curso trombo 4.1...Otras veces, los intervalos RR pueden parecer regulares o muy poco irregulares. Ello puede ocurrir o bien en presencia de bloqueo A-V, en cuyo caso la actividad

FIBRILACIÓN AURICULAR

44FIBRILACIÓN AURICULAR


EPIDEMIOLOGÍA DE LA FIBRILACIÓN AURICULAR

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente. En el momento actual se acepta que afecta a un 3% de la población de más de 20 años.1 Durante los últimos años su incidencia ha ido aumentando de forma progresiva en todos los países y se estima que siga aumentado de forma constante en los próximos años en Europa.2-4

Datos recientes muestran que en España, entre la población mayor de 40 años, la prevalen-cia de FA es del 4,4%, sin diferencias significativas entre varones y mujeres y que esta prevalen-cia aumenta con la edad, de forma que en los mayores de 80 años llega a ser del 17%. (Tabla 1) Un dato importante de este registro es que en un 10% de los pacientes que tenían FA, ésta no era conocida previamente. A partir de estos datos se puede calcular que en España hay aproxi-madamente 1 millón de pacientes con FA de los que más de 90.000 no están diagnosticados.5

FIBRILACIÓN AURICULAR Y EMBOLISMO SISTÉMICO

4.14.1

Dr. Ángel Moya

En España, entre la población mayor de 40 años, la prevalencia de FA es del 4,4%

50 – 59 años 60 – 69 años 70 – 79 años > 80 años

España (OFRECE)4Varones 0,9% 5,3% 11,9% 17,0%Mujeres 1,1% 4,0% 7,7% 18,1%

Holanda (Krijthe et al)3

Varones 1,3% 3,9% 9,6% 19,1%

Mujeres 1,7% 2,1% 7,2% 14,1%

TABLA 1. PREVALENCIA DE LA FIBRILACIÓN AURICULAR

Comparación de la prevalencia de FA estratificada por edad y por sexo en dos series recuentes euro-peas, una en España, con datos de 2010-2012 y el otro de Róterdam con datos de 2000/2001.3,4


Además de la edad hay una serie de condiciones, tanto cardiovasculares como no cardiovas-culares, que aumentan el riesgo de padecer FA.

Entre las condiciones cardiovasculares cabe destacar:

• Hipertensión arterial.

• Insuficiencia cardiaca.

• Presencia de valvulopatías, especialmente la valvulopatía mitral.

• Presencia de diversos tipos de miocardiopatía tanto adquiridas, como por ejemplo la miocardiopatía dilatada o hipertrófica, como congénitas y de forma específica la comu-nicación interauricular y todas aquellas que hayan requerido una intervención quirúrgica correctora que incluya las aurículas, como el caso de la intervención de Mustard, Senning o Fontan.6

Entre las patologías no cardiovasculares que aumentan el riesgo de padecer FA, están:

• Disfunción tiroidea, especialmente el hipertiroidismo.

• Obesidad.

• Diabetes.

• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

• Apnea hipopnea del sueño.

• Insuficiencia renal.

Por su parte la FA per se, de forma independiente, se asocia a un aumento de la mortali-dad y la morbilidad cardiovascular. Por otro lado, es bien conocido que la FA es un factor de riesgo de presentar ictus. Es importante destacar que la FA, no solo incrementa el riesgo de presentar ictus, sino que los ictus relacionados con FA son en general más severos.


CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

Diagnóstico

El diagnóstico de FA es un diagnóstico electrocardiográfico. (Figura 1)

Las características que definen una FA en un ECG son las siguientes.1

1. Ausencia de ondas P visibles en el ECG, ni de ninguna otra actividad auricular rítmica. Frecuentemente se observa un actividad auricular irregular y polimórfica, aunque en ocasiones se observa una línea de base isoeléctrica con ausencia de actividad eléctrica

2. Complejos QRS (intervalo RR) irregulares, sin que se pueda identificar ningún patrón de regularidad.

A pesar de que aparentemente se trata de un diagnóstico fácil, a veces puede ser difícil de reconocer. En ocasiones la actividad auricular puede tener un patrón aparentemente regular, que puede recordar un flutter. Generalmente en estos casos, esta actividad se ve más regular en algunas derivaciones pero en otras suele tener un patrón más polimorfo.

