Biodisponibilitatea reprezinta proportia din cantitatea de medicament administrata pe o cale oarecare care ajunge sub forma nemodificata in sange.Bd%=Cpx/CpI-V* 100Biodisponibilitatea este egala cu Concentratia plasmatica (Cp) x(orice cale de administrare)/ concentratia plasmatica(cp) I-V *100.Bd%IV=Cp I.V/Cp I.V * 100 = 1Vd=Q/CpVolumul aparent de distributie reprezinta cantitatea de lichid in care se distribuie teoretic un anume medicament. Dupa modul cum un anume medicament se distribuie in organism avem urmatoarele situatii:Medicamentele care au un volum aparent de distributie cuprins intre 3-5 litri.Un exemplu de astfel de medicament este heparina. Heparina are molecula foarte mare si nu strabate endoteliul capilar deci nu ajunge in lichidul interstitial si in interiorul celulelor si asta inseamna ca ramane in sange. Acest compartiment(lichid) are intre 3-5 litri.Medicamente care au un volum aparent de distributie cuprins intre 10-14 litri.Aceste medicamente se distribuie in sange dar pot strabate endoteliul capilar si trec in lichidele interstitiale deci practic avem 2 compartimente hidrice(sangele si lichidele interstitiale).Nu pot strabate membrana celulara. Asa sunt aminoglicozidele (streptomicina, gentamicina, kanamicina).Medicamente care au un volum aparent de distributie cuprins intre 40-44 litri. Acest volum aparent este toata apa din organism. Aceste medicamente strabat membrana celulara.Un exemplu este: prazosinul.Digoxina are un volum aparent de distributie cuprins intre 500-700 litri.Digoxina se fixeaza in anumite tesuturi din organism in mod particular in musculatura striata. Daca se fixeaza concentratia plasmatica va fi foarte mica pentru ca ea se fixeaza in tesut si de acolo Q/Cp(care este mica concentratia plasmatica) raportul devine foarte mare rezultand volum aparent de distributie mare. Aceasta metoda de calcul nu ne permite sa spunem unde se fixeaza dar ne spune ca medicamentul se fixeaza intr-o anumita zona din organism. Volumul aparent de distributie reprezinta o constanta a medicamentului nu a organismului.Vd= Q(cantitatea de medicament)/Cp.Farmacocinetica se ocupa cu studiul absorbtiei medicamentului, transportul, distributia si apoi epurarea medicamentului(metabolizare si excretie).Absorbtia presupune trecerea medicamentelor in esenta prin membrane biologice.Mecanisme de transport prin membrana(difuziunea pasiva fara consum energetic si transport activ cu consum energetic). Difizunea pasiva presupune trecerea medicamentului de pe o fata a membranei biologice pe cealalta in sensul gradientului de concentratie si teoretic pana la egalizarea concentratiei pe cele 2 fete ale membranei. Difuziunea facilitata este un mecanism activ. Presupune consum energetic, existenta unui transportor dar se face in sensul gradientului de concentratie. Filtrarea se face prin canalele ionice ale membranelor celulare la fel in sensul gradientelor de concentratie.Transportul activ presupune existenta unei structuri proteice care leaga medicamentul pe o fata a membranei si il trece pe fata opusa. Acest transport activ ridica 2 probleme: daca resursele energetice sunt afectate el este deficitar. A doua problema tine de specificitate. Daca administram 2 medicamente care au afinitate pentru acelasi situs de legare apare concurenta pentru situsul de legare si unul dintre medicamente se va absorbi mai rapid si celalalt in doza mai mica. Numarul de transportori este limitat si de aceea apare acest deficit.Pinocitoza inglobeaza medicamentul intr-o evaginatie a citoplasmei o introduce in citoplasma si o elibereaza in citoplasma(este foarte rar). Asa se absorb anticorpii din laptele matern.Cai de administrare ale medicamentelor: Cea mai