Curs 10 Patologie Tumorala 1

8/18/2019 Curs 10 Patologie Tumorala 1

1/56

Patologie tumorala


2/56

Neoplazia• = proliferare tisulara anormala, a carei dezvoltare o depaseste pe cea a

tesuturilor normale, este necoordonata cu acestea si continua in modindependent, autointretinut, chiar si dupa ce inceteaza actiunea agentuluicare a generat-o.

• Neoplasmele au parenchim (format din celulele tumorale) si stroma (vasesi tesut conjunctiv) in cantitate variabila.

• la originea tuturor neoplasmelor sta pierderea capacită ii celulei de arăspunde la stimulii reglatori ai cre!terii celulare normale.

• "elulele neoplazice sunt celule transformate,ele continuă să se multiplice,fară a # in$uen ate de stimulii reglatori care controlează cre!tereacelulelor normale.

• Neoplasmele %concurează& cu esuturile normale pentru asigurareanecesită ilor metabolice. 'in acest motiv, n evolu ia lor, neoplasmele potdetermina ca!e ia bolnavilor.

• Neoplasmele au un anumit grad de autonomie prin proliferarea lorcontinuă, dar sunt totu!i legate de organismul gazdă prin vase care aducsubstan e nutritive, o igen !i variate substan e care pot favoriza sau nutumora*autonomia tumorii nu este completă, toate neoplasmeledepinz+nd de gazdă prin nutri ie !i vascularizatie sanguină.

•


3/56

• ermenul de tumoră/ a fost ini ial aplicat uneimăriri de volum a unei regiuni datorită formăriie udatului in$amator (tumor- um$atura).0lterior, termenul este utilizat n sensul deneoplasm.

• 1ncologia este specialitatea medicală care se

ocupă cu studiul !i tratamentul tumorilor sauneoplasmelor (termenul grecesc oncos - tumoră).

• 0n alt termen latin vechi este cel de cancer /prin care se n elege totalitatea tumorilormaligne. 2cest termen a fost utilizat deoarecetumorile maligne sunt neregulate, in#ltrative !iaderente la structurile din jur, asemănătoareunui crab (sau rac).


4/56

erminologie• oate tumorile, benigne sau maligne, au două componente

de bază3 parenchimul tumoral constituit din totalitateacelulelor transformate proliferate !i stroma tumorii careeste alcătuită din esut conjunctiv !i vase.

• 'e!i parenchimul reprezintă celulele proliferate care daunumele tumorii, tipul de proliferare !i evolu ia, totu!i el estedependent de stroma pe care o stimulează.

• 4n unele tumori stroma este redusa, tumora av+nd oconsisten ă moale !i un aspect macroscopic cărnos (de undetermenii descriptivi de encefaloid, medular).

• 2lteori celulele tumorale stimulează formarea unei stromecolagene abundente, reac ie denumită desmoplastică/.• 0nele tumori (e . cancerul de glandă mamară) sunt dure

datorită desmoplaziei, #ind etichetate cu termenul descriptivde schir% (carcinom sclerogen).

•


5/56

omenc a ura umor orbenigne

• Tumorile benigne sunt n general denumite prin adăugarea

sufxului om / la denumirea celulei de origine transformate.• 4n cazul tumorilor benigne ale celulelor mezenchimale ,

aceasta este regula de denumire (e . tumora benignăprodusă prin proliferarea #broblastelor este denumită #brom,cea determinată de proliferarea condroblastelor poartădenumirea de condrom, etc.).

• 4ncazul tumorilor de origine epitelială situa ia este maicomple ă. umorile epiteliale benigne sunt clasi#cate dupăcriterii variate, unele #ind denumite după celula de origine,

altele după arhitectura microscopică (e . papilom).• OBS! Polipul este doar un aspect macroscopic, microscopicaspectele put+nd varia de la procese in$amatorii (polipiin$amatori), la procese neoplazice precum adenomul(adenoame tubulare) sau carcinomul (adenocarcinom colo-rectal).


6/56

umori epiteliale benigne• Principalele tumori epiteliale benigne sunt adenomul !i papilomul . • ermenul „adenom" este aplicat neoplasmelor epiteliale benigne care derivă

din glande e ocrine, endocrine !i organe parenchimatoase cu formarea unoraspecte variate glandulare sau cordonale.

• 4n organele parenchimatoase, adenoamele apar macroscopic ca forma iuninodulare cu capsulă inclua n esutul de origine (e . adenom de tiroidă,corticosuprarenală, hepatocelular, renal, etc.).

• 'acă celulele proliferate au capacitatea de a produce o secre ie, se poate formacavitate delimitată de celulele proliferate, tumora #ind denumită chistadenom (e . chistadenom ovar5an).

• "+nd epiteliul proliferează realiz+nd proiec ii n interiorul cavită ii, tumora estedenumită chistadenom papili er (e . ovarian, pancreatic).

• "+nd un neoplasm benign apare n organe cavitare produc+nd proiec ii vizibilemacroscopic la nivelul mucoasei, este denumit polip adenomatos (constituitdin elemente glandulare

• „ apilom" este termenul utilizat pentru tumori epiteliale benigne care auaspecte macroscopice de tumori vegetante cu proiec ii vizibile papilare sauaspecte microscopice n care epiteliul proliferat este dispus pe a e conjunctivo-

vasculare digitiforme (e . papilom scuamocelular, papilom urotelial).