En ocasiones, la actividad auricular puede tener un patrón que puede recordar un flutter. Generalmente, en estos casos esta actividad se ve más regular en algunas derivaciones pero en otras suele tener un patrón más polimorfo

Otras veces, los intervalos RR pueden parecer regulares o muy poco irregulares. Ello puede ocurrir o bien en presencia de bloqueo A-V, en cuyo caso la actividad ventricular no es con-ducida desde las aurículas, sino que es un ritmo de escape, que suele ser lento, o bien en de-terminados casos en que la frecuencia cardiaca (FC) sea muy elevada, en que las variaciones del intervalo RR puede ser mínimas.


FIGURA 1. ELECTROCARDIOGRAMA DE FIBRILACIÓN AURICULAR.

B. En el trazado inferior si que se observa una actividad auricular que podría recordar a la de un flutter. Sin embargo, una observación detallada del trazado, permite observar que esta actividad no es igual y que va variando algo tanto en la morfología como en sus intervalos AA y que por otra parte la actividad del QRS es asimismo irregular lo que descarta que se trate de un flutter.

A. En el trazado superior, la línea de base muestra una clara ausencia de actividad organizada, lo que sumado a la irregularidad de los complejos QRS, permiten establecer el diagnóstico de FA.

A.

B.

Clínica

La fibrilación auricular puede presentarse con una variedad de manifestaciones clínicas que pueden ir desde ser totalmente asintomática, presentarse con palpitaciones, disnea, molestia torácica, disminución de la capacidad de ejercicio, letargia, insomnio o alteracio-nes en la relación psicosocial. Por otro lado, la FA se puede manifestar de entrada con algu-na de las consecuencias de la misma, como puede ser la presencia de insuficiencia cardiaca o un embolismo sistémico o un ictus.


Independientemente del tipo de síntoma, la severidad de los mismos puede ser variable de forma que la European Heart Rhythm Association ha definido una escala de severidad de los síntomas en función del impacto sobre la calidad de vida y de la capacidad funcional de los pacientes con FA.7

Uno de los problemas en la identificación de los pacientes con FA es que entre un 10% y un 40% de los pacientes con FA están aparentemente asintomáticos lo que puede dificultar su reconocimiento.8 Algunos estudios sugieren que la FA asintomática puede implicar un peor pronóstico para los pacientes y una mayor probabilidad de progresión de los síntomas, ya que el hecho de haber sido identificada previamente puede retrasar la implementación de las me-didas de prevención de las complicaciones de la propia FA así como la prevención de ictus.9-13

De todos modos, la percepción de los síntomas puede ser un elemento bastante subjetivo, ya que hay datos observacionales que muestran que hay pacientes que se han definido como asintomáticos o mínimamente sintomáticos y que tras la restauración de ritmo sinusal, por ejemplo mediante una cardioversión efectiva, reconocen encontrarse mejor.14

Actualmente, con la posibilidad de registro de arritmias asintomáticas en diferentes tipos de dispositivos implantables, tanto diagnósticos como terapéuticos, como con las nuevas aplica-ciones de móviles, se ha incrementado la posibilidad de detección de FA silente. Así pues, en portadores de marcapasos sin historia de FA previa, se ha documentado FA silente hasta en un 26% de los pacientes.15,16 Por otra parte, en pacientes que han tenido un ictus de etiología desco-nocida después de una evaluación inicial que incluía un Holter convencional, la colocación de un registrador de eventos externo ha permitido la detección de FA silente en 19% de los pacientes a los 30 días17 y la implantación de un registrador implantable ha permitido la identificación de FA en un 30% de los pacientes a los 36 meses.18 La importancia de estos hallazgos se confirma por el hecho de que la presencia de FA asintomática en pacientes que nunca han presentado accidentes vasculares cerebrales previos, aumenta el riesgo de ictus en el seguimiento.18

La fibrilación auricular puede presentarse con una variedad de manifestaciones clínicas que pueden ir desde ser totalmente asintomática, presentarse con palpitaciones, disnea, molestia torácica, disminución de la capacidad de ejercicio, letargia, insomnio o alteraciones en la relación psicosocial


TIPOS DE FIBRILACIÓN AURICULAR

Ha habido varios intentos de clasificar la FA en función de diferentes aspectos. Probable-mente una de las clasificaciones de mayor utilidad clínica es la que se basa en su patrón de presentación temporal, ya que no sólo puede ayudar a conocer la evolución de la arritmia en cada uno de los pacientes, sino que es de utilidad para la selección de la estrategia terapéu-tica en cada situación.