frecventa estea calea orala. Absorbtia presupune variatii in functie de varsta, boli asociate, afectarea hepatica cu staza hepatica si staza intestinala consecutiva(scade absorbtia). Aciditatea gastrica distruge unele medicamente(de exemplu nu putem administra intern penicilina G(benzilpenicilina) este distrusa de pH-ul acid gastric). Se face intramuscular. Medicamentele pot fi distruse de enzimele digestive(sulfatazele intestinale). Acestea degradeaza catecolaminele.Fenomenul de prim pasaj hepatic. Primul pasaj hepatic inseamna ca exista medicamente care administrate intern se metabolizeaza in proportie de peste 90%, 99% la primul pasaj hepatic(ex.nitroglicerina).Promedicamentele se activeaza la nivel hepatic. Inhibitorii enzimei de conversie(enalapril, quinalapril,perindopril) se activeaza la nivel hepatic. Exceptie(captopril).Calea injectabila(mai incomoda, si mai scumpa, necesita personal calificat,instrumentar steril).Tipuri : IM(biodisponibilitatea 80-85%) volumul maxim pe care il putem administra este de 5ml.Formeaza depozite la locul injectarii din care substanta medicamentoasa se elibereaza lent constituind preparate de tip retard sau S.R(slow releasing). IV(biodisponibilitatea 100%) se poate face sub 2 forme: injectarea IV in bolus, injectarea IV normala. Volumul maxim pe care il putem administra este 50 ml. Injectarea se face minimum un minut.Intr-un minut se face o revolutie cardiaca totala si astfel are timp medicamentul sa se distribuie uniform fara aparitia de reactii adverse datorita concentrarii in anumite regiune. Miofilin 15-30 minute. In perfuzie se face intre 30 minute pana la 48 h sau pana la 72 h.Administrarea subcutanata, intradermic(volumul maxim 1 mililitru, sunt iritante).Administrarea intraarteriala se face in 2 situatii : arteriografie, antineoplazic in artera care iriga tumora si in felul acesta evitam reactiile adverse pe care le provoaca substanta antineoplazica. Riscul foarte mare de aparitie a fistulei arterio-venoase, hematom.Administrarea intraarticulara(foarte dureroasa, risc de suprainfectare).Administrarea intrarahidiana(intratecala) trebuie facuta in volume de solutie cat mai mici astfel incat doza administrata sa poata fi cat mai mare. Daca noi venim cu un volum mare pacientul face hipertensiune cerebrala. Administrarea intraventricular in stop cardiac(rar)!!!.Administrarea locala(pe tegumente si pe mucoase) si asta se poate face la nivelul mucoasei conjunctivale sub forma de solutii sau unguente sau sub forma de comprimate oftalmice , de unguente oftalmice. Solutiile oftalmice(colire). Toate acestea trebuie sa fie sterile. Administrarea sub forma de solutii la nivelul conductului auditiv extern. Administrarea la nivelul mucoasei cavitatii nazale. In general pentru efect local(decongestionant de tip simpatomimetic. Nafazolina. Provoaca in timp scurt tahifilaxie. Actioneaza indirect prin eliberarea de noradrenalina (pana se termina rezervele). Administrarea la nivelul cavitatii bucale(cu efect local , cu efect sistemic). Nitroglicerina ajunge in sistemul venelor cave superioare si nu trece prin ficat. Are efect sistemic. Se poate administra intern in doza foarte mare pentru saturarea metabolizarii hepatice. Administrarea intravaginala(locala - antiobiotic, antimicotice,antiseptice,dezinfectante)Mucoasa vaginala nu absoarbe aceste substante cu exceptia substantelor estroprogestative a caror absorbtie este posibila.Administrarea intrarectala(sub forma de supozitoare, clisme). Se poate face pentru efect local sau pentru efect sistemic. Evita 1/3 din primul pasaj hepatic.Administrarea tegumentara(solutii,unguente). Efect local. Enplastrele(nicotina,scopolamina,morfina) sunt forme farmaceutice semisolide