite, tranne che per legittimi trattamenti medici acuti
M3 Doping geneticoUso non terapeutico di cellule, geni, elementi genetici o
la modulazione dell’espressione genica che hanno la capacità di aumentare la performance atletica
Metodi proibiti sia in gara che fuori
Sostanze la cui assunzione è proibita
in occasione delle competizioniS6. StimolantiAmfetamine, cocaina, efedrina*, metilefedrina*, metilfenidato, modafinil, pemolina, selegilina, sibutramina, stricnina, ecc., e altre sostanze con struttura chimica o effetto farmacologico similare(*concentrazioni urinarie >10mcg/ml)
S7. NarcoticiBuprenorfina, destromoramide, eroina, fentanile e derivati, idromorfone, metadone, morfina, ossicodone, ossimorfone, pentazocina, petidina
S8. Cannabinoidi (es. hashish e marijuana)
S9. GlucocorticosteroidiProibiti per via orale, rettale, e.v. o i.m. a meno di esenzione terapeutica. Per altre vie (es. inalatoria, intra-articolare, ecc.) esenzione terapeutica abbreviata. Preparazioni topiche (dermatologiche, oftalmiche, ecc.) non proibite
P1 Alcool*: aeronautica (>0.2 g/L), automobilismo (>0.1 g/L), arco (>0.1 g/L), bocce (>0.1 g/L), karate (>0.1 g/L), pentatlon moderno per discipline tiro (>0.1 g/L), motociclismo (>0.1 g/L), motonautica (>0.3 g/L)
La presenza dell’alcool viene determinata mediante analisi dell’espirato e/o del sangue. Come paragone si ricorda che in Italia il limite legale per la guida è di 0.5 g/L.
P2 Beta-bloccanti* (es. atenololo, labetalolo, metoprololo, nadololo, sotalolo, timololo, ecc.) in diversi sport (es. automobilismo, arco**, bocce, biliardo, bridge, curling, ginnastica, motociclismo, pentatlon moderno, tiro al bersaglio**, sci (salti, snowboard acrobatico), wrestling)
Sostanze proibite in particolaridiscipline sportive
*solo in competizione, **anche fuori competizione
• Le confezioni di farmaci, contenenti sostanze vietate per doping, devono recare un apposito contrassegno sull’involucro e sul foglietto illustrativo
FARMACI CON SOSTANZE DOPANTI
D.M. 24 settembre 2003D.M. 24 settembre 2003L’etichettatura dell’imballaggio L’etichettatura dell’imballaggio esterno delle confezioni di tali esterno delle confezioni di tali medicinali deve medicinali deve includere il seguente includere il seguente pittogrammapittogramma
Meccanismi d’azione e reazioni avverse delle
principali sostanze dopanti
L’effetto placebo
Ariel & Savill, MSSE, 1972
Effetto dell’allenamento nel sollevamento pesi
Effetto dell’allenamento + placebo* nel sollevamento pesi
*Gli atleti pensavano di assumere Dianabol
Steroidi Androgeni Anabolizzanti (AAS)
Ormoni maschili endogeni (es. testosterone) Hanno effetti anabolizzanti cioè aumentano la massa
muscolare, attraverso regolazione genica e aumento della sintesi proteica del tessuto muscolare. Inibiscono anche la disgregazione proteica
Derivati esogeni (con struttura chimica simile al testosterone, es. nandrolone, danazolo, THG, ecc.) Con questi farmaci si è cercato di massimizzare gli effetti
anabolizzanti del testosterone minimizzando allo stesso tempo gli effetti androgenici. Impresa non riuscita
HOHO
CHCH33
HH
HH
HH
CHCH33
CHCH33 CHCH33
CHCH33
colesterolo
- struttura tetraciclica fondamentale degli steroidi -
Ormoni steroidei propriamente detti
Ghiandola pituitaria
Anteriore“adenoipofisi”
Posteriore“neuroipofisi”
Sella Turcica
Ciascuna delle due parti ha un ruolo distinto nella regolazione ormonale
Produzione del testosteroneProduzione del testosterone
testicolo
LS
Cellule del Sertoli
Cellule di Leydig
SpermaSperma
Ipotalamo
ipofisi ant.
