UE11 : Appareil Locomoteur (Biocell)

Pr Hang Korng Ea

Le 22/01/2018 à 15h30

Ronéotypeur : Laura Lebreton

Roneolecteur : Céline Rabel

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Cours 1 : Bases cellulaires du remodelage et

Régulation du métabolisme

phosphocalcique

Le professeur a accepté de relire la ronéo, par conséquent on vous transmettra ses corrections. Le

cours est globalement similaire à celui de l’année dernière.

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Plan du cours

I. Régulation de la Calcémie

a) Circulation du calcium dans l’organisme

b) Répartition du calcium dans l’organisme

c) Les régulateurs de la calcémie

1. La vitamine D

2. La PTH

3. Le récepteur du calcium

II. Régulation de la Phosphorémie

a) Vitamine D et PTH

b) FGF23

III. Le Tissu Osseux

a) La Matrice Organique

b) La Matrice Minérale

c) Les Ostéoblastes

d) La Voie Wnt

e) Les Ostéocytes

1. La Sclérostine ou SOST

2. Les récepteurs Ostéoblastiques

f) Les Ostéoclastes

1. La résorption osseuse

2. Maladies associées

g) Le Remodelage

h) Facteurs de croissance et os

IV. Le Vieillissement et Cancer

a) Le Vieillissement

b) Ostéolyse cancéreuse

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I. Régulation de la Calcémie

a) Circulation du Calcium dans l’organisme

La calcémie est la concentration du calcium libre dans le sang. Il circule à la fois sous forme liée à des

protéines comme l’albumine ou bien sous forme libre ionisée. La calcémie totale est finement régulée

car le calcium intervient dans de nombreux mécanismes et fonctions de l’organisme notamment la

contraction musculaire. Ainsi, la régulation de la calcémie peut avoir des répercussions sur le muscle

cardiaque (troubles du rythme etc.).

Il existe donc plusieurs intervenants pour réguler la calcémie.

b) Répartition du Calcium dans l’organisme

Le stock de Calcium se trouve essentiellement au niveau du squelette avec 1000 à 1200 g au total

parmi lequel 10g (1%) se trouve dans les cellules et 1g dans la circulation.

Le squelette est un tissu en renouvellement constant qui implique le relargage du calcium.

Dans des conditions physiologiques, il y a autant de formation que de destruction osseuse.

La calcémie est un équilibre entre le relargage et le stockage du calcium au niveau du squelette ainsi

que son absorption au niveau du tube digestif.

La dose recommandée en calcium est entre

800 et 1200 mg par jour (≈ 4 pots de yaourts).

Seulement une partie de cet apport sera

absorbée par le tube digestif : pour 25 mmoles

(1g de Ca) ingérées on aura 10 mmoles

absorbées et 5 mmoles sécrétées par le tube

digestif ; on a donc seulement 1/5 de l’apport

alimentaire qui sera absorbé par

l’organisme.

Il existe 3 compartiments impliqués dans la régulation osseuse : le tube digestif, le tissu osseux et les

reins.

Le rein va éliminer plus ou moins de calcium selon le niveau de la calcémie dans le sang, ainsi un rein

sain élimine plus de calcium lors d’une hypercalcémie, l’inverse lors d’une hypocalcémie.

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c) Les régulateurs de la Calcémie

Pour réguler ces différents systèmes, il existe donc des hormones qui vont contrôler la réabsorption et

la sécrétion de calcium.

Les principales hormones qui interviennent pour la régulation de la calcémie sont la parathormone

(PTH) et la vitamine D.

Elles régulent aussi bien le compartiment de stockage que l’absorption au niveau du tube digestif

(absorption grâce à la vitamine D ++) et interagissent entre elles.

La calcitonine est une hormone qui agit particulièrement sur le compartiment squelettique et qui va

inhiber les ostéoclastes et donc la résorption osseuse et par conséquence le relargage de calcium.

Pour que ces hormones puissent agir, elles ont besoin de leurs récepteurs qui sont ainsi impliqués dans

la régulation de la calcémie. Le récepteur du Ca est exprimé majoritairement sur les cellules de la

glande parathyroïdienne : c’est par cette voie que la sécrétion de PTH est régulée.

1-La vitamine D

La vitamine D est une hormone stéroïdienne qui provient d’une source exogène : alimentaire ou bien

d’une source endogène : synthétisée par le tissu cutané via l’exposition au soleil. Son récepteur est

présent surtout au niveau de l’intestin. Il est intracytosolique et nucléaire, elle peut donc être

considérée à la fois comme une hormone et un facteur de transcription.

La vitamine D endogène et exogène va subir différentes étapes de maturation pour obtenir une

vitaminé D active qui est la 1,25 dihydroxyvitamineD3. La première hydroxylation se fait sur le

carbone 25 au niveau hépatique et la deuxième hydroxylation se fait sur le carbone 1 au niveau

rénal par la 1-α-hydroxylase qui est presque exclusivement rénale.

