オレオサイエンス 第 9巻第 3号 (2009) 85

ltsocey'StSh lem200 011C1bJ Jyapa9⑥thyngCop

生体防御と脂質 一 脂肪酸,糖脂質,リン脂質と免疫機能-

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論文要旨 :細菌の脂質に対する自然免疫は生体防御の最前線であり,種々の細胞を活性化するoグラム陰

PS

G

oGの自然リガンドである から調製

P

性菌の外膜成分であるリポ多糖 ( )は To

を活性化するoL Sやアンタゴニス トの受容体への結合が細胞活性化の重要なステップである｡S m-

mo 細菌のスフィンゴ糖脂質 ( L)は,LS

L

S

P

nasgo Sに代わる膜成分であり,ナチュラルキラーT(NET)細胞

--

nnanipolti lnosdlyih htpospa

Zを介して強力にマクロファージを活性化し,炎症性サイトカイン

Oである 1 ma や

nImmueFnd isiiph hlospo

l

TL2 oG i d(GPファージに発現した だけでなくマンノース受容体に結合する L

O

産生を誘導する｡マンノース結合

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ム/リソソーム(P ) I菌の脂質と種々の細胞との相互作用について述べる｡

Plexonaium cmp の血清型特異的成分である04型 GLはマクロファージの貧食におけるファゴソー

L融合を阻害するO本稿ではRl

7乙teru

TuyanoLは CDld分子に結合した形で NKT細胞に提示される｡S y k a

dnSh lcanfeenstonenoh)t,SP

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千2 いわき明星大学薬学部

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熊沢義雄

ll様受容体/MD2複合体を介してマクロファージや他の細胞群

S刺激をすると,NKT細胞の活性化が起こり,ショック死が誘導される｡ミコバクテl)アの脂質で

連絡者 .骨旨沢義雄

3-

ipOIvs2Wumaaa,ima-E lk @ C

86 オレオサイエンス 第 9巷菟 3号 (2009)