FSH LH
Proteine leganti gli androgeni
(-)
Inibina
TestosteroneTestosterone
(-)
(-)(-)
GnRH
S
L
(mediamente nell’uomo 8 mg/die90-95 % testicolo 5-10% surrene)
Proteine leganti gli Proteine leganti gli ormoniormoni
Sia androgeni che estrogeni si legano alle Sia androgeni che estrogeni si legano alle proteine plasmatiche; solo il proteine plasmatiche; solo il 2% degli ormoni 2% degli ormoni circolanti non sono legati: tale quota è quella circolanti non sono legati: tale quota è quella biologicamente attiva. L’elevato legame prolunga biologicamente attiva. L’elevato legame prolunga l’emivita degli ormonil’emivita degli ormoni
Albumine: Albumine: non specifiche; bassa affinità; (58% non specifiche; bassa affinità; (58% legame)legame)
Gamma globuline: Gamma globuline: globuline leganti gli ormoni globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG); specifiche; alta affinità; (40% legame)sessuali (SHBG); specifiche; alta affinità; (40% legame)
Colesterolo
Pregnenolone
DHEA(Deidropiandrosterone)
EstroneAndrostenedione
Testosterone
Diidrotestosterone
Estradiolo
P450scc/Adx/AdRStARPBR
3HSD I & II
CYP17CPR (b5)
aromatasi
5-Reduttasi I & II
17H
SD
III
17H
SD
V
17H
SD
IIaromatasi
(CYP19)
17H
SD
II
17H
SD
I
17-hydroxylase17, 20-lyase
Biosintesi degli Steroidi Androgeni Anabolizzanti
3HSDAndrostanediolo
Meccanismo d’azione del Meccanismo d’azione del testosteronetestosterone
• Diffonde nelle cellule targetDiffonde nelle cellule target
• Metabolizzato a Metabolizzato a diidrotestosteronediidrotestosterone
• Si lega a recettori citoplasmaticiSi lega a recettori citoplasmatici
• Il complesso attivo trasloca nel nucleo legandosi Il complesso attivo trasloca nel nucleo legandosi a livello del DNA in regioni promotrici (siti di a livello del DNA in regioni promotrici (siti di fattori di trascrizione) e altera la trascrizione fattori di trascrizione) e altera la trascrizione geneticagenetica
Segnali ormonali
t
Schema semplificato del Schema semplificato del meccanismo d’azione meccanismo d’azione
ormonaleormonale
OrmoneOrmone
Complesso ormone recettore
recettore
H/R
DNA
trascrizione
Nucleo
CELLULA BERSAGLIO
Gln Pro Gly
DNA Ormone
Domini leganti
TESTOSTERONE
Diidrotestosterone Estradiolo
5-alfa reduttasi CYP19 (aromatasi)
Recettore androgeni(NR3A)
Recettore androgeni(NR3A)
Recettoreestrogeni
Genitali esterni Genitali interniSviluppo durante la gestazione
Muscolo scheletricoAumento massa e forza
durante la pubertà
Eritropoiesi
? Osso
Differenziamento nella gestazioneMaturazione durante la pubertàPatologie prostatiche
Follicoli piliferi
Incrementata crescitadurante la pubertà
OssoChiusura epifisi,aumentata densità
? Libido
Organi bersaglio ed effetti fisiologici del testosterone e dei
suoi metaboliti• Cute ( peli, produzione di
sebo con conseguente acne)
• Ossa ( densità ossea)
• Muscolo ( massa magra, forza)
• Tessuto adiposo ( lipolisi, grasso addominale)
• Sangue ( ematocrito)
• Sistema immunitario ( produzione auto-anticorpi)
• Prostata ( dimensione)
• SNC ( libido, benessere, aggressività)
• Ipotalamo/Pituitaria ( GnRH, LH, FSH; GH)
• Laringe (abbassamento voce)
• Petto ( dimensione)
• Fegato ( SHBG, HDL)
• Rene ( eritropoietina,ritenzione idrosalina)
• Genitali ( sviluppo, spermatogenesi, funzione erettile)
Raggruppamento azioni farmacologiche
• Azioni morfogeniche:Azioni morfogeniche: irreversibili; si irreversibili; si verificano durante l’embriogenesiverificano durante l’embriogenesi
• Azioni stimolatorie:Azioni stimolatorie: pubertà (peli, corde pubertà (peli, corde vocali, ossa)vocali, ossa)
• Azioni di mantenimento:Azioni di mantenimento: reversibili; reversibili; comportamento, libido, funzione riproduttivacomportamento, libido, funzione riproduttiva
• Altre azioniAltre azioni: : diminuzione tessuto linfoide; diminuzione tessuto linfoide; stimolazione eritropoiesi.stimolazione eritropoiesi.
• Effetti virilizzanti:Effetti virilizzanti: regolazione regolazione gonadotropine; spermatogenesi; sviluppo gonadotropine; spermatogenesi; sviluppo sessualesessuale
• Effetti anabolici proteici:Effetti anabolici proteici: incremento incremento densità ossea, massa muscolare, globuli densità ossea, massa muscolare, globuli rossirossi
Raggruppamento azioni farmacologiche
Usi cliniciUsi clinici
Terapia sostitutivaTerapia sostitutivaIpogonadismoIpogonadismo
prepuberaleprepuberale: congenito e acquisito; terapia per 2-3 anni fino : congenito e acquisito; terapia per 2-3 anni fino alla pubertà; dosi basse di mantenimentoalla pubertà; dosi basse di mantenimento
postpuberalepostpuberale: disfunzione testicolare primaria; secondario : disfunzione testicolare primaria; secondario alla distruzione dell’adenoipofisialla distruzione dell’adenoipofisi
Invecchiamento e impotenzaInvecchiamento e impotenza
Usi cliniciUsi clinici
Tumore mammella; endometriosiTumore mammella; endometriosi
uso limitato a causa degli effetti virilizzantiuso limitato a causa degli effetti virilizzanti
Azione anabolica proteica:Azione anabolica proteica:
aumentato uptake aminoacidi; incremento RNA aumentato uptake aminoacidi; incremento RNA polimerasi nel muscolo scheletrico; antagonismo polimerasi nel muscolo scheletrico; antagonismo delle azioni dei glucocorticoidi; utilizzato per persone delle azioni dei glucocorticoidi; utilizzato per persone di bassa statura (19-nortestosterone)di bassa statura (19-nortestosterone)
Specialità medicinali, contenenti steroidi anabolizzanti, per uso terapeutico in Italia
• Clobestol: Alfatrofodermin®, Trofodermin®
• DHEA: Gynodian depot®
• Nandrolone: Deca-Durabolin®, Dynabolon®
• Mesterolone: Proviron®
• Ossandrolone: Oxandrolone®
• Testosterone: Andriol®, Androderm®, Androgel®, Facovit®, TestoEnant®, Testogel®, Testovis®,
Testoviron®, Sustanon®
AAS e dopingAAS e doping
Steroidi anabolizzanti di uso comune
• Testosterone*• Stanazolo• Danazolo• Nandrolone• Diidrotestosterone (DHT)• Deidropiandrosterone (DHEA)• Androstenedione• Metandienone• Tetraidrogestrinone (THG)• Ecc. ecc.
