Upload
vutuyen
View
222
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Corso Genetica medica
CORSO DI GENETICA MEDICA
(Prof.ssa V. Gatta)
• Korf- Irons Genetica e Genomica
Umane. Edi-Ermes Editore 28.00 €
• Stuppia, L. Problematiche
Psicologiche in Genetica Medica”.
Carabba Editore. 10.00 €
• Dispense disponibili online
www.ediermes.it
GENETICA
• La Genetica si occupa:
• della struttura
• della trasmissione
• dell’espressione dell’informazione ereditaria.
DNA
Struttura1953
• ..a cosa serve il DNA….
depositario delle informazioni che determinano la struttura della
cellula, dirigono le sue funzioni e le danno la possibilità di
duplicarsi
Trasmissione• Noi tutti abbiamo inizio
dalla fecondazione di una
cellula uovo con uno
spermatozoo
• Da questa cellula
fecondata, trae origine il
nostro organismo
• Unione di due patrimoni,
uno di origine paterna ed
uno di origine materna
• L’insieme delle
caratteristiche genetiche
rappresenta il GENOTIPO
Espressione: dal genotipo
al fenotipo
• In che modo l’assetto
genetico determina il
nostro aspetto e il
nostro
comportamento?
Genotipo e Fenotipo
• Genotipo:– Costituzione
genetica di ogni singolo individuo
• Fenotipo:– L’insieme delle
caratteristiche fisiche, biochimiche e mentali di un individuo
Fenotipo
• Espressione del
genotipo
• Ma quale rapporto c’è
tra fenotipo e
genotipo?
genotipo ambienteF
FenotipoGENOTIPO
Sindrome di
Marfan
Gene deputato alla formazione della fibrillina
costituente del tessuto connettivo
Distrofia muscolare di Duchenne
• Incidenza 1/3500 maschi nati vivi
• X-linked recessiva
– Solo maschi affetti
– Femmine portatrici sane
Gene DMD : 79 esoni
proteina Distrofina
degenerazione progressiva delle fibre muscolari con conseguente progressiva perdita delle abilità motorie.
www.geneclinics.org
FENOTIPO Ambiente
•
FENOTIPOGenotipo Ambiente
Scoperto gene che raddoppia
rischio ictus e infarto
Scoperto un gene che raddoppia il
rischio di infarto e ictus. Le mutazioni
nel gene 'ALOX5AP'E', secondo i
primi risultati
INFARTO
Tumore ai polmoni
• parenti di primo grado dei pazienti che
soffrono di tumore dei polmoni presentano
un rischio di sviluppare il cancro a loro
volta da 2 a 3,5 volte maggiore rispetto alla
popolazione generale
VARIAZIONE DEI
CARATTERI
•
…nel bene…nel male
Struttura1953
• Cellule Eucariote• Sono caratterizzate da un
voluminoso nucleo delimitato da membrana che contiene il materiale ereditario DNA.
• Le cellule eucariote hanno il citoplasma organizzato in scompartimenti separati e contengono molti organuli.
• La cellule eucariote sono circa 10 volte più grandi di quelle procariote. (10 e i 50
µm )
•
Morfologia di alcuni tipi di cellule. Siccome la funzione
richiede una particolare forma, da una cellula primordiale,
attraverso il differenziamento, si sono evoluti i diversi tipi di
cellule, che hanno tutte lo stesso patrimonio genetico.• A cellula del mesenchima - B
globulo rossoGlobuli bianchi: C granulocita D linfocita E monocitiF osteocitaG cellula adiposaH neuroneI cellula muscolare lisciaL cellula muscolare cardiacaM cellula produttrice di mucoN cellula epaticaO cellula dei muscoli scheletriciP cellula della glia.
• A cellula del mesenchima - B globulo rossoGlobuli bianchi: C granulocita D linfocita E monocitiF osteocitaG cellula adiposaH neuroneI cellula muscolare lisciaL cellula muscolare cardiacaM cellula produttrice di mucoN cellula epaticaO cellula dei muscoli scheletriciP cellula della glia.
• Il nucleo delle cellule eucariote è il compartimento in cui è racchiuso il materiale genetico.
• Il nucleo è delimitato da una membrana nucleare ed è costituito da una porzione fluida, il nucleoplasma, in cui è dispersa la cromatina.