1 はじめに

脂質二重膜からなる生体膜の外側は親水性であり,

種々の受容体が脂質二重膜に埋め込まれた状態で存在し

ている｡リガンドが受容体に結合することにより,リガ

ンド//受容体が複数集積 し脂質ラフトを形成した後,シ

グナルが細胞内に伝達 されるO一方,細菌の細胞壁 も

種々の脂質で構成されており.細菌由来の脂質成分が細

胞の受容体に結合することもよく知られている｡たとえ

ば , グ ラム陰性 菌 の外 膜 に存 在 す る リポ 多糖

川pooyaccaleL S ed-pls hrd, P)は,エンドトキシン (no

toxln,内毒素)とも呼ばれ,マクロファージ,願柾球,

マスト細胞,B細胞,T細胞に作用する｡LPSはマクロ

ファージなどの細胞に発現した TolH lkereceptor4

(TLR4)に結合し,サイトカイン産生のシグナルを与え

る｡LPSは補体成分など他の液性因子の防御システムも

活性化する｡環境細菌の Sph'g'OLS属細菌はグラl7On7a

ム陰性菌であるが,細胞壁には LPSではなくスフィン

ゴ糖脂質の glcshnOllld (GL)が存在する｡化学yoplg p S

合成された α-aatslea d αGle)は強力なglcoycrmlet-aCr

nauaklllr NET)細胞のリガンドであるoGLやtrl eT ( S

α-aCrは王要組織適合遺伝子 MHC)のクラス ⅠにGle (

類似 した CDl分子の 1つである CDldに結合し,NET

細胞の受解体に抗原提示される, -aCrの研究からJαGle

スフィンゴシンの炭素数が活性発現に大きく関与してい

ることが知られており,GSLでも認められている｡

結核菌の表層には,ミコール酸 ( c Cai)といmyoll cd

う抗酸菌に特有な超高級脂肪酸が存在する｡ミコール酸

が トレハロースに結合 した trehalose6.6㌧dlmyCOlate

(TDM)は結核菌の病原性 と哲接 に関連 しているD

TDM は TLR2を介してマクロファージなどを活性化す

る｡また TDM はヒトCDlb分子を介して T細胞に提

示される｡マウスでは CDlb分子が遺伝的に欠損してい

るために TDMが T細胞に抗原提示されない｡したがっ

て,マウスでは TDM に特異的な T細胞応答が生じず,

自然免疫系の細胞群の活性化だけが起こる｡結核菌以外

の糖脂質も生体防御系に作用することが知られている｡

本稿では,菌体由来の脂質成分が防御に関わる細胞の受

容体に結合し,シグナルを伝達することによりサイトカ

イン産生を誘導する,Jこれがどのように生体防御に関与

するかについて概説する｡

2 LPSによる細胞の活性化

グラム陰性菌の細胞壁の外膜に存在するエンドトキシ

ンは,0特異多糖,コア多糖およびリピドAからなる

l)ポ多糖 L S ㌧ 活性中心は1 ll(P )である1 )ピドA Hpd

A)と呼ばれるリン脂質部位であり,グルコサミン 2分

子が結合したジサッカリドのアミノ基と水酸基に脂肪酸

が,11正と4.位の水酸基にリン酸が結合した基本構造を

もつ l)ン脂 質 であ る Fg )o 高熱 菌 Aq 'e(l 1 u/x

pyroph乙Iusのl)ピドAはリン酸基がガラクツロン酸に

置換しており通常のl)ピドAと異なる2)OリピドAはマ

クロファージなとに発現した膜型 CD14に結合するが,

脂肪酸の種類や数は菌種によって異なり活性 も異なるO

芝哲夫,楠本正一両教授はリピドAの化学合成を,ま

た,長谷川明,木曾真両教授はリビトAの部分構造類

縁体を多数合成 し.多くの研究者が化学合成リピ ドA

や類縁体を用いて先駆的研究を行った,,われわれもそれ

らを用いて構造活性相関を調べたところ,構成脂肪酸が

ラウリン酸 (C12)やミリスチン酸 (C14)のとき活性

は強いが,パルミチン酸 (C16)になると著しく低下す

ること,大腸菌リピドAよりも C16側鎖をもつサ ),iモ

ネラ型リピドAの方が低い活性を示すことから,構成

脂肪酸の炭素鎖長が活性発現に重要であることが分かっ

た 34㌧ リピドAの生合成中間体 (Ia.リピドiVA) やそ

の合成標品 406 (側鎖アシル基を持たない直鎖アシル基

(C14)だけをもつ化合物)はマウスのマクロファージに

はアゴニストとして作用するが,ヒトのマクロファージ

にはアンタゴニストとして作用する5)｡これはマウスと

ヒトでは MD-2分子の構造が異なるためである｡大西,

室井らは TLli4/MD12/CD14などの細胞膜成分のう

ち,MD-2が機能するためには MD-2のグリコシル北が

必要であり.TLR4が細胞膜状に発現するためにもグリ

コシル化が必要であること.さらに,MD-2非子を視細胞

では,細胞膜上の C工)14分子に LPSが結合 した場合,

MD-2の関与なしに TLR4-C工)14複合体形成が行われ,

その複合体は可溶性 MD-2によって活性化されることを

報告した6~9)｡近年のヒトMD-2の結晶構造解析から,2

つのβシー トに挟まれた疎水性の空洞にリガンドである

リピドⅠVAが埋め込まれるため,アンタゴニストとして

リピドAの結合をブロックする (Fg2 )｡リピドAがl )川

TLR4/MD-2/CD14複合体に結合すると TLR4の多量

体形成が認められるが,アンタゴニストはこれを阻害す

ることも明らかとなっている｡Rh(d)a,LrPhLrLe)(b(t.S a.Ods

のリピ ドAの構造を元にして強力なアンタコニスト

E553 (l 1･21が合成された Fg 1)11)｡脂肪酸の鎖長や側鎖

脂肪酸といった脂質部分が TLR4/MD2複合体への結

令,それに続くシグナルのスイッチ ･オンやオフに重要

であることが明らかとなった｡敗血症の治療薬開発が期

待されているo

LPSは 0特異多糖,コア多糖およびリピドAからな

るリポ多糖であるが,種々の糖鎖の生合成中間体を含む

- 4

オレオサイエンス 第 9巷第 3号 (2009) 87

リポ多糖 (LPS)

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リピドA(agonist) リピドA葉緑体 (antagonist)

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AViipLP JrecursoraAdiipL dl lnaogiipdeSh iparo･R sL dAA60pounCom60 d4 UnOC Dom dE5513