C.J. Hunter: positivo per nandrolone (2000) *In giallo gli ormoni naturali
Atleti come promotori del doping
• I produttori dichiaravano che l’androstenedione è un “proormone” che può aiutare a costruire i muscoli
• La sua popolarità iniziò nel 1998 “grazie” a Mark McGwire, uno dei più famosi giocatori di baseball americani, che ne promuoveva l’uso“Well, I didn't endorse it. I didn't promote it. It's just something that helped me through my workouts. Period. That's it. Everybody takes supplements when they work out. You need to.” -Mark McGwire on Androstene, ESPN Magazine May 17, 1999
• Disponibile come prodotto OTC sia negli USA che in UK
Tetraidrogestrinone (THG)
Il tetraidrogestrinone (THG) è uno steroide anabolizzante specificatamente sviluppato come sostanza per aumentare la performance fisica e per cercare di evitare la sua individuazione nei test antidoping (Nature 2003; 425:752)
Atleti del baseball negli USA, quali Barry Bonds, Jason Giambi e Gary Sheffield, hanno testimoniato nel corso di un processo contro la Bay Area Laboratory Co-Operative (BALCO)
Negli USA si è svolta una vera e proprio guerra prima di mettere al bando questa sostanza, particolarmente utilizzata e non proibita nel baseball (ora lo è)
Il caso del THG evidenzia la continua necessità di migliorare i metodi per la detenzione delle sostanze dopanti
Per la prima volta il THG è stato testato alle Olimpiadi di Atene
Efficacia del tetraidrogestrinon
e (Labrie F et al. J Endocrinol 2005;
184:427)
Modalità di assunzione degli AAS come doping
Via somministrazione: orale o parenterale
Ciclica: tipicamente 6-8 settimane con uguale intervallo libero
A dosi (10-40 volte quelle terapeutiche) crescenti e poi decrescenti (regime piramidale)
Stacking: uso contemporaneo di più anabolizzanti (tipicamente uno per os e uno iniettivo) per evitare la tolleranza a un particolare steroide
Sollevatori di peso e culturisti arrivano ad utilizzare dosi fino a 100 volte superiori a quelle terapeutiche
Spesso si fa seguire agli steroidi anabolizzanti la gonodotropina corionica umana (hCG) per stimolare la produzione di testosterone endogeno soppresso dall’assunzione cronica degli steroidi
L’ aumento della forza muscolare da AAS è potenziato da adeguati protocolli di allenamento
Gli AAS come doping funzionano!
• Aumentano la forza e la massa muscolare. Aumentano l’aggressività, la resistenza agli allenamenti e il recupero dopo carichi di lavoro intensi
• I giovani e le donne: risentono maggiormente dell’effetto anabolizzante degli steroidi in termini di performance, ma sono anche coloro che hanno il maggior rischio di effetti collaterali
Studio randomizzato in doppio cieco su 43 soggetti
Quattro bracci: 1) Placebo 2) Testosterone 3) Esercizio fisico + placebo 4) Esercizio fisico + testosterone
Dosaggio di testosterone: 600 mg/settimana per 10 settimane
Misurazione massa muscolare con Risonanza Magnetica
Misurazione della forza muscolare con esercizi alla panca e allo squatting
Tutte le misurazioni prima e dopo il trattamento (placebo o testosterone)
Caratteristiche dello studio di Bhasin S. et al.(NEJM 1996)
Bhasin et alNEJM 335:1-7 (1996)
“Occhio” ai numeri
Placebo
Test.
Placebo
Test.
Bench Wt
0 2.2 8.4 2.8
Squat Wt
1.8 2.9 18 4.7
No Exercise + Exercise
Bhasin et al NEJM 335:1-7 (1996)
Relazione dose-risposta degli steroidi anabolizzanti
Caratteristiche dello studio di Bashin S. et al.(Am J Physiol Endocrinol Metab 2001)
Studio randomizzato in doppio cieco su 61 soggetti (18-35 anni) trattati con diverse dosi di testosterone
Cinque gruppi: 1) 25 mg/sett. 2) 50 mg/sett. 3) 125 mg/sett. 4) 300 mg/sett. 5) 600 mg/sett.
Durata trattamento 20 settimane
Misurazioni: ad inizio e alla 20a settimana. Il volume della coscia misurato con RM. La forza misurata con un esercizio allo squatting
Bashin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E1172-1181
Dose settimanale testosterone (mg)
12525 50 300 600
Bashin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E1172-1181
Dose settimanale testosterone (mg)
12525 50 300 600
25Bashin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E1172-1181
Dose settimanale testosterone (mg)
25 50 125 300 600
Bashin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E1172-1181
25 50 125 300 600
Dose settimanale testosterone (mg)
Bashin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E1172-1181
25 50 125 300 600
Dose settimanale testosterone (mg)
Bashin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E1172-1181
25 50 125 300 600
Dose settimanale testosterone (mg)Ch
ang
e in
In
suli
n-l
ike
Gro
wth
Fac
tor
1 (n
g/m
l)
Curve Dose-Risposta AASM
assa
mu
scol
are
Dose AAS
Ipogonica
Eugonadica
Soprafisiologica
17
18
19
17
18
19
20
Dis
tan
ce (
met
ers)
Dis
tan
ce (
met
ers)
Turinabol orale:effetto sul lancio del peso in un atleta donna della DDR
Non sempre funzionano:effetti del DHEA e androstenedione dopo 12 settimane di allenamento
Wallace et al., MSSE, 1999
Tecniche antidoping per AAS
Steroidi sintetici: individuabili con gas-cromatografia o spettrofotometria di massa
HPLC-MS di metaboliti coniugati
Per indagare la somministrazione esogena di testosterone viene usato il rapporto testosterone/epitestosterone nelle urine
Un T/E > 4 è considerato sospetto (normale < 2)
Altro rapporto indicativo: T/LH > 30
Rapporto di 5/non-5 C19 steroidi
Antidoping AASStrategie per evitare di essere
individuati• Utilizzo di sostanze difficili da individuare• Periodi di astinenza
– AAS sintetici iniettabili individuali fino ad oltre 6 mesi
• Diuretici per diluire le urine• Uso di ketoconazolo: riduce l’eliminazione del
testosterone endogeno fornendo così un rapporto T/E “normale”
• Uso di finasteride per diminuire la formazione dei metaboliti 5-ridotti
• Assunzione di epitestosterone• Contaminanti batterici• Alterare i campioni (sostituzione, ecc.)