7/56

Tumorile maligne cu origineepitelială

• sunt denumite carcinoame• "arcinoamele sunt mpăr ite n două mari categorii3 carcinom

scuamocelular (epidermoid6spinocelular6cu celule scuamoase) !iadenocarcinom.

• 4n prima categorie sunt ncadrate carcinoamele care au origineain epiteliul scuamos multistrati#cat cheratinizat saunecheratinizat, in epiteliul metaplaziat scuamos (localizare3tegument, e ocol, endocol, vagin, penis, laringe, esofag,mucoasa bronsica, vezica urinara)

• 4n adenocarcinom, celulele neoplazice au originea n epiteliileunistrati#cate ale glandelor !i ale organelor parenchimatoase,av+nd capacitatea de forma structuri glandulare n tumorilediferen iate (localizari3 tub digestiv de la esofag la rect, glsalivare, pancreas, #cat, gl mamara, ovar, endometru endocol7)

• 0neori celulele tumorale nu sunt diferen iate, tumorile #inddenumite carcinoame slab diferen iate.


8/56

• Parenchimul tumoral, at+t n tumorile benigne c+t !i n cele maligne, provine dintr-osingură celulă, #ind deci monoclonal.

• Prin tehnici de biologie moleculară s-a demonstrat că majoritatea neoplasmelor suntmonoclonale.

• 4n cursul proliferării, celula stem poate prezenta o diferen iere divergentă, ceea ce vaduce la apari ia tumorilor mi te. 0n e emplu este tumora mi tă a glandelor salivare,caracterizată prin componente epiteliale dispersate ntr-o stromă #bromi oidă, uneoricu formarea de insule de cartilaj sau os. 2ceste elemente celulare se consideră că arderiva din celulele epiteliale !i6sau mioepiteliale din glandele salivare (de aicidenumirea de adenom pleomorf).

• 189: ;i #broadenomul de glandă mamară este considerat o tumoră mi tă deoarececon ine un amestec de elemente ductale proliferate (adenom) incluse ntr-un esut#bros la (#brom). 'e!i studii recente au demonstrat monoclonalitatea numai pentrucomponenta #broblastică (neoplazică), proliferarea elementelor epiteliale #ind indusăde aceasta, termenul de #broadenom este men inut.

• umorile mi te cu aspecte multiple nu trebuie confundate cu un teratom care estealcătuit din celule mature sau imature sau esuturi reprezentative derivate din mai

mult dec+t un strat germinal, uneori chiar din toate cele trei foi e embrionare. eratoamele au originea n celulele pluripotente prezente n gonade (ovar, testicul) !iuneori sechestrate n resturile embrionare la ni#elul liniei mediane a corpului .2ceste celule pluripotente au capacitatea de a se diferen ia n orice tip de celulăprezentă n corp, astfel că n structura tumorii pot apare concomitent plaje de os,epitelii, mu!chi, esut adipos, nervos, etc. "+nd toate componentele sunt binediferen iate, tumora este denumită teratom matur !i are evolu ie benignă. "+ndcomponentele sunt imature, tumora este denumită teratom imatur, malign.


9/56

$ Tumori ormatedintr%un singur tip

celular

Benigne &aligne

' Tumori epiteliale•.


10/56

$ Tumori ormatedintr%un singur tip

celular

Benign &align

Tumorimezenchimale

• Tesut conjunctiv siderivate

• >ibroblaste• ?ipoblaste

• "ondroblaste• 1steoblaste

>ibrom?ipom

"ondrom1steom

>ibrosarcom?iposarcom

"ondrosarcom1steosarcom

• Endoteliu si tesuturiinrudite

• @ase sangvine• @ase limfatice

• 9inoviala• ezoteliu

• eninge

Aemangiom?imfangiom

9inoviom umora #broasasolitara pleurala

eningiom

2ngiosarcom?imfangiosarcom9arcom sinovialezoteliom malign

eningiom invaziv• Celule sangvine si

inrudite• "elulehematopoietice ?eucemii?imfom malign

l


11/56

B Tumori ormatedin mai multe tipuricelulare pro#enite

din acela)i stratgerminai % tumori

mixte

Benigne maligne

• glande salivare 2denom pleomorf(tumora mi tă a

glandelor salivare)

umoră mi tă malignăa glandelor salivare

• glanda mamară >ibroadenom "Cstosarcoma

phCllodes malignă• nefroblastem Nefroblastom(tumora Dillms)

* Tumori ormatedin mai multe tipuri

celulare deri#atedin mai multe

straturi germinale +teratoame

• celule pluripotentedin gonade sau dinresturi embrionare

eratom chistic matur eratom imatur,teratocarcinom


12/56

"aracterele generale ale tumorilor benigne simaligne

• "riteriile generale prin care sedeosebesc tumorile benigne de

cele maligne sunt3 – gradul de diferen iere !i

anaplazia, – rata de dezvoltare a tumorii, – invazia locală

–metastazarea


13/56

'iferen ierea !i anaplazia

• ermenii diferen iere/ !i anaplazie/ sereferă numai la celulele transformate careconstituie parenchimul tumoral.

• 9troma nu constituie un element dedistinc ie ntre neoplasmele benigne !i celemaligne.

• "antitatea stromei poate să de#nească

consisten a unei tumori.• 'iferen ierea celulelor neoplazice se referăla gradul lor de asemănare at+t morfologic,c+t !i func ional, cu corespondentelenormale.


