CTD 第2 部 - 医薬品医療機器総合機構...MN Multiples of normal 正常値の倍数 MRI Magnetic resonance imaging 磁気共鳴映像法 MMRM Mixed-effects model repeated

ベラグルセラーゼアルファ（遺伝子組換え） 2.5 臨床に関する概括評価

Shire Confidential 1

ベラグルセラーゼアルファ（遺伝子組換え）

製造販売承認申請

CTD 第 2 部

2.5 臨床に関する概括評価

シャイアー・ジャパン株式会社



目次

略語表 ...........................................................................................................................................5

2.5.1 製品開発の根拠 ...............................................................................................................8

2.5.1.1 緒言及び疾患の背景............................................................................................8

2.5.1.2 臨床開発プログラム............................................................................................9

2.5.1.2.1 臨床試験概要 ............................................................................................9

2.5.1.2.2 臨床試験で用いた製剤の概要 ..............................................................13

2.5.1.2.3 現在の研究手法との一致点 ..................................................................13

2.5.1.2.4 規制当局によるガイダンス及び助言 ..................................................13

2.5.1.2.4.1 海外当局によるガイダンス及び助言................................................14

2.5.1.2.4.2 日本の薬事当局によるガイダンス及び助言....................................14

2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価 .....................................................................................16

2.5.3 臨床薬理に関する概括評価 .........................................................................................17

2.5.3.1 薬物動態 .............................................................................................................17

2.5.3.1.1 非日本人患者における薬物動態 ..........................................................17

2.5.3.1.2 日本人患者における薬物動態 ..............................................................19

2.5.3.1.3 日本人と非日本人の薬物動態の比較 ..................................................20

2.5.3.1.4 抗ベラグルセラーゼアルファ抗体の薬物動態への影響 .................24

2.5.3.2 薬力学 .................................................................................................................24

2.5.3.3 結論 .....................................................................................................................24

2.5.4 有効性の概括評価 .........................................................................................................25

2.5.4.1 試験デザイン .....................................................................................................25

2.5.4.2 有効性エンドポイント......................................................................................25

2.5.4.3 試験対象 .............................................................................................................29

2.5.4.4 統計解析方法 .....................................................................................................30

2.5.4.5 コンプライアンス .............................................................................................33

2.5.4.6 ヒトにおける用量設定......................................................................................35

2.5.4.7 有効性に関する結果..........................................................................................36

2.5.4.7.1 治療歴のない患者における有効性評価 ..............................................36

2.5.4.7.2 副次的評価項目による有効性評価 ......................................................37

2.5.4.7.2.1 治療歴のない患者 ...............................................................................37

2.5.4.7.2.2 イミグルセラーゼ治療から VPRIV 治療に切替えた患者 ..............39

2.5.4.7.3 有効性のサブグループ解析 ..................................................................40

2.5.4.7.3.1 年齢、性別及びゴーシェ病の病型別の有効性解析........................41

2.5.4.7.3.2 日本人における有効性 .......................................................................42



2.5.4.7.3.3 ゴーシェ病の遺伝子型及び臨床型....................................................44

2.5.4.8 変化までの時間 .................................................................................................44

2.5.4.9 長期的な効果の維持..........................................................................................44

2.5.4.9.1 ヘモグロビン濃度、血小板数、肝容積及び脾容積の維持効果.......45

2.5.4.9.1.1 TKT025 試験.........................................................................................45

2.5.4.9.1.2 HGT-GCB-044 試験 .............................................................................46

2.5.4.9.2 長期継続治療によるベネフィット ......................................................52

2.5.4.9.2.1 骨密度 ...................................................................................................52

2.5.4.9.2.2 骨髄の脂質蓄積 ...................................................................................54

2.5.4.9.2.3 成長（身長） .......................................................................................54

2.5.4.9.2.4 神経学的評価 .......................................................................................54

2.5.4.10 有効性の結論 .....................................................................................................55

2.5.5 安全性の概括評価 .........................................................................................................59

2.5.5.1 安全性評価計画 .................................................................................................59

2.5.5.2 安全性に関する非臨床試験の情報..................................................................59

2.5.5.3 医薬品の曝露 .....................................................................................................59

2.5.5.4 有害事象 .............................................................................................................61

2.5.5.4.1 頻度が高い有害事象 ..............................................................................64

2.5.5.4.1.1 頻度が高い有害事象―未治療患者 (TKT025, TKT032 及び HGT-

GCB-039) ..............................................................................................64

2.5.5.4.1.2 頻度が高い有害事象―切替え患者（TKT034 及び HGT-GCB-

087 試験) ...............................................................................................65

2.5.5.4.1.3 頻度が高い有害事象―継続試験........................................................65

2.5.5.4.1.4 頻度が高い有害事象―その他の試験 (HGT-GCB-058 試験) ..........65

2.5.5.4.1.5 治験薬と関連のある有害事象 ...........................................................65

2.5.5.4.1.6 有害事象–Infusion-related Adverse Events..........................................67

2.5.5.4.2 部分患者集団の有害事象 ......................................................................68

2.5.5.4.2.1 年齢別の有害事象 ...............................................................................69

2.5.5.4.2.2 男女別の有害事象 ...............................................................................70

2.5.5.4.2.3 遺伝子型別の有害事象 .......................................................................71

2.5.5.4.2.4 ゴーシェ病の臨床型別の有害事象....................................................71

2.5.5.4.2.5 ゴーシェ病治療の有無による有害事象............................................71

2.5.5.4.3 有害事象発現までの時間 ......................................................................72

2.5.5.4.4 中止に至った有害事象 ..........................................................................72

2.5.5.4.5 長期投与時の有害事象 ..........................................................................73

2.5.5.5 副作用(医薬品副作用).......................................................................................73

2.5.5.6 他の治療薬との有害事象の比較......................................................................74



2.5.5.7 死亡その他の重篤な有害事象と臨床的に重要な有害事象 ..........................74

2.5.5.7.1 死亡 ..........................................................................................................74

2.5.5.7.2 その他の重篤有害事象 ..........................................................................75

2.5.5.8 臨床検査値、バイタルサイン、他の安全性評価..........................................75

2.5.5.8.1 臨床検査値異常、バイタルサイン及び身体所見 ..............................75

2.5.5.8.2 抗ベラグルセラーゼアルファ抗体 .....................................................76

2.5.5.9 心電図に対する潜在的影響..............................................................................76

2.5.5.10 特別な患者集団及び状況下における安全性..................................................77

2.5.5.10.1 3 型ゴーシェ病 .......................................................................................77

2.5.5.10.2 妊娠 ..........................................................................................................77

2.5.5.10.2.1 妊娠及び授乳時の使用（妊娠及び投与中の男性患者のパート

ナーの妊娠） .......................................................................................77

2.5.5.10.2.2 臨床試験データ ...................................................................................77

2.5.5.10.2.3 市販後の経験 .......................................................................................77

2.5.5.11 薬物相互作用 .....................................................................................................78

2.5.5.12 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ......................78

2.5.5.13 市販後データ .....................................................................................................78

2.5.5.14 安全性の結論 .....................................................................................................79

2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論 .........................................................................82

2.5.6.1 日本における疾患と治療の概観......................................................................82

2.5.6.2 日本人患者におけるリスク・ベネフィット..................................................83

2.5.6.3 効能･効果及び用法・用法の設定根拠............................................................85

2.5.6.3.1 効能・効果（案）の設定理由 ..............................................................85

2.5.6.3.2 用法・用量（案）の設定根拠 ..............................................................85

2.5.6.4 使用上の注意案の設定根拠..............................................................................85

2.5.6.5 他の治療方法とのベネフィット・リスクの比較..........................................86

2.5.6.5.1 比較対照試験(HGT-GCB-039)の結果...................................................86

2.5.6.5.1.1 日本の添付文書を含むイミグルセラーゼの文献考察....................87

2.5.6.6 ベネフィット・リスクの結論..........................................................................89

2.5.7 参考文献.........................................................................................................................90



略語表

ADR Adverse drug reaction 薬物有害反応

AE Adverse event 有害事象

AUC Area under the serum concentration-time curve

濃度時間曲線下面積

AUC0-∞ Area under the serum concentration-time curve from time zero to infinity

時間 0 から無限時間まで外挿した濃度

時間曲線下面積

AUC0-last Area under the serum concentration-time curve from time zero to infinity

時間 0 から終測定時点までの濃度時

間曲線下面積

BMB Bone marrow burden 骨髄の脂質蓄積

BMD Bone mineral density 骨密度

BW Body weight 体重

CCDS Company Core Data Sheet 企業中核データシート

CCL18 Chemokine (C-C motif) ligand 18 ケモカイン（C-C モチーフ）リガンド18

CHQ, PF50 Child health questionnaire - Parent form 50

小児健康アンケート

CI Confidence interval 信頼区間

CIOMS Council for International Organization of Medical Sciences

国際医学団体協議会

CL Systemic clearance クリアランス

Cmax Maximum drug concentration 大薬物濃度

CRF Case report form 症例報告書

CSR Clinical study report 治験総括報告書

CTx Type I collagen cross-linked C-telopeptide

I 型コラーゲン架橋 C-テロペプチド

DXA Dual-energy x-ray absorptiometry 二重 X 線吸収測定法

ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay 酵素免疫測定法

EMA European Medicines Evaluation Agency

欧州医薬品庁

ERT Enzyme replacement therapy 酵素補充療法

EU European Union 欧州連合

FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局

GCP Good Clinical Practice 医薬品の臨床試験の実施の基準に関す

る省令

GMP Good Manufacturing Practice 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び

品質管理の基準に関する省令

ICH

International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

日米欧医薬品規制ハーモナイゼーショ

ン国際会議

IEC Independent ethics committee 独立倫理委員会

IMI Imigluserase イミグルセラーゼ

IRB Institutional review board 治験審査委員会

ITT Intent-to-treat 治療意図に基づく集団、有効性解析対

象集団



MN Multiples of normal 正常値の倍数

MRI Magnetic resonance imaging 磁気共鳴映像法

MMRM Mixed-effects model repeated measure繰り返し測定値に関する混合効果モデ

ル

MRT Mean residence time 平均滞留時間

NOAEL No observed adverse effect level 大無毒性量

NPU Named-patient compassionate use 限定患者に対する特別使用プログラム

NTx Type I collagen cross-linked N-telopeptide

I 型コラーゲン架橋 N-テロペプチド

PK Pharmacokinetics 薬物動態

PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

独立行政法人医薬品医療機器総合機構

SAE Serious adverse event 重篤な有害事象

SD Standard deviation 標準偏差

SE Standard error 標準誤差

SF-36 Short form - 36 健康状態調査票

Shire HGT Shire Human Genetic Therapies Shire Human Genetic Therapies, Inc.（本

剤の製造業者）

t1/2 Apparent terminal-phase disposition half-life

見かけの消失相半減期

TEAE Treatment-emergent adverse event 試験治療下で発現した有害事象

Tmax Time of Cmax 高血中濃度到達時間

VELA Velagluserase alfa 本剤略称（一般名）

VPRIV VPRIV 本剤略称（ブランド名）

Vss (%BW)

Steady-state volume of distribution (%BW)

体重で補正した Vss

WHO World Health Organization 世界保健機関



定義

小児患者 2～17歳の患者成人患者 18歳以上の患者未治療患者 1型ゴーシェ病に対する酵素補充療法（ERT）を一度も受けて

いない患者、又はERTを受けていない期間が長い［試験開始前

12又は30箇月間（試験により異なる）はERTを受けていない］

患者切替え患者一定用量のイミグルセラーゼによるERTの下でヘモグロビン濃

度及び血小板数が安定しており、同用量のVPRIVに切替えた患

者（TKT034試験）、又はこれまでイミグルセラーゼを投与さ

れてきて、継続試験（HGT-GCB-044）若しくは治療プロトコー

ル（HGT-GCB-058）で同用量のVPRIVに切替えた患者コア試験 1型ゴーシェ病患者における海外のVPRIVの臨床検討のため安

全性及び有効性/臨床活性に関するデータを得る目的で計画され

た試験 OVERALL VELA 当初は TKT032 試験または HGT-GCB-039 試験で VPRIV 群に割

りつけられた未治療患者で、HGT-GCB-044 試験において

VPRIV による治療を続行した患者

IMI → VELA HGT-GCB-039 試験でイミグルセラーゼ群に割りつけられた未

治療患者で、HGT-GCB-044 試験で VPRIV に切替えた患者

034 VELA TKT034 試験においてイミグルセラーゼによる長期 ERT から

VPRIV に切替え、HGT-GCB-044 試験で VPRIV の投与を受けた

患者



2.5.1 製品開発の根拠

2.5.1.1 緒言及び疾患の背景

ゴーシェ病は、β-グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異により、ライソゾーム酵素の活

性が欠損して生じる常染色体劣性疾患である。ベラグルセラーゼアルファは、ライソゾー

ム内で欠損しているグルコセレブロシダーゼ酵素を補充又は置換することによって、蓄積

した基質グルコセレブロシドを減少させ、ゴーシェ病の病理生理を回復させる。

ゴーシェ病患者では、β-グルコセレブロシダーゼ活性が欠損するために、グルコセレブ

ロシドが主にマクロファージに蓄積し、「ゴーシェ細胞」と呼ばれる泡沫細胞が増生する。

臨床像は、ゴーシェ細胞の肝、脾、骨髄、骨格及び肺への分布や蓄積を反映している。肝

臓や脾臓への蓄積はこれらの臓器の腫大を来たす。骨髄への蓄積は、骨のさまざまな異常

や変形、耐え難い急性の骨痛を引き起こす。骨髄への蓄積と脾機能亢進は臨床的に重大な

貧血と血小板減少症に至らせる。

臨床型は、神経症状の有無及び重症度により 3 型に分類される[1]。1 型ゴーシェ病は

も多い臨床型[3]で世界の推定患者数は 30,000 例である[2]。中枢神経系の症状を伴わず、

典型的な症状は肝脾腫、血小板減少症、出血傾向、貧血、代謝亢進、骨症状、成長遅延、

肺症状及びクオリティオブライフの低下等である[4]。2 型ゴーシェ病患者は急速な神経症

状の悪化を呈し、3 型ゴーシェ病の神経症状は 2 型よりは亜急性の経過をたどる。

日本におけるゴーシェ病患者の変異及び表現型の分布は、非日本人集団のものとは異な

っている[5] [6] [7]。日本の 1 型ゴーシェ病患者の一部は、非日本人患者に比べて重症度お

よび進行性が高く、症状の発現が早い。ゴーシェ病での神経保護因子と考えられている

N370S 変異は、日本人患者ではほとんど存在しない。この欠如が、日本で 2 型及び 3 型の

罹患率が高い理由として考えうる。

ゴーシェ病は、わが国においては 2001 年より「ライソゾーム病（ファブリー病を除

く）」として特定疾患治療研究事業の対象疾患に指定されている。また、小児慢性特定疾

患治療研究事業の特定疾患にも「先天代謝異常」の一疾患として指定されている。

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）の特定疾患の疫学に関する研究

班による平成 19 年度報告によると、2003 年から 2006 年度のゴーシェ病受給者は 51 名報

告されていた[8]。また、厚生労働科学研究（子ども家庭総合研究事業）の平成 20 年度報

告[9]によると、平成 20 年 12 月末までのゴーシェ病登録者数は 43 名報告されていた。ゴ

ーシェ病の発生率は 40,000～60,000 に一人と推定されている。



井田ら[10]は、35 例の日本人ゴーシェ病患者の遺伝子型、臨床型及び X 線検査による骨

状態の解析を行った。35 例は日本のゴーシェ病患者数からすると大きな数である。日本人

の 1 型ゴーシェ病患者の骨合併症は共通にみられ、重度で急速に進行する傾向にあった。

20 例(57%) が重度の骨症状を呈しており、虚血壊死、病的骨折及び骨クリーゼを伴う例も

あった。ゴーシェ病の診断を受けてからこれらの骨症状が発現するまでの平均時間は 3 年

6 箇月±4 年 1 箇月であった。このように小児の日本人ゴーシェ病患者では、血液パラメー

タ及び臓器容積の異常に加えて骨症状も一般的である。

日本では海外と異なりゴーシェ病の全型にイミグルセラーゼ（遺伝子組換え）（以下、

イミグルセラーゼ）の適応があり、神経型（2 型及び 3 型）でも症状の進展抑制や神経症

状以外の改善に使用されている。日本人の 1 型ゴーシェ病患者は症状がより重症で進行性

である。本剤は、将来にわたりゴーシェ病患者に治療の選択と安定した継続治療を可能に

するためにも必要性、緊急性は高く、イミグルセラーゼと同様 2 型及び 3 型患者にも適応

が必要である。

田嶋ら[11]は、日本における 3 型ゴーシェ病患者の大部分にあたる 42 例の臨床的特徴に

ついて、診断時から 3 型であった群（A 群、N=24 ）と当初は 1 型と診断され、後に神経症

状の発現で 3 型に診断された群（B 群、N=24）に分け、レトロスペクティブな調査を行っ

た。日本人ゴーシェ病患者には、診断時は 1 型と診断され、後に神経症状の発現で 3 型に

診断される例があるので、3 型ゴーシェ病に関連した遺伝子型をもつ患者には慎重な観察

が必要である。さらに、酵素補充療法自体は疾患の予後改善、あるいは、神経症状の早期

の発症予防には不十分である可能性があるが、神経症状以外の症状には効果的であった。

日本では、本剤と薬理学的に類似した酵素補充療法（アルグルセラーゼ）が 1996 年から

1 型ゴーシェ病治療薬として使用されており、1998 年からは遺伝子組換え技術による酵素

補充療法用製剤（イミグルセラーゼ）がゴーシェ病全型を適応として使用されている[12]

[13]。

2.5.1.2 臨床開発プログラム

2.5.1.2.1 臨床試験概要

Shire 社は、1 型ゴーシェ病患者に対する本剤の隔週静脈内投与の安全性及び有効性を確

立するため、6 件の臨床試験を実施した。第 I/II 相 TKT025 試験、その継続試験である

TKT025EXT 試験、未治療の成人患者及び小児患者を対象とした第 III 相 TKT032 試験及び

HGT-GCB-039 試験、イミグルセラーゼによる酵素補充療法で臨床状態が長期間安定した患



者で治療を VPRIV に切替えた成人及び小児患者を対象とした第 II/III 相試験の TKT034 試

験、3 件の第 II/III 相試験のいずれかの試験を完了した患者の継続試験である HGT-GCB-

044 試験である。本剤は、6 試験で得られた良好なリスク－ベネフィット評価に基づき、海

外では 2013 年 8 月現在米国及び欧州を含め 45 箇国の国と地域で承認されている。米国で

は 2010 年 2 月 26 日、欧州では 2010 年 8 月 26 日に承認を取得した。

日本では、第 III 相 HGT-GCB-087 試験が行われ、2 型及び 3 型を除外しない成人及び小

児の日本人ゴーシェ病患者を対象とした VPRIV の 12 箇月間の安全性と有効性が評価され

ている。

本概要では以下の有効性及び安全性データを提示する。

コア臨床試験－第 I/II/III 相臨床試験の 4 試験（TKT025、TKT032、TKT034 及び HGT-

GCB-039 試験）から得られたデータ

継続試験－TKT025EXT 及び HGT-GCB-044 試験から得られた長期データ

日本における第 III 相試験- 12 箇月投与試験 HGT-GCB-087 から得られた終データ

HGT-GCB-058 試験-米国の承認前に行われた治療プロトコールで安全性評価が行われ

た

有効性解析対象はコア試験 4 試験、継続試験 2 試験及び日本における第 III 相試験の 12

箇月間データであり、HGT-GCB-058 試験は含めていない。また、HGT-GCB-044 試験期間

中に、2 例はゴーシェ病でないことが判明した。この 2 例は、HGT-GCB-039 試験と HGT-

GCB-044 試験の両方で安全性解析対象に含まれているが、HGT-GCB-044 試験の有効性解

析対象には含まれていない。また、HGT-GCB-039 試験の有効性解析対象には含まれている

(参照)。

表 2.5.1-1 に示された試験のほか、Named-patient による Compassionate use 試験として

TKT033 NPU 試験が実施された。HGT-GCB-068 試験は 3 型ゴーシェ病小児患者を対象とし

ており、HGT-GCB-091 試験は、HGT-GCB-087 試験を完了した患者を対象とした継続試験

である。これら 3 試験のデータは本申請資料に含まれていない。

以上の臨床試験については表 2.5.1-1 にまとめた。



表 2.5.1-1 VPRIV の臨床試験の要約

試験の目的試験番号相デザイン対照の種類

試験薬投与量投与経路

被験

者数診断選択

基準投与期間

進捗状況報告書

添付場所コア試験

有効性安全性及び PK

TKT025 I/II 単一施設非盲検

VPRIV 15～60 U/kga 隔週静脈内投与

12 18 歳以上の未治療 1 型ゴーシェ病患者

9 箇月完了終報告書

[5.3.5.2.1]


TKT032 III 多施設共同無作為化二重盲検並行群間対照比較

VPRIV 45 U/kg 又は 60 U/kg 隔週静脈内投与



[5.3.5.1.1]

有効性及び安全性

HGT-GCB-039 III 多施設共同無作為化二重盲検実薬対照（イミグルセラ

ーゼ）対照比較

VPRIV 60 U/kg ｲﾐｸﾞﾙｾﾗｰｾﾞ 60 U/kg 隔週静脈内投与



[5.3.5.1.2]

有効性及び安全性

TKT034 II/III 多施設共同非盲検

VPRIV 15～60 U/kg 隔週静脈内投与

40 ｲﾐｸﾞﾙｾﾗｰｾﾞ治療を受けてい

た 2 歳以上の 1 型ゴーシェ病患者


[5.3.5.2.2]

日本の第 III 相試験

安全性及び有効性

HGT-GCB-087 III 多施設共同非盲検

VPRIV 15 ～60 U/kg 隔週静脈内投与

6 未治療又は長期ｲﾐｸﾞﾙｾﾗｰｾﾞ

治療を受けていた 2 歳以上

の確定診断を受けている日

本人ゴーシェ病患者

12 箇月完了中間報告書及

び終報告書 [5.3.5.2.3] [5.3.5.2.7]



試験の目的試験番号相デザイン対照の種類

試験薬投与量投与経路

被験

者数診断選択

基準投与期間

進捗状況報告書

添付場所継続試験


TKT025 EXT

I/II 多施設共同非盲検継続試験


10 TKT025 試験を完了した患者 VPRIV の市販開始、

患者による参加中

止、又は試験中止の

いずれかまで

完了終報告書

[5.3.5.2.4]

安全性及び有効性

HGT-GCB-044 III 多施設共同非盲検継続試験


95 TKT032、TKT034、又は

HGT-GCB-039 試験を完了し

た 2 歳以上の 1 型ゴーシェ

病患者

VPRIV の市販開始、

患者による参加中

止、又は試験中止の

いずれかまで

完了終報告書

[5.3.5.2.5]

その他の試験

安全性 HGT-GCB-058 III 多施設共同非盲検治療プロ

トコール


211 2 歳以上の 1 型ゴーシェ病患

者（未治療患者及び以前に

イミグルセラーゼによる治

療を受けていた患者）

VPRIV の市販開始、

投与開始から 1 年後

のいずれか早い方

完了終報告書

[5.3.5.2.6]