Le précurseur 7,8 dehydrocholesterol sous l’action du soleil donne la pré-vitamine D3 qui va subir

d’autres étapes métaboliques pour donner la vitamine D3. Celle-ci va elle-même subir les deux

hydroxylations au niveau hépatique et rénal décrites précédemment.

Les aliments les plus riches en vitamine D sont les poissons.

Elle est impliquée lorsqu’elle est carencée dans les troubles de la minéralisation osseuse, comme le

rachitisme chez l’enfant et l’ostéomalacie chez l’adulte.

Une fois active elle a beaucoup de fonctions en plus de la régulation du taux de calcium et de la

minéralisation tels que des fonctions squelettiques, musculaires, immunitaires, au niveau de la

prolifération cellulaire et probablement dans le développement de cancer.

La forme circulante, la 25 hydroxyvitamineD3 est la forme que l’on dose en générale pour quantifier

le stock.

La 1-α- hydroxylase est stimulée par l’hypocalcémie ainsi la vitamine D3 est activée pour augmenter

l’absorption de calcium au niveau digestif.

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La PTH stimule également la 1-α-hydroxylase dans le but d’augmenter l’absorption du calcium

alimentaire.

La vitamine D intervient dans la régulation des cellules osseuses, notamment dans la différenciation

des cellules ostéoblastiques ce qui favorise la formation osseuse.

Par rétrocontrôle, la vitamine D va diminuer la sécrétion de PTH.

La PTH et la Vitamine D sont toutes les deux hypercalcémiantes.

2- La PTH

La PTH est une hormone, synthétisée par les 4 glandes parathyroïdiennes, de 84 AA dont seuls les 34

premiers lui confèrent son action biologique.

Son récepteur à 7 domaines transmembranaires est couplé à une voie de signalisation intracellulaire

spécifique avec trois voies principales : celle de l’AMPc, celle du Diacylglycerol et de l’Inositol

Triphosphate et celle dépendante du Ca.

La structure et la séquence en AA de la PTH étant bien connue, on peut synthétiser de la PTH

recombinante (les 34 premiers AA sont suffisants pour agir sur le récepteur)

C’est surtout la voie de l’Adenylate cyclase et de l’AMPc qui est impliquée au niveau rénal et qu’on

dose pour explorer l’axe PTH-Calcium.

La voie DAG et IP3 permet la libération du Ca intracytosolique qui va activer les kinases

dépendantes du Ca intracytosolique.

Le rôle majeur de la PTH est d’augmenter la calcémie via plusieurs mécanismes :

Au niveau digestif en stimulant la 1-α-hydroxylase pour activer la vitamine D3 et donc

augmenter l’absorption intestinale.

Au niveau rénal, en diminuant l’excrétion et augmentant la réabsorption du Ca

Au niveau des cellules osseuses, elle a une action biphasique : si la stimulation est continue il

y a augmentation de la résorption osseuse (ostéoclastogénèse +), si la stimulation est

intermittente il y a augmentation de l’ostéoformation.

Un des traitements de l’ostéoporose est l’administration de façon intermittente de PTH.

La synthèse de PTH est diminuée en cas d’hypercalcémie par rétrocontrôle.

Quand les cellules synthétisant la PTH deviennent malignes, le rétrocontrôle est stoppé avec une

hypercalcémie et un taux de PTH élevé.

La régulation de la calcémie par la PTH est très étroite grâce au récepteur au Ca.

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3- Le récepteur au Calcium

C’est un récepteur à 7 domaines transmembranaires activé par la fixation du calcium libre dans son

domaine extracellulaire. L’activation de ce récepteur entraine un blocage de la synthèse de PTH ce

qui permet de diminuer le taux de calcium.

Le récepteur au Ca peut être pathologique du a des mutations génétiques :

en son absence, on a une hypercalcémie indépendante de la PTH

lors d’une mutation activatrice constitutionnelle on a une stimulation constante du récepteur

qui diminue la synthèse de PTH ce qui entraine une hypoparathyroïdie qui peut avoir des

conséquences sur tout l’organisme.

II. Régulation de la Phosphorémie

L’autre ion également important dans le squelette est le phosphore. La phosphorémie est finement

régulée et intervient dans de nombreuses fonctions cellulaires. Comme le calcium, il existe pour la

phosphorémie trois niveaux de régulations: digestive, rénale et squelettique. Comme le calcium, le

principal stock de phosphore est le squelette (85 % du phosphore total), 14% se trouvent dans les

cellules, alors que 1% dans le milieu extracellulaire (sous forme de phosphate inorganique circulant).

a) Vitamine D et PTH

La régulation passe par 2 hormones: la PTH et la Vit D.