Inicialmente se reconocieron 3 tipos de FA.1

• FA paroxística. Es aquella que se presenta en forma de episodios autolimitados que ce-den espontáneamente y que son de corta duración, habitualmente de menos de 48 horas, aunque se ha establecido el límite de hasta 7 días para poderse definir como paroxística.

• FA persistente. Es aquella que, o bien cede espontáneamente pero dura más de 7 días o requiere una intervención terapéutica para su terminación, ya sea con CV eléctrica o far-macológica. Como concepto, la FA persistente es aquella en que a pesar de que el paciente se mantenga en FA, se plantea la posibilidad de recuperar el ritmo sinusal. En general para que la estrategia de reversión y mantenimiento sea efectiva, se suele aceptar que la FA no tenga una duración excesiva.

• FA permanente. Es aquella que se mantiene sin reversión a ritmo sinusal, ya sea porque los intentos de CV han fracasado o porque, por decisión del médico o del paciente, se de-cide dejar al paciente en FA, sin realizar intentos de CV.

A estos tres tipos de FA hay que añadir dos supuestos más que permiten matizar mejor la toma de decisiones:

• FA de debut. Es aquella situación en que vemos al paciente por primera vez en FA, habi-tualmente sin síntomas o con síntomas poco específicos, y en la que de entrada es im-posible saber el tiempo que lleva el paciente en FA y si estamos delante de un paciente con FA paroxística, persistente o permanente. Sólo con el seguimiento posterior se podrá clasificar.

• FA persistente de larga duración. Se trata de la FA de más de un año de evolución en la que, por las características del paciente y de la aurícula izquierda, se piensa que el pacien-te podría beneficiarse de estar en ritmo sinusal y que hay posibilidades de conseguirlo. La importancia de esta categoría viene dada por el hecho de que últimamente hay datos de que en algunos de estos pacientes con FA de larga duración, que cumplen con determi-nadas características, especialmente de aurícula izquierda no excesivamente dilatada es


posible recuperar el ritmo sinusal. Este es un grupo muy seleccionado de pacientes, ya que los resultados de la ablación en este grupo son claramente inferiores a los pacientes con FA paroxística, pero, que cuidadosamente seleccionados pueden obtener claros be-neficios sintomáticos o de reversión de taquimiocardiopatía. (Tabla 2)

TABLA 2. CLASIFICACIÓN DE LA FA EN FUNCIÓN DEL PATRÓN TEMPORAL

TIPO DE FA CARACTERÍSTICASDiagnosticada por 1ª vez

Se deben de considerar dentro de esta categoría a aquellos pacientes en los que se documenta una FA por primera vez, antes de poder determinar si se trata de una FA paroxística persistente o permanente. Se trata de una clasificación transitoria y desde la que los pacientes pasan a cualquiera de las otros tipos

Paroxística FA que revierte espontáneamente dentro de un corto periodo de tiempo, que habitualmente es de < 48 horas. De todos modos se acepta como criterio para FA paroxística aquellas que revierten espontáneamente dentro de los primeros 7 días.

Persistente FA que dura más de 7 días o que precisa de alguna intervención terapéutica para su terminación, ya sea con CV farmacológica o eléctrica.

Persistente de larga evolución

FA que tiene una duración de > de 1 año y en la que se opta por una estrategia de control de ritmo, es decir de intento de recuperación y mantenimiento del ritmo sinusal, habitualmente con CV y/o ablación

Permanente FA en la que, independientemente de tiempo de duración, se opta por dejar al paciente en FA y por lo tanto se adopta una estrategia de control de la FC.Si en un paciente en FA permanente en algún momento se decide intentar recuperar o mantener el RS, se debe de reclasificar como persistente (de larga duración si tiene > 1 año de evolución)

Se ha considerado que podría haber un continuum en cuanto a los tipos de FA, de forma que la FA paroxística evolucionaría a persistente y finalmente esta a permanente. Si bien ello es cierto, en muchos pacientes no lo es ya que hay pacientes que se mantienen en FA paroxísticas a lo largo de muchos años y algunos parecen debutar con FA permanente, aun-que en estos casos es difícil saber si previamente habían tenido episodios de FA paroxística silentes.

