Upload
cristina-dorofte
View
7
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
2
PROFILAXIA BOLILOR GENETICE= ansamblu de măsuri pentru:
1. cunoaşterea şi evitarea CAUZELOR bolilor genetice
2. depistarea familiilor şi persoanelor cu RISC GENETIC crescut
3. DIAGNOSTICUL PRECOCE al persoanelor afectate.
U.M.F IAŞI
3
A). PRINCIPALELE DIRECŢIIA). PRINCIPALELE DIRECŢIIDE PROFILAXIE A BOLILOR GENETICEDE PROFILAXIE A BOLILOR GENETICE
1. PROFILAXIA PRIMARĂPROFILAXIA PRIMARĂ = evitarea APARIŢIEI bolilor genetice.
(a). Prevenirea PRODUCERII şi/sau TRANSMITERII MUTAŢIILOR.
(b) Prevenirea APARIŢIEI BOLII la persoanele sănătoase dar cu PREDISPOZIŢIE GENETICĂ la boală.
2. PROFILAXIA SECUNDARĂPROFILAXIA SECUNDARĂ = DEPISTAREA PRECOCE a bolii
(a) Prevenirea NAŞTERII unui copil cu genotip anormal – la cuplurile cu risc genetic crescut.
(b) Prevenirea MANIFESTĂRILOR bolilor genetice sau ale COMPLICAŢIILOR lor la un copil născut cu o boală genetică.
U.M.F IAŞI
4
1. PROFILAXIA PRIMARĂ: a. Prevenirea PRODUCERII şi/sau TRANSMITERII
MUTAŢIILOR.
(1). Prevenirea PRODUCERII MUTAŢIILOR:
Cunoaşterea şi evitarea agenţilor mutageni;
! Majoritatea mutaţiilor sunt spontane, prin erori de
replicare / distribuţie;
Reducerea vârstei reproductive:
femei → sub 35 - 38 ani → risc ↑ copii cu s. Down;
bărbaţi → sub 45 ani → risc ↑ copii mutaţii genice (ex.
neurofibromatoza 1; acondroplazia).
U.M.F IAŞI
5
Prevenirea PRODUCERII şi/sau TRANSMITERII MUTAŢIILOR.
(2). Prevenirea TRANSMITERII MUTAŢIILOR la
descendenţi:
sfat genetic → determinarea riscului genetic;
diagnostic pre-simptomatic (înaintea reproducerii) la purtătorii
sănătoşi de mutaţii dominante care se manifestă clinic tardiv (ex.
ADPKD= boala polichistică renală a adultului cu transmitere AD);
depistarea heterozigoţilor sănătoşi (purtători de mutaţii recesive) →
Na + Na = 25% copii bolnavi;
evitarea căsătoriilor consanguine → cresc frecvenţa întâlnirii
heterozigoţilor.
U.M.F IAŞI
6
1.b. Prevenirea APARIŢIEI BOLILOR la persoane sănătoase dar cu PREDISPOZIŢIE GENETICĂ
la boli multifactoriale (PG + M = B).
cunoaşterea factorilor genetici (genelor) care determină PG→ cercetări;
identificarea persoanelor sănătoase cu PG; ex.: determinarea mutaţiilor în genele BRCA1 şi BRCA2 →
PG la cancerul de sân;
proba hiperglicemiei provocate în DZ.
evitarea factorilor de mediu care transformă PG → BOALĂ.
U.M.F IAŞI
7
2. PROFILAXIA SECUNDARĂ:
DEPISTAREA PRECOCE A BOLII
(a) Prevenirea NAŞTERII unui copil cu genotip anormal – la cuplurile cu risc genetic crescut, prin:
contracepţia voluntară (temporară/definitivă),
fecundare in vitro (FIV) ← donatori de gameţi,
diagnostic preimplantator,
screening şi diagnostic prenatal.