Ici également, la vit D favorise la réabsorption digestive du phosphore et augmente donc la

phosphatémie. Elle est hyperphosphatémiante.

La PTH, à l’inverse, favorise l’excrétion rénale du phosphore et diminue donc la phosphatémie. C’est

une hormone hypophosphatémiante.

Par exemple: le tableau classique d’un hyperparathyroïdie primaire (adénomes d’une des glandes

parathyroidiennes) c’est une hypercalcémie avec hypophosphatémie et PTH élevée. On a à la fois une

élévation de la calcémie qui normalement devrait freiner la sécrétion de PTH mais qui n’est pas

freinée, et en même temps une hypophosphatémie qui devrait également freiner la sécrétion de PTH.

Ce tableau biologique d’hypercalcémie et d’hypophosphatémie avec PTH élevée malgré tout est très

évocateur d’un adénome parathyroïdien avec hyperparathyroïdie primaire.

b) FGF23 (Fibroblaste Growth Factor 23)

Le FGF23 (ou phosphatonine) est une hormone hypophosphatémiante qui favorise de façon

importante la sécrétion du phosphate par le rein: on dit qu’elle est phosphaturiante. Elle est

essentiellement sécrétée par les ostéocytes mais aussi par des cellules tumorales (tumeurs

mésenchymateuses hypophosphatémiantes).

Son action hypophosphatémiante est due à deux effets:

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Une diminution de la réabsorption rénale (par baisse du co-transporteur du phosphate qui n’est

donc plus réabsorbé mais sécrété)

Une diminution de l’absorption intestinale (par la baisse de la production de vitamine D

active, 1,25OH VitD). En effet, la principale fonction de FGF23 est de favoriser la sécrétion

du phosphate, mais il agit en même temps sur la Vit D en diminuant l’activité enzymatique de

la 1-alpha-hydroxylase rénale, baissant ainsi la production de Vitamine D active entrainant la

diminution de l’absorption digestive du phosphore.

FGF23 diminue le phosphore dans le sang en augmentant sa perte rénale (par diminution de sa

réabsorption) et en diminuant son absorption digestive.

Physiologique: Lors d’une hypophosphatémie due à une sécrétion rénale trop importante de

phosphate, l’organisme doit compenser par un mécanisme: activation de la Vitamine D3 puisque la

vitamine D3 réabsorbe de phosphore alimentaire.

Pathologique: Lors de mutation activatrice ou tumeur hypophosphatémiante, on observe une

augmentation de la production de FGF23 provoquant une hypophosphatémie sévère due à une fuite

rénale (sans retentissement sur la calcémie). En effet, en cas de sécrétion FGF23 accrue, le phosphate

n’est plus réabsorbé, et donc sécrété. Or comme le FGF23 inhibe la 1 alpha hydroxylation, on va

perdre le mécanisme de compensation et donc avoir à la fois une hypophosphatémie profonde et

avoir un taux de 1-α-25 hydroxylase diminué de manière complètement paradoxale. Cette situation

paradoxale est expliquée par le fait que le FGF23 inhibe la 1-α-hydroxylation. Signes cliniques:

trouble de la reminéralisation osseuse avec fragilité osseuse (les patients se fracturent et se fissurent

les os), phosphaturie importante.

Pour être fonctionnel, le FGF23 nécessite un corécepteur pour traduire le signal: KLOTHO, exprimé

dans le tubule rénal. De plus, KLOTHO est impliqué dans le vieillissement. Lorsqu’on invalide

KLOTHO chez la souris (souris Klotho KO), leur espérance de vie diminue significativement et on

observe que ces souris développent des pathologies caractéristiques de patients âgés comme

l’athérosclérose, l’ostéoporose, l’atrophie des organes génitaux…

III. Le tissu Osseux

Le tissu osseux est un tissu conjonctif spécialisé formé par la matrice osseuse minéralisée et par des

cellules osseuses. Il y a trois types de cellules osseuses :

l’ostéoblaste (d’origine mésenchymateuse) qui forme l’os, responsable de la minéralisation de

celui-ci.

l’ostéocyte (d’origine mésenchymateuse également) considéré comme un ostéoblaste très

mature, qui après avoir minéralisé l’os, se retrouve emprisonné au sein même de la matrice

osseuse. (Rappel: 2 devenirs pour l’ostéoblaste: apoptose ou différenciation en ostéocyte)

l’ostéoclaste (d’origine hématopoïétique), qui détruit l’os.

Ces cellules osseuses sont en couplage permanent. Elles communiquent entre elles et permettent à l’os

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de se renouveler. Si il n’y a pas de renouvellement ou d’équilibre entre destruction/formation de l’os,

alors on aura une perte des propriétés biomécaniques et biorésistantes de l’os, entraînant fragilisation

de l’os et fractures.