2.5.1.2.2 臨床試験で用いた製剤の概要

本剤の有効成分（ベラグルセラーゼアルファ（遺伝子組換え））は、遺伝子活性化技術

によりヒト細胞株で産生されるヒトグルコセレブロシダーゼで、約 63kD のモノマー糖タ

ンパク質として分泌され、5 箇所の N-結合型糖鎖部位を有し、うち 4 箇所に糖鎖が結合し

ている。Shire Human Genetic Therapies（以下 Shire 社）は、他にも遺伝子活性化技術を用い

たヒトタンパク質による治療薬を製造し、日本においても承認されている。この製造技術

は、ヒトグルコセレブロシダーゼ遺伝子の上流の特定部位に制御及び構造 DNA 配列を挿

入し、この内因性ヒト遺伝子を活性化することによって、ヒト細胞株でタンパク質を生成

させるものである。天然のグルコセレブロシダーゼは複合型糖鎖を有し多数のシアル酸が

付加された糖タンパク質として発現されるので、標的である貪食細胞にほとんど取り込ま

れない。本剤は主要糖鎖が高マンノース型糖鎖であり、酵素はマンノース受容体を介して

貪食細胞に効率よく取り込まれる。

マスターセルバンクとワーキングセルバンクは、ガイドラインに準拠し生産され、詳細

に特性解析されている。ベラグルセラーゼアルファの原薬は、培地に動物由来原料を用い

ないバイオリアクターで GMP に準拠して製造される。

VPRIV の製剤は、無菌の凍結乾燥製剤で、溶解して希釈し、投与する。

2.5.1.2.3 現在の研究手法との一致点

全ての臨床試験は 21 CFR Part 50、56、312 及び日米 EU 医薬品規制調和国際会議

（ICH）GCP ガイドラインに述べられている医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に従

い実施された。日本の HGT-GCB-087 試験はさらに、薬事法第 14 条「医薬品等の製造販売

の承認」並びに第 80 条の 2「治験の取扱い」、GCP 省令に従い実施されている。これらの

規則及びガイドラインの遵守には、ヘルシンキ宣言に述べられる倫理的原則への遵守も含

まれる。全ての試験プロトコール、改訂したプロトコール、同意説明文書など承認に必要

な資料は、国、地域及び治験実施施設の治験審査委員会（IRB）又は独立倫理委員会

（IEC）で点検され、承認された。治験総括報告書は ICH E3 ガイドライン（治験の総括報

告書の構成と内容に関するガイドラインについて）に従い、作成された。

2.5.1.2.4 規制当局によるガイダンス及び助言

ゴーシェ病の治療薬開発に関するガイドラインはない。



2.5.1.2.4.1 海外当局によるガイダンス及び助言

20**年**月**日、米国 FDA との第 II 相試験終了の会議が行われた。Shire 社は、1 型ゴ

ーシェ病の酵素補充療法に関する VPRIV の有効性・安全性の全般的な評価を助けるための

FDA からの助言に全て従い、第 III 相試験計画を変更し、その後のプロトコールを改訂し

た。20**年**月**には新薬承認申請（NDA）前の会議が行われ、提出予定の NDA が 1 型

ゴーシェ病の酵素補充療法の承認の根拠となることについて FDA からの合意を得た。

VPRIV は米国、EU、日本、オーストラリア及びスイスでオーファンドラッグに指定さ

れている。

VPRIV の開発計画全体に関する FDA との議論に加え、20**年**月**日欧州医薬品庁

（EMA）から第 III 相試験計画について科学的助言を受けた。20**年**月**日に製造販売

承認申請（MAA）前の会議が行われ、20**年**月**日に MAA 申請が提出された。20**

年**月**日にはカナダ保健省と、新薬申請（NDS）会議が行われ、20**年**月**日に

NDS が提出された。他の薬事当局とも VPRIV の各国における承認のためにさまざまな議

論がなされている。

VPRIV は、1 型ゴーシェ病患者の重大で生命を脅かす疾患の治療を目的としており、未

対処の医学的ニーズを満たす治療薬であるとされ、FDA の優先審査が要求された。20**年

**月**日に NDA 審査が開始され、2009 年 10 月 30 日に承認された。EMA でも優先審査が

おこなわれ、2009 年 10 月 26 日承認された。

2.5.1.2.4.2 日本の薬事当局によるガイダンス及び助言

日本におけるベラグルセラーゼアルファの製品開発を迅速に進めるため、Shire 社は

2011 年 5 月 13 日に希少疾病用医薬品指定を取得した（指定番号（２３薬）第２４３号）。

予定される効能又は効果は「ゴーシェ病の諸症状（貧血、血小板減少症、肝脾腫及び骨症

状）の改善」であった。その後シャイアー・ジャパン株式会社が 2013 年 4 月 4 日、Shire

社の指定を承継する形で希少疾病用医薬品指定を取得した。

本剤は、イミグルセラーゼと比較して、

① 細胞培養時に動物由来原料を用いていない

② 点滴時間を短縮できる患者も存在する

③ 低免疫原性の可能性が示唆された

④ in vitro 試験における標的細胞での取り込みが速い可能性が示唆された

という特長がある。



20**年**月**日には、国内臨床試験（HGT－GCB-087 試験）のプロトコールについて、

医薬品医療機器総合機構（以下 PMDA）の医薬品********************相談の対面助言が

実施された [1.13.2.1 平成**年**月**日治験相談_P****相談記録]。対面助言の結果、**

********************************************であるが、**************************

********************************************************との助言を受け、試験期間

は 12 箇月とした。その他 PMDA の助言を踏まえた HGT-GCB-087 試験の試験デザインの

根拠は 2.5.4.1 試験デザインで記載する。

Shire 社は治験国内管理人として********************************************社を指

名し、HGT-GCB-087 試験が実施された。さらに****************するため、************

*****************************である。*******************************************

***********************************************************している。20**年**月

**日の PMDA 対面助言の結果に基づき、********************************************

***********************************を提出した。



2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価

VPRIV は、ガラスバイアルに充てんされた単回使用凍結乾燥製剤で、投与経路は点滴に

よる静脈内投与である。ゴーシェ病患者における経口投与時の吸収、生物学的同等性又は

バイオアベイラビリティに関する試験は実施しなかった。

他の酵素補充療法の薬剤と同様、薬物相互作用は考えられないため、in vitro における相

互作用試験も in vivo における臨床薬物相互作用試験も実施されなかった。



2.5.3 臨床薬理に関する概括評価

2.5.3.1 薬物動態

VPRIV の点滴静注後の薬物動態は、以下の試験で検討された。

TKT025 試験成人 1 型ゴーシェ病患者における初の臨床試験 15 U/kg (n=3)、30 U/kg (n=2)及び 60 U/kg (n=11)投与後の PK パラメー

タ 60 U/kg 投与は 1 週目 (60U/kg は n=9;用量漸増患者は 3 週目 [n=1]また

は 5 週目[n=1]) 39 週目[n=11]で評価された VPRIV は活性で測定 (mU/mL)

TKT025EXT 試験 TKT025 試験の継続試験 30 U/kg で 65 週目(TKT025 試験の投与開始から累積 105 週目)で PKパラメータを算出した (30 U/kg への減量基準を達成した患者 [n=8]) VPRIV はタンパク質濃度で測定 (ng/mL)

TKT032 試験成人及び小児の未治療 1 型ゴーシェ病患者 45 U/kg (n=13)及び 60 U/kg (n=12) の 1 週目及び 37 週目の PK パラメ

ータを算出した VPRIV はタンパク質濃度で測定 (ng/mL)

HGT-GCB-087 試験成人及び小児でイミグルセラーゼ長期 ERT から治療を切替えた 1 型

又は 3 型ゴーシェ病患者 48.8 U/Kg (n=1)～60 U/kg (n=5) の 1 週目、25 週目及び 51 週目で PKパラメータを算出した VPRIV はタンパク質濃度で測定 (ng/mL)

2.5.3.1.1 非日本人患者における薬物動態

本項では TKT025 試験に組み入れられた 12 例の未治療患者と TKT032 試験に組み入れら

れた 25 例の未治療患者（45 U/kg 投与 13 例、60 U/kg 投与 12 例）による非日本人の薬物動

態の検討を記載する。

第 I/II 相 TKT025 試験では、酵素補充療法を受けていないか、治験組入れ前 12 ヶ月間、

治験薬を含めたゴーシェ病治療を受けていない 1 型ゴーシェ病 12 例が組入れられ、全員が

投与を受けた。TKT025 試験は本剤で初の臨床試験であり、第 I 相試験としての目的を満た

すため、患者の安全性を大限確保するように用量漸増コホートが設けられた。初の患

者は 15 U/kg を 2 回（1 週目及び 3 週目）、次いで漸増量の 30 U/kg の投与を 1 回受けた（5

週目）。次の 2 例の患者は、15 U/kg を 1 回（1 週目）、次いで漸増量の 30 U/kg の投与を

1 回受けた（3 週目）。安全性評価を確認した後、漸増期に参加した全 3 例が用量 60 U/kg



へ増量された。続いて、残り 9 例の患者が 1 週目から 9 箇月目（39 週目）まで隔週 60

U/kg の投与を受けた。

用量漸増コホートの 3 例中の 2 例 (025-071-0001 及び 025-071-0002)で、完全な薬物動態

データが得られた。患者 027-071-1003 の 3 週目（30 U/kg 投与時）及び 5 週目（60 U/kg 投

与時）の血清中活性の結果は整合性がなく、モデル化できなかった。TKT025 試験の用量

漸増コホートに組入れた初の 3 例について、薬物動態データを表 2.7.2-3 に示す。表

2.7.2-4 には、初の 60 U/kg 投与時（初の 3 例では 5 週目又は 7 週目、他の 9 例では 1 週

目）及び試験終了時の PK 評価（39 週目）における薬物動態データを要約する。表 2.7.2-5

には、継続試験 TKT025EXT の 65 週目の 30 U/kg 投与時（計 105 週間の投与後）における

薬物動態データを示した。

TKT032 試験では、小児（2 歳以上）及び成人の 1 型ゴーシェ病患者（4～62 歳）を本剤

の 45 又は 60 U/kg 投与に無作為に割り付け、51 週間、隔週で 1 時間点滴静注を行った。1

週目及び 37 週目に薬物動態評価を行った。血清の定量は、ELISA によるタンパク質濃度及

び比色分析法による活性の両方の分析法を実施した。薬物動態解析はタンパク質濃度のデ

ータに基づいて行った（5.3.1.4.7: 735-1U0-10-1451）。

1 時間点滴静注の間、血清中濃度は初の 20 分間で急上昇した後に一定となり、Cmaxは

投与開始後約 40～60 分の間に到達した。点滴終了後、血清中濃度は急速に低下し、平均

t1/2は 1 週目及び 37 週目とも 7～12 分であった。点滴終了後、血清からの消失は速やかな 1

相性か 2 相性を示し、30、45 及び 60 U/kg の投与で平均 t1/2は 7～12 分であった。

TKT025 試験（表 2.7.2-3）では、15、30 及び 60 U/kg 投与時の PK が評価できた 2 例にお

いて、Cmax及び AUC は用量にほぼ比例して増加した。一方 TKT032 試験（表 2.7.2-6）では、

45 U/kg 群と 60 U/kg 群の比較では Cmax及び AUC の増加は用量比よりわずかに大きかった。

全体として、本剤は 15～60 U/kg の用量範囲でほぼ用量に比例した相関性を示した。

TKT025 試験で開始用量が 60 U/kg であった患者において（表 2.7.2-4 及び表 2.7.2-5）、

平均血清 CL は 1 週目の 12.6 3.7 mL/分/kg から、39 週目の 5.6 4.0 mL/分/kg、非盲検継

続試験 65 週目の 6.5 2.0 mL/分/kg へと変化した。しかし、TKT032 試験の 45 及び 60 U/kg

群においては、平均 CL 及び Vssは 1 週目と 37 週目とで同程度であった（平均 CL：6.7～

7.6 mL/分/kg、平均 Vss：8.2～10.8%（82～108 mL/kg））。また、平均消失半減期 t1/2は

TKT025 試験の 6.8～9.8 分に対して、TKT032 試験では 11.4～12.4 分であった。

血清からの速やかなクリアランス（TKT032 試験で平均 6.7～7.6 mL/分/kg）は、マンノ

ース受容体を介した本剤のマクロファージへの取込み機序によるものである。TKT032 試



験の PK の結果は TKT025 試験の 39 週目に得られた PK の結果と整合するが、TKT032 試験

の 1 週目の CL 及び Vssは TKT025 試験の 1 週目の値より低い。

TKT032 試験の 45 U/kg 群（6～62 歳）では、AUC 又は CL の加齢による傾向は認められ

なかった。一方、60 U/kg 群（4～42 歳）では、成人患者と比較して 10 歳未満の患者で

AUC が低く、CL が高い傾向が認められた（図 2.7.2-2 及び図 2.7.2-3）。しかし、2 つの用

量群を合わせると、小児患者の CL の分布は成人の範囲内に完全に含まれる。本剤におい

て、血中からの消失は血管内循環から標的部位である細胞内への分布を意味するが、本剤

が効果を発揮するために必要な過程である。小児と成人の血中消失挙動の差が、本剤の生

体内組織分布全体を著しく変化させるとは考えられないので、小児患者と成人患者には、

体重換算で同じ用量（隔週で 60 U/kg）を投与すべきであると考えられる。また、性別によ

る PK の差は認められなかった。

2.5.3.1.2 日本人患者における薬物動態

HGT-GCB-087 試験では、ゴーシェ病の診断の記録がある 2 歳以上の男女日本人患者 6 例

を組入れた。それぞれ患者が試験開始前に投与していたイミグルセラーゼの投与量に基づ

き、本剤（15～60 U/kg）を 60 分点滴静注により隔週投与した。試験期間内に用量を変更

した患者はいなかった。1 週目、25 週目及び 51 週目の薬物動態の評価を図 2.7.2-4 及び表

2.7.2-7 に示す。薬物動態解析の評価スケジュールが小児と成人で異なっており、成人では

小児より頻回の採血を行った。小児では投与開始前と投与開始 10、20、40、60（点滴終了

時）、70、80 及び 90 分後、成人では投与開始前と投与開始 5、10、15、20、40、60（点滴

終了時）、65、70、80、90、105 及び 120 分後に採血を行った。本試験では成人 2 例及び

小児 4 例が組入れられたので、5、15、65、105 及び 120 分後のデータは成人 2 例しか提示

されていない。血清中のタンパク質濃度を、バリデートされた ELISA 法を用いて分析した。

ELISA 法の分析報告書は 5.3.1.4.8: 735-1U0-13-1981 に示す。血清中の抗ベラグルセラーゼ

アルファ抗体は、分析報告書（5.3.1.4.9: 735-1U0-12-1950、5.3.1.4.9: 735-1U0-12-1950-A1）

に記載の方法で分析した。

PK 解析のための血清中ベラグルセラーゼアルファタンパク質濃度の定量は、定量下限

（LLOQ）62.5 ng/mL のバリデートされた ELISA 法を用いて行った[5.3.1.4.2: Shire HGT

Report 735-1U0-13-1958]。血清中の抗ベラグルセラーゼアルファ抗体の分析には、*****

*************（****）社のバリデートされた************（****）**************法を

用いた[5.2.1.4.13: Shire HGT Report 725-1U0-08-1119]。

1、25 及び 51 週目で、ベラグルセラーゼアルファの平均 PK プロファイルは類似してい

た。Cmaxには点滴終了時又は終了前に到達し、消失プロファイルは一相性を示した。全例



において、終末相速度定数（λz）を計算し、λz依存パラメータ（AUC0-∞、t1/2、CL、Vss及

び MRT0-∞）を導出するのに十分な濃度測定時点が得られた。1、25 及び 51 週目とも、PK

パラメータ全体を通じて被験者間でかなりのばらつきが認められた。1*歳以上の患者は 2

例（症例 A* 及び症例 C* ）のみで、この 2 例は投与開始 5、15、65、105 及び

120 分後に採血を受けた。そのうち 1 例（症例 A* ）では、ベラグルセラーゼアルフ

ァの血清中曝露が全評価週で一貫して平均より高かった。曝露水準が高かった理由は明ら

かでなく、この患者で投与に関する逸脱は記録されていない。

血清中の抗ベラグルセラーゼアルファ抗体は 1、25 及び 51 週で 6 例のいずれにも検出

されなかったため、ベラグルセラーゼアルファの血清 PK に抗体が及ぼす影響は評価され

なかった。

HGT-GCB-087 試験の被験者数は少なく、従って PK プロファイルの解釈は限定的なもの

である。全体として、ベラグルセラーゼアルファの血清 PK プロファイルは、全評価週に

おいて全例で同様であり、1、25 及び 51 週目で PK パラメータ推定値に有意差は認められ

なかった。

2.5.3.1.3 日本人と非日本人の薬物動態の比較

ゴーシェ病の日本人患者と非日本人患者との間でベラグルセラーゼアルファの薬物動態

（PK）を比較するために、別の解析を実施した。この解析では、TKT032 試験で 60 U/kg

を投与した 1 型ゴーシェ病の成人及び小児患者（n＝12）と、HGT-GCB-087 試験で 60 U/kg

を投与した 1 型又は 3 型ゴーシェ病の成人及び小児患者（n＝5）の PK データを用いた。

HGT-GCB-087 試験及び TKT032 試験における日本人患者と非日本人患者との間で、ベ

ラグルセラーゼアルファの濃度－時間プロファイルの平均値は 1 週目及び終投与時の両

方で似通っていた。両患者集団とも、Cmaxには点滴終了時又は終了前に到達し、消失プロ

ファイルは一相性を示した。また、曝露水準に依存しない PK パラメータ（Tmax及び t1/2）

は両患者集団で近似していた。

日本人患者では、1 週目の Tmax及び t1/2の幾何平均とその 90% CI の下限及び上限はそれぞ

れ 47（38, 58）分及び 10.9（8.4, 14.2）時間であった。日本人患者では、51 週目の Tmax及

び t1/2の幾何平均とその 90% CI の下限及び上限はそれぞれ 48（38, 60）分及び 9.9（8.3,

11.9）時間であった。非日本人患者では、1 週目の Tmax及び t1/2の幾何平均とその 90% CI

の下限及び上限はそれぞれ 44（37, 51）分及び 11.1（8.8, 14.0）時間であった。非日本人患

者では、37 週目の Tmax及び t1/2の幾何平均とその 90% CI の下限及び上限はそれぞれ 43

（34, 52）分及び 10.9（9.3, 12.9）時間であった。

* 新薬承認情報提供時に置き換え



一方、図 2.5.3-1 に示すように、1 週目及び終週の平均 PK プロファイルを比べると、

全体として、平均の曝露水準は報告されたすべての時点で日本人患者の方が非日本人患者

よりやや高かった。

0 30 60 90 12010

100

1000

10000

100000HGT-GCB-087 Week 1

TKT032 Week 1

Time (min)

Vel

aglu

cera

se a

lfa

(ng/

mL

)

0 30 60 90 12010

100

1000

10000

100000

TKT032 Week 37

Time (min)

Vel

aglu

cera

se a

lfa

(ng/

mL

)

HGT-GCB-087 Week 51

図 2.5.3-1 日本人患者及び非日本人患者の PK プロファイルの比較

日本人患者と非日本人患者との間で薬物動態を比較評価するために、主要曝露パラメー

タ（Cmax、AUC0-last及び AUC0-∞）の幾何平均とその 90%信頼区間（CI）を示した（表

2.5.3-1）。

主要曝露パラメータの幾何平均を両集団間で比較すると、1 週目及び終週（51 又は 37

週目）ともに、日本人患者の曝露値は非日本人患者より高かった。1 週目において両集団

の Cmax及び AUC0-lastの 90% CI は部分的に重複しており、曝露における一定の類似性が示

唆された。しかし、AUC0-∞に関しては、両集団の 90% CI に重複はみられなかった。同様



に、終週において両集団の Cmaxの 90% CI は部分的に重複しており、曝露における一定

の類似性が示唆されたが、AUC0-last及び AUC0-∞に関しては両集団の 90% CI に重複はみら

れなかった。

表 2.5.3-1 主要 PK パラメータの幾何平均と 90%信頼区間

試験 HGT-GCB-087 TKT032 PK パラメータ N 幾何平均 90% 信頼区間 N 幾何平均 90%信頼区間

Cmax ng/mL 5 7375 4951～10985 12 4458 3465～5736

AUC0-last 分∙ng/mL 5 421837 267021～666415 12 209771 164142～2680851 週目

AUC0-∞ 分∙ng/mL 5 429303 271874～677891 12 211729 166753～270458

Cmax ng/mL 5 8243 5520～12310 12 4829 3693～6315

AUC0-last 分∙ng/mL 5 487522 309312～768408 12 225983 177328～287988終週

a AUC0-∞ 分∙ng/mL 5 495975 314014～783378 12 227631 178655～290033

a 終週：TKT032 試験では 37 週、HGT-GCB-087 試験では 51 週

日本人患者と非日本人患者との間で、各例の曝露データ（Cmax及び AUC0-∞）並びにその幾何平均をプ

ロットして比較した（図 2.5.3-1）。1 週目及び終週ともに、全体として日本人患者の曝露データの幾何

平均は、非日本人患者より高いことが示された。図 2.7.2-2 では、患者症例 A* は 1 週目と 51 週目の

両方で他の患者より高い全身曝露水準を示しており、これが日本人患者の幾何平均に影響したと考えられ

た。患者症例 A* を除いた解析結果を表 2.7.2-11 に示した。




HGT-G

CB-087

TKT03

2

HGT-G

CB-087

TKT03

20

5000

10000

15000

20000 Week 1 Week 51/37

Cm

ax (

ng/

mL

)

HGT-G

CB-087

TKT03

2

HGT-G

CB-087

TKT03

20

500000

1000000

1500000 Week 1 Week 51/37

AU

C0

- (

minn

g/m

L)