14/56

'iferen ierea !i anaplazia• Neoplasmele benigne sunt alcătuite din celule

bine diferen iate care se aseamănă foartemult cu celulele normale. 'e e emplu, lipomuleste alcătuit din adipocite mature a căror

citoplasmă este ncărcată cu lipide, condromulconstă din celule cartilaginoase mature caresintetizează matrice cartilaginoasă (condrina),

n ambele situa ii diferen ierea #ind at+t

morfologică, c+t !i func ională.• En tumorile benigne, mitozele sunt rare !i au o

con#gura ie normală (respecta fusul dediviziune).


15/56

'iferen ierea !i anaplazia• Neoplasmele maligne se caracterizează printr-o

varietate mare a diferen ierii celulelor neoplazice, de labine diferen iate, la complet nediferen iate.

• umorile maligne ale căror celule nu prezintă nici unaspect de diferen iere sunt denumite anaplazice.

• 2naplazia reprezintă lipsa totală de diferen iere !iconstituie unul din caracterele de bază ale tumorilormaligne.

• 2naplazia semni#că ntoarcerea la celuleleembrionare/, adică dediferen ierea sau pierdereatotală a diferen ierii structurale !i func ionale acelulelor normale.

• "ancerele apar din proliferarea celulelor stem dinesuturi care au pierdut capacitatea de diferen iere.


16/56

'iferen ierea !i anaplazia

• "elulele anaplazice prezintă un pleomor#sm marcat (varia ie mare adimensiunilor !i formelor celulare).• "aracteristic, nucleii sunt e trem de hipercromatici !i mari. Baportul

nucleu6citoplasmă este aproape F3F (comparativ cu F3G, F3H n celulele normale).• Pot să apară celule gigante tumorale (cu dimensiuni foarte mari comparativ cu

cele din jur) #e mononucleate, #e cu mai mul i nuclei.

• Nucleii anaplazici prezintă varia ii de dimensiuni !i formă !i uneori au aspectebizare (pleomor#sm nuclear). "romatina este dispusă n grămezi voluminoase,iar nucleolii pot avea dimensiuni mari. ai important este numărul mare demitoze, unele atipice, cu fusuri cromatiniene multiple, cu aspect tripolar sauIuadripolar.

• "elulele anaplazice pierd polaritatea #ind dispuse la nt+mplare unele fa ă decelelalte. "elulele tumorale pot să formeze mase solide sau plaje, fară sărespecte arhitectura esutului de origine (de e emplu structura glandulară).

• 2naplazia reprezintă modi#carea e tremă n cre!terea celulară din spectrulproliferărilor celulare*tumorile maligne diferă mult n ceea ce prive!tediferen ierea3 la o e tremă sunt formele anaplazice, la cealaltă e tremă sunttumorile maligne bine diferen iate, asemănătoare cu esutul de origine.


17/56

"aracterele func ionale ale celulelor canceroase

• "elulele maligne diferen iate vor prezenta aspecte unc,ionale similarecorespondentelor normale.

• < emple3• adenoamele !i carcinoamele tiroidiene bine diferen iate au capacitatea de

a sintetiza hormoni tiroidieni cu producerea unor sindroame dehiperfunc ie tiroidiană. ;i localizările din alte glande endocrine se pot

nso i de elaborare de hormoniJ• carcinoamele scuamoase bine diferen iate produc cheratinăJ• carcinoamele hepatocelulare bine diferen iate produc bilă.• ?a cealaltă e tremitate a spectrului func ional se găsesc cancerele

anaplazice n care aspectele morfologice nediferen iate corespund unorfunc ii celulare embrionare sau n care, prin depresarea unor gene, aparcapacită i func ionale aberante. 2stfel, unele cancere elaboreazăproteine etale (antigene etale care nu sunt produse de,esuturile adulte corespunzătoare . < istă cancere de origine non-endocrină, care pot sintetiza hormoni produc+nd sindroameparaneoplazice endocrine ectopice. 'e e emplu, carcinoamelebronhogene pot produce hormoni adrenocorticotropi, hormonparatiroidian-liKe, insulină, glucagon, etc.


18/56

Bata de cre!tere

• umorile benigne au o rată lentă de cre!tere, n timp ce majoritatea cancerelor auo rată mai rapidă de dezvoltare, cu invazie locală !i diseminare la distan ă(metastazare) ceea ce poate determina decesul bolnavului.

• < istă !i e cep ii. 'e e emplu, leiomioamele uterine sunt in$uen ate de nivelulsanguin al hormonilor estrogeni, motiv pentru care ele cresc rapid n timpulsarcinii !i ncetează să se dezvolte sau chiar se atro#ază devenind #broase,hialinizate !i calcif5cate după menopauză. 2l i factori, precum circula ia sanguinăa tumorilor benigne pot să afecteze ritmul lor de cre!tere. 2denoamele glandeihipo#ze localizate n !aua turcească pot să se mic!oreze la un anumit momentdeoarece dimensiunile mari determină compresie pe vasele sanguine.

• 4n concluzie, tumorile benigne n general cresc lent , dar e istă o varia ie a ratei decre!tere de la un neoplasm, la altul.

• Bata de proliferare a tumorilor maligne se corelează cu nivelul lor de diferen iere,e ist+nd o mare varia ie. 0nele tumori maligne cresc ncet timp de mai mul i ani,apoi pot intra ntr-o fază de proliferare rapidă, ceea ce semni#că apari ia uneisubclone agresive de celule transformate. 2lte tumori maligne cresc lent, iar ncazuri e cep ionale pot stagna sau chiar pot dispare spontan prin necrozătumorală (e . coriocarcinoamele gesta ionale). 4n afară de aceste e emple foarterare, gradul de malignitate al cancerelor se măre!te progresiv n timp , cu c+ttumora proliferează mai rapid, cu at+t este favorizată apari ia arilor de necrozăischemică datorate circula iei care devine de#citară.