Exemple: Ostéoporose: activité accrue des ostéoclastes ce qui entraîne une diminution de la masse

osseuse et une fragilité de l’os. Certains traitements de l’ostéoporose inhibe l’action des ostéoclastes

ce qui permet de nouveau la formation de la matrice osseuse. Cependant, si le traitement perdure trop

longtemps, le manque de résorption osseuse et l’activité accrue des ostéoblastes entraine un

déséquilibre (en faveur de de la formation de l’os cette fois-ci) qui fragilise l’os. (donc ça marche dans

les deux sens). Importance d’un équilibre entre Résorption et Formation.

L’os est aussi composé de la moelle hématopoïétique. Le tissu osseux se divise en une matrice

organique et une matrice minérale.

a) La Matrice Organique

Elle est composée à 95% de collagène I et 5% de protéines non collagéniques (telles que

l’ostéopontine, ostéocalcine,…). L’ostéocalcine favorise la minéralisation osseuse et est sécrétée par

les ostéoblastes. Elle est dosable dans le sang (et dans les urines) et témoigne du nombre

d’ostéoblastes. Ainsi, le taux d’ostéocalcine témoigne de la capacité de formation osseuse. À l’inverse,

il existe des marqueurs dans le sang qui reflètent la résorption osseuse.

Les rôles des protéines non collagéniques sont:

Adhésion des cellules osseuses à la matrice

Faciliter ou inhiber la minéralisation

Stocker les facteurs de croissance, cytokines. Il existe de nombreux facteurs de croissance qui

jouent un rôle important dans la formation et la résorption osseuse.

Il existe des maladies osseuses dues à des mutations génétiques comme la maladie des os de verre

dénommée ostéogénèse imparfaite. Cette maladie est caractérisée par une minéralisation osseuse

délétère et une résorption osseuse accrue. Elle est due à une mutation de l’un des deux gènes codant

pour le collagène de type I, et est responsable d’une modification de la structure collagénique, ce qui

va donner des troubles de la fibrillation entrainant des troubles de la minéralisation, ce qui va fragiliser

l’os et donner cette maladie des os de verre. Cette maladie est caractérisée par une fracture des os

quasi spontanée, présente chez les enfants sous forme de trouble de la croissance dû à ces fractures à

répétitions, et dans les formes les plus graves, une immobilisation en fauteuil roulant. Ainsi, le

collagène est une protéine essentielle pour la matrice osseuse.

b) La Matrice Minérale

La matrice minéralisée contient un stock de 1,2kg de calcium et 600 g de phosphore et joue un rôle de

réservoir. La majorité du stock phosphocalcique est sous forme de calcium hydraté (basique) ou de

cristaux d’hydroxyapatite (Ca10(PO4)6(OH)2). Normalement il n’y a pas de tissus calcifiés dans

l’organisme autre que dans l’os et les dents. S’il est présent dans d’autres tissus, on parle de

calcifications ectopiques (pathologique).

C’est toujours les mêmes cristaux d’hydroxyapatite carbonatés que l’on retrouve dans tous ces

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tissus, que ce soit dans les os, les dents ou les calcifications ectopiques.

Le mécanisme de minéralisation est caractérisé par:

un apport de calcium et de phosphore, grâce à la phosphatase alcaline produite par les

ostéoblastes.

l’action des protéines collagéniques qui facilitent cette minéralisation.

C’est un phénomène actif sous la dépendance des ostéoblastes. Cette minéralisation est favorisée par

la matrice organique, les protéines non collagéniques et par les cellules osseuses.

c) Les ostéoblastes

Les ostéoblastes sont des cellules qui synthétisent et minéralisent la MEC. Ils sont situés le long de la

surface osseuse. Lors de cette minéralisation, tout d’abord, les ostéoblastes synthétisent une matrice

non minéralisée appelée ostéoïde. Puis les cristaux d’hydroxyapatite se déposent via des

microvésicules matricielles et le tissu se minéralise. Pendant ce temps, la plupart des ostéoblastes vont

mourir par apoptose alors que d’autres se différencient en ostéocytes. Les ostéoblastes proviennent de

cellules mésenchymateuses pluripotentes. Plusieurs étapes de maturation sont nécessaires pour passer

de cette cellule mésenchymateuse à l’ostéoblaste, chacune exprimant des marqueurs de différenciation

spécifiques. Le premier marqueur spécifique de la lignée ostéoblastique est la phosphatase alcaline

(apparaît en premier), puis le collagène I (plus tardif) et enfin l’ostéocalcine (exprimée sur les

ostéoblastes complètement matures). Les cellules mésenchymateuses pluripotentes deviennent

d‘abord des cellules ostéoprogénitrices pour ensuite donner des pré-ostéoblastes. Les pré-ostéoblastes

deviennent des ostéoblastes qui peuvent donner soit des cellules bordantes au repos, soit des

ostéocytes. Les cellules qui ne se différencient pas en ostéocytes meurent par apoptose.