注: 表中のラインはパラメータの幾何平均を表す

Week 51/37：TKT032 試験では 37 週、HGT-GCB-087 試験では 51 週

図 2.5.3-2 日本人患者及び非日本人患者における PK パラメータの分布

日本人患者と非日本人患者との差に患者症例 A* が与えた影響を評価するため、追

加解析を実施した。患者症例 A* を除外した上で日本人患者と非日本人患者とを比較

すると、3 つの主要曝露パラメータすべてについて、両集団の 90% CI は 1 週目及び 51 又

は 37 週目の両方で一部重複した（表 2.7.2-11）。




2.5.3.1.4 抗ベラグルセラーゼアルファ抗体の薬物動態への影響

TKT025 試験、TKT025EXT 試験、TKT032 試験及び HGT-GCB-087 試験で、薬物動態の

評価日に抗ベラグルセラーゼアルファ抗体陽性を示した患者はいなかった。従って、薬物

動態パラメータに対する抗体反応の影響の評価は実施しなかった。

2.5.3.2 薬力学

薬力学試験は行われなかった。

2.5.3.3 結論

• 日本人ゴーシェ病患者と非日本人ゴーシェ病患者に本剤を 60 U/kg で 60 分点滴静注し

たとき、同様の血中濃度―時間プロファイルを示した。

• 両患者群とも曝露水準に依存しない PK パラメータ(t1/2及び Tmax)は類似しており、蓄積

性も示さなかった。

• 日本人患者 6 例は抗ベラグルセラーゼアルファ抗体が陰性であり、抗体の薬物動態へ

の影響は評価できなかった。



2.5.4 有効性の概括評価

2.5.4.1 試験デザイン

VPRIV は、2013 年 8 月現在米国及び欧州を含め海外で 45 箇国の国と地域で承認されて

いる。その根拠となった臨床開発プログラムは以下の試験で構成されている。

• ゴーシェ病の治療経験のない患者における、貧血、血小板減少症、脾腫及び肝腫に対

する VPRIV の改善効果（TKT025, TKT032 及び HGT-GCB-039 試験）

• ゴーシェ病の既存の酵素補充療法（ERT）であるイミグルセラーゼに対する、ヘモグ

ロビン濃度変化に関する非劣性及び血小板減少症、脾腫及び肝腫に対する治療効果の

差（HGT-GCB-039 試験）

• イミグルセラーゼ長期 ERT から治療を切替えた患者（TKT034 試験）におけるヘモグ

ロビン濃度、血小板数、肝脾容積の維持、及びゴーシェ病の治療経験のない患者が改

善効果を維持するか、継続して改善する長期有効性（TKT025EXT 及び HGT-GCB-044

試験）

いくつかの試験では探索的エンドポイントとして、成人患者における骨密度及び骨髄の

脂質蓄積の変化、小児患者における身長の Z スコア及び成長速度の変化が評価された。こ

れらのパラメータが臨床的に意義のある変化を示すには、コア試験期間の 9 箇月又は 12 箇

月より長期間が必要となることが予想されたので、コア試験ではベースラインをとり、追

加の評価は TKT025EXT 試験及び HGT-GCB-044 試験で行われた。

有効性はまず、1 型ゴーシェ病を対象として海外で示された。HGT-GCB-087 試験は臨床

型に関わらず、日本人のゴーシェ病患者（新規患者あるいは他の酵素補充療法を受けてい

る患者で、確定診断を受けている）における VPRIV の安全性を確認するために行われた。

試験では、ヘモグロビン濃度、血小板数及び肝脾容積の変化及び維持について有効性も評

価された。

2.5.4.2 有効性エンドポイント

主要、副次、三次又は探索的エンドポイントを表 2.5.4-1 に要約した。これらの評価項目

の解析及び統計的仮説は[2.7.3.3.2.1 項]及び個々の試験の統計解析計画書に示す。



表 2.5.4-1 有効性エンドポイント

試験エンドポイント TKT025 試験主要臨床活性エンドポイント

ヘモグロビン濃度のベースラインから37週目（9箇月目）までの変化血小板数のベースラインから37週目（9箇月目）までの変化 MRIによる肝容量のベースラインから37週目（9箇月目）までの変化 MRIによる脾容量のベースラインから37週目（9箇月目）までの変化副次臨床活性エンドポイント血漿中キトトリオシダーゼ濃度及びCCL18濃度のベースラインからの

変化探索臨床活性エンドポイント

長期フォローアップの基準とするため、ベースライン及び39週目に肺

機能測定、37週目にMRIによる大腿骨及び腰椎の骨髄の脂質蓄積、

骨調査、二重X線吸収測定法による腰椎及び大腿骨頸部の骨密度を

評価した。 TKT032 試験主要エンドポイント

60U/kg群における53週目のヘモグロビン濃度のベースラインからの変

化副次的エンドポイント 45U/kg群における53週目のヘモグロビン濃度のベースラインからの変

化各投与群の53週目の血小板数のベースラインからの変化各投与群の51週目のMRIによる肝脾容量のベースラインからの変化各投与群の53週目の血漿中キトトリオシダーゼ濃度及びCCL18濃度各投与群の18歳以上の患者で53週目のSF-36のベースラインからの変化

各投与群の5～17歳の患者で53週目のCHQ-PF50のベースラインからの

変化三次的エンドポイント隔週60又は40 U/kg投与によりヘモグロビン濃度1g/dL以上の増加で定

義されるヘモグロビン反応が初に認められるまでの時間 2～17歳の患者におけるベースラインから53週目の成長速度及びTanner

stageのベースラインからの変化 2～17歳の患者における51週目に左手または左手首のX線検査で測定し

た骨格年齢のベースラインからの変化各投与群の18歳以上の患者における12箇月目の肺機能検査（PFT）の

ベースラインからの変化 HGT-GCB-039 試験主要エンドポイント

2群間のヘモグロビン濃度のベースラインから41週目までの平均変化量

の差副次的エンドポイント

2群間の血小板数のベースラインから41週目までの平均変化量及び変化

率の差 2群間のMRIによる肝容量及び脾容量のベースラインから41週目までの

平均変化量及び変化率の差 2群間の血漿中キトトリオシダーゼ活性および血漿中CCL18濃度のベー

スラインから41週目までの平均変化量及び変化率 2群間のヘモグロビン濃度1g/dL以上に対する反応が認められるまでの

時間の差



試験エンドポイント三次エンドポイント

各投与群の2～17歳の患者における成長速度及びTanner stageのベース

ラインからの変化各投与群の18歳以上の患者におけるSF-36のベースラインからの変化各投与群の18歳以上の患者におけるVPRIV及びイミグルセラーゼの免

疫反応及び炎症反応（サイトカイン（TNF-.α, IL-6, IL1b, IL13, CD14及びGM-CSF）への影響

各投与群の5～17歳の患者におけるCHQ（PF-50）のベースラインから

の変化各投与群の2～17歳の患者における左手または左手首のX線検査で測定

した骨格年齢のベースラインからの変化 TKT034 試験副次的エンドポイント（主要エンドポイントは安全性）

ヘモグロビン濃度のベースラインから12箇月目までの変化血小板数のベースラインから12箇月目までの変化腹部MRIによる肝容積（体重比）のベースラインから12箇月目までの

変化率（%) 腹部MRIによる脾容積（体重比）のベースラインから12箇月目までの

変化率（%）三次ポイント

血漿中キトトリオシダーゼ及びCCL18濃度のベースラインから12箇月

目までの変化 2～17歳の患者における骨格年齢のベースラインから12箇月目までの変

化成長速度及びTanner stageのベースラインから12箇月目までの変化

TKT025EXT 試験主要臨床活性エンドポイントヘモグロビン濃度のベースラインからの変化血小板数のベースライン（9箇月）からの変化 MRIによる肝容量のベースラインからの変化 MRIによる脾容量のベースラインからの変化副次臨床活性エンドポイント血漿中キトトリオシダーゼ濃度及びCCL18濃度のベースラインからの

変化探索臨床活性エンドポイント

長期追跡のためのベースラインから39週目の肺機能測定の変化長期追跡のためのベースラインから37週目のMRIによる大腿骨及び腰

椎の骨髄中脂質蓄積の変化ベースラインからの骨調査の変化ベースラインからのDXA法による腰椎及び大腿骨頸部の骨密度の変化

HGT-GCB-044 副次的エンドポイント（主要エンドポイントは安全性）ヘモグロビン濃度のベースライン (TKT032試験、TKT034試験又は

HGT-GCB-039試験におけるVPRIV初回投与時)から24箇月目までの

変化血小板数のベースライン(TKT032試験、TKT034試験又は HGT-GCB-

039試験におけるVPRIV初回投与時)から24箇月目までの変化脾摘をしていない患者における腹部MRIによる脾容積（体重比）のベ

ースライン(TKT032試験、TKT034試験又は HGT-GCB-039試験にお

けるVPRIV初回投与時)から24箇月目までの変化率（%）



試験エンドポイント腹部MRIによる肝容積（体重比）のベースライン (TKT032試験、

TKT034試験又は HGT-GCB-039試験におけるVPRIV初回投与時)から

24箇月目までの変化率（%）探索的エンドポイント

血漿中キトトリオシダーゼ及びCCL18濃度のベースライン(TKT032試験、TKT034試験又は HGT-GCB-039試験におけるVPRIV初回投与時)から24箇月目までの変化

2～17歳の患者における骨格年齢のベースライン (TKT032試験、

TKT034試験又は HGT-GCB-039試験におけるVPRIV初回投与時)から

24箇月目までの変化 2～17歳の患者における成長速度及びTanner stageのベースライン

(TKT032試験、TKT034試験又は HGT-GCB-039試験におけるVPRIV初回投与時)から24箇月目までの変化

2～17歳の患者におけるMRIによる腰椎及び大腿骨頸部の骨症状のベー

スライン(TKT032試験、TKT034試験又は HGT-GCB-039試験におけ

るVPRIV初回投与時)からの変化 18歳以上の患者におけるDXA法による冠状断面像も含む腰椎と大腿骨

頸部の骨密度、血清アルカリホスファターゼ、架橋C−テロペプチド

（CTx）、架橋N−テロペプチド（NTx））のベースライン(TKT032試験、TKT034試験又は HGT-GCB-039試験におけるVPRIV初回投与

時)からの変化 HGT-GCB-087 副次的エンドポイント（主要エンドポイントは安全性）

ヘモグロビン濃度のベースラインからの12箇月目（51週目）までの変

化血小板数のベースラインから12箇月目（51週目）までの変化腹部MRIによる肝容積（体重比）のベースラインから12箇月目（51週

目）までの変化腹部MRIによる脾容積（体重比）のベースラインから12箇月目（51週

目）までの変化 18歳以上の患者における腰椎及び大腿骨の骨密度（DXA）、血清ア

ルカリホスファターゼ、架橋N−テロペプチド（NTx）、架橋C−テロ

ペプチド（CTx）のベースラインから12箇月目（51週目）までの変化

腰椎及び大腿骨のMRIで測定した骨髄中の脂質量のベースラインから

12箇月目（51週目）までの変化 2～17歳の患者におけるベースラインから12箇月目(51週目)の成長速

度 2～17歳の患者における骨格年齢のベースラインから12箇月目（51週

目）の変化血漿中キトトリオシダーゼとCCL18濃度のベースラインから12箇月目

（51週目）の変化神経学的機能のベースラインから12箇月目（51週目）の変化



2.5.4.3 試験対象

すべての試験において、患者は治験責任医師の判断並びに臨床的及び生化学的基準に基

づいてゴーシェ病と診断されていることを要件とした（[2.7.3.3.1.2 項]）。海外で行われた

コア試験（TKT025、TKT032、TKT034、HGT-GCB-039 試験）では 2 型及び 3 型ゴーシェ

病患者が除外されていたが、日本人を対象とした HGT-GCB-087 試験では 2 型及び 3 型ゴ

ーシェ病患者の参加も認められた。2 型ゴーシェ病患者は急速な神経症状の悪化を呈し、3

型ゴーシェ病の神経症状は 2 型よりは亜急性の経過をたどる。両型の診断は、発症時期及

び神経症状の発生時期に基づいて判別される。VPRIV はライソゾーム内で欠損しているグ

ルコセレブロシダーゼ酵素を補充又は置換することによって、蓄積した基質グルコセレブ

ロシドを減少させることができる。酵素補充療法は、酵素が血液脳関門を通過するとは考

えられないため、2 型及び 3 型ゴーシェ病患者の神経症状に効果をもたらすことは期待で

きないが、1 型ゴーシェ病と同様、2 型及び 3 型ゴーシェ病患者の貧血、血小板減少症、肝

脾腫及び骨症状の改善をもたらすことが期待された。

TKT025 及び TKT032 試験では、患者は未治療であること、すなわちゴーシェ病に対す

る治療（治験薬やミグルスタット又はイミグルセラーゼ）を試験登録前（TKT025 試験で

は 12 箇月以内、TKT032 試験では 30 箇月以内）に受けていないことを要件とした。

TKT034 試験では、患者はイミグルセラーゼ治療から VPRIV に切替えたが、組入条件とし

て、イミグルセラーゼによる一定の治療を連続して 30 箇月以上受けていること（一定の治

療とは、15 U/kg 以上、60 U/kg 以下の用量での隔週投与と定義された）、及び試験登録前

6 箇月間に同一用量で投与を受けていることを要件とした。

HGT-GCB-087 試験の対象患者については、20**年**月**日の PMDA との対面助言で議

論された。PMDA は、************************************************************

*********************************************************************************

********************************************************************************

********************************************************************************

**********との意見が出された。Shire 社も******************************************

********************************************************************************

*************************************************************************との助

言を受けた。この結果を受けて Shire は HGT-GCB-087 試験の対象患者を、12 箇月以上イミ

グルセラーゼの治療経験のある患者または酵素補充療法の治療経験のない患者の低 5 例

とすることとした。結果的に組み入れ期間内に 3 施設からイミグルセラーゼの治療経験の

ある患者 6 例が組み入れられた。日本ではゴーシェ病の診断を受けた患者はほぼ全例、他

の酵素補充療法の承認薬（イミグルセラーゼ）か他の治験又は臨床研究に参加し何らかの



治療を受けていると考えられる。従って組み入れ期間内に新規患者を発見し治験に組み入

れることは極めて難しく、結果として組入れは合計 6 例となった。

2.5.4.4 統計解析方法

表 2.5.4-2、表 2.5.4-3 及び表 2.5.4-4 はコア試験の統計解析方法を試験ごとに要約した表

で、それぞれ未治療患者を対象とした試験、切替え患者を対象とした試験及び継続試験に

分けて提示した。

表 2.5.4-2 未治療患者を対象とした試験（TKT025、TKT032、HGT-GCB-039）における統計

解析方法

有効性解析（ベース

ラインからの変化）TKT025 TKT032 HGT-GCB-039

ヘモグロビン濃度データが非正規分布

の場合は符号付き順位

検定、そうでない場合

は対応のある t 検定

対応のある t 検定を

各投与群内で実施二標本 t 検定による

投与群間の非劣性分析

血小板数データが非正規分布





各投与群内で実施同意取得時の年齢、

脾摘出術の既往及びベ

ースライン値について

補正した線形混合モデ

ル反復測定法

（MMRM）により投与

群間を比較体重補正肝容積データが非正規分布





各投与群内で実施同意取得時の年齢、

脾摘出術の既往及びベ

ースライン値について

補正した線形 MMRMにより投与群間を比較

体重補正脾容積データが非正規分布





各投与群内で実施同意取得時の年齢及

びベースライン値につ

いて補正した線形

MMRM により投与群

間を比較



表 2.5.4-3 イミグルセラーゼ治療の切替患者を対象とした試験（TKT034、HGT-GCB-087）

における統計解析方法

有効性解析（ベースラインから

の変化） TKT034 HGT-GCB-087

ヘモグロビン濃度ベースラインからの変化量の t分布に基づく両側 90%信頼区間

が 1 g/dL 以内にあれば安定して

いると判定

統計的検定は実施せず、記述統

計のみ

血小板数ベースラインからの変化率

（%）の t 分布に基づく両側 90%信頼区間が 20%以内にあれば安

定していると判定


計のみ

体重補正肝容積ベースラインからの変化率




計のみ

体重補正脾容積ベースラインからの変化率




計のみ

DXA による骨密度成人のみ。統計的検定は実施せ

ず、記述統計のみ。ベースライン

評価は HGT-GCB-044 試験の解析

に使用

統計的検定は実施せず、一覧表

示のみ

骨髄脂質蓄積スコア成人のみ。統計的検定は実施せ

ず、記述統計のみ。ベースライン

評価は HGT-GCB-044 試験の解析

に使用

統計的検定は実施せず、一覧表

示のみ

神経学的評価実施せず統計的検定は実施せず、一覧表

示のみ身長の Z スコア実施せず事後解析、統計的検定は実施せ

ず、一覧表のみ



表 2.5.4-4 継続試験における統計解析方法

継続試験（有効性の結果は第[2.7.3.6 項]）

有効性解析（ベースラインからの

変化） TKT025EXT HGT-GCB-044 ヘモグロビン濃度対応のある t 検定

ベースラインから 24 箇月目ま

での変化量の両側 95%信頼区間を

算出する。ヘモグロビン濃度のベ

ースライン時の年齢、ベースライ

ン値及び性別について補正した線

形 MMRM 分析

血小板数対応のある t 検定



算出する。血小板数のベースライ

ン時の年齢、ベースライン値及び

脾摘の有無について補正した線形

MMRM 分析体重補正肝容積対応のある t 検定

自然対数値についてベースライ

ンから 24 箇月目までの変化量の

両側 95%信頼区間を算出する。ベ


ン値について補正した線形

MMRM 分析体重補正脾容積対応のある t 検定

自然対数値についてベースライ

ンから 24 箇月目までの変化量の




MMRM 分析 DXA による骨密度（成人患者のみ）

ビスホスファターゼの併用の有

無について１年間隔で予定来院日

のベースラインからの変化につい

て 95%信頼区間を算出する


無について BMD Z スコアのベー

スラインから TKT032、HGT-GCB-034、HGT-GCB-039 試験の

9、12、24 箇月目までの変化量の




MMRM 分析骨髄脂質蓄積（BMB）スコア


無について１年間隔で予定来院日

のベースラインからの変化につい

て 95%信頼区間を算出する



算出する。ベースライン時の年

齢、ベースライン値について補正

した線形 MMRM 分析骨格年齢（小児のみ）実施せずベースラインから 24 箇月目ま


算出する MMRM：繰り返し測定値に関する混合効果モデル（Mixed model repeated measures）



2.5.4.5 コンプライアンス

試験の投与（VPRIV 又はイミグルセラーゼ）は治験責任医師の監督下で投与された。投

与のコンプライアンスは高く、予定された投与の平均 95%以上が実行された。試験を完了

した患者の割合も高かった。

TKT025, TKT032, HGT-GCB-039, TKT034 試験及び HGT-GCB-087 試験を完了した患者を

表 2.5.4-5 に要約する。安全性解析対象症例は 327 例であった。内訳は、TKT025 試験 12 例、

TKT032 試験 25 例（45 U/kg 群 13 例、60 U/kg 群 12 例）、HGT-GCB-039 試験 33 例

（VPRIV 群 17 例、イミグルセラーゼ群 16 例）、TKT034 試験 40 例、HGT-GCB-058 試験

211 例、HGT-GCB-087 試験 6 例である。HGT-GCB-039 試験の参加患者のうち、HGT-GCB-

044 試験には VPRIV 群 17 例、イミグルセラーゼ群 16 例が参加した。

酵素補充療法（VPRIV 又はイミグルセラーゼ）を少なくとも１回、その一部分でも投与

した有効性解析対象症例は 117 例であった。内訳は、TKT025 試験 12 例、TKT032 試験 25

例（45 U/kg 群 13 例、60 U/kg 群 12 例）、HGT-GCB-039 試験 34 例（VPRIV 群 17 例、イミ

グルセラーゼ群 17 例）、TKT034 試験 40 例及び HGT-GCB-087 試験 6 例であった。

酵素補充療法（VPRIV）を少なくとも１回、その一部分でも投与した有効性解析対象症

例は 116 例であった。内訳は、TKT025 試験 12 例、TKT032 試験 25 例（45 U/kg 群 13 例、

60 U/kg 群 12 例）、HGT-GCB-039 試験 33 例（VPRIV 群 17 例、イミグルセラーゼ群 16

例）、TKT034 試験 40 例及び HGT-GCB-087 試験 6 例であった。HGT-GCB-039 試験のイミ

グルセラーゼ群は HGT-GCB-044 試験に参加した。

これらコア試験の継続試験である TKT025EXT 試験及び HGT-GCB-044 試験、並びに治

療プロトコール HGT-GCB-058 試験試験の患者の内訳を表 2.5.4-6 に示す。



表 2.5.4-5 コア臨床試験における曝露状況

コア試験日本第 III 相未治療患者切替え患者

TKT032 HGT-GCB-039 内訳

TKT025 45 U/kg 群 60 U/kg 群 VELA 群 IMI 群

TKT034 HGT-GCB

-087 組入れ症例 13 b 13 12 17 18b 41b 6 安全性解析対

象集団 a 12 13 12 17 17 40 6

完了 11 13 12 16 16 38 6 試験期間

（月） 9 12 12 9 9 12 12

継続試験参加ｃ 10 13 12 16 16 38 5 a 少なくとも１回、その一部分でも投与を受けた症例 b 選定・除外基準により組み入れられなかったか、同意の撤回により各１例投与を受けなかった c TKT025EXT, HGT-GCB-044 又は HGT-GCB-091

根拠資料: TKT025 CSR Table 14.1.1; TKT032; CSR Table 10.1.1; TKT034 CSR Table 10.1.1; HGT-GCB-039 Table 10.1.1, HGT-GCB-087 CSR Table 10.1.1

表 2.5.4-6 HGT-GCB-058、TKT025EXT 及び HGT-GCB-044 における曝露状況

HGT-GCB-044

HGT-GCB-

058 TKT025EXT Overall

VELA IMI→VELA 034 VELA

安全性解析対象集団 211 10 41 16 38

完了 189 8 12 7 30

未完了 22 2 29 9 8

根拠資料: TKT025EXT CSR Tables 10.1.1, HGT-GCB-044 CSR Table 10.1.1, HGT-GCB-058 CSR Table 10.1.1



2.5.4.6 ヒトにおける用量設定

非臨床試験の結果は、ヒトを対象として隔週静脈内投与するベラグルセラーゼアルファ

を 15、30、60 U/kg（0.38、0.75、1.5 mg/kg に相当）へ増量する第 I/II 相試験計画を裏付け

るものであった。動物を用いた毒性試験で得られた大無毒性量（NOAEL）は、試験に用

いた大投与量である 23 mg/kg 以上（単回投与）及び 17 mg/kg（反復投与）以上であった。

反復投与時の NOAEL である 17 mg/kg 以上は、ヒトでの 15 U/kg に対しては約 45 倍、60

U/kg に対しては約 11 倍の安全域が得られるものであった。

TKT032 試験では、未治療患者において初期用量として、隔週 60 U/kg の用量が安全でか

つ、貧血、血小板減少症、肝腫大及び脾腫大の症状を改善するのに有効であったことが示

された。12 箇月投与後、60 U/kg 群と 45 U/kg 群の両方がゴーシェ病に関連する臨床血液パ

ラメータの改善に有効であったが、肝脾容積に関して 60 U/kg 群のほうがより良好な用量

相関的な結果が得られた。

HGT-GCB-039 試験では、9 箇月間の ERT を経たヘモグロビン濃度の改善度に関して、

60 U/kg の VPRIV 隔週投与が同用量のイミグルセラーゼに劣らないことが示された。また、

血小板数の増加、体重補正肝又は脾容積の減少に関して、統計的に有意な治療間の差は認

められなかった。

TKT034 試験では、非日本人患者において、長期のイミグルセラーゼ ERT 後に測定され

たヘモグロビン濃度、血小板数並びに体重補正肝及び脾容積のベースライン値が、先行の

イミグルセラーゼと同用量（15～60 U/kg）の VPRIV の 1 年間の投与期間を通じて維持さ

れたことが示された。

HGT-GCB-087 試験では、日本人ゴーシェ病患者で、イミグルセラーゼ治療からの切替え

患者が組み入れられたが、ヘモグロビン濃度、血小板数並びに体重補正肝及び脾容積のベ

ースライン値が、先行のイミグルセラーゼと同用量の VPRIV による 12 箇月間の ERT を通

じて維持されたことが示された。1 例が 48.8 U/kg の投与を受け、他の患者は高許容用量

である隔週 60 U/kg の投与を受けた。

以上より、未治療ゴーシェ病患者における推奨初期用量は隔週 60 U/kg である。イミグ

ルセラーゼ治療を受けている患者は、15～60 U/kg の範囲で、イミグルセラーゼと同用量の

VPRIV 治療に切り替えることができることとした。



2.5.4.7 有効性に関する結果

2.5.4.7.1 治療歴のない患者における有効性評価

TKT025、TKT032 及び HGT-GCB-039 試験の主要有効性評価項目はヘモグロビン濃度の

ベースラインからの変化である。

ヘモグロビン濃度のエンドポイントは 9 箇月目（TKT025 試験では 37 週目、HGT-GCB-

039 試験では 41 週目）又は 12 箇月目（TKT032 試験では 53 週目）に評価された。ヘモグ

ロビン濃度の統計学的に有意な増加が TKT025 試験で 9 箇月目に、TKT032 試験の VPRIV

群で 12 箇月目に見られ、ヘモグロビン濃度のエンドポイントは達成した。HGT-GCB-039

試験では VPRIV はイミグルセラーゼに対しヘモグロビン濃度の改善について非劣性が示さ

れた。また、ベースラインからの１g/dL 以上の増加で定義される初のヘモグロビン増加

反応までの時間は VPRIV 群とイミグルセラーゼ群との間で同程度であった（log-rank p＝

0.8965）。

表 2.5.4-7 ヘモグロビンの濃度の実測値及び平均変化―未治療患者：

TKT025、TKT032 及び HGT-GCB-039-ITT 集団

TKT025 TKT032 HGT-GCB-039 VELA IMI 60 U/kg 45 U/kg 60 U/kg 60 U/kg 60 U/kg

ヘモグロビン濃度 (g/dL)