• Il nucleoplasma è una matrice gelati nosa contenente ioni, proteine, enzimi e nucleotidi.
• La cromatina è la forma in cui appare il materiale genetico (DNA) quando la cellula non è impegnata nella divisione cellulare. essa ha un aspetto granuloso, e appare suddivisa in zolle più o meno chiare.. La cromatina è formata da DNA e dalle proteine ad esso associate.
• …
Conosciamo il DNA
• Tutte le meraviglie della scienza genetica si
fondano sulla scoperta della doppia elica del
DNA: 1953 Watson e Crick
• Questa struttura molecolare è l’agente
esclusivo dell’eredità in tutti i viventi
Figura 1.1 Struttura a doppia elica del DNA. La doppia elica è mostrata nel lato destro. Le eliche di zucchero e fosfato sono
tenute insieme da legami a idrogeno che si instaurano tra le basi adenina e timina (A-T) e guanina e citosina (G-C).
La desossiadenosina monofosfato è mostrata in basso a sinistra.
Elmenti base del DNA/RNA
A=T C=G
Genoma
• L'intera sequenza del
genoma umano, scritta
in Times New Roman,
dimensione 12,
avrebbe una lunghezza
di 5000 km
• Consiste di una
sequenza di tre
miliardi di questi
nucleotidi
Elmenti base del DNA/RNA
A=T C=G
Replicazione del DNA
• Il DNA si duplica in
maniera
“semiconservativa”, ossia
ogni cellula figlia conterrà
una catena ereditata dalla
cellula madre ed una di
nuova formazione
Se tutte le molecole fossero unite linearmente coprirebbero una
distanza di circa 2 metriLA CROMATINA
Nelle cellule degli eucarioti il DNA non è libero ma associato a piccole proteine dette istoni, in un
complesso chiamato cromatina.
Cromatina
• ETEROCROMATINA funzionalmente
inattiva (compatta)
• EUCROMATINA funzionalmente attiva
(decondensata)
Figura 1.6 Livelli di organizzazione della cromatina. La doppia elica del DNA ha uno spessore di circa 2 nm.
L’unità fondamentale del DNA è il nucleosoma, che consiste di 146 paia di basi di DNA avvolte intorno a una struttura
centrale composta da due copie di ognuna delle quattro proteine istoniche (H2A, H2B, H3 e H4). I nucleosomi sono
organizzati come perle su un filamento. Il diametro di un nucleosoma è di 11 nm. I nucleosomi sono, a loro volta,
condensati intorno a una struttura di 30 nm che è ulteriormente avvolta e condensata per comporre un cromosoma
metafasico.
Cromosoma: Struttura Intracellulare a forma di
bastoncello, composta da DNA contenente i Geni
•Geni sono le Unità funzionali, contenute in ciacun cromosoma, che
controllano i Diversi caratteri ereditari.
Nella Specie Umana Il Corredo Cromosomico è pari a 46
Cromosomi Omologhi: Nella specie umana sono presenti due copie per ciascun
cromosoma, pertanto i 46 cromosomi corrispondono a 23 coppie
•.
Cromosomi sessuali
• L'Ultima coppia di Cromosomi (23) Cromosomi Sessuali,
determina il sesso dell'Individuo. La coppia XX determina
la femmina, mentre la coppia XY determina il maschio.
I Cromosomi non sessuali, sono detti
Autosomi
CENTROMERO
p
q
Telomero
Telomero
Funzione dei Geni
Dogma centrale della genetica
molecolare
• il DNA produce l’RNA che, a sua volta,
codifica la sequenza di aminoacidi di una
proteina
– semplificazione
Elmenti base del DNA/RNA
A=T C=G
TRASCRIZIONE
• Il processo di copiatura delle sequenze di DNA di un gene
• nell’RNA messaggero (mRNA) viene definito come trascrizione.
• La sequenza dei nucleotidi in un gene è
semplice codice per la sequenza degli
amminoacidi in una specifica proteina
DNA RNA
trascrizione
Figura 1.7 Elementi attivi in cis- che regolano l’espressione genica. La trascrizione parte a livello del promotore a
seguito del legame di una RNA polimerasi. Il controllo dell’espressione genica avviene mediante il legame di fattori
di trascrizione a monte del sito di inizio della trascrizione a livello della TATA box. Questi fattori possono essere sia
attivatori sia repressori e possono legare sia coattivatori sia corepressori. Altri elementi di regolazione del DNA
possono trovarsi negli esoni o negli introni o a una certa distanza, a monte o a valle, del gene.