Il existe 2 facteurs de différenciation importants dans la formation osseuse : le facteur de transcription

majeur RUNX2, qui permet de faire rentrer une cellule mésenchymateuse dans la voie ostéoblastique

et la protéine LRP5 qui joue un rôle majeur dans la formation osseuse.

RUNX2 est le facteur majeur de transcription qui induit la différenciation ostéoblastique à partir

des cellules mésenchymateuses et qui produit les premières cellules ostéoprogénitrices.

Lorsque l’on inactive ce facteur, les souris sont létales et ne forment plus de tissu osseux

minéralisé. Runx2 est exprimé par les cellules stromales, les précurseurs ostéoblastiques et les

chondroblastes. Son expression augmente avec la différenciation ostéoblastique et elle induit

l’expression des gènes de la MEC. C’est un facteur de transcription indispensable à la

différenciation ostéoblastique. Il régule aussi la différenciation hypertrophique des

chondrocytes (ossification endochondrale)

LRP5 (Low density receptor related protein 5) est un co-récepteur de la voie Wnt dont

l’activation (en inhibant GSK3) induit le passage de la β-caténine dans le noyau et

l’augmentation de plusieurs gènes de prolifération dont ceux des ostéoblastes.

A partir d’une cellule souche multipotente, on peut obtenir des cellules différentes en fonction

des facteurs de transcription : MyoD induit la différenciation vers des cellules musculaires,

RUNX2 les cellules ostéoblastiques, PPARgamma les cellules adipeuses et SOX9 les

chondrocytes.

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d) La voie Wnt

Le deuxième facteur de transcription important est LRP5. LRP5 est un co récepteur d’une famille de

protéine qu’on appelle la famille Wnt. Wnt, pour être actif, doit se lier à un récepteur appelé Frizzled.

Ce récepteur Frizzled est un récepteur à 7 domaines transmembranaires non couplé à une protéine G

qui, pour être actif, doit se lier à LRP5. Lorsque ce récepteur n’est pas activé, il y a en intracellulaire

un complexe protéique composé d’une kinase GSK3. Celle-ci va phosphoryler la β-Caténine. Cette

β-caténine phosphorylée va être dégradée par le protéasome. Donc en absence de l’activation de la

voie Wnt (à l’état basal), GSK3 actif phosphoryle la β-Caténine qui est détruite par le protéasome .

La β-caténine phosphorylée est détruite.

Lorsque la voie Wnt est activée, donc lorsque Wnt est lié à son récepteur, il recrute LRP5, ce qui va

activer une voie de signalisation intracellulaire qui va inhiber GSK3, donc la β-caténine n’est plus

phosphorylée. Cette β-caténine non phosphorylée n’est plus dégradée et va donc passer dans le noyau,

et activer des gènes cibles (en particulier les gènes exprimés par les ostéoblastes). L’activation de la

voie Wnt va donc favoriser la formation de l’ostéoblaste.

Cette voie est très importante dans la voie ostéoblastique et dans la formation osseuse, et est hyper-

régulée. Elle est régulée à la fois au niveau du récepteur: LRP5 est inhibée par la sclérostine chez

l’Homme ou SOST chez la souris. Lorsque LRP5 se lie à la sclérostine, LRP5 n’interagit pas avec son

récepteur Frizzled, bloquant ainsi la voie Wnt.

Autre complexe qui inhibe LRP5 constitué de deux protéines: Dkk et Kremmen. Ils bloquent LRP5 et

l’empêchent de se lier au récepteur Frizzled.

LRP5 est donc inhibée de deux façons différentes: en se liant à la sclérostine et en se liant à Dkk

et Kremmen.

D’autres mécanimes de régulation de la voie Wnt existent notamment: (le prof est passé vite dessus)

la présence de Frizzled soluble

lnhibiteur de Wnt soluble

A retenir: La β-Caténine est un des facteurs

intracytosolique les plus importants dans la

voie de régulation de Wnt. Lorsqu’elle n’est

pas activée, la β-caténine est phosphorylée

et est dégradée. Lorsque la voie est activée,

β-cat n’est pas phosphorylée et passe dans le

noyau. On a un couple de récepteur:

Frizzled et LRP5. Il faut que les deux soient

liés pour que la signalisation se fasse. LRP5

peut être bloqué par la sclérostine et Dkk.

Maladies:

LRP5 a été découvert à travers deux maladies rares :

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Le syndrome de l’ostéoporose-pseudogliome (OPGG), liée à une mutation inactivatrice du gène

LRP5. La voie Wnt n’est plus activée, on n’a alors plus de formation osseuse: ostéoporose très

sévère. LRP5 n’étant pas uniquement exprimé dans les os (mais en majeure partie tout de

même), cette mutation inactivatrice peut avoir d’autres retentissements notamment

l’apparition de pseudogliomes.