ベースライン N 12 13 12 17 17

平均(SE) 11.59 (1.336 )

10.723 (0.354)

10.688 (0.367)

11.512 (0.299)

10.459 (0.329)

週 Week 37 Week 53 Week 53 Week 41 Week 41 N 11 13 12 17 17

平均 (SE) 13.89 (1.814)

13.162 (0.413)

13.117 (0.492)

13.135 11.947

ベースラインからの平

均変化量(SD/SE)a

（g/dL）

2.24 (0.891) 2.438 (0.436) 2.429 (0.324) 1.624 (0.223) 1.488 (0.281)

ベースラインからの平

均変化率(SD/SE)a（%） 19.22 (6.801) 23.81 (4.641) 23.25 (3.371) 14.29 (1.988) 15.28 (3.185)

p-値 <0.001 0.0001 <0.0001 _ _

投与差 b N 34

平均投与差 0.135 97.5% 信頼区間の下限 -0.596 注：TKT032 試験及び HGT-GCB-039 試験では欠損値は補完されている。TKT025 試験では補完されていな

い。 a SD（標準偏差）は TKT025、SE（標準誤差）は TKT032 及び HGT-GCB-039 から報告された b 投与差は VPRIV 群の値からイミグルセラーゼ群の値を引いた差根拠資料: TKT025 CSR Tables 14.2.1, 14.2.2, 14.2.4.1 及び 14.2.6.1, TKT032 CSR Tables 10.2.1.1, 10.2.1.2 及び10.2.11.1 HGT-GCB-039 CSR Tables 10.2.1.1, 10.2.1.2



2.5.4.7.2 副次的評価項目による有効性評価

2.5.4.7.2.1 治療歴のない患者

未治療患者を対象としたコア試験(TKT025, TKT032 及び HGT-GCB-039 試験)の副次的評

価項目は、血小板数、肝脾容積の変化であった。結果を表 2.5.4-8 に示す。TKT025 試験で

は 37 週目に血小板数、肝脾容積の統計学的に有意な変化がみられたが、も早い変化は血

小板数は 13 週目で、肝脾容積は 25 週目（初の評価点）で見られた ([2.7.3.2.1.1])。

TKT032 試験では. 血小板数の増加、脾容積の減少に関して統計学的に有意な変化が 45

U/kg 群と 60 U/kg 群の両群でみられた。統計学的に有意な脾容積の減少は継続試験でもみ

られた(2.5.4.9.1)。HGT-GCB-039 試験では VPRIV 群とイミグルセラーゼ群の間で差はみら

れなかった。

表 2.5.4-8 血小板数、肝脾容積－未治療患者の ITT 集団

-TKT025, TKT032, HGT-GCB-039 試験


血小板数 (x109/L)

ベースライン N 12 13 12 17 17

平均値 (SE)

57.3 (12.05)

84.38 (19.036)

107.96 (31.026)

161.12 (22.068)

181.21 (24.580)

試験週 37 週目 53 週目 53 週目 41 週目 41 週目 N 11 13 12 17 17

平均値 (SE)

98.1 (38.79)

125.31 (23.382)

158.83 (30.029)

271.53 (32.355)

325.59 (31.643)

ベースラインからの平均変化量(SD/SE)a

40.6 (30.68) 40.92(13.640) 50.88 (12.223)110.41

(17.159) 144.38

(22.760) p 値 0.001 0.0111 0.0016

投与差 b N 34

平均投与差 -38.71* 95%信頼区間 -88.42, 10.99

*新薬承認情報提供時に修正した（修正前：-38.71c ）




体重補正肝容積 (%体重比)

ベースライン N 12 13 12 17 17

平均値 (SE) 4.19 (1.209)

3.95 (0.375)

3.89 (0.444)

4.44 (0.555)

4.16 (0.335)

終評価週 37 週目 51 週目 51 週目 41 週目 41 週目 N 11 13 12 17 17

平均値 (SE) 3.31 (0.899)

3.65 (0.369)

3.05 (0.179)

3.13 (0.260)

3.06 (0.192)


-0.79 (0.480) -0.30 (0.286) -0.84 (0.333) -1.31 (0.347) -1.10

(0.182) p 値 <0.001 0.3149 0.0282

投与差 b N 34

平均投与差 -0.07 95%信頼区間 -0.43, 0.29

体重補正脾容積 (%体重比)

ベースライン N 12 13 12 7 7

平均値 (SE) 3.81 (1.206)

4.05 (0.979)

3.40 (0.692)

2.53 (0.641)

4.24 (1.475)

終評価週 37 週目 51 週目 51 週目 41 週目 41 週目 N 11 13 12 7 7

平均値 (SE)

1.98 (1.056)

2.18 (0.494)

1.48 (0.285)

1.19 (0.222)

1.79 (0.574)


-1.89 (0.746) -1.87 (0.595) -1.92 (0.511) -1.34 (0.424) -2.46

(0.966) p 値 <0.001 0.0085 0.0032

投与差 b N 14

平均投与差 0.08 95%信頼区間 ( -0.52, 0.68)

注：欠損値は補完した a SD（標準偏差）は TKT025、SE（標準誤差）は TKT032 及び HGT-GCB-039 で報告された* b 投与差は VPRIV 群の値からイミグルセラーゼ群の値を引いた差* 根拠資料: TKT025 CSR Tables 14.2.1, 14.2.2, 14.2.4.1 及び 14.2.6.1; TKT032 CSR Tables 10.2.1.1, 10.2.1.2, 10.2.2.1, 10.2.2.2, 10.2.3.3, 10.2.3.4, 10.2.4.3, 10.2.4.4 及び 10.2.11.2; HGT-GCB-039 CSR Tables 10.2.1.1, 10.2.1.2, 10.2.2.1, 10.2.2.2, 10.2.3.3, 10.2.3.4, 10.2.4.3, 10.2.4.4 及び 10.2.11.2

*新薬承認情報提供時に修正した（脚注 a と b の内容を入れ替えた）



2.5.4.7.2.2 イミグルセラーゼ治療から VPRIV 治療に切替えた患者

治療歴のある患者を対象としたコア試験(TKT034 試験)及び HGT-GCB-087 試験の副次的

評価項目（又は主要有効性評価項目）には、ヘモグロビン濃度、血小板数、肝脾容積の変

化であった。結果を表 2.5.4-9 に示す。TKT034 試験では、ベースライン時のヘモグロビン

濃度、血小板数が 53 週目まで、肝脾容積は 51 週目まで維持された。HGT-GCB-087 試験で

は、ベースライン時の 4 パラメータが 51 週目まで維持されていた。

表 2.5.4-9 ヘモグロビン濃度、血小板数及び肝脾容積の要約

-切替え患者の ITT 集団-TKT034 及び HGT-GCB-087 試験

TKT034 HGT-GCB-087 VELA (15 to 60 U/kg) N=40 N=6

ヘモグロビン濃度 (g/dL) ベースライン

N 40 6 平均値 (SE 又は SDa) 13.679 (0.206) 13.77 (0.954)b

終試験週 53 週目 c 51 週目 N 40 6

平均値 (SE 又は SDa) 13.578 (0.193) 13.82 (1.429) ベースラインからの平均変化量 -0.101 (0.101) 0.05 (0.729) 平均変化率の 90%信頼区間% (-0.272, 0.070)

変化の幅 -1.150, 1.100 -0.7, 1.0

血小板数 (109/L) ベースライン

N 40 6 平均値 (SE 又は SDa) 168.756 (13.067) 182.9 (32.05) b


平均値 (SE 又は SDa) 174.713 (13.354) 196.7 (36.20) ベースラインからの平均変化率% 7.04 8.92(21.261) 平均変化率の 90%信頼区間% (0.54, 13.53)

変化の幅 -67.6, 66.0 -7.3 37.4

体重補正肝容積 (%体重比) ベースライン

N 40 6 平均値 (SE 又は SDa) 2.10 (0.084) 1.92 (0.342)


平均値 (SE 又は SDa) 2.09 (0.092) 1.97 (0.376) ベースラインからの平均変化率% -0.03 (1.536) 2.53(7.979) 平均変化率の 90%信頼区間% (-2.62, 2.56)

変化の幅 -18.5, 26.1 -6.9, 16.1



TKT034 HGT-GCB-087 VELA (15 to 60 U/kg) N=40 N=6

体重補正脾容積 (%体重比) ベースライン

N 36d 6 平均値 (SE 又は SDa) 0.84 (0.131) 0.39 (0.067)

終試験週 51 週目 c 51 週目 N 36 d 6

平均値 (SE 又は SDa) 0.75 (0.110) 0.42 (0.102) ベースラインからの平均変化率% -5.56 6.25(15.314) 平均変化率の 90%信頼区間% (-10.77, -0.35)

変化の幅 -42.1, 50.0 -12.1, 27.0 注：欠損値は補完した. a SE（標準誤差）は TKT034、SD（標準偏差）は HGT-GCB-087 で報告された b ヘモグロビン濃度及び血小板数のベースラインはスクリーニング時及び 1 日目の平均値 c ヘモグロビン濃度及び血小板数は 53 週目、体重補正肝脾容積は 51 週目 d N=36, 4 例は脾摘のため除外されている根拠資料: TKT034 CSR Tables 10.2.1.1, 10.2.1.2, 10.2.2.1, 10.2.2.2, 10.2.3.3, 10.2.3.4, 10.2.4.3 及び 10.2.4.4 及び HGT-GCB-087 CSR Tables 10.2.1.1, 10.2.1.2, 10.2.2.1, 10.2.2.2, 10.2.3.3, 10.2.3.4, 10.2.3.5, 10.2.4.3, 10.2.4.4 及び 10.2.4.5

2.5.4.7.3 有効性のサブグループ解析

TKT025 及び TKT025/EXT 試験は成人患者（18 歳以上）のみを組み入れたため、TKT025

試験にサブグループ解析は設定されなかった。

HGT-GCB-044 試験に組み入れられた患者のうち、未治療患者で TKT032 試験及び HGT-

GCB-039 試験に組み入れられた患者データを統合し Overall VELA 群とし、ヘモグロビン濃

度、血小板数、肝脾容積並びに DXA 法で測定した骨密度の 24 箇月間の ERT 施行後の変化

量に関して、評価項目に則したサブグループ解析を、年齢及びゴーシェ病遺伝子型、並び

に性別、疾患重症度又は脾摘術の既往に基づき実施した。また、TKT034 試験から HGT-

GCB-044 試験に移行した患者（034 VELA 群）について同じサブグループ解析を実施した。

以下に、HGT-GCB-044 を構成する 3 つの群の定義を要約する。

OVERALL VELA 当初は TKT032 試験または HGT-GCB-039 試験で VPRIV 群に割りつ

けられた未治療患者で、HGT-GCB-044 試験において VPRIV による

治療を続行した患者

IMI → VELA HGT-GCB-039 試験でイミグルセラーゼ群に割りつけられた未治療

患者で、HGT-GCB-044 試験で VPRIV に切替えた患者

034 VELA TKT034 試験においてイミグルセラーゼによる長期 ERT から VPRIVに切替え、HGT-GCB-044 試験で VPRIV の投与を受けた患者



HGT-GCB-087 試験は患者数が少なく投与期間が短いことから、サブグループ解析に含め

ていないが、日本人患者と非日本人患者の比較を[2.7.3.3.2]項に示す。それとは別に、ヘモ

グロビン濃度、血小板数、体重補正肝容積及び体重補正脾容積の患者別一覧を、各患者の

遺伝子型、ゴーシェ病の病型、年齢及び性別と併せて提示する。

2.5.4.7.3.1 年齢、性別及びゴーシェ病の病型別の有効性解析

ヘモグロビン濃度

図 2.7.3-4 に示すように、性別、ベースライン年齢（2～17 歳、18 歳以上）及び遺伝子型

（N370S/N370S、その他）の 3 要素で分けたサブグループ別に、ヘモグロビン濃度のベー

スラインからの平均変化量を検討した。Overall VELA 群では、すべてのサブグループにお

いて、24 箇月目のヘモグロビン濃度のベースラインからの平均変化量は有意かつ一貫して

おり、2.18～3.2 g/dL の範囲にあった。034 VELA 群では、24 箇月目の平均ヘモグロビン濃

度は VPRIV により有効に維持され、この効果はすべてのサブグループでみられた。

血小板数

図 2.7.3-5 に示すように、ベースライン時の重症度、ベースライン年齢（2～17 歳、18 歳

以上）、脾摘術の既往（あり、なし）及び遺伝子型（N370S/N370S、その他）の 4 要素で

分けたサブグループ別に、血小板数のベースラインからの平均変化量を検討した。Overall

VELA 群では、すべてのサブグループにおいて、24 箇月目の血小板数のベースラインから

の平均変化量は有意であり、60.6～154.6 × 109/L の範囲にあった。034 VELA 群では、す

べてのサブグループで一貫して、24 箇月目の平均血小板数にほとんど変化はみられなかっ

た。

体重補正肝容積

図 2.7.3-6 に示すように、ベースライン年齢（2～17 歳、18 歳以上）及び遺伝子型

（N370S/N370S、その他）の 2 要素で分けたサブグループ別に、体重補正肝容積のベース

ラインからの平均変化率を検討した。Overall VELA 群では、すべてのサブグループにおい

て、24 箇月目の体重補正肝容積のベースラインからの平均変化率は有意かつ一貫しており、

-31.2～-18.7% BW の範囲にあった。034 VELA 群では、すべてのサブグループで一貫して、

24 箇月目の体重補正平均肝容積に変化はみられなかった。



体重補正脾容積

図 2.7.3-7 に示すように、ベースラインの重症度（正常脾容積値の倍数（MN）で 5 未満、

5～15 倍、15 倍超）、ベースライン年齢（2～17 歳、18 歳以上）及び遺伝子型

（N370S/N370S、その他）の 3 要素で分けたサブグループ別に、体重補正脾容積のベース

ラインからの平均変化率を検討した。Overall VELA 群全体では、3 例以上で構成されるす

べてのサブグループにおいて、24 箇月目の体重補正脾容積のベースラインからの平均変化

率は有意かつ一貫しており、-71.0～-58.3%体重比の範囲にあった。034 VELA 群では、す

べてのサブグループで一貫して、24 箇月目の体重補正平均脾容積にほとんど変化はみられ

なかった。

腰椎の骨密度 (2.5.4.9.2)

図 2.7.3-8 に示すように、全 ITT 成人集団とビスホスホネート非併用の ITT 成人集団につ

き、ベースラインの WHO カテゴリー（正常、骨減少症（骨減少症）／骨粗鬆症（骨粗鬆

症））及び DXA によるベースラインの腰椎 DXA Z スコア（＜-1、≧-1）の 2 要素で分け

たサブグループ別に、腰椎 DXA Z スコアのベースラインからの平均変化量を検討した。

Overall VELA 群及び HGT-GCB-039 試験でのイミグルセラーゼから HGT-GCB-044 試験で

VPRIV に切り替えた患者（IMI→VELA 群）では、すべてのサブグループにおいて、24 箇

月目の腰椎 BMD DXA Z スコアのベースラインからの平均変化量が一貫していた。034

VELA 群では、すべてのサブグループで一貫して、24 箇月目の腰椎 BMD DXA Z スコアに

ほとんど変化はみられなかった。

2.5.4.7.3.2 日本人における有効性

HGT-GCB-087 試験には 6 例の日本人患者が組み入れられたが、全例長期イミグルセラー

ゼ治療から同用量で治療を切替えた患者であった。表 2.5.4-10 に示すように、TKT034 試験

に参加した非日本人患者 40 例と HGT-GCB-087 試験に参加した日本人患者 6 例は、イミグ

ルセラーゼの長期治療後を反映するベースライン時のヘモグロビン濃度、血小板数、肝脾

容積は同程度であった。両試験終了まで 4 パラメータは維持されていた。さらに、未治療

患者の非日本人患者（TKT025 試験 12 例、TKT032 試験 25 例、HGT-GCB-039 試験の

VPRIV 群 17 例及び HGT-GCB-039 試験のイミグルセラーゼ群 16 例）の ERT24 箇月後の値

は、これら切替え患者のベースライン値と同様であった。従って、6 例の日本人患者のデ

ータは未治療患者及び切替え患者を全て含んだ VPRIV の海外の有効性解析対象症例 110 例

と同様であった。



表 2.5.4-10 HGT-GCB-087 及び TKT034 試験の患者における試験終了時、並びに未治療患

者における VPRIV ERT 開始後 24 箇月目（HGT-GCB-044 試験）のヘモグロビン濃度、血小板

数並びに肝及び脾容積

24 箇月目ベースライン試験終了時 a

HGT-GCB-044

Overall VELA(未治療患者)

TKT034 (切替患者)

HGT-GCB-087

(切替患者)

TKT034 (切替患者)

HGT-GCB-087(切替患者)

ヘモグロビン濃度（g/dL） N 39 40 6 40 6

平均値（SE）

13.74 (0.268) 13.68 (0.206)

13.77 (0.954)

13.578 (0.193)

13.82 (1.429)

平均変化量 -0.101 0.05 中央値 13.50 13.78 14.25 13.45 13.80 範囲 10.1 - 17.9 10.4 - 16.45 12.5 - 14.5 10.8 - 16.1 11.9 - 15.5

血小板数（× 109/mm3） N 39 40 6 40 6

平均値（SE）

196.77 (15.452)

168.76 (13.067)

182.9 (32.05)

174.713 (13.354)

196.7 (36.20)

平均変化量 5.956 13.8 中央値 180.00 162.0 176.7 174.0 194.5 範囲 48.0 - 429 29 - 399 147 - 237 24 - 408 149 - 247

肝容積（体重に対する%） N 39 40 6 40 6

平均値 (SE)

2.823 (0.1020)

2.1 (0.084) 1.92 (0.342) 2.09 (0.092) 1.97 (0.376)

基準値に対する倍率 -0.03 2.53 平均変化率（%）

中央値 2.730 1.9 1.89 2.00 1.99 範囲 1.65 - 4.49 1.4 - 3.9 1.6 - 2.5 1.5 - 4.3 1.5 - 2.5

脾容積（体重に対する%） N 30 36 6 36 6

平均値 (SE)

1.184 (0.1554)

0.84 (0.131)

0.39 (0.067) 0.75 (0.110) 0.42 (0.102)

基準値に対する倍率 -5.56 6.25 平均変化率（%）

中央値 0.895 0.50 0.39 0.50 0.43 範囲 0.42 - 4.11 0.2 - 3.2 0.3 - 0.5 0.2 - 2.8 0.3 - 0.6

a: 試験終週は 53 週目（ヘモグロビン濃度及び血小板数）、51 週目（肝脾容積）（TKT034）、51 週目

（HGT-GCB-087）根拠資料：表 10.2.1.1, 10.2.1.2, 10.2.2.1, 10.2.2.2, 10.2.3. 3, 10.2.3.4, 10.2.4.3 及び 10.2.4.4 TKT034 CSR; 表10.2.3.3, 10.2.3.4, 10.2.3.5, 10.2.4.3, 10.2.4.4 及び 10.2.4.5 HGT-GCB-087 CSR; 表 10.2.1.1, 10.2.2.1, 10.2.3.1, 10.2.4.1 及び 10.2.4.2 HGT-GCB-044 CSR



2.5.4.7.3.3 ゴーシェ病の遺伝子型及び臨床型

ゴーシェ病での神経保護因子と考えられている N370S 変異は、日本人患者ではほとんど

存在しない。HGT-GCB-087 試験の組み入れ患者も N370S 変異を有するものはいなかった。

一方、有効性試験に参加した非日本人患者の大部分は、少なくとも片方の変異が N370S で

あった。図 2.7.3-4、図 2.7.3-5、図 2.7.3-6 及び図 2.7.3-7 に示すように、N370S/N370S 保有

患者とその他の遺伝子型を有する患者において、VPRIV はヘモグロビン濃度、血小板数、

肝及び脾容積に同程度の有益な効果を示した（2.5.4.7.3 項）。

HGT-GCB-087 試験には、3 型ゴーシェ病患者 2 例が組み入れられている。この 2 例のヘ

モグロビン、血小板及び臓器容積の結果は 1 型患者 4 例と同様であった（表 2.7.3-46）。

2.5.4.8 変化までの時間

TKT025 試験において、ヘモグロビン濃度、血小板数、肝脾容積の減少の統計学的に有

意な変化が初にみられたのは VPRIV 投与後 3 箇月目であった。

2.5.4.9 長期的な効果の維持

コア試験における ERT の効果について、初の評価は投与 9 箇月あるいは 12 箇月の時

点であった。TKT025 試験に参加した患者は TKT025EXT 試験に、その他のコア試験

（TKT032 試験、HGT-GCB-039 試験又は TKT034 試験）を完了した患者は HGT-GCB-044

試験で治療を継続した。TKT025EXT 試験の患者は、累積投与として合計で長 7 年（平

均 6.3 年）、HGT-GCB-044 試験の患者は、長 5.8 年（平均 4.5 年）にわたり VPRIV の投

与を受けた。

コア試験の終評価時点で得られていたヘモグロビン濃度、血小板数及び肝脾容積の有

益な効果は、継続試験期間を通じて維持されていた（2.5.4.9.1 項）。

ゴーシェ病は慢性疾患であり、これらの 4 つの主要治療パラメータの改善効果が維持さ

れていたことは臨床的に重要であると考える。

ERT の有益な影響のうちいくつかは、効果が明らかになるまでにコア試験期間の 9 箇月

や 12 箇月よりも長期の評価が必要となることが予想されたため、コア試験では初回投与前

にベースライン値をとり、追加の評価は継続試験の TKT025EXT 試験及び HGT-GCB-044

試験で行った。対象のパラメータは、成人患者における骨密度（TKT025EXT 試験及び

HGT-GCB-044 試験）、成人患者における MRI による腰椎の骨髄の脂質蓄積の変化

（TKT025EXT 試験のみ）及び小児患者における身長の Z スコア及び成長速度の変化

（HGT-GCB-044 試験）である。



2.5.4.9.1 ヘモグロビン濃度、血小板数、肝容積及び脾容積の維持効果

2.5.4.9.1.1 TKT025 試験

TKT025 試験を完了した 11 例中 10 例が TKT025EXT 試験に組み入れられた。継続試験の

3 箇月後、すなわち VPRIV 累積投与 12 箇月後、全例が治療開始 1 年後の治療目標[4]の 4

項目のうち 2 項目以上を満たし、VPRIV 投与量を 60 U/kg から 30 U/kg に減量する対象と

なった。投与期間は、累積投与として TKT025 試験の初回投与から合計で長 89 箇月（7

年）、平均投与量は 35.5～60 U/kg（中央値 35.8 U/kg）であった。VPRIV は、投与期間中、

ヘモグロビン濃度、血小板数及び肝脾容積についてコア試験のベースラインからの改善で

表される臨床活性の維持を示した。

表 2.5.4-11 ヘモグロビン濃度, 血小板数, 肝容積及び脾容積の要約-ITT 集団

-TKT025EXT 試験

ベースライン a 7 年（81 箇月 b又は 84 箇月 c）

中央値中央値

ベースラインか

らの平均変化量

(95%信頼区間) n 10 10 10 ヘモグロビン濃度 (g/dL)