),大腸菌リピドA,およびリピドA類縁体の構造(l リポ多糖 S

(

PL

P)lFg 3｡完全長 L Sと最小単位のコア

lgF

Rた,リピドAが TL

と,CD14依存的に細胞内に取 り込まれることも分かっ

4/MD2/CD14複合体に結合する混合物である

P

Re-

多糖-リピドAからなる最小 L

最小 LPS (

Sの活性を比較すると,

LPS)に高い活性が認められ,完全長 n1tueokaneoたoK らはフラボノイドの llが

1J｡血 シグナル伝達だけでなくラフト形成も抑制することを示)

lntquerce と

SPL S( SPL- )の活性は著しく低いものであった

4

PP液中の LSは LS結合タンパク質

珊胞表面に発現 した膜塑 CD14あるいは可溶性 CD1

PBL( )に捕捉され, Pした11'o井上らは L Sをリポソームに取 り込んでマク

｡tpkiN do

P

P)5

ロファージを刺激すると,L Sは細胞内に取 り込まれ,

MyD88非依存経路のみを活性化するという現象を認め

ている 1｡細胞内の L Sは -l ereee

によっても認識される1

4s(cD1)に結合する｡L

複合体に結合することによりシグナルが伝達される｡

C/SP /D14複合体が TLR4MD2

r(NLR)

NLIiは中央に de-ll teoCItn4RTL

存経路と非依存経路に分けられる

/MD2複合体を解 したシグナル伝達は.MyD88依 0)6

llOginidnb go me loOlZtalr ndman rNOD)をもつ細胞内)lF(g 4oMyD88依

α一tacora,

x-

Iecrostu(

存径路では ,NF IBが活性化 され,腺癌壊死因子

morn Sf TNF )などのサイ トカイン N do

タンパ ク質であ り,Nodlはムラ ミルシペ プチ ド

2はジアミノピメリン酸を含む部分を認(MDP)を

do

do識する⊂N lは非血球系細胞に発現 し

分に反応するL 2はマクロファージや好中球に発現,N

環境残留性成産生が起こる｡MyD88非依存経路の活性化によりイン

R4,

8,),

2C.6 Ca.

l

C

ヒト単球上ではラフトが形成され CD1 TL 4に加えて

CDlb (CR3 CD1

D1 D3

16,,CD55 (DAF)CD3 CD8,

N dodoし,病原菌の除去に役立っている｡N lや 2は生

体防御において補助的な役割を果たしているにすぎない

D62が会合することが知られている｡ま が,その様能低下型遺伝子多型ではクローン病やアレル

オレオサイエンス 亮 9巻亮 3号 (2009)

ヒトA の三次元構造Dt ヒト仙D2/りピドA搾合体の三次元構造

∴ 3( .

/4Rlg4 TL MD2を介 Lたシケナル伝達経路F

92 ヒトMD2の 3次元構造,およびヒトMD2/リピド1F

Dy"⊥ 巴 ⊥⊂土

粁

Ⅴ̂ Oh複合体の3次元構造 L ら,StaⅠ )杏7002(icence

uFiBBDy" e dem

の深い大きなボケノトがあり,左上と右下部位が親

水性部分,ポケットの内側にミリスチン酸が埋め込 OtlblB Ihn,Lr rOfNF l SnaekI,BI,k- KE Bk RI; AK, まjLる｡ (右)'ヒトMD2/リピドIVA複合体の3次元構造 .

lSnaeltocae1 trecepor-B L,Pf Ltacor,

m1 ass dkPS D

lteguaory ,n,trlnldnb-

r

gpO eJ MAL MyFm,RI; -

中央部分のポト ′,トにリビドIVAが結合しているo imve,;itroend taapor-88 Jkep My hlD88 dd -laff teren脂肪酸 4分枝が完全に埋め込まれている｡

-

l dtassocae

Bk.TAB,TARi lnJdnb g p len〔Or ;TAR, -torl SnaeVtaeltacFp-GT dk T,T;BK f-amANK(TRAF l-

m-1yme -ber NF-d3a YtlVltc トb lngldn-kerecepll-RTllo,Ll Ttrecepor,lLI/ETllo,IT;lSnaek