Le syndrome de la masse osseuse élevée liée à une mutation activatrice de LRP5 empêchant

celle-ci de fixer Dkk et la sclérostine. Donc LRP5 en excès est recrutée dans la voie de Wnt

aboutissant à la formation osseuse accrue (hypertrophie mandibulaire, os cortical très

épais…).

e) Les Ostéocytes

Les ostéocytes représentent 90 % des cellules osseuses et sont emmurés dans l’os minéralisé mais

reliés entre elles et avec les autres cellules par des canalicules. Les ostéocytes sont des cellules

ostéoblastiques qui une fois le tissus minéral formé, ne sont pas rentrés en apoptose mais continuent à

vivre et finissent par se faire enfermer par la matrice formée. On les repère grâce à des marqueurs

spécifiques car ces cellules expriment des facteurs de maturation très tardifs comme la sclérostine, le

FGF23 et le DMP1 (synthétisés par l’ostéocyte lui-même). (Rappel: La sclérostine est une protéine qui

empêche l’activation de LRP5. C’est donc un puissant inhibiteur d’ostéoformation.)

Les ostéocytes ont plusieurs rôles :

Mécano-senseurs, stimulés par des contraintes mécaniques (effet positif)

Production de protéines comme la prostaglandine et NO

Régulation du métabolisme phosphocalcique en sécrétant du FGF23 et des récepteurs à la

PTH (PTH-R)

Remodelage de la matrice autour de la lacune par la synthèse de RANKL et de la

sclérostine. RANKL est une cytokine importante qui se lie à son récepteur et est un facteur

essentiel de la différenciation ostéoclastique.

On observe que l’utilisation de glucocorticoïdes, l’hypoxie, l’ostéoporose et la carence en œstrogène

entraine l’apoptose ostéocytaire. Le squelette devient plus fragile. Les micro-fractures ne sont plus

réparées.

1. La Sclérostine ou SOST

La sclérostine est une protéine exprimée uniquement dans l’os (maintenant on sait que certains tissus

l’expriment aussi en quantité minime) et localisée uniquement dans les ostéocytes. La sclérostine

inhibe la formation osseuse en inhibant LRP5. Elle est similaire aux protéines qui inhibent les BMPs.

SOST (=équivalent de la slécrostine chez la souris) lie LRP5 et l’empêche de se lier à son co-facteur

Frizzled donc la voie Wnt ne sera pas activée.

Il existe des mutations inactivatrices de SOST qui fait que LRP5 n’est plus inhibé, ce qui entraîne

une activation trop importante de la voie Wnt. Ainsi, les patients homozygotes de l’allèle muté

auront une densité minérale osseuse plus importante que les patients sains.

Certains médicaments contre l’ostéoporose visent donc à inhiber la sclérostine afin d’augmenter la

densité minérale osseuse (Anticorps antisclerostine désormais sur le marché), on diminue alors la perte

osseuse et le risque de fractures.

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2. Les récepteurs ostéoblastiques

L’ostéoblaste et l’ostéocyte expriment des récepteurs spécifiques qui permettent la formation de l’os.

Ces récepteurs vont répondre à des facteurs de croissance (IGF1, TGFβ, BMP, FGF) qui sont stockés

dans la MEC du tissu osseux. Lors de la dégradation de la matrice, les facteurs de croissance vont être

libérés et se liés aux récepteurs afin d’induire la prolifération des ostéoblastes et initier la phase de

formation après la phase de résorption. Il y existe aussi des récepteurs spécifiques aux hormones qui

favorisent la formation osseuse (œstrogène, PTH) ou bien la résorption osseuse.

f) Les ostéoclastes

L’Ostéoclaste est une cellule géante multinucléée qui provient de la lignée hématopoïétique

monocytaire. MCS-F et RANKL sont des facteurs de différenciation qui permettent de différencier

les monocytes en macrophages puis de fusionner plusieurs macrophages en ostéoclaste.

Cette différenciation est favorisée par la présence indispensable de cellules mésenchymateuses tels

que les ostéoblastes et les ostéocytes qui sécrètent MCS-F et RANKL (donc nécessite in vitro d’être

co-cultivé avec un ostéoblaste).

1- La résorption osseuse

Le complexe RANK/RANKL est régulé par l’ostéoprotégérine (OPG) qui correspond à du RANK

soluble. L’OPG rentre alors en compétition avec RANK en modulant la disponibilité du RANKL.

L’OPG inhibe donc la résorption osseuse en empêchant la différenciation ostéoclastique. La balance

OPG/RANKL régule la résorption osseuse.