•


19/56

4nvazia locală

• 0n neoplasm benign răm+ne localizat la locul de origine, nu arecapacitatea de a in#ltra, invada sau metastaza la distan ă, a!acum se nt+mplă n cancer (e ista rare e ceptii).

• < 3 tumorile benigne ca #broamele !i adenoamele se măresc ncet prin e pansiune !i comprimă esuturile din jur, ceea ce lepermite formarea unei capsule care le separă de esutul deorigine. 2ceastă capsulă este formată din stroma nativă a

esutului din jur pe măsură ce celulele parenchimatoase seatro#ază sub presiunea e pansiunii tumorale !i din stromatumorii. otu!i, nu toate tumorile benigne sunt ncapsulate.

• 2stfel, leiomiomul nu prezintă capsulă, #ind delimitat deesuturile din jur printr-o zonă comprimată a miometrului normal

!i un plan de clivaj.• 2lte tumori benigne, cum sunt cele vasculare de la nivelul

dermului sau din organele profunde, au chiar un caracterin#ltrativ. 2ceste aspecte subliniază faptul că prezen a capsuleieste un caracter al tumorilor benigne, dar absen a capsulei nusemni#că un aspect de malignitate.


20/56

4nvazia locală• umorile maligne cresc prin in#ltrare, invazie, distruc ie !i penetrare a

esuturilor nconjurătoare. • umorile maligne nu sunt ncapsulate, de!i unele pot să prolifereze lent,

comprim+nd esuturile din jur !i form+nd o pseudocapsulă. 4n acestesitua ii e aminarea microscopică poate eviden ia celule canceroasecare penetrează marginea !i in#ltrează structurile adiacente.

• odul in#ltrativ de cre!tere impune e cizia chirurgicală largă, cu o

cantitate mare din esutul normal din jur, chirurgul trebuind săcunoască poten ialul invaziv n variate forme de cancer.• @ulnerabilitatea tesuturilor la invazie este diferită. 2stfel, n tesutul

conjunctiv, #brele elastice sunt mult mai rezistente dec+t #brelecolagene. 2ceastă diferen ă poate # n rela ie cu raportul nalt dintre

metaloproteinaze (colagenaze) !i elastază din tumorile maligneinvazive. otu!i colagenul dens, compact, ca cel din tendoane,membrane, capsule articulare, rezistă la invazie mult timp. 2rterele suntmai rezistente dec+t venele !i limfaticele.

• 4n concluzie, metastazarea !i invazia locală cu aspect penetrant !idistructiv sunt caracterele cele mai importante care diferen iazătumorile maligne de cele benigne.


21/56

etastazarea

• ermenul metastază/ semni#că dezvoltarea de implante tumoralesecundare, la distan ă !i n discontinuitate fa ă de tumora primară. 2ceastăcapacitate este proprie tumorilor maligne.

• 4nvazivitatea permite celuleor maligne să penetreze n cavită ile celomiceale organismului (pleură, peritoneu, pericard), n vasele sanguine !ilimfatice.

• "u pu ine e cep ii, toate cancerele dau metastaze. < cep ii majore sunttumorile sistemului nervos central !i carcinomul bazocelular al pielii. aucaracter foarte invaziv local, dar dau foarte rar metastaze. ?a cealaltăe tremă sunt sarcoamele osteogene care n momentul diagnosticului audeja metastaze pulmonare.

• 2pro imativ LM din bolnavii nou diagnostica i prezintă metastaze nmomentul diagnosticului, la care se adaugă OM care au metastaze oculte.4n general, cu c+t tumora primară este mai mare n dimensiuni !i maianaplazică, cu at+t este mai probabilă prezen a metastazelor. < istă !ie cep ii. 'e e emplu, cancere foarte mici (oculte) tiroidiene, pulmonare sepot manifesta ini ial prin metastaze, n timp ce unele cancere suntvoluminoase, dar nu au metastaze.

• Neoplasmele maligne metastazează pe trei căi principale3 prin cavită i

seroase sau de-a lungul unor suprafe e, pe cale limfatică !i pe calehematogenă.

'i i i i il


22/56

'iseminarea prin cavit ileseroas e

• "arcinomul de colon poate invada !i penetra pereteleintestinal !i să se reimplanteze la distan ă n cavitateaperitoneală.

• 9imilar, cancerele bronho- pulmonare pot disemina n

cavitatea pleurală, iar cancerele ovariene la nivelulseroasei peritoneale. 0neori mucusul secretat decarcinoamele ovariene sau intestinale umple cavitateaperitoneală sub forma unei mase gelatinoase numită

pseudomi oma peritoneii/.• Neoplasmele 9N" precum meduloblastomul sau

ependimomul pot penetra ventriculii cerebrali, iarcelulele neoplazice pot # vehiculate prin ?"Bdetermin+nd implante pe suprafe ele meningeale aleencefalului sau măduvei rahidiene.


