Cours de Recherche Clinique, Biostatistiques,

Informatique médicale •  Organisation des cours

•  Objectifs pédagogiques •  Pourquoi des statistiques en médecine ?

– Variabilité – échantillon

•  Pourquoi une lecture critique de l�information scientifique ?

C’est une suite de la PACES •  Cours de biostatistiques

Premier semestre P1 –  Philippe Cinquin –  José Labarére

•  Cours de méthodologie épidémiologie deuxième semestre P1 –  José Labarére

Ces connaissances théoriques seront mises en pratique en P2

Ça continue après le P2 •  EN DCEM1

Lecture critique –  Essai thérapeutique –  Etudes épidémiologiques

•  En DCEM2, 3, 4 –  LCA modalité de validation des stages d’étudiants

hospitaliers

•  À l’examen classant national – LCA

•  En troisième cycle – Master, Thèse, pratiques médicales en stage

Cours en amphi P2 •  Des statistiques pour les médecins ?

–  JL Bosson Mardi 29 Octobre 10H-12H

•  Validation d�un test diagnostique –  S David Tchouda Mercredi13 Novembre 10H-12H

•  Essai thérapeutique –  S David Tchouda Lundi 16 Décembre 10H-12H

•  Principe d�un test statistique –  JL Bosson Lundi 20 Janvier 10H-12H

•  Analyses de survie –  P Gillois Mardi 11 Février 10H-12H

•  Interprétation d�une étude en recherche clinique –  A Ego Mercredi 19 Février 10H-12H

Laboratorium of Epidemiology Un programme de recherche clinique à la faculté de

médecine de Grenoble

Contrôle de connaissances

•  Contrôle continu (2/3 de la note) –  Une note portant sur la qualité du travail de recherche

présenté en quadrinôme après la soutenance du mémoire ++++

•  Portant sur le fond (qualité de la démarche et pas des résultats) et sur la forme (écrit, oral et participation au programme de recherche)

•  Un examen écrit (1/3 de la note) –  1 heure 10 questions ouvertes et courtes –  Analyse critique d’une étude –  24 Mars 2014 14H-15H

Objectifs pédagogiques Recherche clinique, Biostatistiques, et

informatique •  Initier les médecins à la réalisation de

protocoles de recherche et au traitement statistique de données –  90 % des thèses de Médecine …. –  Tous les médecins sont investigateurs dans les

études

•  Initier les médecins à la rédaction d’articles scientifiques et à la communication scientifique

•  Assurer une mise en oeuvre en pratique de l�utilisation de l�informatique –  réseau, bureautique, recherche internet

Objectifs pédagogiques Biostatistiques, et informatique •  Former les médecins à la lecture critique des

articles médicaux –  Modalités de l�examen en P2 –  Cours + TD en D1, examen trimestriel –  Modalité de validation des stages hospitaliers de

D2 à D4 –  Examen National Classant de fin de deuxième

cycle 10 % de la note (1 dossier sur 10) –  Notion de médecine par les preuves

•  Formation initiale (Apprentissage Par Problème) •  Formation continue

Rappel validation C2i niv1 •  2 épreuves indépendantes

– Théorique = connaissance => Série de QCM fin décembre 2013

– Pratique => mise en œuvre optimale de vos compétences C2i (TTT, tableur et multimédia…)

•  La production d’un article et de sa présentation associée via LOE servira pour suivre, évaluer et valider (ou pas) les compétences C2i pratique, grâce à un référentiel de compétences (e-portfolio, dossier numérique de compétence).

Avantages

•  Mutualisation des apprentissages (LOE & C2i)

•  Travail collaboratif (groupe de 3 à 4) •  Compagnonnage par vos

enseignements dans LOE par les enseignants lors des 8 séances LOE

Un document de référence pour toutes les études http://www.cnci.univ-paris5.fr/medecine/Glossaire-

ECN-LCAM.pdf Glossaire des termes utiles à la lecture

critique d’un article médical

Ajustement...................................................................................................................................................... 4

Analyse de sous-groupe................................................................................................................................ 5

Analyse de survie........................................................................................................................................... 5

Analyse en intention de traiter ...................................................................................................................... 5

Analyse en per-protocole .............................................................................................................................. 6

Analyse multivariée........................................................................................................................................ 7

Appariement ................................................................................................................................................... 7

Aveugle........................................................................................................................................................... 7

Biais ................................................................................................................................................................ 8

Biais d’attrition ................................................................................................................................................ 8

Biais d’avance au diagnostic......................................................................................................................... 9

Biais d’incorporation ...................................................................................................................................... 9

Biais d’indication ............................................................................................................................................ 9