Individuare il diidrotestosterone (DHT)
• Problemi: breve emivita DHT endogeno• Isotope Ratio Mass Spectrometry
– 13C contenuto di DHT endogeno vs esogeno– 13C% < -29 suggerisce una fonte esogena
• Ratio of 5:non-5 C19 steroidi– 5-/5- Androsterone-3,17-dioli– Sviluppato dalla Mitsubishi Chemical Co.– Utilizzato nei campionati di nuoto asiatici (1994)
per individuare ricorso al doping nelle atlete cinesi
DHT: nuotatrici cinesi
1 388.67 56.61 5.70 83.14 2 89.54 12.65 1.99 24.77 2 60.73 10.21 1.92 13.22 2 77.40 10.62 1.99 29.07 2 47.93 17.75 2.26 17.43 3 18.63 14.02 2.53 4.73 4 16.38 67.88 2.91 9.38 5 28.70 62.45 2.52 6.42 5 15.68 70.52 2.51 7.80
Atleta
Limite superiore normale:
5/5-DHTcorr
12.13 1.88 2.20 2.72
5A/Etio DHT/EpiT
Reazioni avverse degli AAS
• Cardiovascolari– Cardiomiopatia, ictus, infarto miocardio
• Fegato– Danno epatocellulare, colestasi– Tumori
• Dislipidemia– Aumento LDL, diminuzione HDL– Attivazione lipasi epatiche
• Euforia, mania, paranoia
• Aggressività, ira, tendenza all’omicidio, abusi sessuali
• Depressione, tendenza al suicidio durante l’astinenza
AAS: reazioni avverse a livello del SNC
Dipendenza dagli AAS
• Dipendenza psicologica comune• Dipendenza fisica controversa
• Prima fase (1-2 settimane)– agitazione, instabilità vasomotoria– Può essere necessaria ospedalizzazione
• Seconda fase (mesi)– depressione, debolezza– Esacerbazione sintomatologia da stato
ipogonadale
Sindrome d’astinenza da AAS (modello bifasico)
• Bambini– Fusione piastra epifisaria– Arresto della crescita
• Infezioni– Ascessi/cellulite, HIV, epatiti virali
• Rotture tendini (superallenamento?)• Edemi per ritenzione idrica• Policitemia
Altre reazioni avverse degli AAS
• Infertilità– Incidenza incrementata durante l’uso– Reversibile alla sospensione e con uso di
gonadotropine corioniche
• Ginecomastia– Si può utilizzare il testolattone (derivato del
testosterone
• Iperplasia prostatica, tumori prostata
Reazioni avverse degli AAS specifiche per l’uomo
• Amenorrea
• Atrofia del seno
• Irsutismo
• Ispessimento del clitoride
• Abbassamento della voce
• Effetti spesso irreversibili
Reazioni avverse degli AASspecifiche per la donna
Abuso di steroidi anabolizzantiPolifarmacia per mascherare gli effetti
avversi
Effetti avversi Farmaci
Ginecomastia
AcneAtrofia testicolareEdemiAumento peso
TamoxifeneTestolattoneTretinoina o antibioticihCGDiureticiTiroxina
Altri anabolizzanti: es. il tibolone
•Il tibolone (Livial® ) abbina un’attività estrogenica e progestinica con una debole attività androgenica
•Usato per la terapia dei sintomi vasomotori post menopausali e per la profilassi della osteoporosi
Ormone della crescita umano (hGH)
L’Underground Steroid handbook” (rivista californiana) già conteneva le informazioni sul hGH prima che se ne parlasse nella letteratura scientifica.
L’uso del hGH è iniziato con hGH estrattivo, ancora oggi esistono traffici al mercato nero di ipofisi umane.
Dal 1996 è prodotto mediante biotecnologia genetica
L’approvvigionamento di GH umano ricombinante (rhGH) deriva da furti, ricette false, vendita da genitori di bambini affetti da deficit dell’ormone della crescita.
Azione additiva con gli AAS
Ormone della crescita umano (hGH) Mentre l’ormone naturale è costituito da forme diverse fra loro in
termini di PM, il GH sintetico viene prodotto in un’unica forma, corrispondente alla forma naturale principale, di PM 22 kDa.
La secrezione pulsatile, la breve emivita, le variazioni interindividuali e il fatto che il GH aumenti fisiologicamente e in maniera marcata, fino a 100 volte rispetto ai livelli basali, durante l’attività fisica rendono molto difficile l’individuazione di questa forma di doping.
L’uso del GH in ambito sportivo si è diffuso a partire dai primi anni ’90, malgrado l’ormone fosse stato inserito nella lista delle sostanze proibite già a partire dal 1989. Non vi sono dati epidemiologici precisi, anche per la difficoltà di rilevazione della presenza di GH non naturale. L’abuso di GH sembra piuttosto diffuso, anche considerando atleti non di elite. Uno studio americano dei primi anni ’90 ha stimato che il 5% degli studenti maschi delle scuole superiori utilizzava o aveva fatto uso improprio di GH, malgrado i costi elevati e le difficoltà di approvvigionamento [Rickert et al. Human Growth Hormone: a new substance of abuse among adolescents? Clin Ped 1992;31:723-6]
Il GH è prodotto dall’adenoipofisi
Il GH stimola la produzione di IGF-1 (Insulin-like Growth Factor) che deve il
suo nome alle analogie strutturali
con l’insulina
I recettori accoppiati alle tirosin-chinasi
Ormone della crescita
Dominio extracellularedel recettore del GH
Intracellulare
Extracellulare
Recettore dell’Ormone della Crescita
Legandosi al recettore porta alla dimerizzazione delle subunità recettoriali per
cross fosforilazione
-OPO3=
=O3PO-
Tyrosine Kinase Receptors
Cross phosphorylation
Schema di funzionamento dell’ormone della crescita
Effetti dell’Ormone della Crescita
• Stimola la crescita di tutti i tessuti del corpo capaci di crescere
• Stimola la produzione di IGF-1 (Insulin-like growth factor) che media molti degli effetti del GH
• Effetti del GH sui processi metabolici: • Incrementata sintesi proteica in tutte le cellule (incremento massa magra)
• Diminuita utilizzazione dei carboidrati da parte delle cellule
• Aumentata mobilizzazione degli acidi grassi liberi ed utilizzo degli acidi grassi per produrre energia (effetto lipolitico)
Organo/tessuto bersaglio Principali effetti
Apparato scheletricoDifferenziazione e proliferazione delle cellule cartilagineeApposizione ossea
Apparato cardiovascolare
Aumento contrattilità cardiaca e frequenza cardiacariduzione resistenze vascolari; ipertrofia miocardica
Fegato Aumento glicogenolisi, neoglucogenesi, chetogenesi
Tessuto adiposo Aumento della lipolisi con diminuzione grasso corporeo
Muscolo Aumento della massa muscolare; aumento della forza (?)