EVALUACIÓN INICIAL DE PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE FA

Valoración del paciente

Una vez se ha diagnosticado que un paciente tiene FA, se deben de hacer una serie de valo-raciones con el objetivo de identificar posibles causas, establecer el grado de afectación, estratificar el riesgo y definir la estrategia terapéutica más apropiada para cada paciente. (Figura 2)


En aquellos casos en que se diagnostica una FA de debut de forma casual, ya sea por sín-tomas, por un ECG realizado por otro motivo o por la detección de pulso irregular, se debería de establecer el tipo de FA. Para ello puede ser útil realizar un registro de Holter y repetir los ECG en las visitas subsiguientes. En los casos en que en el registro de Holter o en uno de los ECG realizados el paciente estuviera en ritmo sinusal podemos establecer el diagnóstico de FA paroxística. En el caso de que el paciente se mantenga en FA, asumiremos que no se trata de una FA paroxística y en caso contrario se valorará si es un paciente candidato a una estrategia del control del ritmo, en cuyo caso se trataría de una FA persistente, o de control de la frecuencia, en cuyo caso se trataría de una FA permanente.

Probablemente el paso más importante es el establecimiento de la estratificación de ries-go trombo embólico. Este aspecto se desarrolla en otro capítulo.

FIGURA 2. ESQUEMA DE ACTUACIÓN ANTE UN PACIENTE CON UNA FA DE <48

FA < 48 horas

Mala tolerancia hemodinámica

Buena tolerancia hemodinámica

Cardiopatía de base

CV eléctrica inmediata

(si el paciente no estáanticoagulado heparina e.v.)

En pacientes con al menos un factor de riesgo TE

mantener ACO al menos 1 mes y

posteriormente en función de la estratificación de riesgo

No Sí

CV farmacológica o eléctrica con vernakalant ev, o

propafenona o flecainida e.v u oral (si el paciente no está

anticoagulado heparina e.v.)

CV eléctricaSi el paciente no está ACO

Se debería de realizar una ETE previo

En pacientes con al menos un factor de riesgo TE

mantener ACO al menos 1 mes y posteriormente en función de la estratificación

de riesgo

Tras la CV los pacientes deberán de mantenerse anti coagulados al menos 1 mes y posteriormente en función de

la estratificación de riesgo


El otro aspecto importante es establecer si hay alguna alteración o patología cardiaca o extracardiaca que pueda ser causa directa o coadyuvante de la presencia de FA.

Causas extracardiacas cabe destacar:

• Hipertiroidismo.

• Procesos más o menos intercurrentes, como puede ser un cuadro infeccioso agudo o una intervención quirúrgica. Recientemente se ha sugerido que aquellos pacientes que presen-tan FA en relación a episodios intercurrentes, son pacientes que tienen mayor probabilidad de presentar episodios de FA, incluso fuera de los episodios intercurrentes y por lo tanto son pacientes a los que se les debería de prestar una especial atención en el seguimiento.

Causas cardiacas

A todo paciente al que se documente FA, se le debería de descartar de forma detallada una posible historia de hipertensión arterial y se le debería de hacer un ecocardiograma. En el ecocardiograma se valorará de forma especial:

• Presencia de valvulopatía.

• Función ventricular.

• Todos aquellos datos que sugieran la presencia de cardiopatía isquémica, o miocardiopatía dilatada, o hipertrófica.

• Presencia de hipertrofia ventricular que puedan sugerir una historia de hipertensión arte-rial, que, como se ha comentado más arriba es uno de los factores de riesgo de FA y que puede haber pasado desapercibida hasta el momento.

• Valoración del tamaño de la aurícula izquierda, que es un dato importante, por un lado porque puede ser una pista sobre la historia de hipertensión arterial así como sobre la po-sible cronicidad de la FA y, por otro, es un dato que nos orienta en cuanto a la probabilidad de recuperación del ritmo sinusal y por lo tanto puede ayudar a la decisión de las estrate-gias de control del ritmo o de control de la frecuencia en estos pacientes.