FF

tacor,

Jd llnuc

itocael lecue

-trecepord tapod t tngaaporproe

-,ltreaeltna

N-lu

Ftor,

do

TE TNF ass dfTRI d a rmo ,TRI,TImaイL mL ml g工

TRAM -R

β.N

より,過剰量の TNF-αが全身的に放出されるとサイ ト

カイン嵐が生じる｡あらゆる場所で嵐の威力が発揮され

ると,全身的に炎症が誘導され,播種性血管内凝臥 全

身性炎症応答症候群 )IS( RS,多臓器不全が起こり,最

Re 終的には敗血症性ショノクとなる｡

lTPLSfDrr｣ 3 スフィンゴ糖脂質による和胞の活性化

J㌻⊂垂□H■

Ga-CerGla-αdcera

海綿から分離 された糖脂質をもとに α

mle( )が化学合成された｡α lC

-l ltgaacosy-Hb tu re e

RougSPL

buer

tS:(

lFg3 リポ多糖の構造模式図と電気株数パターン (

A) mooh型- S( h塑L

リビトAからなるoR

められるoH らは てマクロファージを活性化するが,S

ギー と関連 性 がある こ と が 示 唆 され る よ うにな っ

erは

ナチュラルキラー T (NKT)細胞の強力なリガンドで一部改変)

SPL- )と種々の SPSPL冗-( lrrJ構造｡S PL- Sは 0特異多糖-コア多糖- あり,がん治療,アレルギーなど免疫学的な治療-の適

用が検討されている｡NKT細胞は通常の T細胞と異なPL- Sで糖鎖が最も短いのが

PLRe- Sであるo(B)S PL- Sの電気(水動バターンで

は,栃錦0)生合成の色々な段階でラダ-状O) り,限られた抗原分子を認識する自然免疫に属する T-パターPLRe- Sは原再近くに認ンとなるD糖鎖が最も短い 細胞群であるO樹状細胞に発現 した主要組織適合遺伝子

/4RPLRe- Sが TL MD2を介し(MHC)のクラス Ⅰに類似 した CDld分子に糖複合体PL- Sの作用は

弱いことを示した｡ CeGla-α( r)が結合するoNKT細胞は tn

4

IVna

8J-

na

α1.ヒ トでは Ⅴα2

脂質

TCRα鎖 4(マウスでは Ⅴα1 -

-8Jα1 4やイン

た1) ターフェロン γ(IFN-Y) といったサイ トカインを産生7,, )で糖脂質 /CDld複合体を認識 し,礼

PL Sは微量で発熱などの生体反応を惹起し.種々の細 する｡通常の CD4+T細胞はそのサイ トカイン産生性か

P

胞に作用することで生体防御磯橋 を活性化する｡ しか

し,LSが大量に遊離し,全身の細胞を刺激することに (

ら,ヘルパー T細胞 1型

Th -

(Thl)とヘルパー T細胞 2

γなどのサイ トカ型 Z)に分けられるoThlは m

-L(

88

2

β 凸

Y p 全h芸慧 :;Tl票F

エンドトキシンシ ケ Tト c昨依存度路も存在)= (N L

Flg5 NKT細胞活性化を介した新たなエンドトキシンショックモテ◆ル α-GalCerによって NKT和胞が活性化され,IFN-γとCD40Lによってマクロ77-ジが 舌ヾ性化されるOこの状態で感染によってLPS刺激を受けると全身で大量の TNF-αが産生され,シヨyウが誘導されるOまた,TNF-α非依存経路も存在するっ