23/56


24/56

'iseminarea limfatică• 4n general, limfadenopatia din vecinătatea unui neoplasm

primar malign este suspectată de metastază, dar nu ntotdeauna este astfel.• Produsele necrotice ale tumorii !i antigenele tumorale pot

ini ia modi#cări reactive n ganglionii limfatici, precum

hiperplazia foliculilor limfoizi !i acumularea histiocitelor nsinusurile subcapsulare sau medulare (histiocitozăsinusală)

• 1 limfadenopatie n raport cu o tumoră malignă primarăpoate # de mai multe cauze3 – diseminarea !i proliferarea metastatică a celulelor

neoplaziceJ – hiperplazia folicularăJ – hiperplazia ariei paracorticale J – histiocitoză sinusală

'i i h ă


25/56

'iseminarea hematogenă • 'iseminarea hematogenă este cea mai gravă consecin ă a unui cancer. "elulele

canceroase invadează frecvent capilarele !i venulele, n timp ce arteriolele !i arterele,av+nd perete mai gros, sunt mai rezistente.

• 1dată cu invazia venoasă, celulele neoplazice vor urma sensul $u ului venos caredrenează esutul n care este localizată tumora.

• @ena portă drenează sangele venos de la organele abdominale (stomac, intestin, splină) n#cat.

• @enele cave drenează s+ngele n plaman.• 2stfel, neoplasmele maligne primare gastro-intestinale vor metastaza n #cat, iar prinintermediul sistemului venos cav, tumorile localizate n aria de drenaj vor metastaza n

plaman.• Prin pozi ia sa n circula ia sanguină, plamanul poate trimite n circula ia arterială celulele

canceroase, determin+nd metastaze n orice organ sau esut care acceptă proliferarea lor(#cat, os, creier, piele, etc.).

• "ancerele care apar n vecinătatea coloanei vertebrale pot să embolizeze prin ple ulparavertebral, produc+nd frecvent metastaze vertebrale (carcinoamele de tiroidă !i deprostată).

• 0nele carcinoame au tendin a de a invada venele. "arcinomul renal cu celule clareinvadează vena renală unde cre!te ca o masă tumorală ce se poate e tinde p+nă n venacavă inferioară !i chiar la nivelul cordului drept. "arcinoamele hepatice, prin venelesuprahepatice se pot e tinde p+nă n vena cavă inferioară. rebuie remarcat că

proliferările intravenoase nu sunt nso ite de diseminare hematogenă.


26/56

'iseminarea hematogenă

• etastazele viscerale au aspect nodular, suntmultiple, de culoare albicioasa, cu aspect slăninoas,fară nici o reac ie din partea esutului n care sedezvoltă.

• lamanul- fcatul !i osul sunt cele mai rec#entelocalizări ale metastazelor produse pe calehematogenă, urm+nd creierul- tegumentele !iglanda suprarenală

• 2par rar metastaze n rinichi, organele cavitare !i nesuturile moi .

• Aistologic, metastaza poate # similară tumoriiprimare, poate avea un grad de diferen iere mairedus sau, n cazul glandei tiroide, poate # identicăcu parenchimul normal.

*$ $*T/ 01 T0&O 2 T0&O 2 &$1243/


27/56

$.$ T/.01 T0&O.2B/3243/

T0&O.2 &$1243/

diferen iere,anaplazie

binediferen iateJ

structura poate# similarăesutului deorigine

variate grade dediferen iereJ

structură histologicăatipicăJ

uneori lipsă totală dediferen iere (anaplazie)

rata de proliferare ?entă,progresivă

rapidă

incapsularea "ircumscrise,frecvent

ncapsulate

Neregulate, difuze, farăcapsulă sau cupseudocapsulă

rela ia cu esuturile din jur

"ompresiune peesuturile din jur

4nvazie !i distrugereaesutului din jur

diseminarea otdeaunalocalizate

'iseminare de-a lungulseroaselor, prin vaselelimfatice !i sanguine cuformare de metastaze

ganglionare !i visceraleefecte Prin

compresiune pestructuri vecineJ ndepărtareatumorii este

'istrug esuturileJ ndepărtarea tumorii nueste urmată de revenire

la func ia normală


28/56


29/56

• "ele trei clase de gene care regleazăcre!terea celulară sunt3 – protooncogenele, care favorizează proliferarea

celularăJ – genele supresoare tumorale (antioncogenele)J

– genele reglatoare ale mor ii programate(apoptoza).

oate aceste gene sunt principalele inte alemuta iilor care, dacă nu sunt reparate, pottransforma celula normală n celulă

tumorală.


30/56

• 2lelele mutante ale protooncogenelor sunt consideratedominante deoarece ele pot să transforme celula normală, chiar!i n prezen a corespondentelor lor normale.

• 'impotrivă, ambele alele normale ale genelor supresoaretumorale trebuie să fe mutante pentru a producetrans ormarea , motiv pentru care aceste gene sunt denumiteoncogene recesive .

• enele care reglează apoptoza pot # dominante caprotooncogenele sau pot să se comporte ca genele supresortumorale.

• 4n plus fa ă de cele trei clase de gene, e istă o a patra , carereglează repararea 2'N-ului lezat , #ind !i ele implicate ncarcinogeneză.

• enele reparatoare ale 2'N afectează proliferarea sausupravie uirea celulară indirect, prin in$uen area capacită iiorganismului de a repara muta iile altor gene caprotooncogenele, genele supresoare tumorale !i genele carereglează apoptoza.

• 4ncapacitatea genelor reparatoare de 2'N poate să determinemuta ii n genom, favoriz+nd transformarea neoplazică.


