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Cuando falla el primer antidepresivoVíctor Pérez Sola* y Ferrán Viñas Usan** * Psiquiatra Director del Institut de Neuropsiquiatria i Addicions, Hospital del Mar. Profesor Universidad Autonoma de Barcelona. CIBERSAM.** Psiquiatra Adjunto. Hospital General de Granollers. CSMA Benito Menni - Granollers.

1. Introducción Entre un 30 y un 40% de los pacientes tra-

tados adecuadamente en monoterapia con un antidepresivo se encontrarán en situación de respuesta nula o insuficiente tras el primer in-tento terapéutico, y un 5 % a 10 % no responde-rán a terapéuticas más agresivas.

El método más válido para determinar si se ha conseguido o no una “respuesta terapéu-tica” probablemente sea el consenso entre paciente, familia y terapeuta, pero la cuanti-ficación de este aspecto suele pasar por la constatación de una disminución del 50% en la puntuación basal en la escala de depresión de Hamilton. Dado que la persistencia de sinto-matología residual conlleva mayores tasas de recaídas y peor funcionamiento global, la meta ineludible en el tratamiento de la depresión es la remisión completa, lo que se determina por una puntuación en la escala Hamilton por de-bajo de 7 puntos y lo que es mas importante, la recuperación funcional cuyos factores esen-ciales se señalan en la tabla 1.

Tabla 1. Factores asociados a la recuperación funcional

• Trayectoria funcional del paciente a lo largo de la vida

• Co-morbilidad médica y psiquiátrica

• Efectividad del tratamiento

• Remisión completa de los síntomas depresivos

• Tiempo hasta la remisión

• Duración o mantenimiento de la remisión

• Calidad o grado de la remisión

Adaptado de Papakostas GI. 2009

La constatación de una respuesta insuficien-te al tratamiento nos obliga, en primera instan-cia, a optimizar el diagnóstico y el tratamiento recomendado. Tras 5 años de evolución sólo en el 60% de los pacientes diagnosticados de epi-sodio depresivo mayor resistente se confirma el diagnóstico de Depresión Mayor como diagnósti-co principal, siendo muy frecuente en este tipo de pacientes la presencia de otros factores concu-rrentes que interfieran en el curso del trastorno, ya sea la presencia de comorbilidades médicas o psiquiátricas, trastornos de personalidad, con-sumo de tóxicos u otros fármacos que puedan inducir depresión (betabloqueantes, immunosu-presores, corticoides, sedantes, etc.), problemas socio-familiares o un inadecuado cumplimien-to del tratamiento. La determinación de niveles plasmáticos del fármaco puede evidenciar pro-blemas en la absorción o metabolización (meta-bolización rápida, inducción enzimática por otros fármacos) y es una técnica esencial para la de-tección del incumplimiento terapéuticos, que se estima es uno de los factores mas relacionados con la resistencia al tratamiento.

Un factor al que se le suele prestar poco atención es la evaluación del subtipo concreto de depresión que requiera un tratamiento es-pecífico (p.ej., añadir antipsicóticos en una de-presión psicótica, eutimizantes en pacientes Bipolares o fármacos duales en pacientes con predominio de síntomas somáticos o dolor).

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Subtipo de depresión

Abuso de tóxicos

RESISTENCIA Infradiagnósticoy tratamiento

inadecuado del TDMPobre adherencia

y estigma

PersonalidadCronicidad / cambios degenerativos

Comorbilidad médica o psiquiátrica

Situación socioeconómica

y familiar

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2. Estrategias terapéuticas en depresión resistente

Una vez confirmada la resistencia, existen diferentes estrategias farmacológicas y no farmacológicas que deben implementarse de forma racional y sinérgica, combinando mecanismos de acción y evitando la simple adición de fármacos y por consiguiente, tam-bién de sus efectos secundarios.

Estrategias farmacológicas en el tratamien-to de la depresión resistente: optimización, potenciación, combinación y sustitución.