care se aplica pe tegument. Transportul sanguin al medicamentelor se face in cea mai mare parte prin legare de proteinele plasmatice(albumine cea mai mare parte, si in mai mica masura de B2-globulina proteinelor plasmatice).Daca se administreaza 2 medicamente care se leaga pe acelasi situs de proteinele plasmatice unul dintre medicamente poate sa-l deplaseze pe celalalt si astfel poate sa apara fenomene toxice datorita cresterii concentratiei plasmatice libere a medicamentului deplasat. De exemplu fenilbutazona poate sa deplaseze fenitoina (anticonvulsivant).Importanta pentru efectul farmacodinamic este concentratia plasmatica libera pentru ca ea poate sa treaca in tesuturi si sa se cupleze cu receptorii(daca trece cu proteina legata medicamentul poate semnala o vasculita). In timp ce portiunea libera trece in tesuturi, o parte din cel legat de proteina trece in plasma sub forma libera(ca sa se afle intr-un echilibru dinamic intre proteinele legate si cele nelegate).Epurarea medicamentelor (metabolizarea si excretia). Medicamentele liposolubile se elimina din organism prin metabolizare hepatica ca regula generala. Daca este liposolubil se absoarbe la nivelul tubilor renali. Metabolizarea hepatica face din medicamentul liposolubil metaboliti mai hidrosolubili ca sa poata fi eliminati renali. Metabolizarea hepatica se face in 2 etape: oxido-reducere(la nivelul microzomilor hepatici P450 CYP). Unele medicamente pot sa influenteze prin administrarea lor cantitatea de enzime la nivel microzomal. Avem 2 posibilitati:a.Sa provoace inductie enzimatica inseamna ca administrarea medicamentului va creste cantitatea de enzime care realizeaza procesele de oxido-reducere la nivelul citocromului P450 astfel poate creste metabolizarea altor medicamente administrate in acelasi timp si asta poate face ca tratamentul sa devina ineficient. Fenobarbitalul si fenitoina provoaca inductie enzimatica. De exemplu fenobarbitalul are fenomenul de autoinductie enzimatica. Autoinductie enzimatica inseamna ca fenobarbitalul isi creste propria metabolizare ceea ce duce la toleranta de tip farmacocinetic.Mai poate sa fie de tip farmacodinamic este la opioide(nu mai simte efectul).b.Inhibitie enzimatica sunt medicamente care administrate reduc cantitatea de enzime la nivelul citocromului P450. Astfel de medicamente sunt cimetidina, ranitidina sau omeprazolul. Omeprazolul este sub forma enterosolubila (se desface in intestin). Timpul de injumatatire de 16-18. Sindromul Zollinger-Ellison se da 60-120 mg. Omeprazolul luat timp indelungat mai mult de o luna creste nivelul de nitrozamine(cancerigene) si provoaca disbacterioze prin scaderea pH-ului.In cazul medicamentelor care provoaca inhibitie enzimatica trebuie sa reducem doza celorlalte medicamente administrate concomitent pentru a nu creste concentratia acestora din urma pana la potentiale toxice.Excretia renala a medicamentelor : se face de regula pentru medicamentele hidrosolubile care se elimina renal prin cele 3 mecanisme care duc la formarea urinei: filtrare, reabsorbtia si secretia tubulara.jUnele medicamente se elimina prin secretie tubulara(penicilina).Excretia renala poate fi utilizata prin alcalinizarea sau acidifierea urinei. De exemplu daca medicamentul are structura provenita de la un acid asa cum sunt barbituricele se alcalinizeaza urina atunci medicamentul din urina primara se va ioniza si astfel nu se mai pot reabsorbi pentru ca ionii nu sunt liposolubili. Medicamentele cu structura bazica se ionizeaza in mediu acid si atunci se pot elimina(benzodiazepinele) sau amfetaminele.Pana aici a fost farmacocinetica(calatoria medicamentului in organism de la administrare pana la eliminare).Farmacodinamia(studiul