Figura 1.2 La replicazione del DNA procede in direzione 5’ r 3’. Il processo avviene mediante l’aggiunta diretta di basi
a un fi lamento del DNA (filamento leading). Nell’altra direzione (filamento lagging), la replicazione ha inizio con la creazione
di piccoli inneschi (primer) di RNA. Le basi di DNA sono aggiunte ai primer, e piccoli segmenti, chiamati frammenti di Okazaki,
vengono assemblati tra loro. Il DNA a livello della forca di replicazione viene srotolato dall’enzima elicasi.
Struttura e funzione di un gene
Figura 1.9 Lo splicing dell’RNA comincia con il legame di ribonucleoproteine specifi che (U1 e U2) al sito donatore di
splicing e al punto di ramifi cazione (branch point). Questi due siti sono quindi legati insieme da altri componenti dello
spliceosoma. Il sito donatore è quindi tagliato e l’estremità libera dell’introne si lega al branch point all’interno
dell’introne stesso per formare una struttura a laccio (lariat). Il sito accettore viene, quindi, tagliato, rilasciando il lariat,
e gli esoni alle due estremità vengono assemblati.
Traduzione
Dal DNA alle proteine• Il DNA presente nel nucleo di
tutte le nostre cellule contiene l’informazione genetica per produrre le proteine
• Al momento necessario, viene prodotto RNA messaggero, che ha il compito di trasportare l’informazione genetica dal nucleo al citoplasma
• L’RNAm, insieme all’RNA transfert, provvederà a produrre proteine, che determineranno un certo fenotipo
TRADUZIONE
• IL GENE=una proteina
• TRADUZIONE = CONVERSIONE DEL
MESSAGGIO GENETICO DAL
LINGUAGGIO DEI NUCLEOTIDI A
QUELLO DEGLI AMMINOACIDI
• CODICE è LETTO IN TRIPLETTE DI
NUCLEOTIDI
• DNA e proteine sono molecole lineari composte di
specifiche sequenze di subunità.
• Un gene si distingue da un altro per l’ordine
lineare con cui i quattro nucleotidi compaiono nel
DNA (ATCG)
• Analogamente una proteina si distingue da
un’altra per la specifica sequenza dei venti
amminoacidi dei quali è composta
– Caino ha ucciso Abele
– Abele ha ucciso Caino
Lo stratagemma del codice genetico
AGTGCTGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAG
AGT-GCT-GAT-CGT-AGC-TAG-CTA-GCT-AGC-TAG
aa1 aa2 aa3 aa4 aa5 aa6 aa7 aa8 aa9 aa10
Proteina X
Il codice genetico
Codice genetico
Il codice è letto a
triplette
3 basi…1 amm.
A, G, C, T
L’universalità del codice genetico
Cellule specializzate
• In ogni cellula sono presenti gli stessi
cromosomi,geni
• Alcuni geni sono attivi altri inattivi a
seconda del tessuto in cui si trovano
• espressione specifica regolata da specifiche
sequenze presenti vicino ai geni
Morfologia di alcuni tipi di cellule. Siccome la funzione
richiede una particolare forma, da una cellula primordiale,
attraverso il differenziamento, si sono evoluti i diversi tipi di
cellule, che hanno tutte lo stesso patrimonio genetico.• A cellula del mesenchima - B
globulo rossoGlobuli bianchi: C granulocita D linfocita E monocitiF osteocitaG cellula adiposaH neuroneI cellula muscolare lisciaL cellula muscolare cardiacaM cellula produttrice di mucoN cellula epaticaO cellula dei muscoli scheletriciP cellula della glia.
• A cellula del mesenchima - B globulo rossoGlobuli bianchi: C granulocita D linfocita E monocitiF osteocitaG cellula adiposaH neuroneI cellula muscolare lisciaL cellula muscolare cardiacaM cellula produttrice di mucoN cellula epaticaO cellula dei muscoli scheletriciP cellula della glia.