U.M.F IAŞI
8
PROFILAXIA SECUNDARĂ: DEPISTAREA PRECOCE A BOLII
(b) Prevenirea MANIFESTĂRILOR sau ale COMPLICAŢIILOR bolii la un copil născut cu o
boală genetică, prin: screening neonatal → depistarea precoce a
nou-născuţilor cu genotip anormal dar fără semne clinice de boală în perioada neonatală (ex., fenilcetonurie);
diagnostic postnatal precoce;
diagnostic pre-simptomatic.
U.M.F IAŞI
9
B). SB). SFATUL GENETICFATUL GENETIC
SG = proces de comunicare – pacienţii şi/sau rudele lor cu
risc pentru o boală genetică sunt
informaţi şi sfătuiţi asupra:
- consecinţelor bolii,
- probabilităţii (riscului) apariţiei
sau transmiterii ei în familie,
- căilor prin care boala poate fi
prevenită sau ameliorată
Pacientul / familia vor fi ajutaţi
să înţeleagă:
boala: diagnosticul, evoluţia, posibilităţile de îngrijire;
natura genetică, modul de transmitere, riscul de recurenţă;
opţiunile şi alternativele reproductive determinate de risc;
să ia o decizie informată;
să beneficieze de cea mai bună corecţie a bolii / riscului genetic
U.M.F IAŞI
10
SFATUL GENETIC:
1. OBIECTIVE ŞI CIRCUMSTANŢE DE ACORDARE.
2. PRINCIPII ŞI METODE (ETAPE) DE REALIZARE.
3. CATEGORII DE RISC GENETIC (cu explicaţii şi exemple).
4. RISCUL GENETIC ÎN BOLILE CROMOZOMIALE.
5. RISCUL GENETIC ÎN BOLILE MONOGENICE
6. RISCUL GENETIC ÎN BOLILE MULTIFACTORIALE.
7. PROBLEME ETICE: Informaţii clare, complete, corecte şi nepărtinitoare Hotărârea finală va aparţine NUMAI individului / cuplului = SG
nondirectiv
U.M.F IAŞI
(Manual LP + “Genetică medicală”: pag 316-326 si 560-562)
11
C).C). SCREENINGUL BOLILOR GENETICESCREENINGUL BOLILOR GENETICE
1. DEFINIŢIE, PRINCIPII, CLASIFICARE.
Screeningul genetic:
identificarea PREZUMTIVĂ într-o populaţie a unei boli sau a unui genotip anormal – nemanifest clinic,
prin aplicarea unor proceduri simple, rapide, ieftine şi cu acurateţe ridicată,
în scopul SORTĂRII persoanelor aparent sănătoase care probabil AU boala de cele care probabil NU au
boala.
U.M.F IAŞI
12
SCREENINGUL BOLILOR GENETICE PRINCIPII:
Testele de screening :
NU PUN DIAGNOSTICUL de boală
ci IDENTIFICĂ un grup populaţional, la care vor trebui făcute ALTE TESTE DIAGNOSTICE.
OBIECTIVE - printr-o intervenţie precoce adecvată:
procesele patologice să fie prevenite (diagnostic + tratament);
sau persoanele implicate să ia o decizie reproductivă informată.
U.M.F IAŞI
13
2. TIPURI DE SCREENING GENETIC În funcţie de populaţia ţintă:
screening populaţional şi screening familial
(1). Screeningul populaţional:
prenatal : defecte de tub neural (DTN), sdr. Down ş.a;
neonatal : fenilcetonurie; hipotiroidie congenitală, ş.a.
postnatal : purtători sănătoşi de mutaţii:
- heterozigoţi (Na sau X NX a) pentru o boală recesivă frecventă (talasemie, fibroză chistică; distrofie musculară Duchenne, etc);
- în viitorul apropiat → determinarea susceptibilităţii individuale la boli comune (medicină predictivă).
U.M.F IAŞI
14
SCREENINGUL BOLILOR GENETICE: CLASIFICARE
(2). Screening familial:
depistarea precoce a bolii la rudelor gr.I – II sănătoase ale bolnavului, pentru a preveni boala sau pentru a lua o decizie reproductivă informată.