中央値 11.10 13.40 2.03

平均値 95%信頼区間 (1.4, 2.6) p 値 <0.0001

血小板数(x109/L) 中央値 62.25 122.0 63.90 平均値 95%信頼区間 (45.7, 82.1) p 値 <0.0001

体重補正肝容積 (% BW) 中央値 4.40 2.30 -1.84

平均値 95%信頼区間 (-2.5, -1.2) p 値 0.0002

体重補正脾容積 (%BW) n 9 9 9 中央値 3.80 0.50 -3.03 平均値 95%信頼区間 (-3.9, -2.2) p 値 <0.0001

BW=体重欠損値は補完した a ベースラインは TKT025 試験のベースライン b 肝脾容積は 81 箇月 c ヘモグロビン濃度及び血小板数は 83 箇月根拠資料: Tables 10.2. 1.1, 10.2.1.2, 10.2.2.1, 10.2.2.2, 10.2.3.1, 10.2..3.2, 10.2.4.1, 10.2.4.2 及び 10.2.5.1



2.5.4.9.1.2 HGT-GCB-044 試験

HGT-GCB-044 試験を以下の 3 群に分けて、ベースラインからのヘモグロビン濃度、血

小板数及び肝脾容積の変化を図 2.5.4-1、図 2.5.4-2、図 2.5.4-3 及び図 2.5.4-4 に示す。

• OVERALL VELA：当初は TKT032 試験または HGT-GCB-039 試験で VPRIV 群に割りつ

けられた未治療患者で、HGT-GCB-044 試験において VPRIV による治療を続行した患

者

• IMI → VELA：HGT-GCB-039 試験でイミグルセラーゼ群に割りつけられた未治療患者

で、HGT-GCB-044 試験で VPRIV に切替えた患者

• 034 VELA：TKT034 試験においてイミグルセラーゼによる長期 ERT から VPRIV に切

替え、HGT-GCB-044 試験で VPRIV の投与を受けた患者

Overall VELA 群のヘモグロビン濃度、血小板数、肝脾容積の変化を表 2.5.4-6 に示す。ベ

ースラインから 9、12、24 箇月目までの変化は一定して統計学的に有意（95%信頼区間が

0 を含む）であった。

IMI→VELA 群の主要な 4 つのパラメータの変化も Overall VELA 群と同様であった。ベ

ースラインから 9、12、24 箇月目までの変化は一定して統計学的に有意（95%信頼区間が

0 を含む）であった。

034 VELA 群の 4 主要パラメータは 24 箇月目まで維持されていた。95%信頼区間はコア

試験で確立され、事前に設定された有効性基準の範囲内に維持された（ヘモグロビン濃度

は±1 g/dL 以内、血小板数は±20％以内、肝脾容積は±15%以内）。



表 2.5.4-12 ヘモグロビン濃度、血小板数、肝脾容積-HGT-GCB-044 試験-Overall VELA 群

ベースライン a 24 箇月

実測値実測値ベースラインから

の変化 (95%信頼区間)

n 39 39 39

ヘモグロビン濃度 (g/dL) 平均値 (SE) 11.04 (0.214) 13.74 (0.268) 2.75 (0.232) 平均値 95%信頼区間 (2.28, 3.22)

血小板数 (x109/L) 平均値(SE) 108.64 (12.585) 196.77 (15.452) 87.85 (7.488) 平均値 95%信頼区間 (72.69, 103.00)

体重補正肝容積 (% BW) 平均値(SE) 4.03 (0.206) 2.82 (0.102) -1.21 (0.145)

平均値 95%信頼区間 (-1.50, -0.91) 体重補正脾容積 (%BW) N 30b 30 30

平均値(SE) 3.85 (0.513) 1.18 (0.155) -2.66 (0.411) 平均値 95%信頼区間 (-3.50, -1.82) p 値 <0.0001

BW=体重欠損値は補完した a TKT032 試験と HGT-GCB-039 試験で得られたベースライン b 脾摘患者は除外した根拠資料: HGT-GCB-044 CSR Tables 10.2..1.1, 10.2.1.2, 10.2.2.1, 10.2..2.2, 10.2.3.1, 10.2..3.2, 10.2.4.1, 10.2.4.2 及び 10.2.5.1



図 2.5.4-1 に、Overall VELA 群、IMI→VELA 群及び 034 VELA 群におけるヘモグロビン

濃度の推移を示した。投与 24 箇月間までに得られた効果は試験期間中維持されていた。

根拠資料：図 10.2.1.4, HGT-GCB-044 の治験総括報告書ベースラインは、コア試験（TKT032、TKT034 及び HGT-GCB-039）の開始時（初回投与前）を示す。縦軸：ヘモグロビン濃度（ベースラインからの変化量、g/dL）横軸：来院時点（箇月）治療群

図 2.5.4-1 ヘモグロビン濃度 (g/dL)のベースラインからの平均変化量

平均小二乗推定値(95%信頼区間)、HGT-GCB-044 ITT 集団



図 2.5.4-2 に、Overall VELA 群、IMI→VELA 群及び 034 VELA 群における血小板数の推

移を示した。投与 24 箇月間までに得られた効果は試験期間中維持されていた。

根拠資料：図 10.2.2.1, TKT025EXT の治験総括報告書縦軸：血小板数(×109/L) 横軸：来院(箇月) 平均値(SE)

図 2.5.4-2 血小板数 (× 109/L)のベースラインからの平均変化量




図 2.5.4-3 に、Overall VELA 群、IMI→VELA 群及び 034 VELA 群における肝容積の推移

を示した。投与 24 箇月間までに得られた効果は試験期間中維持されていた。

根拠資料：図 10.2.3.4 HGT-GCB-044 ベースラインとはコア試験（TKT032、TKT034 及び HGT-GCB-039）の開始時（初回投与前）である。縦軸：体重補正肝容積(ベースラインからの変化率、%) 横軸：来院(箇月) 治療群

図 2.5.4-3 体重補正肝容積 (% BW)のベースラインからの平均変化量




図 2.5.4-4 に、Overall VELA 群、IMI→VELA 群及び 034 VELA 群における脾容積の推移

を示した。投与 24 箇月間までに得られた効果は試験期間中維持されていた。

根拠資料：図 10.2.4.4, HGT-GCB-044 の治験総括報告書ベースラインはコア試験（TKT032、TKT034 及び HGT-GCB-039）の開始時（初回投与前）である。縦軸：体重補正脾容積(ベースラインからの変化率) 横軸：来院(箇月) 治療群

図 2.5.4-4 体重補正脾容積 (% BW)のベースラインからの平均変化量




2.5.4.9.2 長期継続治療によるベネフィット

2.5.4.9.2.1 骨密度

DXA 法により測定した大腿骨頸部及び腰椎（L1-L4）の骨密度（BMD）を標準化して比

較するため、Z スコアに変換した。Z スコアは、患者の骨密度を同年齢・同性の健常被験

者における平均骨密度と比較した場合の差を標準偏差（SD）の倍数として示した値である。

Z スコア 0 は同年齢・性別の 50 パーセンタイルに相当する。

TKT025EXT 試験及び HGT-GCB-044 試験の成人患者における腰椎及び大腿骨頸部の骨密

度の変化を表 2.5.4-13 及び表 2.5.4-14 に示した。また、HGT-GCB-087 試験の成人患者 2 例

でも評価された。

TKT025EXT 試験では、平均腰椎 BMD Z スコアは 24 箇月目には有意に増加し、有意な

変化は終評価時点である 81 箇月目まで維持された。

HGT-GCB-044 試験では、Overall VELA 群と IMI→VELA 群で腰椎 BMD のベースライン

からの統計学的に有意な増加が 24 箇月目までみられ、それぞれの終評価時点まで

（Overall VELA 群では 63 箇月目まで、IMI→VELA 群では 51 箇月目まで）その変化は維持

されていた。034 VELA 群ではベースラインの Z スコアが 24 箇月目まで及び 63 箇月目ま

で維持されていた。

TKT025EXT 試験では、平均大腿骨頸部 Z スコアが 33 箇月目で初めて統計学的に有意な

増加を示し、有意な変化は終評価時点である 81 箇月目まで維持された。

HGT-GCB-044 試験の Overall VELA 群、IMI→VELA 群及び 034 VELA 群とも 24 箇月目

で有意な変化はなかった。TKT025 試験/TKT025EXT 試験では、1 施設のより均一の患者が

参加し、同一の DXA 技師が BMD 測定を行っていたが、HGT-GCB-044 試験は多施設、多

国間の試験であり、BMD 測定は複数の施設で行われた。この不均一性が、データのばらつ

きに影響し、大腿骨頸部の BMD スコアに対する VPRIV の効果の検出力に影響を与えた可

能性がある。しかしながら、このような状況にも関わらず、HGT-GCB-044 試験の腰椎

BMD の変化は大腿骨頸部よりも全身的な骨量変化の良い指標であることから、VPRIV が

腰椎 BMD に有益な影響を与えた可能性があることが示唆された。蓄積物質の骨髄浸潤は

腰椎で始まり、骨盤及び体肢骨格に進行する。腰椎は骨梁の割合が高く、皮質骨が優位で

ある他の部位よりも全身の骨髄量の変化に対してより感受性が高い[14]。BMD データの解

釈には限界がある。HGT-GCB-044 試験は非盲検試験で主要エンドポイントは安全性であっ

たため、対照群を設けておらず、BMD の較正プロセスは試験期間中に行われた。

日本の第 III 相試験では、成人患者 2 例で腰椎及び大腿骨の BMD が評価された。腰椎及

び大腿骨の BMD のベースラインからの変化はなかった。



表 2.5.4-13 腰椎及び大腿骨頸部の骨密度(Z-スコア)

33 箇月まで(TKT025EXT)及び 24 箇月目まで

(HGT-GCB-044 及び TKT025EXT 試験)

TKT025 HGT-GCB-044 Overall VELA IMI→VELA 034 VELA

腰椎ベースライン n 10 31 11 29 平均値(SE) -1.6 (0.25) -1.82 (ND) -0.65 (ND) -0.22 (ND)

24 箇月目 N 10 31 11 29 平均値(SE) -1.2 (0.26) -1.21 (ND) -0.18 (ND) -0.14 (ND) 平均変化 0.4 0.62 0.47 0.08 95%信頼区間 0.1, 0.7 0.39, 0.84 0.19, 0.75 -0.08, 0.24

大腿骨頸部 Z スコアベースライン n 10 31 11 29 平均値(SE) -1.5 (0.29) -0.39 (ND) 1.30 (ND) -0.01 (ND)

24 箇月目 N 10 31 11 29 平均値(SE) -1.2 (0.36) -0.27 (ND) 1.36 (ND) 0.04 (ND) 平均変化 0.2 0.12 0.06 0.04 95%信頼区間 -0.1, 0.5 -0.05, 0.29 -0.32, 0.44 -0.09, 0.18

33 箇月目 N 10 平均値(SE) -1.1 (0.33) -a - a - a 平均変化 0.4 95%信頼区間 0.2, 0.6

ND = not done, SE = standard error a 24 箇月目以降は VPRIV 市販に伴い例数が減り始めたので、繰り返し測定値に関する混合効果モデル

（MMRM）を行った。小二乗推定値は、Tables 10.2.10.6, 10.2.10.7, 10.2.10.8 及び 10.2.10.9HGT-GCB-044 CSR

根拠資料: TKT025EXT CSR Tables 10.2.10.1, 10.2.10.2, HGT-GCB-044 CSR Tables 10.2.10.1, 10.2.10.2, 10.2.10.3, 10.2.10.4

表 2.5.4-14 腰椎及び大腿骨頸部の骨密度(Z-スコア) 7 年目まで（TKT025EXT 試験）

実測値ベースラインから

の平均変化ベースライン 7 年目 (n=10) (n=10)

（中央値） (n=10)

腰椎 - 平均(SE) -1.6 (0.25) -0.9 (0.26) 0.7 (0.7)

平均値 95%信頼区間 -2.2, -1.0 -1.5, -0.3 0.4, 1.0

大腿骨頸部 - 平均(SE) -1.5 (0.29) -1.0 (0.36) 0.5 (0.3)