Biais de classement.....................................................................................................................................10

Biais de confusion........................................................................................................................................10

Biais de sélection .........................................................................................................................................11

Biais de surdiagnostic..................................................................................................................................11

Biais lié « aux travailleurs sains » (healthy worker effect) ........................................................................11

Biais protopathique ......................................................................................................................................12

Clause d’ambivalence .................................................................................................................................12

Cohorte ......................................................................................................................................................... 12

Critère de jugement .....................................................................................................................................13

Critère de substitution..................................................................................................................................13

Echantillon .................................................................................................................................................... 14

Enquête cas-témoins ...................................................................................................................................14

•  Aller plus loin en recherche clinique en

validant un Master 1 (plus tard un M2 …) –  30 ECTS validés dans le programme de Médecine – 2 UE (2*6 ECTS) du Master 1

•  enseignements complémentaires dans le champ de la recherche clnique:

– méthodologie en recherche clinique – Méthodologie en épidémiologie –  Statistiques avancées –  Physiologie du sport et expérimentation

•  plus une UE 3 ECTS (conduite de projet….)

– plus un stage recherche pendant les stages d�externes mais validant recherche (15 ECTS)

•  Centre d’Investigation Clinique du CHU

Les statistiques : Du latin status : description d�un état

La Statistique

Science qui permet de traiter les problèmes où intervient la variabilité

! organiser le recueil, traiter, décrire et interpréter les

données

« Science de l�incertain »   

Biostatistique : Science qui permet….  

….dans le domaine du vivant, et de la médecine en particulier

décrire et interpréter

Fréquence d�utilisation du prénom François au 20ème siècle

Nb de naissances au 20ème siècle

300

400

500

600

700

800

900

1000

naissances

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 1041900+

300

400

500

600

700

800

900

1000

naissances

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 1041900+

Et Nathalie ?

Et Nathalie ?

•  La place rouge était vide •  Devant moi marchait Nathalie •  Il avait un joli nom, mon guide

•  Nathalie, Nathalie

•  C�est de l�interprétation

Décrire et interpréter rationnellement

•  Un langage universel avec des définitions –  Utiles –  Simples et lisibles par tous

•  Des outils d�aide à la décision –  Contrôler le risque d’erreur dans l’interprétation –  Les données méritent-elles une interprétation

•  Différences non dues aux fluctuations d�échantillonnage –  Argumenter la relation causale

•  Pb de Méthodologie, pas de statistiques

Caractéristiques du vivant •  Complexité

– Régulation du taux de glycémie – Tension artérielle – Hémostase

•  Paramètres biologiques résultant d�actions multiples – Une partie des phénomènes peut être

considérée comme aléatoire –  Instabilité des valeurs

Source de variabilité •  Erreur de mesure

– Tension artérielle au brassard plus stéthoscope + externe inexpérimenté(e)

•  Variabilité analytique – Dosage biologique

•  Variabilité intra-individu – Une même mesure dans les mêmes

conditions chez un même individu – Tension artérielle de repos tous les 1/4

d’heure

Source de variabilité •  Variabilité inter-individu

–  Ce qui caractérise le vivant •  Capital génétique …..

–  La tension artérielle est une des caractéristiques d’un individu

–  L’addition des ces caractéristiques individuelles au sein d’un groupe conduit à une valeur moyenne forcément différente d’un groupe à l’autre

•  Variabilité biologique –  Glycémie à jeun ou post prandiale

•  Variabilité chronobiologique –  Cycle du cortisol

Conséquence de la variabilité •  Il n’existe pas de « vraie valeur »

•  Un ensemble de mesures permet d’estimer une valeur caractéristique d’un groupe de n individus

•  La probabilité d’observer une valeur donnée peut être connue car ces variables suivent des lois de de distribution connues –  Valeur banale, usuelle –  Valeur exceptionnelle, hors norme

Conséquence de la variabilité •  Etude de la relation HBA1c et équilibre

glycémique –  10 mesures –  Relation ?

Conséquence de la variabilité •  Etude de la relation HBA1c et équilibre

glycémique –  Moyenne de 2 mesures de glycémie à des temps

différents –  Relation ?