• Valoración de los los síntomas para intentar establecer si estos pueden estar o no en relación a su FA, y además valorar la severidad de los mismos.7 Entre estos síntomas están algunos muy evidentes, como pueden ser las palpitaciones, disnea o dolor torácico, pero en otras ocasio-nes puede haber algunos menos típicos como simplemente astenia, fatiga, irritabilidad. Cabe destacar que es muy posible que bastantes pacientes con FA manifiesten estar asintomáticos,


pero que en realidad tengan una cierta disminución de su capacidad funcional a la que ellos se hayan habituado y que mejoren en el momento en que se les controle el ritmo.

Control del ritmo y control de la frecuencia

Una vez se ha establecido el diagnóstico de FA y se han valorado posibles causas, así como evaluado el impacto de su síntomas, se deben de tomar una serie de decisiones terapéuticas.

• La primera de ellas y probablemente una de las más importantes es la estratificación del riesgo trombo embólico, para decidir si se debe de iniciar tratamiento anticoagulante oral. Este aspecto de desarrolla en otro capítulo.

• En segundo lugar, en aquellos pacientes en los que se reconozcan causas directas o co-adyudantes de su FA, tanto de origen cardiovascular como extra cardiovascular, éstas se deberán de tratar lo más enérgicamente posible.

En cualquier caso, e independientemente de los dos aspectos previos, en cualquier paciente con FA se deben de tratar los posibles síntomas así como las posibles consecuencias de la FA sobre la función ventricular, calidad de vida y posible mejoría del pronóstico.1

Este aspecto pasa por la decisión de intentar recuperar y mantener el ritmo sinusal, que es lo que se conoce como estrategia de control del ritmo, o mantener al paciente en FA y en este caso controlar la FC de la misma, que es lo que se conoce como estrategia de control de la frecuencia.

Control del ritmo

De cara al control del ritmo hay varias estrategias, que dependen así mismo de la situación clínica en que hallemos al paciente.

• Cardioversión

Un escenario relativamente frecuente es el paciente que acude a un Servicio de Urgencias, o a su médico habitual, por la aparición de síntomas recientes, más o menos específicos o severos, habitualmente palpitaciones o disnea, y en el que se documenta una FA no conocida previamente. En estos casos puede plantearse la CV aguda, ya sea con fármacos, especial-mente si hay datos que sugieran que la FA es de pocas horas, o eléctrica.

De cara al control del ritmo hay varias estrategias, que dependen de la situación clínica en que hallemos al paciente


La CV conlleva un riesgo agudo de tromboembolismo añadido, por lo que deben de tenerse en cuenta una serie de aspectos:

• Debe de considerarse que este riesgo es el mismo para la CV eléctrica que para la farma-cológica.

• En pacientes con score de riesgo bajo (CHADS o CHADSVASC de 0) se ha considerado que puede realizarse la CV con seguridad a pesar de que el paciente no lleve tratamiento anticoagulante oral previo, siempre que por los datos clínicos parezca probable que la duración de la FA sea menor de 48 horas. En estos casos, se recomienda administrar una dosis de heparina previa a la cardioversión, o dar una dosis de edoxabán 2 horas antes de la cardioversión o de Rivaroxabán 4 horas antes.

• El riesgo tromboembólico de la CV debe de considerarse similar para FA o flutter.

• En los pacientes con FA reciente, pero con un score de riesgo > 1 y que no estén en trata-miento con anticoagulación oral crónica previa, se deberá de realizar un ecocardiograma transesofágico previo a la CV para descartar la presencia de trombos en orejuela izquier-da. En los casos en que haya presencia de trombos en orejuela izquierda, no se deberá de realizar la CV y se deberá de iniciar de forma inmediata tratamiento anticoagulante, y hacer de entrada control de la frecuencia. En el caso de que no haya presencia de trombos, se deberá administrar una dosis de heparina previa a la CV; o dar una dosis de Edoxabán 2 horas antes de la cardioversión o de Rivaroxabán 4 horas antes.