4 tipuri: presimptomatic (ADPKD; hipercolesterolemie familială, boală
Huntington; cancer sân sau colon);
purtătorii sănătoşi de anomalii cromozomiale echilibrate;
heterozigoţii în boli recesive (fibroza chistică; distrofia musculară Duchenne);
premutaţii (în sdr. X fragil şi alte boli prin mutaţii dinamice).
U.M.F IAŞI
15
3. SCREENINGUL PRENATAL
DEFINIŢIE:
identificarea GRAVIDELOR CU RISC genetic /
malformativ suficient de mare,
pentru a justifica aplicarea unor proceduri de
diagnostic INVAZIV,
care NU POT fi folosite la TOATE gravidele
(riscuri de avort, cost ridicat).
U.M.F IAŞI
16
SCREENINGUL PRENATAL
PRINCIPIU:
determinarea concentraţiei unor markeri biochimici fetali* în serul matern + ecografie fetală →
pentru depistarea fetuşilor cu:
defecte de tub neural (DTN) deschise (şi alte malformatii congenitale),
sindrom Down (şi alte aneuplodii). --------------------- * proteine produse de făt în cursul perioadei gestaţionale sau hormoni
produşi de unitatea feto-placentară.
U.M.F IAŞI
17
2.1. SCREENINGUL PRENATAL AL DTN DESCHISE
Se face la 16 săptămâni de vârstă gestaţională;
alfa fetoproteina în serul matern (AFP-SM) are valori semnificativ mai mari la gravidele cu fetuşi cu DTN deschise.
U.M.F IAŞI
18
SCREENINGUL PRENATAL AL DTN DESCHISE Circa 1-2% gravide au valori crescute ale AFP în
serul matern (peste pragul 2,5 MoM) → se vor face TESTE DIAGNOSTICE: ecografie fetală; amniocenteză + determinarea AFP şi
acetilcolinesterazei în lichidul amniotic
Valori crescute ale AFP în LA se întâlnesc însă numai la 1 din 15 gravide cu AFP crescuta în serul matern explicaţie: există şi alte cauze ce produc creşterea AFP-SM:
alte anomalii fetale, sindrom nefrotic, sângerări fetale.
Totuşi sensibilitatea AFP-SM este înaltă
(depistează 80-90% DTN)
U.M.F IAŞI
19
2.2. SCREENINGUL PRENATAL AL SDR. DOWN (SD)
INDICAŢIE: la gravidele peste 35 de ani (risc ~ 3‰).
dar:
numai 5 % din gravide au peste 35 ani;
doar 25-30 % copii SD au mame peste 35 ani;
se preconizează extinderea SPN la toate gravidele !!!.
U.M.F IAŞI
20
a). Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt. (± 2) de sarcină.
TRIPLU TEST (TT):
AFP ↓ (alfa feto proteina) - scade cu aproximativ 25%,
E3u ↓ (estriol neconjugat) - scade cu aproximativ 25%,
HCG ↑ (gonadotropina corionica) - creşte, se dublează.
TT este pozitiv la ~ 5 % din testări
U.M.F IAŞI
21
Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
La gravidele cu test pozitiv → AMNIOCENTEZĂ de
diagnostic → FISH interfazic şi/sau cariotip.
Test fals pozitiv la 5% din gravide cu TT pozitiv →
făt normal;
valorile markerilor pot fi influenţate de alţi factori : vârsta
sarcinii; greutatea gravidei; gemeni; fumat etc
Test fals negativ la 5% din gravide cu TT negativ →
făt SD (!!!).
U.M.F IAŞI
22
Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
Părinţilor trebuie SĂ LI SE EXPLICE că:
triplul test este numai un test de screening si NU
unul de diagnostic;
valorile normale REDUC probabilitatea ca fetusul să fie
trisomic, dar NU exclud SD (!!!).
diagnosticul de CERTITUDINE se stabileşte exclusiv
prin amniocenteză şi analiză citogenetică.
triplul test identifică numai circa 60% din fetuşii cu SD
U.M.F IAŞI
23
Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
Performanţele triplului test (60% SD) pot fi sporite la 70%
dacă se cercetează un al patrulea marker:
inhibina A (↓) sau beta-HCG (↑) = quadruplul test (QT)
Efectuarea testelor (TT sau QT) la 16 spt VG ± 2-3 spt
pentru amniocenteză şi cariotip → DEZAVANTAJ:
perioadă lungă de aşteptare şi anxietate !!!.