2.1. Optimización Un tratamiento incorrecto es el origen más

común de la falta de respuesta en la depresión mayor. Se debe usar la dosis óptima, durante un mínimo de cuatro semanas. Si hay respues-ta parcial, se debe aumentar la dosis hasta al-canzar la máxima marcada del antidepresivo o hasta el límite de tolerabilidad, o alargar la duración del tratamiento hasta 6 semanas. De acuerdo con los datos actuales en aquellos pa-cientes en los que tras 2-4 semanas no se de-tecta una mejoría en la sintomatología lo más recomendable es el cambio a un antidepresivo con otro mecanismo de acción.

En esta fase cabe plantearse, como apun-tábamos previamente, si la falta de eficacia del tratamiento se debe a imprecisiones diagnósticas, causas secundarias, cuestio-nes farmacocinéticas, falta de cumplimiento u otros factores externos.

2.2. PotenciaciónEsta estrategia consiste en añadir al trata-

miento antidepresivo sustancias sin activi-dad antidepresiva per se, pero que pueden aumentar la potencia del fármaco al que se adicionan. Se considera una opción adecua-da para pacientes que hayan obtenido una respuesta parcial al tratamiento, ya que per-mite mantener la mejoría alcanzada. Por el contrario, no sería adecuada en caso de que no se haya manifestado mejoría alguna; en tal caso, cabría considerar en implementar otros mecanismos de acción.

Se han descrito diferentes estrategias de

potenciación con diferentes calidades de evidencia científica en cuanto a su eficacia:

2.2.1.Estrategias de potenciación en depresión con evidencia contrastada:

2.2.1.1.litio: Es la estrategia más investigada y docu-

mentada. El mecanismo de acción no está claro, aunque se postula que disminuyendo la regeneración de inositol, se reduce la ex-citabilidad neuronal y tiene efectos neuro-tróficos y neuroprotectores. Se debe añadir sin interrumpir el tratamiento antidepresivo, y debe mantenerse durante el mismo tiem-po que el fármaco antidepresivo a lo largo del tratamiento inicial y de continuación. En caso de requerir un tratamiento profiláctico puede plantearse la utilización del litio solo, dada su eficacia en la prevención de recu-rrencias. Especialmente apropiada en casos de depresión bipolar y/o con signos de endo-genicidad. Se estima una eficacia del 40 al 60% de los casos. El inicio de la mejoría pue-de producirse en 24 48 horas, sin embargo los datos disponibles aconsejan extender la duración del intento potenciador hasta la 3ª o 4ª semana, antes de decidir que no ha sido útil. La eficacia se relaciona con los niveles plasmáticos, que en estos casos deben al-canzar ≈ 0,3-0,4 mmol/l. Es importante mo-nitorizar los niveles periódicamente y evaluar la aparición de efectos secundarios, así como prestar especial atención a posibles interac-ciones farmacológicas que puedan alterar la eliminación del litio. La insuficiencia renal es la única contraindicación absoluta.

2.2.1.2.Triyodotironina (T3): La T3 mejora la actividad NA central, au-

mentando la sensibilidad de los receptores postsinápticos. Las dosis recomendadas son de 25-50 μg/d., haciendo una valoración de la respuesta a las 3 semanas. La respues-ta se evidencia en los primeros días. No se deben administrar tratamientos superiores a 8-12 semanas por el riesgo de hipotiroidis-mo asociado a la retirada. En nuestro medio no disponemos de T3 por lo que se utiliza T4 aunque en este caso no hay evidencia cientí-fica de su eficacia antidepresiva.

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2.2.1.3.Antipsicóticos atípicos: El uso de antipsicóticos atípicos junto con

antidepresivos es una estrategia cada vez más frecuente y con buena evidencia en cuanto a tolerabilidad, seguridad y efica-cia, especialmente para la cobertura de los síntomas de “hiperarousal” de la depresión (insomnio, pérdida de peso, ansiedad, agita-ción) y para síntomas psicóticos. El mecanis-mo principal de su efecto potenciador sería el antagonismo del receptor 5-HT2A, gracias a lo que se consigue un mayor efecto ansiolí-tico y a una mejor eficiencia del sueño, ya que mitiga la supresión de la fase REM inducida por los ISRS. Además, la unión de la seroto-nina a este receptor provoca el aumento de noradrenalina y dopamina a nivel prefrontal.