平均値 95%信頼区間 -2.1, -0.8 -1.8, -0.2 0.2, 0.7 SE = standard error

根拠資料: TKT025EXT CSR Tables 10.2.10.1 及び 10.2.10.2



2.5.4.9.2.2 骨髄の脂質蓄積

TKT025EXT 試験（成人患者）

TKT025EXT 試験に登録された 10 例のベースライン腰椎 BMB スコアの中央値は 6.0 であ

り、この数値は重度の骨髄浸潤のあることを示す。BMB スコアは、0 は疾患の影響なし、

8 はも悪いスコアを示している。

腰椎の BMB スコアは、9 箇月目には 3.5、33 箇月目には 1、81 箇月目まで１を維持して

いた。57 箇月目までに、試験を継続していた 8 例で臨床的に意義のあるベースラインから

の 2 ポイント以上の減少が認められた。

2.5.4.9.2.3 成長（身長）

HGT-GCB-044 試験（小児患者）

Overall VELA 群の小児患者で、60 箇月まで平均身長 Z スコアの増加が見られ、線形成長

に対する VPRIV の有益な治療効果が示唆された。同様の治療効果は、IMI→VELA 群の小

児患者でも 48 箇月目までみられた。034 VELA 群ではベースラインの平均身長 Z スコアが

高く、この身長 Z スコアは長期にわたり安定していた。

2.5.4.9.2.4 神経学的評価

HGT-GCB-087 試験

各患者の状態に適した、年齢及び発達段階的に妥当かつ限定的な神経学的検査により、

ベースラインの神経症状を個別に評価した。ベースライン時に用いたものと同一の神経学

的検査法を 51 週目に適用し、新たな神経学的異常が認められた場合、有害事象として報

告することとした。

3 例にベースライン時点で神経学的機能の異常が認められた。具体的には、患者

症例 D* （1 型ゴーシェ病）に聴力障害が、患者症例 E* （3 型ゴーシェ病）に異常眼

球運動が、患者症例 F* （3 型ゴーシェ病）に異常眼球運動及び測定障害が認められ

た。この 3 例とも、ベースライン時と同じ神経学的異常を 51 週目に示した。ベースライン

時に神経学的異常のなかった 3 例のうち、51 週目に神経学的異常を示した患者はなかった。




2.5.4.10 有効性の結論

未治療の 1 型ゴーシェ病患者を対象に実施した多施設多国間試験において、ゴーシェ病

に関連した貧血、血小板減少症及び肝脾腫の改善の効果が示された。イミグルセラーゼに

よる長期 ERT から同用量・同用法での VPRIV に切替えた患者では、ヘモグロビン濃度、

血小板数、並びに肝及び脾容積に関し臨床活性の維持が認められた。VPRIV による継続

ERT の長期にわたる効果が、ヘモグロビン濃度及び血小板数、並びに肝及び脾容積の維持

において認められた。成人患者における腰椎骨密度は改善及び維持された。

臨床開発プログラム全体での有効性

海外の施設で実施された 6 件の臨床試験において、VPRIV の有効性評価を行った。これ

らの試験では対象を 1 型ゴーシェ病患者のみとした。合計 111 例の 1 型ゴーシェ病の非日

本人患者を組み入れたが、このうち 54 例がゴーシェ病の治療を受けたことがなく、40 例

がイミグルセラーゼによる長期 ERT からの切替え患者で、16 例が実薬対照 VPRIV 非劣性

試験においてイミグルセラーゼから切り替えた患者であった。

治療歴のない患者では、血液学的パラメータ及び臓器容積パラメータで改善があった。

成人（18歳以上）患者（n=12）を対象とした9箇月間非盲検試験（TKT025試験）で

は、VPRIV 60 U/kg隔週投与により、臨床上意義がありかつ統計学的に有意なベー

スラインからの改善が、ヘモグロビン濃度及び血小板数の増加については治療開始

から3箇月後の時点で認められ、肝及び脾容積についての改善は6箇月後及び9箇月

後の両時点で認められた。

12箇月間、無作為化、二重盲検、並行群間、有効性試験（TKT032）では、ゴーシ

ェ病関連貧血を有し、かつ血小板減少症、肝腫大又は脾腫のいずれか1つ以上の症

状を有する2歳以上の患者を対象とした。45 U/kg（n=13）及び60 U/kg（n=12）の

いずれの投与群においても、ヘモグロビン濃度、血小板数、及び脾容積に関し、統

計学的に有意なベースラインからの平均変化(SE)が見られた。60 U/kg投与群と45

U/kg投与群との比較では、体重補正肝容積（平均変化 -0.84 (0.333)%体重比 vs -0.30

(0.286)%体重比）及び脾容積（-1.92 (0.511)%体重比 vs – 1.87 (0.595)%体重比）で60

U/kgでより良好な用量依存的効果が認められた。

9箇月間、無作為化、二重盲検、非劣性、実薬対照比較、並行群間有効性試験

（HGT-GCB-039試験）では、2歳以上の患者が隔週60 U/kgでのVPRIV（N=17）又

はイミグルセラーゼ（N=17）の投与を受けた。ヘモグロビン濃度のベースライン

からの平均増加に関し、イミグルセラーゼに対する臨床的かつ統計学的な非劣性が

示された。血小板数並びに肝及び脾容積の変化、またはヘモグロビンに関し初の

治療効果（ベースラインからの1 g/dLの増加と定義）が得られるまでの時間におい

て、VPRIVとイミグルセラーゼ間で統計学的に有意な差はなかった。



イミグルセラーゼによる長期 ERT から同用量（隔週 15～60 U/kg）で VPRIV に切り替え

た患者では、血液学的パラメータ及び臓器容積パラメータが維持された。

12箇月間非盲検試験において、イミグルセラーゼによる長期ERTから15～60 U/kg

での同用量・同用法のVPRIVに切替えた患者では、ヘモグロビン濃度、血小板数、

並びに肝及び脾容積は、ベースラインレベルを事前に定義された基準内で維持され

た。また、ヘモグロビン濃度及び血小板数が治療レベルで維持された。

VPRIV による継続治療の効果

コア試験参加時に未治療患者であった継続試験 TKT025EXT 試験の患者は、累積投与と

して合計で長 84 箇月（7 年）にわたり 30～60 U/kg（中央値 35 U/kg）で VPRIV の投与

を受けた。

7年目の時点で、ヘモグロビン濃度、血小板数、並びに肝及び脾容積に関しベース

ラインからの平均変化が統計学的に有意であったことから、臨床活性が維持されて

いることが示された。

MRIによる骨髄の脂質蓄積（BMB）スコアの中央値は、ベースライン時の6から9

箇月目に3.5、33箇月目には1にまで減少し、投与81箇月目まで維持された。57箇月

目までに、試験を継続していた8例で、腰椎のBMBスコアで2ポイント以上の臨床

上意義があるベースラインからの減少を達成した。

腰椎及び大腿骨頸部の骨密度Zスコアに関し、24箇月及び33箇月後までそれぞれ臨

床上意義がある変化及び統計学的に有意な変化が認められた。ベースラインからの

平均変化は腰椎の24箇月のZスコアが0.4（95%信頼区間：0.1、0.7）、大腿骨頸部

の33箇月が0.4（95%信頼区間：0.2, 0.6）であった。7年間のVPRIV投与後、骨密度

（BMD）のZスコアではWHOの重症度分類がベースラインよりも悪化した患者は

いなかった。

HGT-GCB-044 継続試験の患者は、長 69.9 箇月（5.8 年）にわたり 15～60 U/kg で

VPRIV の投与を受けた。

主要有効性評価項目は、本試験の副次的エンドポイントであり、24箇月目時点での

ヘモグロビン濃度、血小板数、並びに肝及び脾容積のベースラインからの変化と定

義された。

治療歴のない患者でVPRIV投与を受けた患者群では、24箇月目までに、平均ヘ

モグロビン濃度及び平均血小板数の増加並びに、平均体重補正肝容積及び脾容

積の減少がみられた。これらの変化は、コア試験及び継続試験を通し長5.8年

間、VPRIVの長期投与期間にわたり維持された。HGT-GCB-039試験でイミグル



セラーゼの投与を受けHGT-GCB-044試験でVPRIV投与に切り替えた患者でも同

様の結果が見られた。

TKT034試験でイミグルセラーゼからVPRIV に切り替えた患者群では、コア試

験及び継続試験を通し長4.8年間、平均ヘモグロビン濃度、血小板数、体重補

正肝容積及び脾容積が維持された。

これらの結果から、主要有効性評価項目として定義されたゴーシェ病の4つの

主要臨床パラメータである貧血、血小板減少症、肝腫大及び脾腫に関し、

VPRIV投与は24箇月目の時点で有益な効果があり、その効果は長5.8年間の長

期にわたり維持されることが示される。

副次的有効性評価項目は探索的エンドポイントで、血漿中キトトリオシダーゼ及び

CCL18濃度、成人患者における骨への影響（DXAにより測定した腰椎及び大腿骨

頸部の骨密度）、小児患者における成長（身長）及びBMB（腰椎MRIにより測

定）等を行った。

治療歴のない患者でVPRIV投与を受けた患者の成人ITT集団、及びHGT-GCB-

039試験でイミグルセラーゼ投与を受けHGT-GCB-044試験に参加した患者群で、

ベースラインから24箇月目までに腰椎BMD（Zスコア）の全般的な改善があっ

た。この効果は、試験期間中、長期にわたり維持された。同様の結果が、ビス

ホスホネートを併用しない患者でも認められた。これらの結果から、VPRIV投

与には24箇月目までにDXA法により測定した腰椎のBMDの改善に関し有益な

効果があったことが示唆される。同効果は長5.3年間、長期にわたり維持され

た。TKT034試験でイミグルセラーゼからVPRIVに切り替えた成人ITT集団では、

腰椎のZスコアが試験期間中長期にわたり維持された。腰椎BMDに関しHGT-

GCB-044試験でみられた所見は、8例の患者が長7年間にわたりVPRIV投与を

受けたTKT025EXT試験の所見と一致するものである。

成人ITT集団では、3つの患者群のいずれにおいても、大腿骨頸部BMDの平均Z

スコアには有意な変化がみられなかった。この結果は、33箇月目に大腿骨頸部

に改善が見られたTKT025EXT試験結果とは対照的であった（[2.7.3.6.4.1]参照）。

小児患者では、治療歴のない患者でVPRIV投与を受けた患者群で平均身長Zス

コアの増加が見られ、線形成長に対するVPRIVの有益な治療効果が示唆された。

同様の治療効果は、HGT-GCB-039試験でイミグルセラーゼの投与を受けHGT-

GCB-044試験でVPRIV投与に切り替えた小児患者でも見られた。TKT034試験で

イミグルセラーゼからVPRIVに切り替えた小児患者では、ベースラインの平均

身長Zスコアが高く、この身長Zスコアは長期にわたり安定していた。

ヘモグロビン濃度、血小板数、又は臓器容積の結果に関し、成人患者と小児患

者（2歳から17歳）間、又はN370S/N370S変異を有する患者と他の遺伝子型変異

を有する患者間で差はなかった。



日本人患者における有効性

非盲検試験である HGT-GCB-087 試験に組み入れられた 1*～3*歳の 6 例の日本人患者

（成人患者 2 例、1 型ゴーシェ病小児患者 2 例、3 型ゴーシェ病小児患者 2 例）において、

ヘモグロビン濃度、血小板数、肝容積及び脾容積の 12 箇月に及ぶ VPRIV 投与で臨床的安

定性が認められた。患者は全例、大 60 U/kg 隔週投与のイミグルセラーゼから同用量で

の VPRIV 投与に切り替えた。

ヘモグロビン濃度、血小板数、肝及び脾容積は試験中12箇月間安定していた。

2例の成人患者で骨密度の変化はなかった。

ヘモグロビン濃度、血小板数、肝及び脾容積、並びに腰椎BMDの変化を、海外試

験であるHGT-GCB-044試験で遺伝子型サブグループごとに検討した。

N370S/N370S変異は日本人患者ではほとんど見られないが、同遺伝子型変異を有す

る患者と他の遺伝子型変異を有する患者は別に解析を行った。治療歴のない患者で

は、N370S/N370S変異を有する患者群及び他の遺伝子型変異を有する患者群のいず

れの群においても5つのパラメータ全てで改善があり、イミグルセラーゼ治療から

切替えた患者においても、いずれの遺伝子型変異患者群では、これらのパラメータ

のベースライン時の値が維持されていた。

結論として、成人及び小児の日本人のゴーシェ病患者では、他の酵素補充療法の治療歴

の有無に関わらず、VPRIV の治療効果は有効であると考えられた。



2.5.5 安全性の概括評価

2.5.5.1 安全性評価計画

有効性解析評価に用いた 7 試験（TKT025、TKT032、TKT034、HGT-GCB-039、

TKT025EXT、HGT-GCB-044 及び HGT-GCB-087 試験）に加えて、安全性解析評価には、

承認前に米国で行われた治療プロトコール HGT-GCB-058 のデータも使用した。HGT-

GCB-058 試験は未治療患者とイミグルセラーゼからの切替え患者の両方が組み入れられて

おり、コア試験と同じ安全性評価が行われた。

2.5.5.2 安全性に関する非臨床試験の情報

非臨床試験は、ヒトを対象とした初の試験である TKT025 試験で実施された隔週点滴

静注による漸増用量（15、30、60 U/kg（0.38、0.75、1.5 mg/kg に相当））を裏付けるもの

であった（2.5.4.6 項）。

2.5.5.3 医薬品の曝露

安全性解析対象は VPRIV の投与を受けた 327 例である。

コア試験では合計 94 例が VPRIV の投与を受けた。94 例の内訳は、TKT025 試験で 12 例、

TKT032 試験で 25 例、HGT-GCB-039 試験で VPRIV 群の 17 例、TKT034 試験群で 40 例、

さらに日本の第 III 相 HGT-GCB-087 試験の 6 例である。コア試験の試験期間は 9 又は 12

箇月、HGT-GCB-087 試験の試験期間は 12 箇月である。コア試験（TKT025、TKT032、

TKT034 及び HGT-GCB-039）及び日本における第 III 相 HGT-GCB-087 試験に参加した患者

の内訳を表 2.5.5-1 に示す。

TKT025 試験では、成人患者 12 例が VPRIV の投与を受けたが、1 例は 1 回目の投与後に

同意を撤回した。11 例の投与期間は 38.1～38.6 週間であった(投与回数 20 回)。投与量はほ

ぼ 60 U/kg であった。

継続試験では合計 105 例が VPRIV の投与を受けた（TKT025EXT 試験 10 例、HGT-GCB-

044 試験で 95 例）。有効性解析対象の 103 例の構成を表 2.5.5-1 に示す。投与期間は継続試

験における初回投与からの期間を算出している。TKT032 試験に組み入れられ、HGT-GCB-

044 試験に移行した 2 例の患者は、継続試験期間中にゴーシェ病ではないことが判明した

ため、試験を中止した。しかし TKT032 試験では有効性解析対象に含めており、両試験の

安全性解析対象にも加えられている。



治療プロトコール HGT-GCB-058 試験では 211 例が VPRIV の投与を受けた。投与状況を

表 2.5.5-1 に示す。試験は 2009 年 8 月に開始し、VPRIV が発売された時点で患者ごとに市

販薬による治療に移行する予定であった。2010 年 2 月に VPRIV は米国で承認されたので、

順次患者は試験を終了した。そのため試験期間は規定されておらず、投与期間にはばらつ

きがある。

表 2.5.5-1 曝露の要約―コア試験、日本の第 III 相試験及びその他の試験

試験-用量群試験期間 N 期間

平均値±SD 実投与量平均値±SD

コア試験

TKT032-60 U/kg 群 12 箇月 12 50.21 ±0.284 59.95±0.124

TKT032-45 U/kg 群 13 50.28±0.652 44.94±0.210 HGT-GCB-039 VELA 群 9 箇月 17 36.66±5.145 59.86±0.376 HGT-GCB-039 IMI 群 17 37.16±3.890 59.89±0.286 TKT034 合計 12 箇月 40 48.57±8.464 33.05±16.480 日本の第 III 相試験 HGT-GCB-087 12 箇月 6 50.13±0.242 57.07±4.294 継続試験 TKT025EXT 継続試験 10 a 65.7±24.39a 36.5±8.61a HGT-GCB-044-未治療患者 (Overall VELA)

継続試験 39b 43.63±9.493 56.95±6.893

HGT-GCB-044-未治療患者 (HGT-GCB-039 IMI→VELA)

16 34.89±11.612 58.31±5.266

HGT-GCB-034- 切替え患者 (034 VELA 15-60 U/kg)

38 24.90±12.077 38.36±14.283

HGT-GCB-058 試験 -未治療患者

NA 6 15.28±10.506 59.17±0.841

HGT-GCB-058 試験 -切替え患者

NA 205 24.50±14.016 42.42±13.681

a 10 例全例は TKT025 試験の初回投与後 18.5±0.85 箇月に用量を 60 から 30 U/kg に減量した b Overall VELA 群の安全性解析対象症例は合計 41 例であったが、継続試験期間中、2 例の小児患者がゴ

ーシェ病でないことが判明し除外されたので ITT 集団には含まれていない。両患者とも安全性解析に

は加えられた。根拠資料: TKT032 CSR Table 10.1.6; TKT034 CSR Tables 10.1.5 及び 10.1.6; HGT-GCB-087 CSR Table 10.1.5; TKT025EXT CSR Table 10.1..4.1; HGT-GCB-044 CSR Table 10.1.4.3; HGT-GCB-058 CSR Table 10.1.5



2.5.5.4 有害事象

有害事象の評価は、同意取得時点から（ただし、TKT032 試験にその治験実施計画書改

訂 1 より前に組み入れられた患者では、初回投与時から有害事象を収集した）終投与後

30 日まで行った。試験下で発現した有害事象(treatment-emergent adverse events, TEAE)は、

初回投与の時点以降に発生した有害事象とした。

これまでの臨床試験で発現した TEAE を表にまとめた。表 2.5.5-2 にコア試験及び日本の

第 III 相臨床試験、表 2.5.5-3 に継続試験、表 2.5.5-4 に HGT-GCB-058 試験のまとめを示す

。



表 2.5.5-2 有害事象発現症例の要約―TKT025, HGT-GCB-039、TKT032、TKT034 試験、HGT-GCB-087 試験

及び HGT-GCB-058 試験— 安全性解析対象症例

患者数（%）未治療患者切替え患者

9 箇月試験 12 箇月試験治療プロト

コール 12 箇月試験

12 箇月試験

治療プロト

コール

TKT025

N=12

HGT-GCB-039

VELA N=17

HGT-GCB-039 IMI

N=17

TKT032 45 U/kg

N=13

TKT032 60 U/kg

N=12

HGT-GCB-058

N=6

TKT034

N=40

HGT-GCB-087

N=6

HGT-GCB-058

N=205

有害事象の発現有害事象の発現なし 0 1 ( 5.9) 1 ( 5.9) 2 ( 15.4) 0 6 (15.0) 0 1 件以上の有害事象が発現 12 (100.0) 16 ( 94.1) 16 ( 94.1) 11 ( 84.6) 12 (100.0) 3 ( 50.0) 34 (85.0) 6 (100.0) 89 ( 43.4) 1 件以上の治験薬と関連ありの有害事象が発現

10 (83.3) 8 ( 47.1) 6 ( 35.3) 9 ( 69.2) 6 ( 50.0) 1 ( 16.7) 11 (27.5) 3 (50.0) 35 ( 17.1)

1 件以上の infusion-related AE が発現

9 (75.0) 5 ( 29.4) 4 ( 23.5) 8 ( 61.5) 6 ( 50.0) 1 ( 16.7) 9 (22.5) 1 (16.7) 27 ( 13.2)

1 件以上の重度または生命を脅かす有害事象が発現

0 3 ( 17.6) 2 ( 11.8) 2 ( 15.4) 0 0 5 (12.5) 0 11 ( 5.4)

1 件以上の重篤な有害事象が発現 0 3 ( 17.6) 0a 0 1 ( 8.3) 0 4 (10.0) 1 (16.7) 7 ( 3.4) 有害事象による中止 0 0 0 0 0 1 (2.5) 0 3 ( 1.5) 死亡 0 0 0 0 0 0 0 0 0 注: 有害事象は MedDRA（version 15.1）を用いてコーディングした a この試験開始前に 2 例は１件の SAE を発現した根拠資料: TKT025 CSR Tables 14.3.1.1, 14.3.1.2, 14.3.1.3, 14.3.1.5,及び 14.3.1.6; HGT-GCB-039 CSR Table 10.3.1.1; TKT032 CSR Table 10.3.1.1; TKT034 CSR Table 10.3.1.1; HGT-GCB-087 CSR Table 10.3.1.1; HGT-GCB-058 CSR Table 10.3.1.1



表 2.5.5-3 有害事象発現症例の要約―TKT025EXT 試験及び HGT-GCB-044 試験の継続試験開始から－安全性解析対象症例

TKT025EXT HGT-GCB-044 合計

VELA 30 又は 60 U/kg N=10

Overall VELAN=41

039 IMI → VELA N=16

034 VELA N=38

HGT-GCB-044試験合計

N=95

継続試験全体

N=105

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 有害事象の発現なし 0 3 (7.3) 1 (6.3) 3 (7.9) 7 (7.4) 7 (6.7) 1 件以上の有害事象が発現 10 (100.0) 38 (92.7) 15 (93.8) 35 (92.1) 88 (92.6) 98 (93.3) 1 件以上の治験薬と関連ありの有害事象が発現 1 (10.0) 9 (22.0) 7 (43.8) 8 (21.1) 24 (25.3) 25 (23.8) 1 件以上の infusion-related AE が発現 1 (10.0) 5 (12.2) 1 (6.3) 5 (13.2) 11 (11.6) 12 (11.4) 1 件以上の重度な有害事象が発現 2 (20.0) 4 (9.8) 3 (18.8) 4 (10.5) 11 (11.6) 13 (12.4) 1 件以上の治験薬と関連ありの重度な有害事象が発現 0 0 0 0 0 0 1 件以上の生命を脅かす有害事象が発現 0 0 0 0 0 0 1 件以上の治験薬と関連ありの生命を脅かす有害事象が

発現 0 0 0 0 0 0

1 件以上の重篤な有害事象が発現 4 (40.0) 6 (14.6) 4 (25.0) 6 (15.8) 16 (16.8) 20 (19.0) 1 件以上の治験薬と関連ありの重篤な有害事象が発現 0 0 0 0 0 0 有害事象による中止 0 0 0 0 0 0 死亡 0 0 1 (6.3) 0 1 (1.1) 1 (1.1)

IMI = イミグルセラーゼ, VELA = VPRIV 注: 初回投与時から HGT-GCB-044 試験終投与後 30 日までの期間に発生した有害事象根拠資料: TKT025EXT CSR T able 10.3.1.1; HGT-GCB-044 CSR Table 10.3.1.1



表 2.5.5-4 有害事象発現症例の要約―HGT-GCB-058 試験の未治療患者及びイミグルセラ

ーゼからの治療切替え患者－安全性解析対象症例

未治療患者 (%)

切替え患者 (%)

60 U/kg

N=6 合計

N=205 15 U/kg

N=5 30 U/kg N=93

45 U/kg N=32

60 U/kg N=75

有害事象の発現有害事象の発現なし 3 ( 50.0) 89 ( 43.4) 4 ( 80.0) 36 ( 38.7) 12 ( 37.5) 37 ( 49.3)1 件以上の有害事象が発現 1 ( 16.7) 35 ( 17.1) 2 ( 40.0) 7 ( 7.5) 6 ( 18.8) 20 ( 26.7)

1 件以上の治験薬と関連あり

の有害事象が発現 1 ( 16.7) 27 ( 13.2) 2 ( 40.0) 6 ( 6.5) 6 ( 18.8) 13 ( 17.3)

1 件以上の infusion-related AE が発現

0 11 ( 5.4) 0 2 ( 2.2) 0 9 ( 12.0)

1 件以上の重度または生命を脅かす有害事象が発現

0 0 0 0 0 0

1 件以上の重篤な有害事象が

発現 0 7 ( 3.4) 0 2 ( 2.2) 0 5 ( 6.7)

有害事象による中止死亡 0 3 ( 1.5) 0 0 1 ( 3.1) 2 ( 2.7)有害事象の発現有害事象の発現なし 0 0 0 0 0 0

注：有害事象は MedDRA/J（version 15.1）を用いてコーディングした。初回投与時から終投与後 30 日までの期間に発生した有害事象根拠資料: HGT-GCB-058 CSR Table 10.3.1.1

2.5.5.4.1 頻度が高い有害事象

頻度が高い有害事象及び因果関係の全ての試験、未治療の患者及び切替え患者の別、コ

ア試験及び継続試験の別を通じて同様であった。日本の第 III 相 HGT-GCB-087 試験では 6

例から 45 件の AE の報告があった。これらの AE は非日本人から得られたプロファイルと

同様であった。

2.5.5.4.1.1 頻度が高い有害事象―未治療患者 (TKT025, TKT032 及び HGT-GCB-039)

9 箇月の TKT025 試験で発現率 25%以上（3 例以上）発生した TEAE は、浮動性めまい、

頭痛、骨痛(各 5 例、41.7%)、インフルエンザ、上腹部痛、鼻咽頭炎、背部痛、四肢痛(各 3

例、25％)であった。

12 箇月の TKT032 試験で発現率 20％以上（5 例以上）でみられた TEAE は、頭痛 (12 例、

48.0%)、鼻咽頭炎 (9 例、36.0%)、損傷、関節痛 (各 8 例、32.0%)、咳嗽、発熱 (各 7 例、

28.0%)、浮動性めまい (6 例、24.0%)、インフルエンザ、鼻閉、嘔吐、骨痛及び活性化部分

トロンボプラスチン時間延長 (各 5 例、20.0%)であった。



HGT-GCB-039 試験の VPRIV 群で発現率 15%以上（3 例以上）で報告された TEAE は、

関節痛及び発熱 (各 4 例、23.5%)、鼻咽頭炎, インフルエンザ及び鼻炎、頭痛、下痢及び末

梢性浮腫（各 3 例、17.6%)であった。

2.5.5.4.1.2 頻度が高い有害事象―切替え患者（TKT034 及び HGT-GCB-087 試験)

12 箇月の TKT034 試験で発現率 10％以上（4 例以上）に認められた TEAE は、頭痛(12

例、30.0%)、関節痛(11 例、27.5%)、鼻咽頭炎 (8 例、20.0%)、背部痛、筋肉痛(7 例、

17.5%)、咳嗽、咽喉頭疼痛(各 6 例、15.0%)、上腹部痛、四肢痛、疲労、上気道感染及び発

熱(各 5 例、12.5%)、及び下痢、悪心、インフルエンザ及びインフルエンザ様疾患(4 例、

10.0%)であった。

12 箇月の HGT-GCB-087 試験では 6 例(100%)に鼻咽頭炎、3 例(50.0%)に挫傷及び 2 例

(33.3%)に関節痛の有害事象が報告された。その他の有害事象は各 1 例が報告された。

2.5.5.4.1.3 頻度が高い有害事象―継続試験

TKT025EXT 試験の 10 例で 4 例（40%以上）認められた有害事象は、関節痛(8 例、80%)、

上腹部痛(7 例、70%)、背部痛、インフルエンザ、頭痛及び発熱（各 6 例、60%)、鼻咽頭

炎、咽喉頭疼痛及び疲労(各 5 例、50%)、及び腹痛、歯肉出血、悪心、尿路感染及び四肢

痛（各 4 例、40%)であった。

HGT-GCB-044 試験（N=95 ）で 11 例以上（11%）でみられた AE は、鼻咽頭炎、関節痛、

上気道感染、頭痛、骨痛、背部痛、四肢痛及びインフルエンザであった。

2.5.5.4.1.4 頻度が高い有害事象―その他の試験 (HGT-GCB-058 試験)