U.M.F IAŞI
24
b). Screeningul seric al Sdr. Down la 12 spt. de sarcină (trim. I).
Detecţie precoce prin testul dublu:
PAPP-A (proteina plasmatica A asociată cu sarcina) → scade.
beta-HCG (subunitatea beta liberă a HCG) → creşte ;
se detectează circa 60% din sarcinile cu SD.
Rezultatele pot fi însă ameliorate prin cercetarea: altor markeri serici (inhibina A; AFP; E3u) şi
a unui marker ecografic: translucenţa (edem) nucală ≥ 3 mm:
TEST INTEGRAT = {PAPP-A + βHCG + inhibina A+ AFP + uE3} + translucenta nucală → rata de detecţie de 80% , cu 3% fals pozitivi
U.M.F IAŞI
25
Screeningul seric al Sdr. Down la 12 spt. de sarcină (trim. I).
Detecţia precoce (trim. I) are
avantaje psihologice şi
dezavantaje: nu depistează DTN; costuri mai ridicate.
Faptul că:
3/4 din cazuri de SD se nasc din gravide tinere (!)
testul integrat are o rată de detecţie de 80 %
sunt argumente puternice pentru generalizarea testului la toate gravidele.
U.M.F IAŞI
26
3. SCREENINGUL NEONATAL
Pentru boli monogenice:
relativ frecvente,
care nu pot fi diagnosticate clinic la naştere,
au consecinţe severe,
costisitor de tratat după apariţia manifestărilor clinice
fenilcetonuria hipotiroidia congenitală,
galactozemia, hiperplazia congenitală
suprarenaliană.
fibroza chistică, hemoglobinopatii, distrofia musculară
Duchenne (la băieţi), deficienţa alfa -1-antitripsină
– boli care NU pot fi tratate ci numai ameliorate + sfat genetic şi DPN.
U.M.F IAŞI
27
3.1. SCREENINGUL NEONATAL PENTRU FENILCETONURIE (PKU)
PKU - boală AR,
relativ frecventă (1:13.000 naşteri),
produsă de o deficienţă a fenilalanin-hidroxilazei → creşterea concentraţiei plasmatice a fenilalaninei şi metabolitului său
fenilpiruvatul („fenilcetona”) → toxic pt neuroni,
scăderea tirozinei → depigmentare par/piele.
Boala NU poate fi identificată clinic în primul an de viaţă. Netratată, evoluează >95% cazuri → RM profund
RM poate fi prevenit cu o dietă săracă în fenilalanină, din primele săptămâni de viaţă → menţinerea fenilalaninei plasmatice la un nivel aproape normal.
U.M.F IAŞI
28
SCREENINGUL NEONATAL PENTRU FENILCETONURIE
Screeningul neonatal al PKU → măsurarea fenilalaninei în sânge Cromatografie
Test de inhibiţie bacteriană Guthrie;
Teste pozitive → diagnostic:dozarea cantitativă a fenilalaninei şi tirozinei în plasmă.
Sensibilitatea testului = 95%; specificitatea = 100%
U.M.F IAŞI
29
3.2. SCREENINGUL NEONATAL PENTRU HIPOTIROIDISMUL CONGENITAL
Hipotiroidismul congenital (CH): boală frecventă (circa 1:4000 de naşteri);
produsă de: agenezia tiroidiană non-genetică, defecte genetice în sinteza tiroxinei; Hipopituitarism;
netratată la timp → retard mental (RM) + hipostatura;
tratamentul cu tiroxină previne RM.
Screeningul neonatal al CH → măsurarea TSH în probe de sânge recoltate a treia zi de viaţă.
U.M.F IAŞI
30
D). DIAGNOSTICUL PRENATALD). DIAGNOSTICUL PRENATAL
DPN – act medical complex, înalt informativ, permite
depistarea la făt a numeroase anomalii congenitale şi
boli genetice.