Rene Ritenzione idro-salina, con aumento della volemia
Intestino Aumento assorbimento di calcio
Cervello Senso benessere e di energia, capacità di concentrazione
Cute Crescita dei peli
Azioni ubiquitarie Insulinoresistenza; proliferazione cellulare
Principali organi/tessuti bersaglio del GH e relativi effetti dell’ormone
Specialità medicinali contenenti ormone della crescita in commercio
in Italia
Genotropin Kabipen
Genotropin Miniquick
Genotropin
Humatrope
Norditropin Simplexx
Nutropinaq
Saizen
Zomacton
Modalità di esaltazione dell'azione del GH
Esistono sostanze capaci di aumentare la secrezione di GH endogeno:
Vasopressina
Clonidina
Propranololo
Aminoacidi (arginina, lisina, ornitina)
GHB (gamma idrossi butirrato)
Discipline sportive in cui si sospettal’uso di hGH in base alle sue azioni
L’ormone della crescita ricombinante è una “sostanza simile alla endogena” difficile da distinguere dall’ormone naturale.Rapida eliminazione.
Il GH effettivamente incrementa laperformance degli atleti?
Non ci sono dati che dimostrano l’efficaciaPelissier-Alicot Al., Leonetti G. Am Bio Clin 2003; 61:41-8
Non ci sono evidenze di aumento della forza muscolare in atleti in allenamento Dean H. Clin J Sport Med 2002; 12:250-3; Ehrnborg C, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005; 62:449-57. Berggren A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:3268-73
Perché gli atleti utilizzano rhGH?
La difficoltà di valutare l’efficacia del GH nel migliorare la performance fisica deriva soprattutto dalla scarsità di dati controllati e a lungo termine sugli effetti di alte dosi di GH, infatti negli studi sperimentali, per esigenze etiche, la quantità di GH somministrato e la durata del trattamento sono sempre relativamente contenuti.
Si stima che alcuni atleti arrivino a somministrarsi oltre 8 mg di GH al giorno, 3-4 volte la settimana. Questa quantità è circa 20 volte superiore a quella utilizzata a scopo terapeutico dai soggetti adulti con deficit ormonale. Generalmente la quantità di GH somministrata nel doping è verosimilmente più contenuta, dell’ordine di 1,5-2 mg/die, ma comunque il sovradosaggio non è trascurabile e abitualmente questo ormone è associato all’uso di altri agenti dopanti, quali gli steroidi anabolizzanti negli sport di potenza e l’eritropoietina in quelli di resistenza.
La combinazione con l’insulina permette teoricamente un effetto sinergico sul metabolismo proteico, associando l’azione di stimolo della protidosintesi propria del GH con l’inibizione del catabolismo proteico determinata dall’insulina.
Funziona come sostanza dopante?
Dal Corriere della Sera25 settembre 2000
….Rosolino, Bellutti, Idem, Trillini e Abbagnale, tutte medaglie d'oro a Sydney, ai quali nel corso di vari esami eseguiti prima delle Olimpiadi sono stati riscontrati valori anomali di GH…
"E' solo una strumentalizzazione per un problema che non esiste", ecco la risposta di Antonella Bellutti, "sono dati che non hanno alcuna valenza, finalizzati solo a rovinare l'immagine degli atleti. Sono senza parole, è da una vita che faccio la lotta al doping"...
Edemi
Artralgie, mialgie e miopatie
Dolore all’articolazione mandibolare
Gigantismo
Acromegalia
Ipotiroidismo
Patologie cardiache (es. cardiomiopatia)
Diabete mellito
Impotenza
Osteoporosi
Polipi al colon
Reazioni avverse dell’ormone della crescita
L’insulina nel doping
L’inserimento dell’insulina nella lista delle sostanze proibite risale al 1998 dopo le olimpiadi invernali di Nagano: quando un medico della squadra russa chiese ai responsabili del CIO se l’uso dell’insulina in atleti non diabetici era lecito o meno. Nacque il sospetto!Da indagini successive, condotte nel Regno Unito, emerse che effettivamente l’uso dell’insulina era già diffuso in vari sport. Fra i bodybuilders, in particolare, risultò che almeno il 10% ammetteva l’assunzione di insulina. Da dati americani, ricavati dall’intervista di frequentatori di palestre che dichiaravano l’uso di steroidi anabolizzanti per via iniettiva, risultò che il 25% di questi soggetti associava agli anabolizzanti insulina, allo scopo di aumentare la massa muscolare [Rich JD et al. Insulin use by bodybuilders. JAMA 1998;278:1613]
L’insulina nel doping
La maggior parte di questi soggetti riferiva di consumare bevande o cibi contenenti zuccheri subito dopo la somministrazione dell’insulina, per evitare il calo della glicemia indotto dall’insulina, e nessuno lamentava apparenti episodi di ipoglicemia. Successivamente sono stati segnalati, sempre in bodybuilder, ripetuti casi di grave coma ipoglicemico con danni neurologici, conseguenti all’assunzione di elevate quantità di insulina (fino a 320 Unità in poche ore, una quantità pari a circa 10 volte il fabbisogno giornaliero di un diabetico) [Elkin SL et al. Bodybuilders find it easy to obtain insulin to help them in training, BMJ 1997; 314:1280; Reverter JL et al. Self-induced insulin hypoglycemia in a bodybuilder. Arch Intern Med 1994; 154:225-6; Evans PJ, Lynch RM. Insulin as a drug of abuse in body building. Br J Sports Med 2003; 37:356-7].