• En aquellos pacientes que estén recibiendo anticoagulación oral previa, se deberá de dis-tinguir entre los que están en tratamiento con los nuevos anticoagulantes de acción di-recta o los que reciben anti vitamina K. Entre los primeros, se deberá de asegurar que han tomado las ultimas dosis de forma correcta antes de la CV. En aquellos que estén en tratamiento con anti vitamina K, se debería de revisar el histórico de los controles del INR recientes y realizar un INR en el momento de la CV, y sólo si eI INR está por encima de 2, se puede realizar la CV. Datos recientes muestran que la tasa de eventos cardioembólicos o de complicaciones hemorrágicas es similar tanto bajo tratamiento con anti vitamina K como bajo tratamiento con los anticoagulantes orales de acción directa. Sin embargo, cabe destacar que por el hecho de precisar que los pacientes estén en un INR en rango tera-péutico en el momento de la CV, el uso de anti vitamina K conlleva una tasa de cancelación y retraso en la realización de CV superior al uso de los nuevos anticoagulantes directos.


• En general, se suele recomendar que en todos los casos, independientemente de la dura-ción de la FA y de la estratificación de riesgo, el paciente deberá de permanecer anticoa-gulado tras la CV durante un mes por lo menos, ya que el riesgo tromboembólico de la CV, no se limita al momento de la CV, sino que se extiende varias semanas después, ya que puede haber quedado cierto aturdimiento auricular. En los casos en que el paciente tenga un score de riesgo > 1 y probablemente en aquellos con un score de 1, la anticoagulación de deberá de extender de forma indefinida.

Hay datos recientes que sugieren que la CV, eléctrica o farmacológica, ya sea en el propio servicio de urgencias o a las 24 – 48 horas del alta es beneficiosa para los pacientes.19,20 En cualquier caso si se opta por una estrategia de control del ritmo, ésta no debería de retrasarse.

Tal como se ha venido comentando más arriba, hay dos posibles formas de acometer la CV de un paciente.

a) Cardioversión farmacológica

La CV farmacológica es en general menos efectiva que la CV eléctrica y su efectividad está en clara relación con el tiempo de evolución de la FA. Los fármacos que se han probado en CV farmacológica han sido la amiodarona, los fármacos del grupo IC, especialmente la flecaini-da y la propafenona y más recientemente el vernakalant.

La CV farmacológica es, en general, menos efectiva que la CV eléctrica y su efectividad está en clara relación con el tiempo de inicio de la FA. Los fármacos que se han probado en CV farmacológica han sido amiodarona, los fármacos Ic, especialmente flecainida y propafenona y, más recientemente, vernakalan

La amiodarona no ha mostrado clara superioridad frente a placebo en reversión a ritmo si-nusal analizada a las 24 horas y sí que ha mostrado fna reducción en la FC.21


Los fármacos del grupo IC, como la propafenona y la flecainida, tanto en administración oral como endovenosa, han mostrado un mayor tasa de reversión a ritmo sinusal en pacientes con una FA de reciente inicio.22 Hay que tener en cuenta que estos fármacos no pueden ser admi-nistrados en pacientes con disfunción ventricular ni con hipertrofia ventricular izquierda. Por ello, estos fármacos solo están indicados como estrategia de CV farmacológica en pacientes con FA de origen reciente en los que no haya datos de cardiopatía. fas dosis sugeridas para la CV con estos fármacos son de 300 mg para la flecainida oral y de 600 mg para la propa-fenona oral. Alboni et al, publicaron en una experiencia en 210 pacientes consistente en la autoadministración de propafenona o flecainida oral por parte del paciente en ambiente extra hospitalario una vez ésta estrategia se había mostrado efectiva y segura en una asistencia previa en un servicio de Urgencias, hallando una tasa de reversión a ritmo sinusal del 84% con una tasa de efectos secundarios del 7%, presentado solo un paciente un efecto pro arrítmico en forma de flutter 1:1 mientras que en los restantes los efectos secundarios fueron del tipo de cefalea, náuseas y vómitos.23 Esta estrategia, que se conoce con el nombre de ‘pill in the pocket’, puede ser útil en pacientes con episodios ocasionales en los que se ha demostrado que la administración de flecainida oral es efectiva y segura al menos una primera vez en un servicio de urgencias, y para los que todavía, por el número limitado de episodios no se con-sidera oportuno iniciar tratamiento crónico.