Etude de la relation HBA1c et équilibre glycémique

•  Le mode d’acquisition des données est plus important que le traitement statistique proprement dit

•  On ne peut interpréter des résultats sans connaître la nature des données –  Méthodologie –  Protocole expérimental –  Démarche qualité

•  On écrit ce qu’on va faire •  On fait ce qu’on a écrit

Définitions, Population et échantillon – Population de référence :

•  Ensemble généralement très grand, voire infini, d'individus ou d'objets de même nature

»  Exemple : toutes les naissances de l�année en cours »  Exceptionnellement étudiable (recensement…)

– Sous population (Plus facile à étudier que la population complète) •  Définie par la méthodologie de l’étude

– Cas témoins, Exposé non exposé » Décrire les 2 populations séparément

–  cohorte

– Échantillon (Plus facile à étudier que la population complète) •  Échantillon représentatif a les mêmes caractéristiques

que la population source : « représente » bien celle-ci constitué de façon aléatoire (tirage au sort)

•  Etudes descriptives, prévalence ….

La taille de l�empereur de chine

•  Pour faire une statue, on doit calculer la taille de l�empereur de chine

Mais sans approcher cet auguste personne retranché dans la cité interdite

Première approche : échantillonnage gigantesque

•  100 enquêteurs partent dans toute la chine interroger chacun 100 chinois

0

100

200300

400

500

600

700800

900

1000

Nom

bre

188 190 192 194 196 198 200 202 204Colonne 1

Histogramme

Deuxième approche : échantillonnage plus petit mais plus pertinent

•  On interroge 200 personnes de l�entourage de l�empereur

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Nom

bre

192 193 194 195 196 197 198 199Colonne 1

Histogramme

Finalement

•  L�empereur de Chine mesure 1, 947 654 321 m

•  L�empereur est ravi d�avoir une taille aussi remarquable

•  Les enquêteurs sont stupéfaits de la précision de la mesure –  les stats, c’est magique !!!

•  Le sculpteur est déprimé ….

Conclusion

•  Le nombre de cas ne résume pas la qualité d�un échantillon de mesures

•  Un échantillon doit aussi –  Etre représentatif, sans biais (tirage au sort) –  Pertinent (Pb de méthodologie de

l�expérimentation) •  La précision de la mesure dépend, elle, de la

taille de l�échantillon –  Notion d�intervalle de confiance la fréquence

d�infections nosocomiales est estimée à 5 % ± 1% –  Le ± x% représente les variations possibles de la

mesure liées aux fluctuations d�échantillonnage

Pourquoi une lecture critique des articles scientifiques

•  Evolution des connaissances •  Evolution des patients

–  Coopération Médecin / Malade •  Des intérêts pas toujours convergents

–  Pouvoir public (HAS) –  Industries pharmaceutiques –  MG et spécialistes –  Patients

•  Un savoir scientifique complexe •  Pas toujours bien présenté et interprété

•  Plaquette de présentation d�un nouvel anti-inflammatoire

•  Essai thérapeutique résumé

•  Rôle des visiteurs médicaux

•  Des termes techniques

•  Des descripteurs standardisés

•  Des conclusions formelles

•  Qui masquent certains défauts méthodologiques

Maladie Thrombo-Embolique Veineuse MTEV

•  Thrombose veineuse profonde (TVP) –  TVP : thrombus veineux fibrino-cruorique

•  Membres Inférieurs +++ •  Pelvis •  Membres Supérieurs •  A l�exclusion des Thromboses Superficielles

•  Embolie pulmonaire (EP) –  Migration du thrombus dans les artères pulmonaires

Histoire naturelle •  Naissance dans les remous au contact des valvules

(stase)

•  Extension par strates successives •  Pas de symptôme de TVP

–  Risque d’EP +++

•  Thrombus complet –  Symptômes de TVP +++ –  Risque d�EP +

Conséquences MTEV •  Mortalité

–  Première cause de décès « inattendus » à l�hôpital (séries autopsiques)

•  Récurrence –  40 % de récidives à 5 ans

•  Insuffisance veineuse –  30 à 50 % des patients avec TVP –  Chronique et invalidant

•  Cœur pulmonaire chronique –  1 à 2 % des patients avec EP –  Gravité +++

Incidence de la MTE en fonction de l�âge

- L’incidence annuelle augmente avec l’âge pour atteindre à 75 ans plus de 4/1000 habitants - Pour 70% des patients décédés d'EP, ce diagnostic n’avait pas été évoqué cliniquement - Le risque double à chaque décade après 40 ans, modèle exponentiel - Hommes > Femmes The Epidemiology of Venous Thromboembolism, Richard H. White, MD, Circulation. 2003;107:I-4 –I-8.

Cas clinique

•  Mr X, 73 ans se présente aux urgences via son médecin traitant pour une douleur thoracique

•  ATCD –  HTA traitée –  Fracture du col du fémur opérée

il y a un mois •  Douleur permanente •  Oedeme modéré des 2 MI •  T° 37°5 •  Auscultation cardio

pulmonaire RAS

Diagnostic d’embolie pulmonaire sur thrombose fémorale

Quel TTT ?