Chez l’homme, il existe des mutations inactivatrices de l’OPG dont la conséquence est une

disponibilité accrue de RANKL qui stimule l’ostéoclastogénèse avec une résorption augmentée et

donc une perte osseuse.

Pour pallier à la perte osseuse, on peut prescrire de l’OPG soluble ou bien des anticorps antiRANK

pour inhiber l’ostéoclastogénèse.

La synthèse de RANKL et de l’OPG est stimulée par des cytokines telles que l’IL1b, le TNF.

La PTH stimule RANKL donc favorise la résorption osseuse . L’œstrogène stimule la synthèse

d’OPG donc favorise la formation osseuse.

L’ostéoclaste va créer une chambre de résorption grâce à des molécules d’adhésion (intégrines αVβ3)

et des récepteurs spécifiques afin d’isoler une partie de la matrice osseuse où se trouve le pu de

résorption. C’est ce pu de résorption qui déminéralise l’os via son acidification dû à l’excrétion de

protons par l’ostéoclaste. De plus, celui-ci sécrète dans le milieu EC des enzymes et des protéases

spécifiques (lysozymes) comme la Cathepsine K qui agit en milieu acide pour détruire la matrice

osseuse.

L’ostéoclaste possède une pompe à protons pour acidifier le milieu extracellulaire mais il a

également une pompe à chlore afin de conserver un équilibre électrostatique dans le milieu. Ce

canal chlore est aussi important dans le mécanisme de

résorption osseuse.

2- Maladies associées

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L’Ostéopétrose est une maladie avec une élévation de la densité osseuse dû à un déficit de la

résorption osseuse engendré par un défaut de la fonction ostéoclastique :

soit par défaut d’acidification causé par la pompe à protons

soit par défaut d’équilibre électrostatique causé par le canal chlore

soit par déficit enzymatique notamment de la Cathepsine K

Ces défauts peuvent être plus ou moins importants, de ce fait si on a un fort déficit de la fonction

ostéoclastique alors l’os aura une densité trop importante ce qui va réduire la cavité médullaire jusqu’à

la rendre virtuelle : c’est ce qu’on appelle une ostéopétrose récessive maligne, responsable d’anémie

sévère et d’une insuffisance médullaire qui peut être létale.

g) Le remodelage

Le tissu osseux est formé d’un os cortical (enveloppe du tissu osseux) et d’un os trabéculaire (à

l’intérieur) et est en remodelage constant. La résistance biomécanique de l’os dépend de la quantité

d’os cortical et de l’architecture de l’os trabéculaire ainsi que de leur liaison.

Lors de l’ostéoporose, l’os trabéculaire est altéré ce qui diminue la résistance biomécanique.

Ce remodelage s’effectue à des vitesses de renouvellement différentes selon la localisation (os

corticales/ os trabéculaire).

Chaque unité de remodelage osseux dure environ 3 mois.

Le renouvellement tissulaire passe par des phases de formation et de résorption osseuse.

Le remodelage se réalise en plusieurs étapes :

Au niveau du tissu osseux quiescent, les cellules bordantes situées à la surface reçoivent un

signal comme par exemple la sécrétion de RANK-L par les ostéocytes.

RANK-L et MCS-F permet la différenciation des ostéoclastes qui résorbent le tissu osseux

minéralisé.

Lors de la résorption, de nombreux facteurs de croissance qui étaient stockés dans la

matrice vont être libérés et vont inhiber l’activité des ostéoclastes et activer celle des

ostéoblastes. C’est la phase d’inversion : on arrête la résorption osseuse pour activer la

formation osseuse.

Les ostéoblastes forment une MEC d’abord non minéralisée qui sera par la suite minéralisée.

Par la suite, les ostéoblastes vont en majorité mourir par apoptose ou devenir des ostéocytes

ou revenir à l’état de quiescence (cellule bordante).

Type d’os Masse Surface Renouvelé chaque

année

Trabéculaire 20% 80% 25%

Corticale 80% 20% 3%

Le remodelage touche aussi bien l’os cortical que l’os trabéculaire mais on remarque que la fréquence

d’activation est plus grande dans l’os trabéculaire que l’os corticale.

Cela sous-entend que, lorsqu’il y a un défaut au niveau du remodelage osseux, c’est l’os trabéculaire

qui sera touché en premier lieu car c’est lui qui se renouvelle le plus.

Donc l’activation du remodelage est secondaire à la sécrétion de facteurs spécifiques comme RANKL

par les ostéoblastes/ ostéocytes induisant la différenciation des ostéoclastes.

L’ostéoclaste stimule la libération de facteur de croissance activant la prolifération et différenciation

ostéoblastique.

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Par conséquent le remodelage osseux dépend de la communication entre les ostéoblastes et les

ostéoclastes.