インを産生し,Th2は IL-4などのサ イトカインを産生

する｡NKT細胞は限られたリガンドである α-GalCerを

認識する (あるいは cr-GalCerで刺激される)と,Thュ

と ThZの双方のサイトカインを産生することができる｡

NKT細胞の強力なリガンドである α-GalCerのセラミド

と脂肪酸の炭素鎖長を短 くした OCHは NKT細胞を刺

激し優先的に IL4を産生させるOすなわち.αGle- -aCr

のセラミドと脂肪酸の炭素数を変化させることにより細

胞の認識 とその後の応答が異なることが明 らかにされ

た｡OCH は IL-12産生 を抑制 し,その結果 として

IFN-γ産生も抑制される,,すなわち.OCHは Th2への

シフ トを誘導することができるので,免疫状態が Thl

にシフトしたために生じる自己免疫疾患の改善に役立つ

ことが予想できる｡ また,ワクチン-の応用も考えられ

ている18)o

crGlCr-a e は強力な NKT細胞のリガンドであり,投与

するとサイトカインが産生され,免疫系が活性化されるo

Lたがって,α-GalCer投与によりIFN-γ産生が起こる

とマクロ77-ジが活性化 される｡一般に M bou乙S

BCG生菌,P acnes死菌などで感作されるとIFN-γ産

生が誘導され.マクロファージなと免疫系が強力に賦活

化される,このような状態になった動物に LPSを投与

すると多量の TNF-αが産生され,7時間-2日以内に

ショックで死亡する｡いわゆるエンドトキシンショック

が誘導される｡滝本 らは α-GalCerも同じように免疫系

を強力に賦活することに着目し,マウスを α-GalCerで

前 感作 し次 い で ネ ズ ミチ フス菌 (Salmonella

tJJP L 'u rA)で感染すると,あるいは LPSを投Vhmu7m aO

与すると TNF-α依存的にショック死が誘導されること

を見出した19)｡この現象は横地らのグループも認めてお

り20J,新 しいショックモデルとなることが示唆された｡

オレオサイ=ンス 第 9巻第 3号 (2OOgJ 89

井上 らは α-GalCerで前感作 LLPS投与で誘導される

ショック死が LPSを授与する前にエリスロマイシン誘

導体で処理することによりブロックできることを見出し

ている21 - aCrに関する総説は多 く出されている)OαGle

ので参照されたい｡

環境土壌細菌である Sph乙ngOmOTlaS属細菌の細胞壁

はグラム陰性菌であるが,細胞壁構成成分が LPSでは

なく,ス7 1ンゴ糖脂質 (lcshnOlll,S)に置gyoplg pdGL

き換わっている｡Ka hraらは ShTTgmOLS属細菌waa p 7O 'a

のスフィンゴ糖脂質について長年研究 してきたっ2006

年,米国の 2つの研究グJt,-プは,Sphmgomonas属細

菌由来の GS (Lが NlT細胞の天然のリガンドであること

を Natr誌に発表 した 3っわれわれはそれより以読ue 222ノ

か ら,川原 らと紀文フー ドケミファが調製 した種々の

GSLを用いて免疫系に作用することを検討 してお り,

GSLが TLR4を刺激するだけでなく,NKT抑胞のリガ

ンドであ り,抗がん性,抗ウイルス性などを有する物質

であることを発見 し,特許出願 していた｡GSL-1 (S

pa cmOLL) L6と G L7L ･/(iua)uL bIS,GS - S - S Ja7)kye,

GSL8とGS- S T Th) L1 S-ll(- L9L mttCl,GS-0とGL P

macIglaLu) S-2と GL1 S tT･-TOOtbds,および GL1 S-3r e

rae)の 9種類の化学組成と生物活性を比較した｡GSL l,

(GIcAlであり,GSL-7,GSL-9,GSL-ll,GSL-13の

構成糖はガラクツロン酸 (a (l )GlA)である Fg6｡滝本

らは α-GIcACer型 GSLと α-GalACer型 GSLの NKT

細胞の活性化活性を比較 し,α-GIcACer型 GSLの方が

活性化能は高いことを示した24'｡シヒドロスフィンゴシ

ンは C1810,CZO 1,C21cyclopropaneの 3種類であ

り, そ の組 成 比 は南榎 に より異 な って い た L,S

yaohJJa S1 αGlACr L)の組成ntuVe由来の G L7(-a e型 GS

比は C18 0 (93%),C20 1 (245%),C2lcycLo-

pT･ae (660a e7a L1Cpn 2/)であった｡S tT.e由来の GS -3

(α-GalACer型 GSL)の組 成比 は C18 0 (not

detectable),C20.1 (740%),C21cyclopropane

(260%)であった｡久保田らは GSL17と GSL-13の活

性を比較し,C21cyclopropaneが多い GSL-7の NKT

細胞,NK細胞.樹状細胞,マクロファージに対する作

用は,C20 1が多い GSL-13のものより高いことを示

した25),,これ らの結果は C20:1よりも czlcvclo-

propaneの方が NKT細胞の活性化に適しており,ジヒ

ドロスフィンゴシンの組成比が菌種により異なるので

sphLngOmOnaS属細菌の免疫系に及ぼす作用も菌種によ

り異なることが示 されたoKlnJVOらも C21cyclo-

propaneをもつ GSLの作用について報告した26)0

GSLは水に溶けないので免疫系の細胞と接触させるた

7 -

I C

オレオサイエンス 第 9巷第 3号

叫

9)()0(2

A. (tLU呈 l･NjI

:Do s .IRe a .