El vernakalant es un bloqueador específico de las corrientes IKur y IKAch expresadas en las aurículas, que prolonga la refractariedad auricular y retrasa la conducción de los impulsos frecuencia dependiente. Este fármaco está sólo disponible en forma endovenosa y diversos estudios han mostrado que administrado en pacientes con FA o flutter de una duración de entre 3 horas y 45 días de evolución, o en pacientes que han presentado FA tras una cirugía cardiaca, la tasa de conversión a ritmo sinusal era de aproximadamente un 50% a los 90 minutos comparado con unas tasas de reversión de entre el 5% y el 10% con placebo.24 Está contraindicado en pacientes con disfunción del nodo sinusal, QT prolongado, con insuficiencia cardiaca, que hayan padecido un síndrome coronario agudo o en presencia de estenosis aór-tica severa o miocardiopatía hipertrófica.

b) Cardioversión eléctrica

La CV eléctrica consiste en la aplicación de una descarga eléctrica sincronizada que actúa repolarizando la actividad auricular caótica, produciendo un periodo de asistolia durante el cual se permite al nodo sinusal retomar la actividad eléctrica de la aurícula. (Figura 3) Hay di-ferentes formas de CV, aunque la más habitual es la CV externa, que se realiza con dos palas aplicadas al tórax, ya sea en posición esternón-ápex, o anteroposterior. Existe también la po-sibilidad de realizar una cardioversión interna, emitida desde un electrocatéter intracavitario en AD y una pala externa. Esta técnica se desarrolló con la idea de conseguir una reversión a ritmo sinusal en aquellos pacientes en los que la CV externa no era efectiva.


20

10

0

-

-

-

-

-

-

-

Episodio (A) Episodio (A)

0 4 8 12 TiempoI I I I I I I I I

10

0

-10

0 4 8 12 TiempoI I I I I I I I I

-

-

-

-

-

-

-

100

80

60

40

20

0Monofásica Bifásica

100 J 200 J 300 J 360 J

FIGURA 3. MORFOLOGÍA DE LA ONDA DE CHOQUE E IMPACTO SOBRE LA TASA DE CONVERSIÓN

Comparación de la onda de choque monofásico con el bifásico. Como puede verse, en el choque bifásico, durante la descarga hay un cambio de polaridad. Se muestra tasa de CV obtenida con choques monofásicos o bifásicos en une estudio realizado por Mittal et al. en el que puede observarse de forma clara cómo la tasa de efectividad con choques bifásicos es mucho mas elevada para cada una de las energías estudiadas y asimismo puede observarse cómo con energías elevadas se obtiene una tasa de CV próxima al 100.

(msec)(msec)


Sin embargo, en el momento actual, con la disponibilidad de la CV con onda de energía bi-fásica, la CV interna, que por otro lado no estaba exenta de riesgos, ha dejado de realizarse. El cambio de la forma de onda de desfibrilación de monofásica a bifásica, es decir producién-dose un cambio de polaridad en la onda durante la descarga, ha disminuido la necesidad de energía y aumentado la tasa de efectividad, de forma que aplicando energía bifásica no se muestran diferencias entre una configuración antero posterior o esternón-ápex.

Con la tecnología actual de descargas bifásicas, el éxito agudo de la CV eléctrica es de aproximadamente el 90%.25-27 De todos modos conviene recordar que la tasa de recurrencia de FA tras una CV es elevada, siendo por ejemplo de hasta el 43% a los 3 meses en el estudio REVERCAT.

Una de las posibles estrategias de cara a aumentar la tasa de efectividad de la CV es una aproximación combinada consistente en realizar la CV bajo tratamiento anti arrítmico previo, ya sea con amiodarona,28-29 sotalol,28 propafenona30 o flecainida,31 lo que por un lado aumenta la tasa de reversiones antes de la CV eléctrica y por otra aumenta el número de pacientes que se mantienen en ritmo sinusal tras la CV. Diversos registros muestran que entre un 55% y un 73% de los pacientes a los que se les indica una CV, están bajo tratamiento anti arrítmico en el momento de la CV.