DPN se face exclusiv în scopuri medicale pentru a
evita naşterea unui copil cu o afecţiune genetică sau
malformativă gravă / serioasă”.
Tehnicile de DPN sunt relativ scumpe, invazive (risc
avort), dar beneficiile sunt mari.
U.M.F IAŞI
31
1. TEHNICI DE DIAGNOSTIC PRENATAL
Tehnici de DPN Timp optim (spt)
Afecţiuni diagnosticate
(analiza crz; determinări biochimice; analiza ADN)
TEHNICI STANDARDTEHNICI STANDARD
a) Ecografia fetală (nivel II) 10 – 18 Anomalii congenitale
b) Tehnici invazive
Biopsia de vilozităţi coriale
10 - 12 Anomalii cromozomiale
Amniocenteza 15 - 18
- lichid DTN (determinare AFP)
- celule Anomalii cromozomialeBoli metabolice (analize enzime)Boli moleculare (analize ADN)
Cordocenteza 18 - 21 Anomalii cromozomialeBoli hematologice şi moleculare
U.M.F IAŞI
32
BIOPSIA DE VILOZITĂŢI CORIALE
Spt 10 - 12 VG
Risc avort 2%
(+ 2–5% trim. I)
AMNIOCENTEZA
Spt 15 -17 VG
Risc avort 0,5-1%
(+ 2-3% trim. II)
CORDOCENTEZA
Spt 17 - 21 VG
Risc avort 2-3%
(+ 2-3% trim. II)
U.M.F IAŞI
33
TEHNICI DE DIAGNOSTIC PRENATAL
Tehnici de DPN Timp optim (spt)
Afecţiuni diagnosticate
TEHNICI SPECIALETEHNICI SPECIALE
Diagnosticul genetic preimplantator
2 Trisomiile frecvente
Unele boli moleculare (ADN)
Amniocenteza precoce 12 – 14 Anomalii cromozomiale
Analiza celulelor fetale în sangele matern
> 20 Anomalii cromozomiale
Boli moleculare (analiza ADN)
Analiza ADN fetal liber din circulatia materna
> 20 Boli monogenice
Fetoscopia > 20 Genodermatoze
U.M.F IAŞI
34
2. INDICAŢIILE DIAGNOSTICULUI PRENATAL INDICAŢIILE MAJORE:
(1) Vârsta maternă peste 35 ani
(2) Triplu test pozitiv ± semne ecografice „de alarmă”.
(3) Anomlie cromozomială structurală la unul dintre părinţi.
(4) Istoric familial de boală monogenică (AR, AD sau LX) care poate fi diagnosticată la fetus prin analize biochimice sau ADN
(5) Istoric familial sugestiv pentru o boală legată de X pentru care NU există un test specific de DPN (→ selecţie sex).
(6) Familia are un copil cu o boală cromozomială (SD) aparent de novo.
(7) Copil cu suspiciune de defect de tub neural.
(8) Rude de gradul I cu o malformaţie unică (în special malformaţie de cord) sau un sindrom plurimalformativ (posibil mendelian)
(9) Agresiuni teratogene în cursul sarcinii.
(10) Istoric obstetrical pozitiv (avorturi spontane repetate; nou nascuti morţi)
U.M.F IAŞI
35
COMENTARII DPN DPN – o nouă şi valoroasă opţiune reproductivă.
DPN – normal în ≥ 95% din cazuri → sprijin psihologic dar NU exclude posibilitatea unei anomalii fetale.
Depistare unei anomalii fetale (5%) → cuplul parental va decide evoluţia ulterioară a sarcinii, în funcţie de:
manifestările şi severitatea bolii, posibilitatea penetranţei şi expresivităţii variabile, posibilităţilor de corecţie prenatală/ neonatală
Decizia informată a cuplului cu privire la făt va trebui respectată şi protejată (“principiul autonomiei”).
------------------------------------------* Până la introducerea DPN cuplurile cu risc genetic crescut aveau doar posibilitatea asumării riscului sau evitării oricărei sarcini (prin contracepţie sau sterilizare voluntară).