HGT-GCB-058 試験の切替え患者（N=205）で 10 例以上（4.9%以上）でみられた AE は、

鼻咽頭炎、頭痛、悪心及び疲労であった。未治療患者（N=6 ）で多くみられた AE（2 例以

上、33.3%以上）は、頭痛及び鼻出血であった。

2.5.5.4.1.5 治験薬と関連のある有害事象

コア試験に参加した患者のうち、54 例はゴーシェ病の治療歴がない患者であった。54 例

中 39 例がコア試験中（TKT025 試験、TKT032 試験及び HGT-GCB-039 試験）、治験薬との

因果関係について「関連があるかもしれない」または「おそらく関連あり」と判定された

TEAE を発現した。表 2.7.4-27 に、因果関係が疑われる（Possibly 又は Probably）有害事象

を提示した。



VPRIV 投与患者 54 例でも多くみられ。VPRIV に関連あるとされた AE は、頭痛 (8 例、

14.8%)、浮動性めまい (5 例、9.3%)、背部痛 (4 例、7.4%)及び血小板減少症、悪心、骨痛、

関節痛、点状出血及び高血圧 (3 例、5.6%)であった。

TKT032 試験において、45 U/kg 群と 60 U/kg で治験薬との因果関係について「関連があ

るかもしれない」または「おそらく関連あり」と判定された有害事象の発現頻度に明らか

な違いはなかった。発現数の 2 群の差が 2 例以上ある有害事象はなかった。

HGT-GCB-039 試験において、治験薬との因果関係について「関連があるかもしれない」

または「おそらく関連あり」と判定された有害事象の発現例数は、VPRIV 群とイミグルセ

ラーゼ群の間で同様であった。発現数の 2 群の差が 2 例以上ある有害事象はなかった。

TKT034 試験において、イミグルセラーゼからの切替え患者 40 例のうち 11 例(27.5%)に

治験薬との因果関係を「関連があるかもしれない」または「おそらく関連あり」と判定さ

れた有害事象（副作用）がみられた。報告の多かった副作用は、悪心、関節痛、倦怠感、

疲労（各 3 例、7.5%）であった。

HGT-GCB-087 試験中に、VPRIV との因果関係を「関連があるかもしれない」または

「おそらく関連あり」と判定された TEAE が 3 例に発現した。計 45 件の TEAE のうち、5

件（11.1%）が VPRIV との因果関係を「おそらく関連あり」（湿疹）又は「関連があるか

もしれない」（悪心、嘔吐、網膜剥離、増殖性網膜症）と治験責任医師に判定された。こ

の 5 件中、複数の患者に生じた事象はなかった。

TKT025EXT 試験での VPRIV による 6 年間の ERT を通じて、VPRIV との因果関係を治

験責任医師に認められた有害事象は、1 例で報告された骨痛及び疲労の 2 件のみであった。

そのうち骨痛は infusion-related AE と判定された。

HGT-GCB-044 試験に参加した 95 例で、も頻度が高かった因果関係ありとされた有害

事象は疲労、骨痛、高血圧で、各 3 例（3.2%）に認められた。

HGT-GCB-058 試験に組み入れられた未治療患者 6 例中、1 例が治療開始後 3 箇月以内に

有害事象として背部痛を来した。本事象は VPRIV との因果関係を「関連があるかもしれな

い」と治験責任医師に判定された。イミグルセラーゼからの切替え患者 205 例中では 35 例

（17.1%）に、VPRIV との因果関係を「関連があるかもしれない」又は「おそらく関連あ

り」とされた有害事象が発現した。多くみられたのは悪心（10 例、4.9%）、疲労（6 例、

2.9%）及び頭痛（5 例、2.4%）であった。



2.5.5.4.1.6 有害事象–Infusion-related Adverse Events

点滴静注のタンパク質製剤全般に言えるように、VPRIV の投与時に infusion-related AE

が予想されたため、試験プロトコール中に infusion-related AE の定義を定めて情報を入手し

た。点滴速度を遅くする、前投与や投与中止など infusion-related AE を管理するために行わ

れた対応が記録された。抗ベラグルセラーゼアルファ抗体のための検体は定期的に採取さ

れた。

Infusion-related AE は治験責任医師により治験薬との因果関係を「関連があるかもしれな

い」又は「おそらく関連あり」と判定された AE のサブセットである。TKT025 試験では、

点滴静注開始後 24 時間以内に発現した有害事象と定義され、その後の試験では時間の基準

は点滴静注開始後 12 時間以内と変更された。

9 箇月間の TKT025 試験では、9 例(75%)に infusion-related AE が現れた。TKT032 試験で

は 25 例中 14 例(56%)に infusion-related AE が現れた。45 U/kg 群では 13 例中 8 例(61.5%)、

60 U/kg 群では 12 例中 6 例(50.0%)に発現した。 9 箇月間の HGT-GCB-039 試験では、

VPRIV 群の 17 例中 5 例(29.4%)、イミグルセラーゼ群の 17 例中 4 例(23.5%)に infusion-

related AE が現れた。HGT-GCB-039 試験において infusion-related AE を認めた患者の割合は

2 群とも同程度で、イミグルセラーゼの文献報告より高いようであった。イミグルセラー

ゼの安全性に関する情報の考察は 2.5.6.4 項で記載する。

第 II/III 相試験(TKT032 試験及び HGT-GCB-039 試験)において VPRIV の投与を受けた 42

例中 19 例(45.2%)に infusion related AE を認めた。これら患者に高頻度で認められた AE (複

数例で認めた AE)は、頭痛(5 例、11.9%)、低血圧(4 例、9.5%)、浮動性めまい、傾眠及び冷

感(各 3 例、7.1%)、及び高血圧、下痢、背部痛、関節痛、悪寒及び末梢性浮腫(各 2 例、

4.8%)であった。

TKT032 試験では、VPRIV45 U/kg 投与例のうち 8 例(61.5%)、60 U/kg 投与例のうち 6 例

(50%)に infusion reactions がみられた。VPRIV の用量増加に伴う infusion reaction の増加はな

かった。HGT-GCB-039 試験では、VPRIV 投与例では 5 例(29.4%)、イミグルセラーゼ投与

例では 4 例(23.5%)に infusion-related AE がみられた。

HGT-GCB-039 試験では、40 例中 9 例（22.5%）に infusion-related AE が発現した。複数

の患者で報告された infusion-related AE は、疲労、倦怠感（3 例、7.5%）、浮動性めまい、

頭痛、高血圧及び悪心（各 2 例、5.0%）であった。

日本の第 III 相 HGT-GCB-087 試験で発現した 2 件の infusion-related AE は、１例

（16.5%）にみられた悪心と嘔吐のみであった。

TKT025EXT 試験では、10 例中 1 例に infusion-related AE として骨痛が報告され、これが

試験期間中報告された唯一の infusion-related AE であった。



HGT-GCB-044 試験で高頻度にみられた infusion-related AE は高血圧と疲労で、高血圧は

Overall VELA 群では 2 例、034 VELA 群では 1 例、疲労は Overall VELA 群で 1 例、034

VELA 群では 2 例に発生した。他の infusion-related AE はいずれかの群の 1 例でのみ発生し

た。

HGT-GCB-044 試験で高頻度でみられた infusion-related AE は高血圧と疲労で、高血圧は

Overall VELA 群では 2 例、034 VELA 群では 1 例、疲労は Overall VELA 群で 1 例、034

VELA 群では 2 例に発生した。他の infusion-related AE はいずれかの群の 1 例でのみ発生し

た。重篤または重度とされた infusion-related AE はなかった。

HGT-GCB-058 試験では、イミグルセラーゼからの切替え患者 205 例中 27 例（13.2%）、

未治療患者の 6 例中 1 例（16.7%）で infusion-related AE が認められた。高頻度で見られた

infusion-related AE は、悪心 9 例（4.4％）、頭痛 4 例（2%）及び不動性めまい 3 例

（1.5%）であった。

Infusion reactions の発現頻度は、コア試験の開始時以降に経時的に低下した。2.7.4 項の

図 2.7.4-2 に TKT025 試験の初回投与から TKT025EXT 試験の終投与までの infusion-

related AE の発現率の推移を示す。図 2.7.4-3 には、ベースライン(TKT032 試験、TKT034 試

験または HGT-GCB-039 試験の投与開始前)から HGT-GCB-044 試験の終了時までの推移を

示す。

2.5.5.4.2 部分患者集団の有害事象

患者集団ごとのまとめとして、以下の要約を作成した。

コア試験のベースラインから 12 箇月までに未治療患者で発生した AE

TKT025 試験の 9 箇月＋TKT025EXT 試験の 3 箇月（N=10）

TKT032 試験の 12 箇月（N=25）

HGT-GCB-039 試験の 9 箇月＋HGT-GCB-044 試験の 3 箇月（N=16、HGT-GCB-039

試験で VPRIV に割り付けられた患者のみ）

注：コア試験を完了し継続試験で投与を続けた患者のみを集計する。3 例は解析に含

めない。詳細は[2.7.4.1.3]に記載する。

イミグルセラーゼ治療から VPRIV に切替えた患者で発生した AE

TKT034 試験の 12 箇月（N=40）

HGT-GCB-087 試験の 12 箇月（N=6）

継続試験の HGT-GCB-044 試験の初回投与から終了までに発生した AE

治療プロトコール HGT-GCB-058 試験で発生した AE（未治療患者とイミグルセラーゼ

から切替えた患者の両方含む）



2.5.5.4.2.1 年齢別の有害事象

有害事象の発現について年齢別に解析したところ、VPRIV は VPRIV は小児及び成人患

者のいずれにおいてもその忍容性は良好であった。

TKT025、TKT032 及び HGT-GCB-039 試験の未治療患者の 12 箇月間の年齢別の考察

12 箇月間のデータ分析に含めた未治療患者 51 例のうち、10 例が小児年齢(2～17 歳)、41

例が成人(18 歳以上)であった。小児患者は全 10 例、成人患者 41 例中 38 例（92.7%）に有

害事象が発現した。

未治療の小児患者で高頻度に報告された TEAE は、発熱(5 例、50%)、鼻咽頭炎及び頭痛

(各 4 例、40.5%)で、未治療の成人患者で高頻度で報告された有害事象は、頭痛(15 例、

36.6%)、骨痛と浮動性めまい(各 13 例、31.7%)、関節痛(12 例、29.3%)及び鼻咽頭炎(11 例、

26.8%)であった。

TKT034 及び HGT-GCB-087 試験でイミグルセラーゼ治療から切替えた患者の年齢別の考察

TKT034 試験の 40 例中、9 例が小児患者（2～17 歳）、31 例が成人患者であった。小児

切替え患者 9 例において頻度が高い TEAE は、鼻咽頭炎、口腔咽頭痛（各 4 例、44.4%）、

頭痛、咳嗽（各 3 例、33.3%）で、成人切替え患者で頻度が高い有害事象は、関節痛（10

例、32.3%）、頭痛（9 例、29％）及び背部痛（7 例、22.6%）であった。

日本人における第 III 相 HGT-GCB-087 試験では、成人患者(18 歳以上)及び小児患者（2

～17 歳）で AE の発現頻度や事象に違いは認められなかった。

HGT-GCB-044 試験の長期継続時の年齢別の考察

HGT-GCB-044 試験に参加した 95 例中、24 例が小児、71 例が成人であった。継続試験の

実施中、全 24 例の小児患者に 1 件以上の有害事象を認めた。成人患者においては１件以上

の TEAE を認めた患者は、Overall VELA の成人患者 31 例のうち 28 例(90.3%)、IMI→VELA

患者 11 例のうち 10 例(90.9%)、切替え患者 29 例のうち 26 例(89.7%)に認めた。

Overall VELA 小児例の 24 例において高頻度（3 例以上）で認められた有害事象は、上気

道感染、鼻咽頭炎 (10 例、41.7%)、頭痛 (7 例、29.2%)、胃腸炎 (4 例、16.7%)、腹痛、発熱、

扁桃炎、咽頭炎、関節痛、咽喉頭疼痛及び湿生咳嗽 (3 例、12.5%)で、成人 71 例で高頻度

（8 例以上、10％以上）に認められた有害事象は関節痛 (23 例、32.4%)、鼻咽頭炎 (20 例、

28.2%)、骨痛 (15 例、21.1%)、インフルエンザ (13 例、18.3%)、頭痛、背部痛、歯痛 (10 例、

14.1%)、上気道感染、四肢痛、及び疲労 (9 例、12.7%)、上腹部痛 (8 例、11.3%)であった。



治療プロトコール HGT-GCB-058 試験の年齢別の考察

全 211 例中、2～17 歳の患者は未治療患者 2 例、切替え患者 6 例の計 8 例であった。年

齢別に有害事象の発現に特記すべき所見はなかった。

65 歳以上の患者の有害事象

全試験に参加したイミグルセラーゼからの切替え患者のうち、57 例が 65 歳以上であっ

た。このうち 52 例は治療プロトコール HGT-GCB-058 試験の参加例で、5 例が TKT034 試

験の参加例であった。これら高齢者の有害事象プロファイルは、65 歳未満の成人や小児患

者と同様であった。

52 例中 2 例 (3.8%) が SAE を報告した（表 2.7.4-50）が、これらの SAE は治験薬と関連

しないと判断された。3 例 (5.8%) が重度の AE を発生したが、治験薬と関連しないと考え

られた。1 例 (1.9%) で軽度の infusion-related AE （血圧上昇）のため試験を中止した。

2.5.5.4.2.2 男女別の有害事象

VPRIV の忍容性は、男女ともに良好であった。

未治療患者の男女別の有害事象

0～12 箇月間投与患者の男女別に集計した TEAE を、表 2.4.7-62 に示す。0～12 箇月間投

与患者 51 例中、27 例（52.9%）が男性、24 例（47.1%）が女性であった。男性 27 例中の

25 例（92.6%）、女性 24 例中の 23 例（95.8%）に TEAE が発現した。

イミグルセラーゼからの切替え患者の男女別の有害事象

TKT034

40 例中、18 例（45.0%）が男性、22 例（55.0%）が女性であった。本試験全体で、男性

18 例中の 16 例（88.9%）、女性 22 例中の 18 例（81.8%）で 1 件以上の有害事象が報告さ

れた（表 2.7.4-62）。

HGT-GCB-087

HGT-GCB-087 試験に参加した男性 5 例と女性 1 例の間に AE の発現頻度及び種類に差は

なかった。

HGT-GCB-044

HGT-GCB-044 試験に参加した 95 例のうち、48 例(50.5%)が男性、47 例(49.5%)が女性で

あった。TEAE について性差は認められなかった（表 2.7.4-64）。



2.5.5.4.2.3 遺伝子型別の有害事象

海外臨床試験に参加した患者のほとんどは 1 以上の N370S 変異を有していたが、日本に

おける第 III 相試験に参加した 6 例は N370 S 変異の遺伝子型を有していなかった。HGT-

GCB-087 試験では 6 例で 45 件の AE が報告されているが、VPRIV は非日本人で共通した遺

伝子型の患者と同様、日本人患者でも忍容されている。

2.5.5.4.2.4 ゴーシェ病の臨床型別の有害事象

ゴーシェ病の臨床型は、神経症状の有無及び重症度により 3 型に分類される。1 型ゴー

シェ病は中枢神経系の症状を伴わず、典型的な症状は肝脾腫、血小板減少症、出血傾向、

貧血、代謝亢進、骨症状、成長遅延、肺症状及びクオリティオブライフの低下等である。2

型ゴーシェ病患者は急速な神経症状の悪化を呈し、3 型ゴーシェ病の神経症状は 2 型より

は亜急性の経過をたどる。


っている[5] [6] [7]。日本の 1 型ゴーシェ病患者の一部は、非日本人患者に比べて重症度お

よび進行性が高く、症状の発現が早い。ゴーシェ病での神経保護因子と考えられている

N370S 変異は、日本人患者ではほとんど存在しない。この欠如が、日本で 2 型及び 3 型の

罹患率が高い理由として考えうる。

日本人患者を対象とした HGT-GCB-087 試験には、4 例の 1 型ゴーシェ病患者及び 2 例の

3 型ゴーシェ病患者が組み入れられた。1 型患者と 3 型患者に発現頻度と AE の種類に違い

はなかった。報告されたすべての有害事象の基本語を 1 型と 3 型に分けて表 2.7.4-65 に記

載する。安全性について、3 型ゴーシェ病患者は１型ゴーシェ病患者よりもリスクが高い

ことはなかった。3 型ゴーシェ病患者が報告した有害事象は全て、これまでに海外試験で 1

型ゴーシェ病患者で報告されてきた範囲内にあった。

2.5.5.4.2.5 ゴーシェ病治療の有無による有害事象

TKT025 試験、TKT032 試験または HGT-GCB-039 試験に参加した未治療患者と、TKT034

試験に参加したイミグルセラーゼ治療からの切替え患者において、試験治療下で発現した

有害事象の種類と頻度は同様であった。

TKT025 試験または HGT-GCB-039 試験、あるいは TKT032 試験の開始後 9 箇月間の有害

事象を表 2.7.4-66 に示す。これら 3 件の試験に参加した未治療患者における発現率が 10%

以上であった有害事象、及び TKT034 試験に参加した切替え患者における発現率が 10%以



上であった有害事象を示している。未治療患者において高頻度で認められた有害事象は、

頭痛(19 例、35.2%)、骨痛(14 例、25.9%)、鼻咽頭炎(13 例、24.1%)、浮動性めまい、関節痛

及び発熱(各 12 例、22.2%)、インフルエンザ(11 例、20.4%)、背部痛(9 例、16.7%)及び下痢

(8 例、14.8%)であった。

TKT034 試験で高頻度に認められた有害事象は、頭痛(12 例、30.0%)、関節痛(9 例、

22.5%)、鼻咽頭炎 (8 例、20.0%)、背部痛(7 例、17.5%)、筋肉痛、咳嗽、口腔咽頭痛(各 6 例、

15.0%)、上腹部痛、四肢痛、疲労、上気道感染及び発熱(各 5 例、12.5%)、及び下痢、悪心、

インフルエンザ及びインフルエンザ様疾患(4 例、10.0%)であった。

HGT-GCB-087 試験では、患者 6 例全例に 1 件以上の TEAE が認められ、計 45 件の

TEAE が報告された。因果関係を問わず頻度が高い TEAE は、鼻咽頭炎（6 例、100.0%）、

挫傷（3 例、50.0%）、関節痛（2 例、33.3%）であった。その他の TEAE は各 1 例に発現

した。

も頻度が高い有害事象は、非日本人未治療患者と非日本人切替え患者との間で類似し

ていた。また、HGT-GCB-087 試験の日本人患者で報告された有害事象の種類及び頻度は、

非日本人の未治療患者と切替え患者の双方で観察されたものと一致する。

2.5.5.4.3 有害事象発現までの時間

有害事象発現までの時間について試験を行っていないが、infusion-related AE の頻度は投

与開始 6 箇月に高かった。

2.5.5.4.4 中止に至った有害事象

有害事象により 4 例が試験中止に至り、VPRIV の関連のない SAE の転帰による死亡が 1

例発生した。

• 継続試験である HGT-GCB-044 試験で、小児患者 1 例が SAE として痙攣が発現し、死

の転帰をとった。しかし治験責任医師は、SAE は VPRIV と関連はないと判断した。本

症例症例 J* は[2.7.4.2.5]で記載しており、詳細は [5.3.5.2.5: 044-10.3.3 Narratives]

に添付している。

• TKT034 試験に組み入れられたイミグルセラーゼからの切替え患者 1 例が、VPRIV 初

回の投与で SAE としてアナフィラキシー様反応を発現し、試験を中止した。治験責任

医師は、SAE は VPRIV と関連があると判断した。本症例（症例 H* ）の詳細は

2.7.4.2.7.2 で記載しており、詳細は [5.3.5.2.2: 034-10.3.3 Narratives] に添付している。




• 治療プロトコール HGT-GCB-058 試験で 2 例が、非重篤 AE として軽度の血圧上昇を発

現した。1 例については、治験責任医師が VPRIV との因果関係は「関連があるかもし

れない」と判断した。もう 1 例は、因果関係は「おそらく関連あり」と判定された。

これらの症例（患者 058-156-0005 及び患者 058-156-0009）の詳細は [5.3.5.2.6: 058-

10.3.3 Narratives] に添付している。

• 治療プロトコール HGT-GCB-058 試験で 1 例が、非重篤 AE として中等度の悪心を発現

し、治験責任医師が VPRIV との因果関係は「関連があるかもしれない」と判断した。

これらの症例（患者 058-255-0016）の詳細は [5.3.5.2.6: 058-10.3.3 Narratives] に添付し

ている。

さらに、

• 患者 039-185-0001 は HGT-GCB-039 試験において VPRIV 群に割りつけられたが、生命

を脅かされる SAE として痙攣が現れ、治験責任医師により治験薬とは関連なしと評価

された。発現後追跡不能となったため試験を中止した（[2.7.4.1.3]）。

2.5.5.4.5 長期投与時の有害事象

長期投与時の有害事象は、継続試験の結果として各項に記載している。

2.5.5.5 副作用(医薬品副作用)

Shire HGT の医学専門家は、日米 EU 医薬品規制調和国際会議（ICH）ガイドライン E6

「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」における副作用（医薬品副作用：ADR）

の定義について、「薬物有害反応とは、当該医薬品との因果関係が既知である又は疑われ

る有害事象をいう」との解釈（CIOMS V）を用いて、全ての情報源からの有害事象報告を

評価した。

副作用は、Shire HGT の専門家が集積したデータをもとに時間的関係、投与中止後の症

状消失や投与再開後の症状再発、生物学的妥当性、適応症や併用薬による交絡因子などを

考慮して VPRIV と有害事象との因果関係を「関連があるかもしれない」または「おそらく

関連あり」と判定した有害事象としている。これらの副作用を VPRIV について特定された

副作用として表 2.5.5-5 に示す。



表 2.5.5-5 1 型ゴーシェ病患者で報告された副作用

器官別大分類 Incidence Category 医薬品副作用（基本語）

神経系障害 10％以上頭痛, 浮動性めまい

胃腸障害 10％以上腹痛/上腹部痛 1%以上 10%未満悪心

筋骨格系及び結合組織障害 10％以上骨痛, 関節痛, 背部痛

臨床検査 1%以上 10%未満活性化部分トロンボプラスチ

ン時間延長中和抗体陽性*

一般・全身障害及び投与部位の状態 10％以上 Infusion-related reactiona, 無力

症/疲労, 発熱/体温上昇

血管障害 1%以上 10%未満潮紅, 高血圧, 低血圧

心臓障害 1%以上 10%未満頻脈

皮膚及び皮下組織障害 1%以上 10%未満発疹, 蕁麻疹

免疫系障害 1%以上 10%未満過敏症反応 b a. 投与開始から 24 時間までに発現した反応 b. アレルギー性皮膚炎及びアナフィラキシー様反応を含む

根拠資料:[1.6.2.3: CCDS Version 5]

2.5.5.6 他の治療薬との有害事象の比較

イミグルセラーゼと VPRIV の有害事象の比較は、イミグルセラーゼを対照とした HGT-

GCB-039 試験で行っている（2.5.6.5.1 項）。

2.5.5.7 死亡その他の重篤な有害事象と臨床的に重要な有害事象

2.5.5.7.1 死亡

本剤の臨床開発プログラム全体において、VPRIV による治療に起因する死亡はなかった

**性の小児患者 1 例では SAE として痙攣が発現し、死の転帰をとった（死亡時**歳）。

この事象は患者が HGT-GCB-039 試験でイミグルセラーゼ群に割りつけられ、同剤の投与

を 9 箇月間受けた後、継続試験である HGT-GCB-044 試験に参加し VPRIV に切替えた試験

期間中に発生した。患者には発作の既往があった。治験責任医師は、痙攣の事象は VPRIV

と関連はなく、ゴーシェ病の進行に関連すると判断した。この症例（患者症例 J* ）

の詳細は[2.7.4.2.5]に記載した（詳細は [5.3.5.2.5: 044-10.3.3 Narratives]）。




2.5.5.7.2 その他の重篤有害事象

安全性解析対象症例 327 例のうち、35 例(10.7%) が SAE を報告した。

4 例の SAE が治験責任医師により VPRIV と「関連あるかもしれない」又は「おそらく関

連あり」と判断された。

• 5*歳の**性患者症例 G* が、重度のアレルギー性皮膚反応を来し、治験責任医師

は治験薬との因果関係を「おそらく関連あり」と判定した。VPRIV 投与は中断したが、

患者は治験薬の再投与により本事象が再発することはなかった（[2.7.4.2.6.1]、

[5.3.5.1.2: 039-10.3.3 Narratives]）。

• 5*歳の**性患者症例 H* は、中等度のアナフィラキシー様反応を来し、治験責任

医師は治験薬との因果関係を「おそらく関連あり」と判定した。VPRIV 投与は中止し

た（[2.7.4.2.6.2]、[5.3.5.2.2: 034-10.3.3 Narratives]）。

• 1*歳の**性患者症例 F* は、中等度の網膜剥離を来し、治験責任医師は治験薬と

の因果関係を「関連があるかもしれない」と判定した。VPRIV の投与に変更はなかっ

た（[2.7.4.6.2]参照）。

• 4*歳の**性患者症例 I* は軽度の片頭痛が発現し、治験責任医師は VPRIV との因

果関係を「関連あるかもしれない」と判定した。VPRIV の投与に変更はなかった

（[2.7.4.2.6.4]、[5.3.5.2.6: 058-10.3.3 Narratives]）。

VPRIV との関連がなかった SAE でも頻度が高かったのは骨減少症で、327 例中 5 例で

報告された。

2.5.5.8 臨床検査値、バイタルサイン、他の安全性評価

2.5.5.8.1 臨床検査値異常、バイタルサイン及び身体所見

治験責任医師が臨床的に重要と判定した検査値異常（血液検査、血液生化学的検査、尿

検査）は有害事象として報告することとされた。これらの AE は一般に SOC で、「臨床検

査」「血液及びリンパ障害」の項目に分類されて報告される。従って、臨床的に重要と判

定された臨床検査異常は有害事象一覧に示されている。




バイタルサイン及び新規の身体所見は治験責任医師により臨床的に重大であると考えら

れた場合に有害事象として記録された。

2.5.5.8.2 抗ベラグルセラーゼアルファ抗体

抗ベラグルセラーゼアルファ抗体の産生状況について、本剤の臨床試験の参加患者合計

283 例を対象に検討した。

• TKT025 試験に参加した未治療患者 12 例

• TKT032 試験に参加した未治療患者 25 例

• HGT-GCB-039 試験に参加した未治療患者 17 例

• TKT034 試験においてイミグルセラーゼ治療から VPRIV に切替えた 40 例

• HGT-GCB-039 試験に参加時点では未治療で、試験でイミグルセラーゼ投与を受け、継

続試験である HGT-GCB-044 試験において VPRIV の投与を受けた患者 16 例

• HGT-GCB-058 試験の評価可能例 167 例(未治療患者 4 例、切替え患者 163 例)

• HGT-GCB-087 試験に参加した日本人切替え患者 6 例

コア臨床試験（TKT025 試験、TKT032 試験、HGT-GCB-039 試験及び TKT034 試験）で

は、94 例中 1 例（1.1%）で抗ベラグルセラーゼアルファ抗体が検出された。

継続試験（TKT025EXT 及び HGT-GCB-044 試験）では、105 例中 1 例（1.0%）で抗ベラ

グルセラーゼアルファ抗体が検出された。

治療プロトコール（HGT-GCB-058 試験）で評価された患者 167 例中 1 例（0.6%）で抗ベ

ラグルセラーゼアルファ抗体が検出された。

評価可能例 283 例のうち、3 例(1.1%)に試験中に抗ベラグルセラーゼアルファ抗体が検

出された。抗体産生患者 3 例の詳細は[2.7.4.4]に記載している。

日本の第 III 相試験では抗ベラグルセラーゼアルファ抗体が検出された患者はいなかっ

た。

2.5.5.9 心電図に対する潜在的影響

治験責任医師により臨床的重要性を認められた心電図異常は有害事象として記録される

こととしたが、心電図に臨床的重要性のある変化は見られなかった。



2.5.5.10 特別な患者集団及び状況下における安全性

2.5.5.10.1 3 型ゴーシェ病

日本の第 III 相 HGT-GCB-087 試験では、1 型患者と 3 型患者に発現頻度と AE の種類に

違いはなかった。安全性について、3 型ゴーシェ病患者は１型ゴーシェ病患者よりもリス

クが高いことはなかった。3 型ゴーシェ病患者が報告した有害事象は全て、これまでに 1

型ゴーシェ病患者の海外試験で報告されてきた事象の範囲内にあった（[2.7.4.6.1.7]、表

2.7.4-66）。

2.5.5.10.2 妊娠

2.5.5.10.2.1 妊娠及び授乳時の使用（妊娠及び投与中の男性患者のパートナーの妊

娠）

32 例の女性患者及び 3 例の男性患者の計 35 組から、妊娠中のあるいは父親を経由した

妊娠中の VPRIV 投与例が 37 例報告された。

2.5.5.10.2.2 臨床試験データ

臨床試験に参加し、2013 年 7 月 15 日までに妊娠中の使用が報告された患者の全例を下

記に示す。

VPRIV を妊娠中に投与した患者、又は男性が臨床試験で投与を受けパートナーが妊娠し

た例が合計 11 例報告された(TKT025EXT 試験の 4 例、HGT-GCB-058 試験の 1 例、HGT-

GCB-044 試験の 6 例)。報告では、13 例で健康な新生児が出生した。複数の自然流産の既

往のある 31 歳の女性で自然流産の報告があり、抗リン脂質症候群が疑われた。これらの症

例については、[5.3.6: Reports of pregnancy and lactation associated with subjects treated with