La quetiapina es el único antipsicótico aprobado por la EMA para el tratamiento de la depresión con una respuesta subóptima y al margen de sus efectos sobre el sistema dopaminérgico, su principal metabolito tiene actividad como inhibidor de la recaptación de la Noradrenalina. El aripiprazol tiene indi-cación terapéutica por la FDA pero no tiene indicación terapéutica en Europa debido a la falta de estudios a medio-largo plazo. En todo caso, hay que valorar siempre el riesgo-be-neficio de añadir este tipo de fármacos con efectos adversos a nivel metabólico y otras complicaciones.

2.2.1.4.Otras estrategias de potenciación con evidencia científica menor

- Buspirona (10-50mg/d): agonista parcial del receptor 5-HT1A pre-sináptico.

- Psicoestimulantes: metilfenidato (5-40mg/d), modafinilo (200-400mg/d).

- Agentes dopaminérgicos como Bromo-criptina, pramipexol, pergolida

- Precursores de la serotonina: triptófano y 5-hidroxi-triptófano.

- Anticonvulsivantes: valproato, carbama-zepina, lamotrigina. Especialmente a consi-derar en depresión bipolar.

- Tratamientos hormonales: gel transdér-mico de testosterona, en varones de 30-65 años con niveles bajos de testosterona.

2.3. Combinación: Se basa en la administración simultánea de

fármacos antidepresivos con mecanismos de acción diferentes y complementarios, cuando se persigue sumar nuevos efectos terapéuticos y diversificar los efectos secun-darios, en el caso de una respuesta insufi-ciente.

2.3.1. Estrategias de combinación:2.3.1.1. ISRS o duales + mirtazapina (15-45mg/d): Hoy en día es una estrategia muy genera-

lizada. El mecanismo de acción principal de la mirtazapina es el bloqueo del autoreceptor noradrenérgico μ-2, lo que incrementa la li-beración tanto de noradrenalina como de se-rotonina. Además, es un potente antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y 5-HT3. El antagonismo 5-HT2 implica mayor efecto ansiolítico y mejora del sueño, mien-tras que el antagonismo del receptor 5-HT3 podría mejorar los síntomas gastrointesti-nales y la disfunción sexual inducida por el ISRS. Su efecto antihistamínico contribuye a su perfil sedante.

2.3.1.2. ISRS + reboxetina (4mg/ 2 veces-día): La reboxetina es un inhibidor selectivo de

la recaptación de noradrenalina y su adición sería adecuada cuando persisten síntomas atribuibles a disfunción noradrenérgica: falta de energía, falta de capacidad de concentra-ción y alerta, apatía, etc.

2.3.1.2. ISRS o duales + bupropion (150-300mg/d.).

El bupropion es un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina y noradrenalina, por lo que combinado con un ISRS se lograría actuar sobre las tres vías de neurotransmi-sión clásicas implicadas en la patogenia de la depresión, con un efecto activador y estimu-lante y sin efectos secundarios en la esfera sexual.

2.3.1.3.ISRS + agonistas melatoninérgicos: La agomelatina (25-50mg/d) es un fárma-

co con acción agonista sobre los receptores de la melatonina MT1 y MT2 y antagonista so-bre los receptores 5-HT 2C, lo que incremen-ta la liberación de dopamina a nivel de córtex

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prefrontal. Actuando sobre los receptores melatoninérgicos, su principal efecto es la resincronización del ritmo circadiano. Buena tolerancia y mínimas interacciones farmaco-lógicas.

2.3.1.5. ISRS + tricíclicos: Se justifica al añadir la acción noradrenérgi-

ca al ISRS y al añadir algún posible beneficio por el bloqueo de otros receptores (musca-rínico, histaminérgico, etc.). Sería justificable, por ejemplo, la combinación entre un ISRS y la nortriptilina (50-75mg/d), con una acción predominantemente noradrenérgica, lo que vendría a ser equivalente a la administra-ción de un antidepresiva de acción dual. No se justifica hoy en día las combinaciones con un ISRS y un ADT de perfil más serotoninér-gico como la clomipramina. Siendo esencial en estas combinaciones valorar las posibles interacciones farmacológicas

2.3.1.6. Otras posibles combinaciones:

No aconsejables, no cumplen el principio de complementariedad y se potencian efec-tos secundarios: ISRS + ISRS, ISRS + IMAOs (muy peligrosa).

COMBINACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS

VENTAJAS LIMITACIONES

Se mantiene la mejoría inicial + Complejo

Evita síntomas de discontinuación + Interacciones

Evita el efecto desmoralizante al abandonar un primer tratamiento

+ Efectos adversos

Mejora una respuesta parcial + Coste

Efecto sobre síntomas residuales - Cumplimiento

Dosis inferiores, evita efectos adversos

Más rápido que la sustitución

2.4. Sustitución:Consiste en el cambio del antidepresivo en

curso a otro de distinto grupo químico y/o

mecanismo de acción. Es la opción mas re-comendable cuando no se objetiva una me-joría clínica tras 4-6 semanas de tratamien-to con un primer fármaco antidepresivo o si hay efectos secundarios que limitan el uso del fármaco. Siempre que se plantee la ne-cesidad de una sustitución de debe de tener presente la posibilidad de un cuadro de dis-continuación del fármaco previo

Dado que los fármacos más utilizados como primera opción en nuestro medio son los ISRS la opción mas recomendable es el cambio a un fármaco con un mecanismo de acción diferentes y aunque algunas guías terapéuticas recomiendan el cambio a otro ISRS esta opción no parece la mas razonable a la luz de los conocimientos actuales sobre la fisiopatología de la Depresión Mayor.

2.4.1. Cambio a un antidepresivo de acción dual

Las estrategias mas recomendable tras el fracaso de un primer ISRS es el Cambio a un antidepresivo de acción dual: venlafaxina (en dosis > 225mg/d.) o duloxetina ( 60 mg/d.). En ambos casos hay evidencia científica que avala su eficacia y seguridad y en el caso de la Duloxetina los estudios realizados confir-man la conveniencia de realizar un cambio de fármaco de forma precoz dado que las tasas de remisión son mayores en los pacientes en los se cambia el ISRS por la Duloxetina si no hay una respuesta terapéutica en las 4 primeras semanas de tratamiento que en aquellos en los que el cambio se retrasa a la 8ª semana de tratamiento.

2.4.2. Cambio a bupropion:

en ausencia de respuesta al ISRS, espe-cialmente útil en pacientes que no toleran los ISRS o en aquellos que precisan de un fár-maco activador- estimulante.

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2.4.3.Cambio a antidepresivos tricíclicos

Sigue siendo una estrategia útil en algunos pacientes pese a su peor perfil de tolerabi-lidad que limita las tasas de cumplimiento a medio-largo plazo.

2.4.4. IMAOs

El cambio a IMAOs también es útil en un nú-mero muy limitado de pacientes dado su perfil tolerancia y seguridad, se postulan como espe-cialmente eficaces en casos de depresión “atí-pica” en este caso hay que recordar las posibles interacciones con los fármacos previos y respe-tar los periodos de lavado recomendados.

2.5 Estrategias no farmacoló-gicas en el tratamiento de la de-presión resistente

Existen diferentes estrategias no farmaco-lógicas a considerar en el caso de ausencia de respuesta a la medicación, ya sea como tratamiento coadyuvante o como estrategia única en determinados pacientes. Algunas de ellas no son prácticas habituales, ya sea porque han quedado obsoletas ante la apa-rición de nuevas alternativas terapéuticas o porque se hallan aún en fase experimental.

2.5.1. Psicoterapia

Algunas intervenciones psicoterapéuticas pueden ser determinantes en pacientes can-didatos a ellas. Algunos autores sugieren que no se puede hablar de resistencia hasta haber realizado una intervención psicoterapéutica. Los resultados de los estudios publicados ava-lan el uso de la psicoterapia Cognitivo conduc-tual como una estrategia consistente en las depresiones resistentes y en la combinación de una psicoterapia específica para la depre-sión y la farmacoterapia, pueden obtener mejo-res resultados que la farmacoterapia sola.

2.5.2 La terapia electroconvulsiva (TEC).

Es la terapéutica más eficaz contra la de-presión, con una tasa de respuesta del 90% en el caso de los TDM y del 50% en el caso de la depresión resistente. Apropiadamente utilizado es un tratamiento seguro, efectivo y de rápidos resultados terapéuticos.