U.M.F IAŞI
36
Dileme şi controverse etice privind diagnosticul prenatal
(1). Întreruperea sarcinii cu un făt afectat:- pentru: întreruperea sarcinii este un „rău mai mic” decât o viaţă de suferinţă; - contra: dreptul fătului la viaţă („to kill or not to kill); alterarea semnificativă a statutului persoanelor
handicapate.
(2). Autonomia cuplului versus beneficiul fătului. Decizia cuplului de a întrerupe sarcina în cazul unor afectări fetale medii sau uşoare, eventual tratabile:
- pentru: se va respecta, pe baza principiului autonomiei.
- contra : „DPN se face exclusiv în scopuri medicale, pentru a evita naşterea unui copil cu o afecţiune genetică sau malformativă gravă/serioasă”.
U.M.F IAŞI
37
E). STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
1. Tratament simptomatic;
2. tratament patogenic,
3. terapie de substituţie,
4. terapie celulară
5. terapie genică: de înlocuire a genei mutante, de blocare a expresiei genei mutante
U.M.F IAŞI
38
E). STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
1. Metode de tratament care acţionează la nivelul fenotipului: tratamentul simptomatic:
metode educaţionale → prevenirea unor factori declanşatori ai bolii,
metode farmacologice → combaterea unor manifestări / complicaţii,
intervenţii chirurgicale → corecţia malformaţiilor congenitale.
U.M.F IAŞI
39
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE 2. Tratamentul tulburărilor metabolice/ biochimice
asociate bolilor genetice (tratament patogenic)
Metode farmacologice / nutriţionale ce urmăresc:
restricţia substratului (ex., fenilalanină în PKU),
utilizarea unor căi metabolice alternative pt îndepărtarea metaboliţilor toxici (ex., allopurinol în gută),
utilizarea unor inhibitori metabolici (ex., statine în Hipercolesterolemia familială),
înlocuirea produsului deficitar (ex., tiroxina în hipotiroidie).
U.M.F IAŞI
40
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
3. Metode de tratament care acţionează la nivelul proteinei deficitareTerapia de substituţie: ex, factorul VIII în hemofilia A; enzima lipsa in deficite enzimatice.
4. Terapia celulară:- transplante de organe,
- implantarea unor celule diferenţiate sau celule stem.
U.M.F IAŞI
41
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
5. Terapia genică
Terapia genică constă în modificarea genetică a celulelor implicate prin transferul ADN (gene, fragmente de gene, oligonucleotide) sau ARN
(oligonucleotide anisens), cu ajutorul unui vector.
U.M.F IAŞI
42
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Terapia genică somatică:
Introducerea unei gene în celulele somatice prin:
manipularea celulelor proprii ale pacientului în afara organismului (terapie ex vivo),
tratarea celulelelor fără îndepărtarea lor din organism (terapie in vivo).
U.M.F IAŞI
43
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Terapia genică somatică:
Din punct de vedere al scopului urmărit, se pot deosebi
terapia genică de înlocuire (numită şi terapia genică “clasică”) - transferul în celulele somatice a unei gene normale corespunzătoare genei mutante cu ajutorul unui vector viral sau non-viral
terapia genică de blocare a expresiei genei cu ajutorul unor oligonucleotide anti-sens, ribozime sau ARN interferent
U.M.F IAŞI
44
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Boli ereditare candidate pentru terapia genică
Deficienţa adenozin dezaminazei.
Hemofilia B.
Distrofia musculară Duchenne.
Fibroza chistică.
Hipercolesterolemia familială
U.M.F IAŞI
45
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE Terapia genică pentru bolile neereditare
Forme neereditare de cancere
Uciderea ţintită a celulelor canceroase Inactivarea oncogenelor / a proteinei codificată
de oncogena activată (ex, Herceptin, anticorp monoclonal pt proteina ERBB2 în cancer de sân).
Inserţia unor gene supresoare a creşterii tumorale (ex gena TP53 în cancerele ovariene).
unele boli cardiovasculare.
unele boli infecţioase (SIDA)
U.M.F IAŞI
Vă mulţumesc [email protected]