Negli ultimi anni, la cronaca ha documentato un ampio uso di insulina anche nel ciclismo professionista.
L’insulina
Proteina prodotta dalle cellule beta del pancreas
Due catene (A e B), di 51 aminoacidi complessivi, legate da ponti disolfuro
Gene codificante posto sul cromosoma 11
Dopo un digiuno fisiologico di 8-10 ore, come quello notturno, le concentrazioni circolanti di insulina sono di 5-15 µU/ml e nel soggetto normale la produzione giornaliera si aggira intorno a 20-25 U.
Precursore dell’insulina la proinsulina
C peptideProinsulinInsulinMW
Ca2+-dependent endopeptidases
A Chain
B Chain
PC2(PC3)
PC3
Fornita da Ann K. Snyder
Sintesi e struttura dell’insulinaGli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che includono
una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici aggiuntivi
Regolazione della secrezione di insulina
Na+
Na+
K+
K+
K+
K+
Vm
GLUT2
Ca2+
Voltage-gated Ca2+ channel
KIR
Pancreatic ß cell
Insulin granules
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca2+ -
Fornita da Ann K. Snyder
Secrezione basale dell’insulina
Na+
Na+
K+
K+
K+
K+
GLUT2
Ca2+
Voltage-gated Ca2+ channel
KIR
Pancreatic ß cell
PacemakerPacemakerß cellsß cells
SignalSignal
Insulin granules
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca2+
Vm
Fornita da Ann K. Snyder
Ca2+
Insulin granules
Secrezione insulina stimolata dal glucosio
Na+
Na+
K+
K+
K+
K+
ATP
Na+
K+
-K+
Glucose GLUT2
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Voltage-gated Ca2+ channel
KIR
Vm
Pancreatic ß cell IP3
cAMP
GlucokinaseKm= 7-9 mM
ß cell integrates input from
various metabolites, hormones
and neurotransmitters
Fornita da Ann K. Snyder
Rilascio insulina: livelli fisiologici
Units: 1 U = 36 µg Daily secretion in humans: 40 - 50 U Basal plasma insulin: 12 µU/ml Postprandial insulin: up to 90 µU/ml
Basal
Meal
G
luc
os
e, m
g/d
l 120
100
80
80
60
40
20
Insu
lin,
U/m
l
Minutes 0 30 60 90 120
Fornita da A.K. Snyder
Recettore dell’insulina
Recettori superfice cellulare:
sub-unità siti di legame dell’insulina
sub-unita con attività tirosin kinasi
Membrana plasmaticaMembrana plasmatica
Fornita da Ann K. Snyder
Attivazione del recettore dell’insulina
POPO44--
IRS-1 IRS-1 + ATP+ ATP IRS-1IRS-1--POPO44
Insulin binding to subunit regulates subunit activity
InsulinaInsulina
autophosphorylation of subunit
GLUT4
GLUT4
phosphorylation of other substrates
tyr kinase activity
activation of phospho- inositide 3-kinase
Glucose transporter translocation to plasma membrane
Fornita da Ann K. Snyder
POPO44--
IRS-1 IRS-1 + ATP+ ATP IRS-1-POIRS-1-PO44
InsulinInsulin
GLUT4
phosphorylation of MAP kinase
MAPK MAPK + +
ATPATP
MAPK-POMAPK-PO44
Transcriptional regulation
Protein synthesis, proliferation & differentiation
Insulin binding to subunit regulates subunit activity
autophosphorylation of subunit
phosphorylation of other substrates
tyr kinase activity
e.g. GLUT expression
Attivazione del recettore dell’insulina
Fornita da Ann K. Snyder
POPO44
IRS-1 IRS-1 + ATP+ ATP IRS-1IRS-1POPO44
InsulinInsulin
GLUT4
glycogen synthase
protein phosphatase-1
phosphorylase kinase
phosphorylase
++
++
--
--
Glycogen deposition
Insulin binding to subunit regulates subunit activity
autophosphorylation of subunit
phosphorylation of other substrates
tyr kinase activity
phosphorylation of MAP kinase
Insulin receptor signalingAttivazione del recettore
dell’insulina
sintesi glicogeno glicogenolisi sintesi trigliceridi chetogenesi gluconeogenesi
utilizzo glucosio sintesi proteine degradazione proteica
sintesi glicogeno glicogenolisi
utilizzo glucosio accumulo trigliceridi lipolisi
StimolaStimola InibisceInibisce Fegato
Muscolo scheletrico
Tessuto adiposo
Promuove processi Promuove processi anabolicianabolici
Inibisce processi Inibisce processi catabolicicatabolici
Effetti dell’insulina
L’insulina può stimolare la formazione di glicogeno attraverso la facilitazione dell’entrata del glucosio nelle cellule in quantità superiori a quelle necessarie per il fabbisogno immediato. Poiché la performance è funzione delle scorte muscolari di glicogeno, “incrementare” queste scorte potrebbe essere di ausilio. Il mantenimento di uno stato di iperinsulinemia potrebbe quindi essere utilizzato per aumentare le concentrazioni muscolari di glicogeno prima della prestazione e accelerarne il ripristino subito dopo la prestazione.L’effetto anabolico proteico dell’insulina può essere un fenomeno biologicamente rilevante in caso di esposizione a concentrazioni sovrafisiologiche dell’ormone o di contemporanea somministrazione di un ormone che stimoli la sintesi proteica come il GH e in presenza di adeguato apporto di glucosio e aminoacidi. Attraverso questo regime è quasi certamente possibile aumentare la massa muscolare e la performance, anche perchè viene inibita la proteolisi [Sonksen PH. Insulin, growth hormone and sport. J Endocrinol. 2001;170:13-25].