GSL-,,, 0 1 GSL1,,l 1168 1, 2 7 9l, 3

GSLrPql

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dFmGSCD"書T qq

Fl H感受性リポソーム/スフィンゴ糖脂質 (S)にg7 p GLよるNKT細胞の活性化

L loo lm8 1ロ800至 E 喜 I,me, Gi (l"

==

):(A 異なるリボソ･-ムによるIFN-γ産生の違い,蕊

(ち):用量依存性,(C):電顕写真

リポソームは.溶媒で可溶化したものより,また DOPE

J とコレステロールで作製したリポソームより著しく活性

が高いこと,リポソーム型 GSLは細胞に取 り込まれて

C18

D. NKT ,NK脂質は 細胞 細胞,樹状細胞.マクロファー

5I 3J bOEmap

lccy o1:

IISLLC

2活性化することが示された

hlllSlCn

S･

S.

0 L-

0:

y 1y 7 3kLL

C20 C21 からlateend〔)someで壊され,NKT祁】胞や樹状細胞を

7lL,GSL-7などスフィンゴ糖

ジなどの免疫系の細胞を活性化することにより免疫構能

9.

Sp

1832

7D 3

Og

201 2

LltirO(%) を高めることができるOこれらの糖脂質は B16-FIOメloyc1c

66.

60

6329

245 2 227 444

72 ラノーマ腺癌の増殖を抑制すること,マウスサ イトメガGS

GSL6 ロウイルスに対する抵抗性を付与することから,スフィae

ae

llqE,

Jj

10

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GSL7 ya1'. ンゴ糖脂質は化粧品の単なる素材として利用するだけなLGS 8-

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く,楼能性のある糖脂質として利用できるものと考えて9-SLG trClIEL/S.w i 0 260

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1-0 S.mlIblId〝/ogcrq dS 4 結核菌糖脂質による細胞の活性化

GSL112 0 (6】 74

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属細菌由来の GSLの構造

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0 結核は今なお世界で最も多くの人が雁息している感染e

症である｡日本では結核は過去の感染症とみなされた時7TFl plg6 S

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鎖g

横風 )主な脂肪酸, (D)スフィンゴシンの組成比

こと,すべての抗結核薬に耐性を示す ｢スーパー結核

菌｣も出現したこと,BCG生菌による予防接種が成人

めには適当な溶媒で可溶化することが必要であるo井上 の肺結核の予防に結びつかないことなど,いくつかの問

らは,ラメラ構造をもつリポソームに GSL-7を組み込 題が浮かび上がり,結核への対応が求められているL,結

C rteIcみ,NKT細胞の活性を IFN-γ産生を指標にして調べた 核菌 (Mycob Lum beCu S) とは別に,MACsLlotu T･

-d(Flg 7)DpH感受性の 12, leio oyl- -glysn ce0r- Phols31 rLm aU mLutzte(Mycobac ･aTtln- cellu x)と呼lere compla