•  Anticoagulant quel modalités ? – TTT par HBPM ou NACO ?

•  Mobilisation immédiate ou décubitus – Repos au lit strict 5 jours ?

•  Contention élastique ? •  Fibrinolyse pulmonaire ? •  TTT à domicile ?

Comment faire avancer la connaissance sur la MTE quand on est en P2 ?

•  Essai thérapeutique IMPOSSIBLE •  Etudes épidémiologiques OUI car accès possible à une

base de données LOE –  Quels sont les facteurs de risque prédisposant à la

MTE ? –  Les différents type de MTE ont-ils les mêmes facteurs

de risque ? –  Quelle est la performance diagnostique de la biologie

•  D-Dimère •  NFS plaquettes ?

–  Quel est le pronostic vital des patients –  Quel est le risque de récidive ? Le risque d’hémorragie

sous anticoagulant ? L’incidence de cancer post MTE ?

Pourquoi faire avancer la connaissance sur la MTE quand on est en P2 ?

•  Il faut réactualiser la connaissance – Les modalités diagnostiques ont changé

•  Prédominance de formes cliniques moins graves pas ou peu étudiée (TVP distale, Thrombose superficielle ….)

– Les progrès de la prévention ont modifiés la MTE •  La chirurgie était une situation à très haut risque avant

la prévention. Est ce toujours vraie ? – Les pratiques médicales ont changées

•  Faut –il définir des profils de patients à risque selon les situations médicales (analyse de sous-groupes)

–  Post-opératoire, cancer, médecine, sujets âgés ….

1 Enquêtes de prévalence (transversale)

Estimer la fréquence de MTE dans une population ou plusieurs populations (différents hôpitaux, différentes situation) à un instant donné “t” (comprise entre 0 et 1)

€

P =MN

nombre de cas (malades)

nombre total de sujets (malades + non-malades)

2) Etude exposés non-exposés : l’alitement est-il un facteur de risque de

thrombose veineuse (TVP) ?

% nouveaux cas (X % TVP +)

Non-exposés 400 patients

non alités

Différence statistiquement significative ?

% nouveaux cas (Y % TVP +)

Exposés 200 patients

alités

Population (entrée hôpital)

Temps (étude prospective). On fixe artificiellement la fréquence du FDR (exposé) On mesure la fréquence de la maladie

3) Etude cas-témoins. Pour des situations pathologiques pas

très fréquentes : la chirurgie est elle un facteur de risque d’Embolie Pulmonaire ?

Population (Après examens complémentaires)

Cas (233 EP+)

Témoins (233 EP-)

X % FDR + (9% chirurgie)

Y % FDR + (3% chirurgie)

Temps (toujours rétrospective).On fixe artificiellement la fréquence de la maladie. On mesure a posteriori la fréquence des FDR

Différence statistiquement significative ?

4 Etudes de cohorte

% nouveaux cas (% TVP +)

Différence ?

% nouveaux cas (% TVP +)

Cohorte

temps

début suivi Recueil FDR

Groupe de sujets ayant une caractéristique commune -  patients avec suspicion clinique de MTE

Risque relatif

Odds ratio

Avantages :

Plusieurs FDR

On ne détermine ni la fréquence des FDR ni de la maladie

C�est la vraie vie pour une population donnée

5) Etudes Pronostiques

% critères de jugement

(complications, décès)

% critères de jugement (complications, décès)

Cas

Temps long 1 an ? Recul prolongé : RR (analyse de survie)

Recueil Facteurs pronostiques

Groupe de sujets ayant une MTE mais des caracatéristiques différentes (Age, type de MTE, Co-morbidités ….

Différence ?

6) Performances diagnostiques

Définition - de patient avec MTE (après examens complémentaires) - de patients sans MTE Recueil d�un signe clinique ou d�une valeur biologique puis classement -  patient avec le signe -  patient sans le signe Ou avec un test biologique positif ou négatif Calcul sensibilité, spécificité, VPP, VPN ……

Article scientifique •  Rapporte les résultats d’une étude pour

répondre à un objectif principal •  Structure précise (IMRAD) •  Un résumé structuré •  1 ou 2 tableaux précis et complet •  1 ou 2 graphes mettant en valeur le

résultat principal •  3 à 5000 mots tous utiles et justifiés •  C’est le format obligatoire des thèses et

mémoires de master

Structure précise (IMRAD)

–  Introduction présente le contexte et la question de recherche

– Matériels (ou Population) et méthodes décrit la manière dont les données ont été obtenues et traités

– Résultats présentation neutre sans commentaire

– Discussion •  Cohérence interne •  Cohérence externe