31/56

"arcinogeneza este un proces progresivformat din etape multiple la nivel genetic,

cu corespondent fenotipic manifestat prinmodi#cările microscopice ale celulelortransformate.

0n neoplasm malign are mai multeatribute fenotipice precum proliferareae cesivă, invazia locală, capacitatea de ametastaza .2ceste caracteristici sunt dob+nditesecven ial, fenomen denumit progresietumorală. ?a nivel molecular, progresia apare prin


32/56

Studiul modificărilor genetice din celulele tumorale a arătat obază moleculară fermă pentru conceptul de carcinogeneză, care

se desfăşoară în mai multe etape (multisecvenţial):• e perimente de transfecţie a !"# arată că pentrutransformarea totală a celulelor in vitro sunt necesare cel puţindouă gene (e $ genele myc şi ras pot transforma fibroblastele,dar fiecare separat nu are efect)%

• orice cancer uman analizat prezintă multiple alterărigenetice ce constau în activarea mai multor oncogene şipierderea a două sau mai multe gene supresoare$ &ricare dinaceste alterări reprezintă etape cruciale în progresia de la ocelulă normală, la o tumoră malignă%

• deoarece unele anomalii 'ariotipice au specificitatepentru anumite tumori maligne, evidenţierea lor poate fiimportantă pentru diagnostic şi pentru prognostic$


33/56

8iologia proliferării tumorale

• >ormarea unei tumori maligne poate # realizată n mai multeetape3 – transformarea neoplazică a unei celule, – e pansiunea clonală a celulei transformate, – invazia locală !i n #nal – metastazarea.

• 2stfel, formarea unei mase tumorale de către descenden ii clonaliai unei celule transformate este un proces comple in$uen at demai mul i factori.

• 0nii actori , precum timpul de dedublare al celulelortumor ale, sunt intrinseci celulelor trans ormate , n timp ce

al,ii , ca angiogeneza , reprezintă răspunsurile gazdeistimulate de celulele tumorale sau de produsele lor .• >actorii care in$uen ează proliferarea tumorală pot # grupa i astfel 3

– ritmul proliferarii celulelor tumoraleJ – angiodeneza tumoralaJ – progresia si heterogenitatea tumorala


34/56

2ngiogeneza tumorală

• 4n afară de cinetica celulară, cel mai important factor esteirigarea sanguină.

• umorile nu se pot mări peste F-O mm n diametru dacă nu suntvascularizate.

• >ară vasculariza ie, celulele tumorale nu ar putea da metastaze.

• 2ngiogeneza este func ională !i e#cientă prin factorii secreta i.• 5actorii angiogenici asocia i tumorilor sunt produ!i decelulele tumorale !i de celulele in$amatorii (e . macrofagele)care in#ltrează tumora.

• "ei mai importan i sunt3 – actorul de bază al cre)terii fbroblastului ( b545 % basic

fbroblast gro6th actor – actorul de cre)tere a endoteliului #ascular (7/45% #ascular

endothelial gro6th actor• 'e asemenea, contribuie !i T35%8 (tumor necrosis factor alpha)

derivat din macrofage

parte !i


35/56

parte, !i•secre ia factorilor de cre!tere pentru celulele

tumorale de către celulele endoteliale nou formate.•9tudii recente arată că angiogeneza este controlată

printr-un echilibru ntre factorii angiogenici !i ceiinhibitori .•4n ultima categorie (inhibitori) sunt trombospondina

!i angiostatina .•Produc ia de trombospondin este reglată de către

gena pQL. 1dată cu pierderea pQL, produc ia detrombospondină de către celulele tumorale este redusă,balan a nclin+ndu-se către factorii angiogenici.

2ngiogeneza nu este numai necesară pentrucre!terea tumorală, ea facilitează !i producereametastazelor prin accesul oferit celulelor tumorale de apătrunde n vase. 2stfel, n cancerele glandei mamare,densitatea microvasculariza iei a fost considerată un

factor de prognostic.'atorită im ortan ei an io enezei e istă un mare


36/56

Progresia !i heterogenitatea genetică tumorală

• 'upă o perioadă de timp de evolu ie, multe tumori maligne devinmai agresive !i dob+ndesc un poten ial mai mare de malignitate(= progresia tumorală )

• rogresia tumorala ≠ de cre)terea 9n #olum a tumorii .• 4ntensi#carea malignită ii se manifestă prin proliferare

accelerată, invazivitate !i capacitatea de a da metastaze ladistan ă

• R agresivitatii tumorale este corelata cu apari ia secven ială asubpopula iilor de celule care diferă din punct de vederefenotipic in$uentand capacitatea de invazie, rata de proliferare,capacitatea de metastazare, cariotipul, susceptibilitatea lamedicamente antineoplazice .

• 'e!i majoritatea tumorilor maligne sunt ini ial monoclonale, prinacumularea muta iilor, se realizează subclone de celule tumoralecu diferite atribute fenotipice, tumora devenind heterogenă

genetic, cu intensi#carea malignită ii !i dob+ndirea uneirezisten e la chimioterapie


37/56

2specte morfologice ale celulelor transformate

• &odifcări nucleare:• Nucleii con in o cantitate mai mare de 2'N* se colorează intens cu

hemato ilină (hipercromazie).• Nucleii sunt dispropor ionat de mari, astfel nc+t raportul nucleo-

citoplasmatic poate ajunge la F3F, de la valorile normale de F3G sau F3H.