dy e anhtl-ltpha mLla'c ne (DOPE) -2,と 1 d l-'clelD y ばれる抗酸菌による感染症もある｡IiⅠⅤに感染すると

mOnlnla3- tellntr hy mln -P10pane (DOTAP)で作製した CD4T細胞が減少し,やがて AIDSを発症する｡HIV

W'LO)セラミド構嵐 期もあったが,欧米先進国と比べて結核の発症率が高い

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第 9巷第 3号 19オレオサイエンス

感染によりCD4T細胞が減少すると.CD4Tが防御応 M ltycoaes-α

答に重要な役割を果たしている疾患に感染 しやす くな 3(CH2).7/念 -(cH,'.4-忠 -(cH2)ll-碑

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CH3-下に伴って発症するようになる｡

結核菌は細胞壁に多量の脂質を含み,酸に抵抗性を示

すことから抗酸菌といわれ 細胞内で増殖する典型的な

細胞内寄生,轟D]菌である｡通常の和菌であればマクロ

GH3 H0ファージなどの食細胞に取り込まれると,取 り込んだ食

cHHH'C2Mh lleoxymycoaes

.朴 (7aH3c21念-c21-H)5 (H',碑/̀ COOHHc2nH'c3me,hpagoso(脂 P)と殺菌作用のあるリソソーム -lyso( cme

される｡結核菌の強毒株表層にはマンノースが糖脂質の

表面に発現しているので,マンノース結合レクチンが結 cH-勺蕊(-i.5-｡H7､芯cCOO,CH33,隻() HH22Onlso Lfus-p( )が起こり,殺菌 ･消化,L)との融合

核菌に結合した後に食細胞に取り込まれるか,結核菌表 lFg8 代表的なミコ-J,t因の構造

層のマンノースを直接マクロファージ表面のマンノース)telB)OilCnyhl dtreaoseTDM (

受容体が認識 し,結核菌を細胞内に取 り込む｡すなわ CHち,結核菌はマクロファージに積極的に取 り込まれる仕 l〔C2Hわ組みをもっている｡それは結核菌表層に存在する')ポア ｡(ノnHHH)TIHHOCHCH,(CCCLrICCCラビノマンナン ( ma LAM)などの糖nnan,lOnllOlbpaa

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L脂質が,マクロファージの細胞質で起こる 融合をp-

阻止するため,結核菌はマクロファージが持つ殺菌機構

から回避することができ食胸内の酸性化を防御するOま H 頑 oHH払

た,酸性になっても酸に抵抗性を示すので快適な住居に CH=CHCH2O(()CCCCCoHHHHl住む状態 となり結核菌は食胞内で増殖する｡LAM ば rlrr】Z )llCヨrH

CH-yllOudlh htpospa Oにアラビノマンナン結合したものでltlS

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｡結核菌や BCGでは α-ミコール酸,ケ トミ

l LtaeLLj=ylmSdeL)hlrea TMD)の構造 ありリン脂質の 1種である｡末端にマンノースが結合し

)(た Ma LAM は強毒株に認められ,マンノースが食細 Flg 8

胞への侵入に重要な役割を果たしているのもよく理解で コール酸,メトキシミコール酸であり,MAC群では α-

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ミコール酸,ケトミコール酸,ジェステルミコール酸でOndlhtspaきるOP yll'hc i0ptlSOlにマンナンが結合 した 1 -

n (LM)は TLR2を介してマクロファージを活 ある｡結核菌のワックス成分として複数個のメチル側鎖nna

かTLR性化するOヒトマクロ771 シ を介して活性化-

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にも多メチル分枝脂肪酸が存在し,フェノール糖脂質や

dlciSOIcoce ca )があるO他をもつミコセロジン酸

taされるとビタミンD受容体や VlmlnD

遺伝子が活性化され,抗菌ペプチ トであるカテリシジン スルホリピドなどの構成脂肪酸 となっている｡また,

の発現を促進し細胞内の結核菌を殺菌する28)｡ーア71)カ C19メチル分枝脂肪酸であるツベルクロステアl)ン酸も

hd lyroxyase-1-

存在する｡コー ト ファクターと呼ばれる TDM は細胞5系米国人は 2

カテ 1)シジンmRNAの生合成が低下し,結核感染に感 壁表層に存在するミコール酸含有糖脂質であり,肉芽腫

受性となる｡結接が蔓延していた時代に結核を発症する 形成など病原性と密接に関連し,免疫系の細胞に作用す

と紫外線の多い高原のサナ トリウムで治療したのも理に ることがよく知られているoTDM はマウスに致死毒性

tahd lyroxyv- mln Dレベルが低いので,

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(do ococcz

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適ったことだったといえよう｡ を示すが,非病原性の ミコバクテリア,N