L’insulina nel doping
Le preparazioni di insulina disponibili nei Paesi avanzati sono prodotte mediante la tecnica del DNA ricombinante e sono caratterizzate da sequenze aminoacidiche identiche a quella dell’insulina umana o sono varianti di questa, con diverse proprietà in termini di rapidità e durata di effetto.
Nei casi descritti di utilizzo di insulina a scopo dopante sono state impiegate formulazioni ad azione rapida o ultrarapida, per via sottocutanea o endovenosa.
Ancora non è possibile rilevare direttamente l’abuso di insulina umana ricombinante, identica all’ormone endogeno. Tuttavia, il dosaggio contemporaneo del C-peptide, molecola secreta dal pancreas in quantità equi-molari con l’insulina ed espressione della produzione endogena di insulina, può svelare l’uso di ormone esogeno, che contiene insulina ma non C-peptide, purché il prelievo avvenga nelle ore successive alla somministrazione.
L’insulina nel doping
Reazioni avverse dell’insulina• Ipoglicemia (fino al coma e morte, aumento rischio con l’alcol)
• Allergia– Reazioni locali cutanee o sistemiche, rara anafilassi
• Lipoipertrofia– Dovuta all’effetto lipogenico dell’insulina quando si utilizza la stessa area per frequenti
iniezioni
• Lipoatrofia– Dovuta alla presenza di impurità
• Edema da insulina transitorio e raro
• Tremori, sudorazione, ansia, agitazione
Gonadotropine (LH, hCG) proibite solo nei maschi
Dal 1987 il Comitato Olimpico Internazionale ha incluso nella lista delle sostanze proibite la Gonadotropina Corionica Umana (hCG), un ormone che, analogamente all’Ormone Luteinizzante (LH) ipofisario, é in grado di stimolare la produzione endogena di testosterone.L’hCG è una glicoproteina costituita da 237 aminoacidi, prodotta dalla placenta umana. Gli effetti biologici dell’hCG sono in gran parte simili a quelli dell’LH prodotto dall’ipofisi, ma alcuni sono invece tipici dell’ormone placentare.
Altri regolatori ormonali
Effetti biologici dell’hCG
SIMILI ALL’LH
Effetto luteinizzante sulle cellule follicolari ed interstiziali ovariche
Induzione dell’ovulazione in follicoli preparati dalle gonadotropine
Aumento della produzione di progesterone dal corpo luteo
Stimolazione delle cellule interstiziali del testicolo
Stimolazione della sintesi di testosterone nel testicolo
ESCLUSIVI DELL’hCG
Prolungamento attività funzionale corpo luteo
Incremento della sintesi steroidea placentare
Azione di stimolo sulle gonadi e sui surreni fetali
1. La somministrazione prolungata di alte dosi di androgeni determina una marcata inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo. Questo effetto si traduce in una riduzione delle dimensioni dei testicoli e della loro capacità di produrre testosterone e spermatozoi. La somministrazione di hCG serve dunque a mantenere lo stimolo trofico sul testicolo e la produzione endogena di testosterone, favorendo un recupero più rapido della funzione gonadica una volta sospeso il trattamento con androgeni. 2. lo stimolo con hCG può ostacolare il riconoscimento dell’uso di androgeni esogeni nei comuni test impiegati a tale scopo. La somministrazione di hCG stimola la produzione endogena sia di testosterone che di epitetosterone, senza alterare significativamente il rapporto T/E (Cowan DA et al. J Endocrinol
1991;131:147-54).
Motivi dell’uso, come doping, delle gonadotropine nei maschi
3. Nel maschio normale l’hCG produce un prolungato aumento, dose-dipendente, della concentrazione di testosterone attraverso la stimolazione della secrezione dell’ormone da parte delle cellule interstiziali del Leydig del testicolo. Questo effetto è stato dimostrato sia con l’ormone naturale, estratto dalle urine di donne gravide, che con hCG ricombinante. La concentrazione basale di testosterone aumenta, dopo una singola iniezione di hCG, di circa il doppio (Trinchard-Lugan I et al.
Reprod Biomed Online 2002;4:106-15). Le concentrazioni di testosterone che si ottengono sono all’interno del range che sperimentalmente mostra una relazione lineare con l’aumento della massa e della forza muscolare nel maschio. La proibizione dell’uso di hCG nel maschio, in assenza di patologia specifica, appare pertanto pienamente fondata.
Motivi dell’uso, come doping, delle gonadotropine nei maschi
Le evidenze disponibili suggeriscono che l’hCG abbia un effetto trascurabile sulle concentrazioni di testosterone nella donna (pertanto il suo uso da parte delle atlete non è considerato doping). Questo dato, insieme con le concentrazioni fisiologicamente molto più basse di questo ormone nel sesso femminile, rende più remota la possibilità che l’uso dell’hCG nella donna possa avere effetti significativi (Bhasin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E1172-81)
GH in commercio: Gonasi HP®, Pregnyl®, Profasi HP®
LH in commercio: Luveris®. Inoltre vari farmaci che liberano le gonadotropine (es. buserelina, gonadorelina, goserelina, ecc.)Effetti avversi riconducibili a quelli degli steroidi anabolizzanti. Due sintomi gravi sono rappresentati dalla cefalea fastidiosissima e, sul piano psicologico, dalla depressione.
Gonadotropine nelle donne
Corticotropina (ACTH)
Altri regolatori ormonali
Corticotropina (ACTH) E’ un ormone prodotto dall’ipofisi anteriore. L’ACTH stimola la
corteccia surrenale a produrre cortisolo che controlla il metabolismo glucidico e l’equilibrio idro-salino. I fattori che fisiologi-camente influenzano il rilascio di ACTH sono soprattutto tre: ritmo circadiano, stress e feed-back negativo esercitato dal cortisolo.