• >orma nucleară este e trem de variată, iar cromatina formează frecventbo uri voluminoase distribuite de-a lungul membranei nucleare.• 0n alt aspect important este anaplazia cu formarea de nuclei gigan i,

pleomor#, sau multinucleere.• 189: 2ceste celule gigante tumorale nu trebuie confundate cu celulele

gigante in$amatorii tip ?anghans sau cu cele de corp străin, n carenucleii multipli au o con#gura ie normală.

• 4n celula canceroasă gigantă, nucleii sunt hipercromatici, neregula i,volumino!i, cu nucleoli gigan i. Prezenta nucleolilor mari, unici saumultipli, n nucleii celulelor maligne re$ectă activitatea naltă de sinteză aacestor celule.

de configuraţie normală$


38/56

de configuraţie normală$+n tumorile benigne numărul de mitoze este redus (cu

configuraţie normală) sau c iar absent$+n tumorile maligne, numărul de mitoze poate să reflecte

capacitatea proliferativă, dar cel mai important aspect esteprezenţa de mitoze atipice, bizare, cu producerea de fusuritripolare, uadripolare sau multipolare$

itozele anormale vor determina anomalii în numărul şi

structura cromozomilor$-itometria în flu poate fi utilizată pentru a determina valorileploidiei !"# în ţesuturile neoplazice$

.esuturile normale, reactive sau neoplazice (benigne saumaligne) pot fi diploide$

odificarea numărului de cromozomi din nucleu este denumită aneuploidie. /eziunile aneuploide sunt obişnuit de natură tumoralămalignă, dar e istă şi e cepţii$ +n unele tumori ploidia !"# arevaloare prognostică ( aneuploidia indic0nd o tumoră agresivă,

dificil de tratat )$ 1otuşi, un număr mare de neoplasme agresive


39/56

• $specte citoplasmatice 3• 4n celulele canceroase citoplasma este redusă !i marcat

bazo#lă datorită unui număr mare de ribozomi 2BN.

• ;ispozi,ia celulelor canceroase:• 1rientarea celulelor canceroase anaplazice este anarhică.


40/56

2specte func ionale ale celulelor transformate

• "elulele neoplazice diferen iate au o func ie similară cucea a esutului de origine a!a cum a fost e empli#catmai sus.

• 4n celulele neoplazice nediferen iate morfologic, potapare aspecte ale unei lipse totale de diferen ierefunc ională, astfel nc+t celula anaplazică arecapacitatea de a produce antigene embrionare sau,prin depresarea genelor din linia germinală, poateproduce substan e care nu au fost niciodată produsede celulele normale corespunzătoare.

• "elulele anaplazice, oricare ar # originea lor, se potasemăna unele cu celelalte !i nu cu celulele normalede origine, fenomen denumit convergen ă biochimică.

ecanismele de producere a invaziei locale !i


41/56

ecanismele de producere a invaziei locale !idiseminării la distantă

• 4nvazia !i diseminarea celulelor canceroase =procese comple e *implică mai multe etapesecven iale.

• "elulele din parenchimul unei tumori maligne suntheterogene ca poten ial metastatic. Numai uneleclone posedă combinarea produselor genice caresatisface toate etapele.

• "ascada metastatică poate # subdivizată n douăfaze3 invazia matricei e tracelulare !i diseminareavasculară.

4 i i i l l


42/56

4nvazia matricei e tracelulare

• Sesuturile umane sunt organizate ntr-o serie de compartimente

separate unul de altul prin două tipuri de matrice e tracelulară(


43/56


44/56

F.'eta!area celulelor tumorale una de alta

• libertatea/ celulelor tumorale•


45/56

O. 2ta!are celulelor la proteinele


46/56

L. egradarea locală a membranei bazale!i a esutului conjunctiv intersti ial

• "elulele tumorale secretă enzime proteolitice sau induc

celulele gazdă (e . #broblastele) să elaboreze proteaze.• ai multe enzime care degradează matri cea sunt

denumite metaloproteinaze !i cuprind gelatinaze,colagenaze !i stromolizine.

• "olagenaza de tip 4@3 clivează colagenul tip 4@ dinmembranele bazale epiteliale !i vasculare.• umorile benigne ale glandei mamare, colonului !i

stomacului prezintă o activitate colagenazică tip 4@ foarteredusă, n timp ce corespondentele maligne au osuprae presie a acestei enzime.

• "oncomitent, nivelele inhibitorilor de metaloproteinazesunt reduse, astfel că echilibrul este nclinat mult cătredegradarea tisulară.

• "orela ii similare au fost notate cu alte proteaze, inclusiv

G i l l l l ? i


47/56

G. igrareea celulelor tumorale -?ocomo ia

•


48/56

ijloacele de apărare ale organismului gazdă mpotriva tumorilor.4munitatea antitumorală

• ransformarea malignă este determinată de alterărigenetice, dintre care unele pot favoriza e presia unorproteine care apar ca non-self pentru sistemul imun.

• 4deea că tumorile nu sunt n ntregime self a fost

concepută de către arlone 8urnet au formulat acest concept sub termenulde supraveghere imună/. >aptul că tumorile apar,

nseamnă că supravegherea imună este imperfectăJtotu!i, dacă unele tumori pot scăpa de supraveghereaimună, aceasta nu nseamnă că altele nu au fost

ndepărtate.