Rh tsにも存在す る

Rh 属細菌のミコール酸炭素鎖は C3

7cao dLa,

結核菌にはミコール酸という高等動物に存在しない脂 o)Frg 9 oN c 7adla,

～C60位肪酸が存在し,ミコール酸含有脂質が結核菌の病原性と

)42-21C( -C90と比深 く関わっている｡α位に長鎖アルキル分枝

をもち,主鎖は著しく長い炭素鎖

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であり,結核菌のミコール酸の炭素鎖の C8

C7-9)をもつ脂 べると短い｡Yaoらは TDMがアジュバント活性,マ

肪酸であり,二重結合,メチル側組やメトキシ基.カル クロファージ活性化能,抗腫癌性,非特異的感染抵抗性

-NFボニル基,シクロプロパン環,分子内エステルなどが付 の誘導.血管新生作用,TNF-αや I γなとのサイト

加した構造をもち,分子種は蘭種によって異なっている カイン産生など多 くの免疫薬理活性を示すことを示し

009)(292 オレオサイエンス 第 9巷第 3号

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た｡また,Yanoらは.活動性結核患者では TDM に対

する抗体が産生されることから,結核の診断に糖脂質に

肘する抗体価を測定することを提唱し,糖脂質に対する

抗体産生から血清診断が可能なことを示した2930㌧ TDM

はマウスの自然免疫系を刺激することができるが,前述

のようにマウスには CDlb分子が存在しないためヒトで

認められている TDM に肘する T細胞応答が誘導されな

いo Lたがって,マウスでは TDMに対す る抗体応答は

認められず,TDMで誘導される肺肉芽腫は T細胞が関

与 しないので TNF-α依存性の一過性のものであ

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ウ球菌にコー トし,ツベルクリン反応陽性の健常人の末

梢血単球を用いてその作用について比較 した 型菌｡4

GPL L 蘭GPLは 融合を阻止したが,9型 は抑制しなp-

CD3 T 菌GPLかった｡抗 抗体による 細胞応答も 型 は4

,9 GPL抑制したが 型菌 の作戸別ま弱かっ ㌧ したがっ!= 33

,AIS MACて D 末期における 合併症はさらに生体防御

｡Sh能を抑制させることが示唆された らは 型薗4maa

GPLから糖鎖を除去すると抑制作用は消失すること,捕

体レセプターを介した貧食は抑制しないが,マンノース

L受容体を介した貧食を抑制すること 融合における.p-

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(GldLlpdotl PL)の構造

1)

シなとの細胞群で認識されサイ トカイン産生を誘導す

る3 ｡また TDMはマウス TLR2を介してマクロファー lreaye osnd omean la′c/+;aenitg lとC mDdunk S Jll maeI

'Dが GPLに抑制されることを明らかにしたN

2-る3 aTDM をと-ズにコー トして投与しても肉芽腫形

成が誘導されるoヒトCDlbトランスジェニックマウス

が作製できれば今まで認められなかった糖脂質に対する

T細胞応答が誘導されうる｡われわれは CDlbが存在す

るモルモットのサイトカインIL-12とIFN-γの租換体を

作製し,それぞれに付する単クローン性抗体を作製し,

5 おわりに

代表的な細菌糖脂質と生体との関わりについて述べた

が,微生物と人間との関わりのほんの一部に過ぎない｡

嘱乳動物の細胞内の出来事で,タイトルの ｢生体防御と

油脂 一 脂肪酸,糖脂質,リン脂質と免疫機能 -｣に関

ISEL Aによる測定系を作製した｡今までモルモットは

結核のモデル動物であったが,解析するツールがほとん

どなかったのでこれらを利用して糖脂質に対する免疫応

連するアラキドン酸カスケード,T細胞や B細胞の細胞

rocelylgCyla内シグナル伝達における d l(DAG)なども

取 り扱 う事柄であるが,ここでは省略 した｡マクロ

答の解析が可能となった｡ ファージが TLRを介して微生物由来の糖脂質やリン脂

ldltep】coy

(G

非結核性抗酸菌である MACには g p dollP

PL)と呼ばれる糖脂質が存在し,糖鎖の違いによっ 自然免疫に関与しているO逆に抑制的に働 く脂質の存在

質によって活性化され,種々のサイトカインを産生し,

て血清型が決められる (Flg 10)｡血清型 4型菌は AIDS も知られているOアゴニストの糖脂質とアンタゴニス ト

末期の合併症としてしばしば感染するOマクロファージ 間の細胞受容体への結合と多重化の違いについてもホッ

の貧食に及ぼす GPLの作用を調べるため,GPLをプド トな領域であるO本稿が生体防御と脂質の理解に多少な

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シンショノク エンドトキシン研究 8 自然免疫の最前

線,日本エンドトキシン研究会他編集,医学図書出版,

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