VPRIV]に記載している。

2.5.5.10.2.3 市販後の経験

海外で市販開始から 2013 年 7 月 15 日までに合計 26 例、妊娠中の投与例が報告された(1

例に 3 回の妊娠の報告があった)。15 例の妊娠について、うち 6 例は正常児を出産、5 例は

出産が報告されたが新生児の状態の報告はなかった。3 例は自然流産し、1 例は子宮内胎児

死亡であった。3 例の自然流産は同じ患者で報告された。この患者は子宮に先天異常(双角

子宮)があり、抗リン脂質抗体症候群がみられた。



2.5.5.11 薬物相互作用

安全性データに関して薬物相互作用は検討しなかった。

2.5.5.12 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害

VPRIV が五感若しくは運動、自動車の運転又は機械操作の能力に悪影響を及ぼすことを

示すデータはない。

2.5.5.13 市販後データ

2010 年 2 月 26 日に米国で世界初の承認を得て以来、VPRIV は米国と EU を含む地域で

承認を得ている。Shire 社のグローバル・ファーマコビジランス・リスク管理部門は、全て

の安全性症例報告を収集し、検討する責任を有する。2013 年 7 月 3１日現在、定期的安全

性新報告(PSUR)を 6 回、各国の当局に提出した。新の PSUR は 2013 年 7 月 31 日付で、

1448 例の患者情報を記載している。各国の新の承認状況は[1.6]に記載している。2013 年

7 月 31 日現在の全ての既知・未知の有害事象はリスト化されている。市販後の安全性プロ

ファイルは、臨床開発計画でみられたものと一致しており、新たな安全性シグナルは特定

されていない。



2.5.5.14 安全性の結論

VPRIV の隔週静脈内投与に関し、国際臨床開発プログラムにおける長 89 箇月にわた

る 327 例の患者の評価及び 3 年間の市販後状況での評価に基づき、ゴーシェ病患者におけ

る忍容性は良好であることが示された。全世界での安全性患者集団は、治療歴がないか過

去にイミグルセラーゼによる治療を受けたことのある男性及び女性の成人並びに小児患者

から構成されている。

臨床開発プログラム全体での安全性

VPRIV の安全性に関し以下のとおり結論をまとめた。

概して、VPRIV を用いた長期 ERT は、2 歳以上の 1 型ゴーシェ病の男性又は女性患

者において、検討した全ての用量で忍容性は良好である。

これには臨床試験で VPRIV 投与を受けた患者は 110 例である。

VPRIV に無作為化割付された未治療患者 54 例

イミグルセラーゼに無作為化割り付けされた未治療患者で、9 箇月後に

VPRIV に切り替えた患者 16 例

イミグルセラーゼの長期安定投与から VPRIV に切り替えた患者 40 例。こ

れには長 89 箇月間にわたり VPRIV 投与を受けた患者 8 例が含まれる。

この他に、米国の非盲検治療プロトコールで投与を受けていた患者 211 例。

12 箇月間投与を受けた日本人患者 6 例。

高頻度で認められた副作用（10%以上の患者で発現）は、頭痛、浮動性めまい、腹

痛/上腹部痛、骨痛、関節痛、背部痛、infusion-related AE、無力症/疲労、及び発熱で

ある。

有害事象のプロファイルは、治療歴のない患者とイミグルセラーゼ投与からの切り

替え患者間で一致している。

VPRIV は小児及び成人患者のいずれにおいてもその忍容性は良好である。321 例中

33 例が小児患者（4～17 歳）、残りの 288 例が 18 歳以上の患者で、このうち 57 例

が 65 歳以上の患者であった。

65 歳以上の患者の安全性は、全般的な安全性プロファイルと一致する。

VPRIV 投与に伴う有害事象及び infusion-related AE の発現率は、投与開始 6 箇月以

降に低下する。

4 例の患者が、VPRIV 投与に関連ありと報告された有害事象（AE）により試験を中

止した。VPRIV 投与開始 12 箇月以降は AE による試験中止は発生していない。



臨床試験中に 1 例の患者で、VPRIV 投与に関連した AE（グレード 2 のアナフ

ィラキシー様反応）のため投与を中止した。同事象はイミグルセラーゼから切

り替えた患者で VPRIV の初回投与時に発現した。

HGT-GCB-058 試験の治療プロトコールにおいて 3 例の患者で投与を中止した。

2 例の患者に、軽度の血圧上昇の非重篤事象が発現した。

1 例の患者に、中等度の悪心の重篤有害事象（SAE）が発現した。

VPRIV に関連ありとされた死亡は発生していない。痙攣発作の病歴のある 1 例の小

児患者が、臨床試験参加中に VPRIV 継続投与後に死亡した。死因は痙攣で、治験関

連医師により死亡は VPRIV と関連なしと見なされた。

臨床試験全体で、3 例の患者において IgG 抗ベラグルセラーゼアルファ抗体が陽性

となった。

コア臨床試験（TKT025 試験、TKT032 試験、HGT-GCB-039 試験及び TKT034

試験）の 94 例中 1 例（1.1%）の患者。抗体は in vitro 検査で中和抗体であるこ

とが判明した。同患者では、infusion-related AE が報告されていない。

継続試験（TKT025EXT 及び HGT-GCB-044 試験）の 105 例中 1 例（1.0%）の患

者。

治療プロトコール（HGT-GCB-058 試験）で評価された 167 例中 1 例（0.6%）の

患者。

これまでのところ、IgE 抗ベラグルセラーゼアルファ抗体陽性が報告された患

者はいない。

臨床開発プログラムの 4 例の患者において、治験担当医師により治験薬と関連あり

とみなされた SAE が発現した。ERT 開始 12 箇月以降に、VPRIV と関連した SAE の

報告はない。

HGT-GCB-039 試験で、1 例の患者にグレード 3 のアレルギー性皮膚炎の SAE が

発現し、同事象は 9 箇月間の試験期間中に消失した。同患者は、事象を再発す

ることなく継続試験（HGT-GCB-044 試験）で VPRIV 投与を継続した。

TKT034 試験で、1 例の治療切り替え患者において VPRIV の初回投与中に SAE

のアナフィラキシー様反応が発現した。同患者では、VPRIV の投与は恒久的に

中止となった。

HGT-GCB-087 試験では、後述するように 1 例の患者に SAE の網膜剥離が発現

した。

HGT-GCB-058 試験で、1 例の患者に軽度の片頭痛の SAE が発現した。

TKT025EXT 及び HGT-GCB-044 試験において、VPRIV の継続投与期間中、新たな

安全性シグナルは認められなかった。

市販後における VPRIV の安全性プロファイルは、臨床開発プログラムで見られたも

のと一致している。安全性に関し新たな懸念は特定されていない。リスク・ベネフ

ィットのプロファイルは依然として良好である。



日本人患者における安全性

HGT-GCB-087 試験における 12 箇月間の VPRIV 治療後、日本人患者の安全性について以

下の結論を下すことができる。

• 全体を通じても頻度の高い有害事象は鼻咽頭炎、挫傷及び関節痛であり、その他の

事象は各 1 例で報告された。

• 全 6 例でそれぞれ 1 件以上の有害事象が報告されたが、いずれも軽度～中等度であり、

ほとんどは VPRIV との因果関係がないと判定された。

• VPRIV との因果関係を認められた有害事象は 3 例に発現した。内訳は、1 例での湿疹、

1 例での悪心及び嘔吐、1 例での増殖性網膜症及び網膜剥離であり、網膜剥離は SAE で

あった。

• 1 例に infusion-related AE として悪心及び嘔吐の 2 件が 3 週目に発現した。両事象は

VPRIV との因果関係を「関連があるかもしれない」と判定された。3 週目以降、この

患者において infusion-related AE は発現せず、infusion-related AE 予防のための前投薬は

不要であった。

• 死亡例、有害事象による中止例はなかった。

• 硝子体混濁の病歴を有する 3 型ゴーシェ病小児患者 1 例で、SAE（重篤性の基準は入

院）の網膜剥離と、重篤でない有害事象の増殖性網膜症が報告された。網膜剥離は、

硝子体混濁が網膜と部分的に接着したために生じたと判断された。治験責任医師はこ

の網膜剥離をゴーシェ病の稀な合併症であったと推測したが、VPRIV との因果関係を

完全に除外することはできない。この SAE 後も VPRIV の用量は変更せず、本症例は

全 26 回の投与を 20**年*月**日に完了した。患者の状態は試験終了時には改善した。

• 抗ベラグルセラーゼアルファ抗体が出現した患者はなかった。

要約すると、日本人患者における VPRIV の安全性プロファイルは、海外臨床開発プログ

ラム全体及び市販後に得られている VPRIV の安全性プロファイルと一致するものであった。



2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論

2.5.6.1 日本における疾患と治療の概観


っている[5] [6] [7]。日本の 1 型ゴーシェ病患者は非日本人患者に比べて重症度および進行

性が高く、症状の発現が早い。衛藤らによると[15]、日本人患者 42 例中 25 例では発症時

期が 5 歳未満、日本人以外の米国人では発症時期が 2 峰性で、5 歳未満の発症時期の患者

が 34％、26 歳以上の患者が 36%であった。日本人の 1 型ゴーシェ病は非日本人のゴーシェ

病患者よりも進行性で肝脾腫と骨症状が重症である。さらにゴーシェ病での神経保護因子

と考えられている N370S 変異は、日本人患者ではほとんど存在しない。この欠如が、日本

で 2 型及び 3 型の罹患率が高い理由として考えうる。

酵素補充療法（ERT）は、1990 年代からゴーシェ病治療の第一選択となり、疾患の多く

の臨床症状に極めて有効である[3]。日本では、本剤と薬理学的に類似した酵素補充療法

（アルグルセラーゼ）が 1996 年から 1 型ゴーシェ病治療薬として使用されており、1998

年からは遺伝子組換え技術による酵素（イミグルセラーゼ（遺伝子組換え）以下、イミグ

ルセラーゼ）がゴーシェ病全型を適応として使用されている。酵素は酵素が血液脳関門を

通過するとは考えられないため、2 型及び 3 型ゴーシェ病患者の神経症状に効果をもたら

すことは期待できないが[3]、VPRIV は 1 型ゴーシェ病と同様、2 型及び 3 型ゴーシェ病患

者の貧血、血小板減少症、肝脾腫及び骨症状の改善をもたらすことが期待できる。そのた

め、日本ではイミグルセラーゼはゴーシェ病の 2 型及び 3 型も含む全ての臨床型のゴーシ

ェ病の貧血、血小板減少症、肝脾腫及び骨症状を適応としている。

本剤の有効成分（ベラグルセラーゼアルファ（遺伝子組換え））は、ライソゾーム内で

欠損しているグルコセレブロシダーゼ酵素を補充又は置換することによって、蓄積した基

質グルコセレブロシドを減少させ、ゴーシェ病の病理生理を回復させる。Shire 社は

VPRIV の隔週点滴静注投与による長期補充療法の安全性及び有効性を確立するため、6 試

験の臨床試験を行った。これらの試験は、酵素補充療法による治療歴のない患者を対象と

する第 I/II 相臨床試験（TKT025）及びその継続試験（TKT025EXT）、治療歴のない患者

を対象とする 2 つの第 III 相比較試験（TKT032 及び HGT-GCB-039）、イミグルセラーゼ

から同じ投与量のベラグルセラーゼアルファ治療に切り替えた第 II/III 相試験（TKT034）

及び TKT032 並びに TKT034 又は HGT-GCB-039 を終了した患者を対象とした継続試験

（HGT-GCB-044）である。これらの 6 試験で提示された良好なリスク・ベネフィットプロ

ファイルに基づいて、VPRIV は米国及び EU を初めとする多くの国と地域（2013 年 7 月現

在 44 箇国）で承認されている。



非日本人で確立されたリスク・ベネフィットについては、2.5.4.10 有効性の結論及び

2.5.5.14 安全性の結論で記載している。本項では日本人患者におけるリスク・ベネフィット

に焦点を当てて考察する。

2.5.6.2 日本人患者におけるリスク・ベネフィット

Shire 社は、成人及び小児のゴーシェ病患者における VPRIV の薬物動態、有効性及び安

全性を示すために HGT-GCB-087 試験を実施した。HGT-GCB-087 試験は、ゴーシェ病成人

及び小児患者の治療を適応とした日本の承認申請に用いるため、日本人患者におけるデー

タと海外の患者データのブリッジングを行うことを目的としてデザインされている。成人

及び小児のゴーシェ病患者（1 型、2 型又は 3 型）で、治療歴のない患者或いは長期間安定

した用法・用量でイミグルセラーゼ投与を受けていた患者を対象とした多施設実施、第 III

相非盲検試験である。試験期間は 1 年間であり、申請時、6 箇月の中間解析データを提出

し、審査中に本試験の 12 箇月データを提出した。

試験に組み入れられた全 6 例が 12 箇月のベラグルセラーゼアルファによる治療を終了

した。未治療のゴーシェ病患者及びイミグルセラーゼからの切替え患者の両方を対象とし

た試験であったが、疾患の発生率が極めて低く、既存のゴーシェ病患者はほとんど治療を

受けている実態により、未治療の患者の組み入れはなかったため、長期イミグルセラーゼ

治療からの切替え患者が評価対象となった。6 例の内訳としては 4 例の男性小児患者（3 型

患者 2 例を含む）及び 2 例の成人患者（男女各１例）であった。6 例全例が 12 箇月の投与

を終了した。投与量はプロトコールに基づき、試験前に投与されていたイミグルセラーゼ

と同じ用量の 57.07±2.94 U/kg であった。

試験組み入れ時、イミグルセラーゼの治療は 48.8～60.0 U/kg で、107.0～169.9 箇月（8.9

～14.2 年)行われていた。ベースライン時の特性では 6 例とも先行するイミグルセラーゼ治

療に良好な反応を示していた。6 例ともヘモグロビン濃度及び血小板数は年齢及び性別に

基づく正常範囲にあり、体重補正肝容積は正常範囲にあった。体重補正脾容積は若干高か

ったが体重比 0.3～0.5%の範囲にあった。

ヘモグロビン濃度、血小板数、肝容積及び脾容積の主要臨床パラメータは維持されてお

り、このことは、これまでに海外の臨床試験でみられた結果と一致している。さらに、小

児及び成人患者の両方でこれら 4 つの主要臨床パラメータのほかに骨パラメータについて

もベースラインから変化がなかった。特に成人患者 2 例では、腰椎及び大腿骨の骨密度が

ベースラインから 12 箇月まで変化がなかった。小児患者 4 例では骨格年齢、骨髄の脂質蓄

積スコア及び成長速度に変化がなかった。



HGT-GCB-087 試験の主要目的は、日本人ゴーシェ病患者における安全性の評価であった。

本試験を通じて、全 6 例で有害事象が計 45 件報告された。因果関係を問わずも頻度の

高い有害事象は、鼻咽頭炎（6 例、100.0%）、挫傷（3 例、50.0%）、関節痛（2 例、

33.3%）であった。その他の TEAE は各 1 例に発現した。すべての有害事象が軽度～中等

度と治験責任医師に判定された。死亡又は治験薬を中止した患者はなかった。硝子体混濁

の病歴を有する 3 型ゴーシェ病小児患者 1 例で、SAE（重篤性の基準は入院）の網膜剥離

と、重篤でない有害事象の増殖性網膜症が報告された。網膜剥離は、硝子体混濁が網膜と

部分的に接着したために生じたと判断された。治験責任医師はこの網膜剥離をゴーシェ病

の稀な合併症であったと推測したが、VPRIV との因果関係を完全に除外することはできな

い。このほか 2 例で計 3 件の副作用が報告された。内訳は、1 例での悪心及び嘔吐、他の 1

例での湿疹である。この悪心及び嘔吐は infusion-related reaction と判定された。抗ベラグル

セラーゼアルファ抗体が出現した患者はなかった。日本人患者における VPRIV の安全性

プロファイルは、海外の臨床試験で得られた安全性プロファイルと一致するものであった。

日本にはゴーシェ病の治療方法として既承認の酵素補充療法用製剤があるものの、日本

のゴーシェ病患者に治療の選択と安定した継続治療の可能性を拡げる機会を提供する必要

性、緊急性は高いと考える。



2.5.6.3 効能･効果及び用法・用法の設定根拠

2.5.6.3.1 効能・効果（案）の設定理由

「1.8.2 添付文書（案）の設定根拠（[1.8.2.1]）に記載した。

2.5.6.3.2 用法・用量（案）の設定根拠


2.5.6.4 使用上の注意案の設定根拠




2.5.6.5 他の治療方法とのベネフィット・リスクの比較

2.5.6.5.1 比較対照試験(HGT-GCB-039)の結果

日本で承認されているゴーシェ病の酵素補充療法に用いられる医薬品として、ジェンザ

イム・ジャパン株式会社が製造販売するイミグルセラーゼがある。

Shire 社は、9 箇月間、無作為化、二重盲検、非劣性、実薬対照比較、並行群間有効性試

験（HGT-GCB-039 試験）を行い、イミグルセラーゼの治療経験のない患者において、有効

性及び安全性についてイミグルセラーゼ治療と比較した。

イミグルセラーゼに対する以下の非劣性が示された。

• ヘモグロビン濃度の増加に対する非劣性

• 副次的有効性評価項目において統計学的有意でないこと

- 血小板数

- 肝容積

- 脾容積

- 血漿キトトリオシダーゼ

- CCL18

- ヘモグロビン濃度に初の反応（＋1g/dL 以上）が認められるまでの時間

両投与群ともそれぞれ 17 例中 16 例で有害事象が報告された。治験薬との因果関係につ

いて「関連があるかもしれない」または「おそらく関連あり」と判定された有害事象の発

現例数は、VPRIV 群とイミグルセラーゼ群の間で同様であった。発現数の 2 群の差が 2 例

以上ある有害事象はなかった（[2.7.4.2.3.1]）。

Infusion-related AE は VPRIV 群で 5 例 (29.4%)、イミグルセラーゼ群で 4 例（23.5%）報

告された。

重度 AE は VPRIV 群で 3 例（17.6%)、イミグルセラーゼ群で 2 例（15.4%）報告された。

重篤 TEAE は VPRIV 群で 3 例（17.6%）報告されたが、イミグルセラーゼ群では報告さ

れなかった。SAE は中等度のアレルギー性皮膚炎（治験薬と関連あり）、軽度及び中等度

の血小板減少症及び生命を脅かす痙攣であった。

いずれの投与群も試験中止に至る AE はなかった。VPRIV 群では１例、生命を脅かす痙

攣の発生の後追跡が不能になった。痙攣は治験薬と関連しないと判断された。イミグルセ

ラーゼ群の１例が同意を撤回し infusion-related AE が理由とされた。この患者は抗イミグル

セラーゼ抗体が産生され中和活性が検出された。



2.5.6.5.1.1 日本の添付文書を含むイミグルセラーゼの文献考察

イミグルセラーゼは米国で 1994 年から、日本では 1998 年から市販されている。安全性

情報は日本の添付文書に要約されている[12]。イミグルセラーゼの長期安全性に関する公

表文献もある[16] [17] [18] [19]。

公開されている再審査報告書[13]によると、製造販売承認後調査で、使用成績調査に 110

例（1 型 54 例、2 型 23 例、3 型 32 例）、2 型及び 3 型ゴーシェ病を対象とした特別調査１

に 2 型 8 例及び 3 型 17 例、特別調査 2 に 2 型 19 例、3 型 24 例、さらに市販後臨床試験に

2 型 8 例、3 型 16 例を対象に行われていた。

イミグルセラーゼの添付文書には、「承認時までの臨床試験において、5 例中 2 例に副

作用が報告され、その内訳は洞性頻脈、湿疹、紅斑の各 1 件であった」、「市販後の使用

成績調査等における総症例 110 例中 30 例（27.3％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）

が認められ、その主なものは、蕁麻疹 5 例（4.55％）、発熱 4 例（3.64％）、嘔吐 3 例

（2.73％）、ALT（GPT）上昇、頭痛、湿疹、各 2 例（1.82％）であった（再審査結果

時）」と記載されている。

海外においても、全般にイミグルセラーゼの免疫反応又は過敏症の発生は多くなく、イ

ミグルセラーゼはゴーシェ病の全身症状に安全なプロファイルを示しているとの報告があ

る[3]。さらに隔週 240 U/kg までの投与が報告されており、この用量では明確な毒性は認め

られておらず[18]、頻度が高い有害事象のほとんどは infusion related AE として報告される

事象であり、管理可能とされている。

このように、イミグルセラーゼの安全性プロファイルは良好であるが、以下の注意喚起

が日本の添付文書に記載されている。

「1. 慎重投与」欄

本剤に対する抗体産生がみられたことのある患者、又は本剤に対して過敏症が発現した

患者［現在までに本剤を投与し、抗体検査を実施した患者 341 例のうち、約 15％に投与開

始後 1 年以内に IgG 抗体の産生がみられた。IgG 抗体の産生は、6 ヵ月以内にみられる場

合が多く、1 年を経過すると抗体の産生はまれである。IgG 抗体が検出された患者のう

ち、約 46％が過敏症状を呈した。］

本剤においては先に述べたとおり、抗体産生は 1%程度であった。また、投与時間につ

いては、イミグルセラーゼは通常 1～2 時間で投与され、本剤の投与時間は 1 時間である。



イミグルセラーゼは現在日本で承認されている唯一のゴーシェ病の酵素補充療法用製剤

であり、イミグルセラーゼの添付文書には他剤からイミグルセラーゼに治療を切替えたと

きの安全性・有効性に関する情報は記載されていないため、治療の切替えに関する比較は

できなかった。

なお、イミグルセラーゼにおいては添付文書に以下の生物由来原材料に関する記載があ

る。本剤では製造工程に使用する生物由来原材料として、添付文書（案）には産生細胞

（ヒト培養細胞）を記載している。

「1. 組成」欄

注 1）チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生。

本剤は製造工程でドナー仔牛血清を使用している。また、セルバンク調製時にブタ

の膵臓由来のトリプシン及びウシ胎仔血清を使用した。

「2. 重要な基本的注意」欄

④ 本剤は、セルバンク調製時にウシ胎仔血清を使用している。この血清は、厳重な食餌管

理下で飼育され、米国農務省の検疫により健康であると確認されたカナダ及び米国産

のウシの胎仔から採取されている。終製品に血清成分は含まれていない。しかしな

がら、伝達性海綿状脳症（TSE）の伝播のリスクを完全に否定できないことから、疾病

の治療上の必要性を十分に検討の上、本剤を投与すること。また、その旨を患者へ説

明することを考慮すること。なお、本剤投与により TSE がヒトに伝播したとの報告は

ない。



2.5.6.6 ベネフィット・リスクの結論

VPRIV による酵素補充療法は、海外臨床試験において１型ゴーシェ病患者の未治療患者

に対し、ヘモグロビン濃度、血小板数及び肝脾容積を改善し、維持した。

VPRIV は、臨床試験及び 3 年間の市販後の使用成績において忍容性は良好である。

Infusion-related AE が発現する可能性はあるが、ほとんどが軽度で管理可能である。非日本

人患者においてベネフィット・リスクの良好なプロファイルが確立されている。

イミグルセラーゼの長期 ERT による血液パラメータ及び臓器容積の維持水準は日本人と

非日本人患者で同様である。未治療患者と切替え患者の差は治療歴のみであり、未治療の

日本人患者は非日本人患者の未治療患者の VPRIV の反応性は同様であると考えられる。

これらのことから、VPRIV のリスク・ベネフィットのプロファイルは良好であり、日本

人ゴーシェ病患者の酵素補充療法に有用であると考える。



2.5.7 参考文献

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CTD 第2 部 - 医薬品医療機器総合機構...MN Multiples of normal 正常値の倍数 MRI Magnetic resonance imaging 磁気共鳴映像法 MMRM Mixed-effects model repeated