Se debe recurrir a ella en cualquier momen-to del tratamiento en que la evolución del pa-ciente así lo requiera. La principal indicación de la TEC es la depresión, particularmente en las formas psicóticas o melancólicas, donde ésta técnica alcanza mayor efectividad y rapi-dez que los tratamientos farmacológicos que en ocasiones pueden tener más efectos se-cundarios y contraindicaciones que la TEC. De utilidad también en aquellas circunstancias en las que se requiera rapidez de acción (p.ej. depresión inhibida en un anciano) o en caso de dificultades para el uso de antidepresivos (p.ej. embarazo). Su principal inconvenien-te son los trastornos de memoria, si bien en la gran mayoría de los casos son de carácter transitorio y más leves que las propias altera-ciones cognitivas secundarias a la depresión.

Respecto a la TEC de mantenimiento no disponemos de estudios controlados de efi-cacia a largo plazo. Datos disponibles sugie-ren eficacia, buena tolerancia y reducción de la hospitalización en pacientes con DRT.

2.5.3. Otras estrategias de uso no generalizado:

2.5.3.1. Estimulación Cerebral Profunda (ECP)

La estimulación cerebral profunda (ECP) es un procedimiento quirúrgico consisten-te en la implantación estereotáxica intra-craneal de electrodos uni o bilaterales co-nectados de una manera permanente a un

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neuroestimulador colocado a nivel subcutá-neo. Dichos electrodos descargan impulsos eléctricos en regiones específicas del cere-bro claves en la patogenia de la enfermedad, modulando su actividad basalmente altera-da. En este sentido, la modulación de la acti-vidad de la región subgenual (Cg25), elevada en pacientes deprimidos, que se normaliza en pacientes respondedores al tratamiento y que persiste elevada en aquellos que no lo hacen, se revela como crucial, dadas las co-nexiones de esta área con diferentes estruc-turas implicadas en la fisiopatología de los diferentes síntomas depresivos. Los últimos estudios publican tasas de respuesta y re-misión entorno al 50-60 % de respuestas en pacientes refractarios a tratamiento.

2.5.3.2. Estimulación magnética transcra-neal repetitiva (EMTr)

Es una técnica no invasiva que se ha pro-puesto como alternativa terapéutica en los trastornos afectivos refractarios a trata-miento farmacológico. Sin embargo, por el momento, la investigación sugiere que no hay suficiente evidencia para la utilización de la EMTr en el tratamiento de la depresión resistente, aunque dadas las limitaciones de los datos no se puede excluir un posible efecto beneficioso de la técnica.

2.5.3.3. Estimulación del nervio vago

Los estudios efectuados sugieren su efica-cia antidepresiva en pacientes resistentes a otros tratamientos, con respuestas que podrían mantenerse durante meses en un porcentaje moderado de los casos Se cree que la ENV tendría un efecto sobre el Locus Coeruleus lo que influenciaría la función del sistema límbico implicado en la modulación de la respuesta afectiva. Se ha mostrado como una técnica bien tolerada y segura, con

efectos adversos considerados por los pa-cientes como leves.

2.5.3.4. Fotoestimulación

Podría considerarse como una estrategia coadyuvante en aquellos pacientes refracta-rios con historia de patrón estacional o con un incremento sintomatológico estacional.

2.5.3.5. Deprivación de sueño

Con la deprivación de sueño se estima una respuesta del 40% en pacientes con depre-sión refractaria, pero se trata de una res-puesta no mantenida y faltan estudios pros-pectivos controlados.

3. Algoritmo terapéutico en depresión que no responde a un primer tratamiento antidepresivo

Según los datos señalados, entre el 40 y el 50 % de los pacientes depresivos correcta-mente diagnosticados y tratados con fárma-cos antidepresivos con eficacia demostrada, no presentan una remisión de la sintoma-tología depresiva. En estos pacientes es esencial reevaluar el diagnostico buscando especialmente, comorbilidades con otras patologías que requieran abordajes espe-cíficos, asegurar una dosificación óptima y cumplimento terapéutico .El siguiente paso es evaluar la tolerabilidad y el grado de res-puesta terapéutica.