2 i l l


49/56

2ntigenele tumorale

• pot # clasi#cate n două mari categorii3 – antigene speci#c tumorale ( 92s -

umor 9peci#c 2ntigens) sunt celeprezente numai pe celulele tumorale J

– antigene asociate tumorii ( 22s - umor 2ssociated 2ntigens) care suntprezente at+t pe celulele tumorale ,c+t !i pe unele celule normale .


50/56


51/56

• &ecanismele umorale potparticipa la distrugerea celuleitumorale prin două mecanisme3activarea complementului !iinducerea 2'"" ( antibod=%dependent cell%mediated

c=totoxicit= ) de către celulele NW.

2specte clinice in neoplazii


52/56

2specte clinice in neoplazii• 1rice tumoră, chiar una benignă, poate să determine morbiditate !i

mortalitate.

• Pt orice tumoră trebuie stabilit dacă este malignă sau nu. 2ceastădiferen iere este cea mai importantă pentru instituirea unei terapiicorespunzătoare *toate tumorile trebuie evaluate histopatologic.

• / ectele tumorii asupra gazdei• umorile maligne sunt mult mai nocive pentru gazdă dec+t tumorile

benigne. otu!i ambele tipuri pot să determine probleme #e prin efectelocale de compresiune, #e prin producere e cesivă de hormoni, sauproducere de s+ngerări !i infec ii secundare atunci c+nd tumorileulcerează pe suprafe e naturale. 4n plus, cancerele pot da metastaze,ca!e ie !i sindroame paraneoplazice.

• ?ocalizarea are o deosebită importan ă n ambele tipuri de tumori. 0nadenom de hipo#ză de F cm poate să comprime !i să distrugă glandanormală, asociindu-se cu sindroame de hiperfunc ie sau hipofunc iehipo#zarăJ un leiomiom de M,Q cm dezvoltat n peretele arterei renalepoate să determine ischemie renală cu hipertensiune severă reno-vascularăJ un carcinom de dimensiuni mici n ductul biliar comun poateproduce obstruc ia tractului biliar cu deces.


53/56

fectele generale determinate de tumorile maligne 3

• $nemia - consecin ă a pierderii cronice de s+nge (e . n tumori gastro-

intestinale sau genito-urinare). 2nemia feriprivă instalată poate #responsabilă pentru simptomele ini iale de astenie n cancer. 2nemiapoate # !i rezultatul unui apot nutri ial de#citar, mai ales n cancerelecavită ii orale !i n cele esofagiene sau al nlocuirii metastatice a măduveiosoase.

• &alnutri,ia este frecvent observată n tumorile maligne localizate la cap,g+t sau tractul intestinal superior, dar !i n alte tipuri de cancer. alnutri iapoate # determinată !i de grea a !i vărsăturile bolnavului tratat prinradioterapie sau chimioterapie. 'e asemenea, carcinoamele pot producesubstan e care să determine anore ie sau să mpiedice absobtia intestinală.

• *a)exia se manifestă n stadiile terminaleJ bolnavul pierde progresiv

esutul adipos, cu anore ie, anemie, astenie #zică. 4n general e istă ocorela ie ntre dimensiunile tumorii, stadiul clinic al cancerului !i gradul deseveritate al ca!e iei.

• Sindroame paraneoplazice 2ceste sindroame reprezintă un comple desimptome care apar la bolnavi cu tumori maligne !i care nu pot # e plicateprin e tinderea locală sau la distan ă a neoplasmului sau prin producerea

de hormoni.

Sindrom clinic Tip de cancer &ecanisml


54/56

cauzal9indroame

endocrinectopice@ sdr *ushing

carcinom bronho-pulmonar cu celule

mici,carcinom de

pancreas,tumori neurale

9ecretia uneisubstante 2" A-liKe

Yhipersecre,ie de$;A

carcinom bronho-pulmonar cu celule

mici,tumori intracraniene

hormon antidiureticsau natriuretic atrial

Yhipercalcemie c. scuamo-celularbronho- pulmonar,c. glandă mamară,

c. renal, leucemie

limfom cu celule adulte,

c. ovarian,#brosarcom,alte sarcoame

9ecretia uneisubstante P A-liKe

Sindrom clinic Tip decancer

&ecanism cauzal


55/56

cancer m cauzal

Ysdr *arcinoid carcinomrenal,

hemangiom

cerebelos,c.hepatocel

ular

serotonină,bradiKinină

, histamină

@ policitemie eritropoietină

Sindroame cu tulburări ner#oase )imusculare• iastenie

• ulburări 9N" !i periferic

c.bronhogeni

cJc. glandămamară

imunologic

Tulburări osteo%articulare )i aletesuturilor moi

•osteoartropatie hipertrof că cu mărirea

degetelor (be e de tobo!ar)

c.bronhogeni

c

necunoscut

Tulburări #asculare )i hemoragice• tromboză venoasă (fenomen c pancreas c produ!i


56/56

• tromboză venoasă (fenomen rousseau, trombo$ebita migratorie)

c. pancreas c.bronhogenicalte tipuri de

cancere

produ!itumorali(mucină)

care

activeazăcoagulareaY endocardită trombotică ne- bacteriană cancer n stadii

avansatehipercoagu

labilitateY anemie c. tiroidiene necunoscu

tTulburări dermatologice

@ acantozis nigricansc. gastric, c.

bronho-pulmonar, c.endometrial

4munologicZ 9ecre iede factor

decre!tere

epidermalaZY dermatomiozită b. bronhogenic,

c. glandămamară

4munologic

Documents

Curs 10 Patologie Tumorala 1