interactiunii dintre medicament si moleculele materiei vii si respectiv cu efectele determinate de aceasta interactiune adica ce face medicamentul organismului).Dupa tipul de interactiuni avem interactiuni specifice si nespecifice.Mecanismele nespecifice inseamna interactiune de tip fizic, fizico-chimic, chimic intre molecula de medicament si moleculele materiei vii. Interactiunea nespecifica nu face distinctie intre moleculele macroorganismului si microorganismului. Astfel de substante sunt antisepticele dezinfectante(Apele de gura, a nu se inghiti).Interactiunea specifica presupune contactul moleculei de medicament cu o structura macromoleculara proteica preexistenta in organism denumita farmacoreceptor(ex.Alfa,Beta,N,M).Tipuri de farmacoreceptori: 1.Receptorii de tip canal ionic: sunt formati din 4-5 subunitati proteice care inconjoara un canal ionic central. Medicamentul se leaga de un situs al uneia din subunitatile proteice. In momentul cand se leaga un medicament se deschide un canal ionic central din structura receptorului. Aceasta deschidere este foarte rapida(importanta pentru instalarea efectului rapid, cateva zeci de milisecunde ) Receptorii N au in centru un canal de Na+. Receptorii GABA-ergici au in centru un canal de CL-.2.Receptorii enzimatici : acestia au o mica portiune extracelulara pe care se gaseste situsul de legare al medicamentului, o mica portiune transmembranara, si o portiune voluminoasa intracitoplasmatica care are caracter enzimatic.Receptorii pentru insulina sunt un exemplu de astfel de receptori.Insulina se leaga de situsul de legare de pe portiunea extracelulara si enzima intracitoplasmatica( portiunea voluminoasa intracitoplasmatica )degradeaza glucoza. Receptorii pentru factorul de crestere epidermica.3.Receptorii cuplati cu proteinele G au 7 anse transmembranare , 3 anse extracelulare si 3 anse intracelulare.Situsul de legare a medicamentului se gaseste pe ansa extracelulara SIII. In momentul cuplarii se produc modificari conformationale la nivelul ansei intracelulare ansa asta fiind cuplata cu proteinele G si le vor influenta. La randul lor proteinele G pot fi de tip Gi,Gs,Gq(q inseamna altele).Gi si Gs influenteaza adenilat-ciclaza celulara. Aceasta adenil-ciclaza va influenta cantitatea AMPc intracelular. Gi va inhiba adenil-ciclaza si va reduce productia de AMPc. Cresterea de AMPc intracelular va duce la descarcarea de ioni de Ca2+ din reticulul endoplasmatic, stimularea calmodulinei care activeaza proteinkinazelor celulare. Fosfodiesteraza va transforma AMPc in AMP si dispare efectul.Gq influenteaza sinteza de IP3 (inozitol-trifosfat) si de diacilglicerol. Acestea cresc Ca2+ intracitoplasmatic -> proteinkinazele intracelulare dand efectele in cauza.Acest tip de receptori sunt adrenergic alfa si beta si respectiv dopaminergici si serotoninergic. Activarea situsului extern al acestor receptori duce la aparitia efectului in aproximativ 2-4 minute. 4.Receptorii nucleari se gasesc in citoplasma si sunt cuplati(complexati) cu 2 proteine. Proteina de soc termic si HYP90. In momentul in care hormonul steroidian se cupleaza cu acest receptor din receptor se vor desprinde aceste 2 proteine. Ceea ce ramane din receptor + hormonul steroidian(prednison) se deplaseaza la nucleu, influenteaza ADN-ul si modifica sinteza de ARNm. ARNm se deplaseaza in citoplasma si duce la sinteza la nivel ribozomal a unor proteine (ex.lipocortina pentru glucocorticoizi). Aceasta lipocortina inhiba fosfolipaza-A2 si reduce mobilizarea de acid arachidonic din membrana celulara si nu se mai formeaza prostaglandine,leucotriene...etc cu rol in inflamatie. Intre cuplarea medicamentului receptor si efect durata este aproximativ 2 ore.