El siguiente paso es evaluar la tolerabilidad y el grado de respuesta terapéutica. En pa-cientes con buena tolerabilidad y una res-puesta parcial las estrategias más utilizadas en nuestro medio son la combinación de fár-macos antidepresivos de perfil receptorial complementario ( ISRS + Noradrenérgicos o dopaminérgicos) .La opción de potenciación

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con sales de litio o antipsicóticos atípicos, aunque son estrategias muy bien estudiadas, se suelen utilizan en pacientes con perfiles muy determinados o cuando hay sintomato-logía residual. Posiblemente las evidencias actuales sobre la eficacia de los AP atípicos conlleve un incremento en su utilización en los próximos años.

Cuando un paciente no tolera el fármaco inicialmente prescrito o la respuesta es cla-ramente insuficiente, la opción recomenda-da es el cambio de fármaco antidepresivo, y aunque la mayoría de las guías aceptan el cambio de un ISRS por otro ISRS la eviden-cia científica sobre la eficacia de esta estra-tegia es limitada siendo más recomendable el cambio a un fármaco antidepresivo de un perfil diferente al inicial como los fármacos duales o los tricíclicos. Las estrategias no far-macológicas, como la psicoterapia o la elec-troconvulsoterapia, se deben utilizar cuando se consideren necesarias en el proceso te-rapéutico. Un factor esencial en la respuesta antidepresiva es el tiempo de evolución de la sintomatología, por lo que es necesario ajus-tar los tiempos de respuesta y cuando un pa-ciente no presenta una mejoría suficiente en un tiempo razonable cambiar de estrategia terapéutica lo antes posible.

4. ConclusionesAnte la aparición de resistencia al trata-

miento con un antidepresivo, el primer paso es replantear el diagnóstico, seguido de va-lorar el aumento en la dosis hasta la máxima recomendada o tolerada por el paciente y comprobar el cumplimiento terapéutico, uti-lizando niveles plasmáticos si es necesario y está disponible.

Una vez cumplida esta fase se puede optar por tres estrategias diferentes, en función del grado de respuesta y la aparición de efectos secundarios:

1. Potenciación con litio o con antipsicóticos atípicos, en caso de una respuesta parcial.

2. Combinación con otros antidepresivos de mecanismo de acción diferente (noradrenérgico o dopaminérgico), en función de la esfera de síntomas persistentes y del perfil de efectos secundarios.

3. Sustitución por un fármaco con un mecanismo de acción distinto, en caso de ausencia de respuesta. Los fármacos con mayor evidencia en son los antidepresivos de acción dual aunque en determinados pacientes también pueden ser útiles el bupropion, los tricíclicos o los IMAOs.

En cualquier momento del proceso se puede introducir la psicoterapia y se debe valorar la necesidad de utilizar otros fármacos en subti-pos específicos de depresión (antipsicóticos para depresión psicótica, IMAOs para depre-sión atípica, eutimizantes para depresión bi-polar) así como la terapia electroconvulsiva.

Finalmente, recordar que el objetivo que de-bemos perseguir al tratar la depresión siem-pre debe ser la remisión completa y el retorno al funcionamiento psicosocial previo y que de acuerdo con los datos que en estos momen-tos conocemos sobre la cronicidad y secue-las del trastorno depresivo el factor tiempo es esencial para la obtención de la recuperación funcional.

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5. Implicaciones prácticas

• Entre un 30 y un 40% de los pacientes tratados adecuadamente en monoterapia con un antidepresivo se encontrarán en situación de respuesta nula o insuficiente tras el primer intento terapéutico.• La persistencia de síntomas se asocia con un mayor riesgo de recaídas y cronicidad de la depresión, por lo que no debemos conformarnos con una mera respuesta al tratamiento, sino tratar enérgicamente hasta lograr el objetivo de la completa remisión sintomática. • Revisar el diagnóstico y descartar causas de “pseudoresistencia”. • Implementar estrategias terapéuticas basadas en el conocimiento del mecanismo de acción de los fármacos, de forma racional y basada en principios de complementariedad.• Considerar optimizar, potenciar, combinar o sustituir el antidepresivo inicial en función del grado de respuesta clínica. • Psicoterapia puede ser necesaria en determinados pacientes, y recurrir a la TEC cuando sea oportuno.

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