Nella risposta all’esercizio fisico, l’attivazione del sistema ACTH-cortisolo svolge un importante ruolo di adattamento metabolico, stimolando la degradazione proteica e la trasformazione epatica degli aminoacidi gluconeogenetici in glucosio.
Il cortisolo stimola anche glicogenolisi, lipolisi e chetogenesi e contrasta l’azione periferica dell’insulina, svolgendo un ruolo eminentemente catabolico, di rapida messa a disposizione per l’organismo di combustibile energetico.
Altri regolatori ormonali
Corticotropina (ACTH) Oltre a questi effetti metabolici, il sistema ha degli effetti sul
sistema immunitario, su quello cardiovascolare, nonché su aspetti neuropsichici, permettendo di ridurre l’infiammazione e la percezione del dolore e conferendo una sensazione complessiva di benessere psico-fisico.
L’attivazione dell’ACTH e della corteccia surrenale è tipica nelle condizioni di stress, pertanto la giustificazione nell’uso di questo ormone è quella di fornire all’atleta una maggior quota di ormone per fronteggiare lo stress.
Altri regolatori ormonali
Corticotropina (ACTH) Questi effetti sono utili nel breve termine ma assumono una
connotazione negativa sul lungo termine, dato l’ostacolo ai fenomeni di riparazione, il consumo di proteine utilizzate a fini energetici, la perdita di muscolo e di massa ossea, le alterazioni metaboliche, l’aumento dei valori di pressione arteriosa e la soppressione del sistema immunitario che conseguono ad un eccesso cronico di glucocorticoidi.
Specialità medicinale in commercio in Italia: Synacthen®, Cortrosyn®,
Le complicazioni sono gravi, anche se rare, tenuto conto dell’azione multifocale dell’ACTH e degli ormoni surrenali: ritenzione idrica, diabete, alterazioni cutanee, riduzione delle difese immunitarie, miopatie, obesità, osteoporosi, ulcera gastroduodenale.
Altri regolatori ormonali
Nel mondo sportivo è generalmente diffusa l’idea che l’ACTH aumenti la performance fisica. Tuttavia la documentazione scientifica concernente questa problematica è limitatissima.
Esiste un solo studio condotto nell’uomo [Soetens E et al. Psychopharmacology 1995;118:260-6]. Questo studio ha valutato l’efficacia della somministrazione di ACTH in 16 ciclisti professionisti sottoposti per un’ora ad uno sforzo ergometrico submassimale, incrementato successivamente di 10 W ogni minuto sino all’esaurimento. Come atteso è stato documentato dopo ACTH un aumento di parametri quali cortisolo, glicemia, globuli bianchi. Non è stata invece osservata alcuna modifica della performance massimale in rapporto alla somministrazione dell’ormone. Una riduzione della sensazione di affaticamento durante la performance submassimale era l’unico dato, soggettivo, riportato dagli atleti trattati rispetto ai non trattati. Gli Autori speculano che proprio la percezione psicologica potrebbe alimentare l’opinione che l’ACTH abbia proprietà ergogene.
L’ACTH è utile come sostanza dopante?
• 1) Inibitori delle aromatasi, agiscono inibendo l’enzima
(aromatasi) responsabile della conversione degli androgeni in estrogeni (aminoglutetimide, anastrozolo, letrozolo, exemestane)
• 2) Antagonisti dei recettori per gli estrogeni (raloxifene, tamoxifene, toremifene, clomifene, ciclofenile), inibendo il legame degli estrogeni con i propri recettori bloccano i loro effetti biologici
AGENTI CON ATTIVITÀ ANTIESTROGENICA
• Nel doping l’utilizzo di questi farmaci è molto diffuso, sia per migliorare la performance sia come strumento per ovviare ad alcuni inconvenienti della terapia con steroidi anabolizzanti.
• Gli antiestrogeni sono infatti in grado di incrementare i livelli di testosterone, in particolare nel maschio. Questo effetto è dovuto al fatto che il feed-back negativo esercitato dagli androgeni sulla secrezione ipofisaria delle gonadotropine è almeno in parte mediato dagli estrogeni prodotti a partire dagli androgeni stessi. Il blocco di questo effetto estrogenico si traduce quindi in un’aumentata secrezione di ormone luteinizzante (LH), che a sua volta stimola quella di testosterone da parte del testicolo. Per lo stesso meccanismo, un altro effetto di queste sostanze è quello di facilitare la ripresa della secrezione endogena di testosterone dopo un ciclo di androgeni esogeni.
• L’uso degli antiestrogeni insieme agli anabolizzanti è legato anche al fatto che uno degli effetti collaterali degli anabolizzanti è la comparsa di ginecomastia, dovuta alla formazione di un eccesso di estrogeni a partire dagli androgeni esogeni. Gli antiestrogeni bloccano questo fenomeno.
AGENTI CON ATTIVITÀ ANTIESTROGENICA
• Aminoglutetimide: sonnolenza, insufficienza surrenalica (alte dosi)
• Anastrozolo, letrozolo: dolore o rigidità articolare, disturbi digestivi, eruzioni cutanee, cefalea, astenia
• Exemestane: vampate di calore e nausea; meno frequenti vertigini, stanchezza, eccesso di sudorazione
• Tamoxifene, toremifene: vampate di calore, trombosi venosa, disturbi digestivi, alterazioni della pelle, ritenzione di liquidi, alterazioni nel numero delle cellule del sangue, stanchezza
• Raloxifene: vampate di calore, trombosi venosa, crampi
• Clomifene, ciclofenile: sintomi da carenza estrogenica (vampate, ecc.), disturbi visivi, disturbi digestivi
Reazioni Avverse
Complessivamente gli antiestrogeni sono farmaci ben tollerati