Il existe un équilibre constant entre formation et dégradation. On observe une dérégulation de cet

équilibre pour l’ostéoporose.

h) Les facteurs osseux

Les facteurs de croissance ne sont pas spécifiques du tissu osseux : BMPs, IGF-1, TGF-B, FGFs,

GM-CSF. Les facteurs solubles sont produits localement par les ostéoblastes et sont inclus dans la

MEC. Ils maintiennent leur activité biologique par leur liaison à des protéines de support (collagène,

héparane sulfate) ou des protéines spécifiques (binding proteins).

Ils sont régulés localement par les hormones ou par les forces mécaniques et agissent de façon

locale. Ils augmentent la prolifération et/ou la différenciation des ostéoblastes et sont relargués de l’os

lors de la résorption osseuse sous forme active.

On ne connaît pas encore exactement le mécanisme et les facteurs impliqués dans la phase

d’inversion.

IV- Vieillissement et Cancer

a) Le vieillissement

La densité minérale osseuse maximale est

atteinte à la fin de la croissance. Elle est plus

importante chez l’homme que chez la femme

(50% VS 30% os trabéculaire) et plus

importante chez les africains par rapport aux

caucasiens.

Si on part avec stock de densité osseuse plus

important, cela compensera la perte osseuse.

La densité maximale osseuse est maintenue à

l’âge adulte de manière constante jusqu’à

l’âge de 50 ans où l’on commence à perdre de

l’os plus ou moins rapidement.

La perte osseuse de l’homme est moins rapide

que celle de la femme (1/3 plus rapide pour

la femme) car la femme ménopausée possède

une carence en œstrogène qui favorise la

perte osseuse.

La perte osseuse est la conséquence d’un

déséquilibre entre formation et résorption

osseuse.

En dessous d’une certaine densité minérale

osseuse, l’os devient fragile avec un risque de

fracture.

La perte osseuse est asymptomatique jusqu’à

la fracture.

La perte de l’os au cours du vieillissement a plusieurs étiologies :

Les facteurs endocriniens : au cours du vieillissement on développe une

hyperparathyroïdie secondaire causé le plus souvent par une carence en vitamine D

(synthèse endogène plus faible en vieillissant, carence alimentaire) ou par une diminution de

la fonction rénale ou de l’absorption digestive du calcium

Carence en œstrogènes diminue la formation et augment la résorption

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Diminution de la stimulation mécanique directe et indirecte (masse musculaire diminuée et

activité physique moindre)

Diminution de l’activité des ostéoblastes

Grâce à la connaissance des mécanismes du remodelage, on peut utiliser des médicaments ciblant les

différentes étapes de celui-ci pour favoriser ou inhiber la résorption osseuse en agissant sur

l’ostéoclastogénèse.

La PTH à dose intermittente stimule l’ostéoformation.

Pour que l’os puisse se renouveler, il nécessite ses deux phases de résorption et de formation donc si

on inhibe seulement la résorption il y aura un excès de formation.

Exemple : Si on inhibe des ostéoclastes avec des biphosphonates, on observe physiologiquement un

gain de formation osseuse très important au début. Mais après un certain temps, la densité osseuse

atteint un plateau.

De même lorsque l’on traite des patients par l’oestrogène. La densité augmente très rapidement avant

d’atteindre un plateau.

b) Ostéolyse cancereuse

Les cellules cancéreuses libèrent des cytokines qui favorisent la différenciation ostéoclastique et

ostéoblastique. Les cellules tumorales libèrent RANK-L ou diminuent la production d’OPG, ce qui

permet la production d’ostéoclastes qui détruisent l’os. L’os en destruction produit des facteurs de

croissance qui activent les ostéoblastes mais qui stimulent plus la prolifération des cellules

tumorales. Ainsi de suite, l’on observe une expansion de cellules tumorales qui produisent RANK-L, activant les

ostéoclastes, … Il s’agit d’un cercle vicieux des métastases osseuses.

On peut traiter cette atteinte en inhibant les ostéoclastes avec du biphosphonate ou bien de l’OPG.

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*Le temps des dédicaces *

Après un ski fort en émotion, j’espère que vous êtes au taquet pour entamer cette première Ronéo avec

la même ferveur et la même passion que sur la piste (de danse et de ski pour les plus courageux).

Spécial remerciement à l’AVC pour avoir organisé une semaine extraordinaire.

Pensée pour la chambre 2220, avec Elise, Inès, Mathilde, Pauline, Isaure et Quitterie : merci de

m’avoir accompagnée et soutenue dans mon état d’ébriété.

Gros Big up à la team exco devenue team Larib, la P2 sans vous serez bien moins fun.

Et à tous ceux que je n’ai pas cités mais qui savent combien je les apprécie énormément.

Que du Love sur vous ma promo, Laura.

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