Si bien, la CV eléctrica es la más efectiva en cuanto a reversión a ritmo sinusal, hay que re-cordar que requiere de sedación, y que el paciente debe de estar unas horas antes en ayunas ya que las descargas son dolorosas. Las complicaciones sin embargo son excepcionales.

Con la tecnología actual de descargas bifásicas, el éxito de la CV eléctrica es de aproximadamente el 90%25-27


Indicación y selección del tipo de CV

En general la CV está indicada en dos contextos diferentes.

1. FA de debut, especialmente si da síntomas o si es mal tolerada. En esta situación, espe-cialmente si es la primera vez que el paciente presenta FA, la realización de una CV está indicada con el objetivo de permitir que la FA tenga una duración lo menos prolongada posible. En los casos en que la FA sea de pocas horas de duración se podrá valorar la CV farmacológica con Veranakalant e.v.24 o con flecainida o propafenona preferiblemente oral.32 En cualquier caso, la CV eléctrica es una opción que siempre es válida y es más efectiva, pero su disponibilidad puede verse dificultada por el hecho de que precisa de sedación, lo que en algunos centros puede ser una limitación y además si el paciente no está en ayunas, debe de retrasarse unas horas durante las cuales puede probarse los fár-macos. En cualquier caso, si la FA pone al paciente en una situación hemodinámicamente comprometida se deberá de realizar una CV eléctrica como tratamiento de elección.

2. El segundo escenario es el del paciente que está en FA persistente, de varias semanas o meses de evolución, en el que se valora el interés de establecer una estrategia de control del ritmo.

En estos casos, la CV farmacológica aislada tiene poco papel, ya que la posibilidad de rever-sión es muy baja, por lo que la técnica de elección es la CV eléctrica electiva. En estos casos el paciente debería de estar anticoagulado de forma efectiva por lo menos 4 semanas antes de la CV, lo que en el caso de los pacientes tratados con antivitamina K, puede ser complejo y debe de monitorizarse durante las semanas previas y en el mismo día de la CV, mientras que en los pacientes que reciben tratamiento con los anticoagulantes de acción directa, es más fácil de programar.33-36 La administración de fármacos anti arrítmicos durante las semanas previas a la CV, no solo puede mejorar la tasa de éxito de la CV, sino que puede contribuir a que algunos pacientes pasen a ritmo sinusal durante el tiempo de espera de la CV.

Un tema que se plantea es el de cuántas veces se puede cardiovertir a un paciente por FA paroxística o persistente. Cómo se verá más adelante, si un paciente presenta recurrencias repetidas tras más de una CV a pesar de tratamiento anti arrítmico, se debe de plantear la posibilidad de realizar una ablación, y si esta no es efectiva o no se considera indicada, proba-blemente se deba de pasar a estrategia de control de la FC.

• Mantenimiento del ritmo sinusal

En aquellos pacientes con FA paroxística recurrente o con FA persistente tras una CV efecti-va, se debe de plantear una estrategia para mantener el ritmo sinusal.


Medidas generales

Ya se ha comentado más arriba que hay una serie de factores de riesgo, como la HAS, la dia-betes, la obesidad o la bronconeumopatía crónica que pueden contribuir al desarrollo de FA. Por ello, en los pacientes que presenten cualquiera de estos factores de riesgo, el tratamiento agresivo de las mismas es mandatorio, ya que si bien es cierto que per se no van a evitar las recidivas, si que es cierto que el mantenimiento de dichos factores puede dificultar la efecti-vidad de tratamientos mas específicos.37,38

Por otra parte, se han estudiado una serie de tratamientos de base, como por ejemplo los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs), los antagonistas de los re-ceptores de la angiotensina II (ARA II), los antagonistas de la aldosterona, las estatinas y los ácidos grasos poliinsaturados. Sin embargo, hasta el momento actual no hay evidencias sufi-cientes como para recomendar su uso. (Tabla 3)

TABLA 3. ENSAYOS DE CV FARMACOLÓGICA EN FA DE RECIENTE COMIENZO

Autor (año) Fármacos estudiadosNúmero de pacientes por rama

Tasa de reversión a ritmo sinusal (hasta

las primeras 24 h

Tiempo hasta conversión

(en minutos)

Galve, 1996 Amio ev/placebo ev 50/50 68%/60% 328/332

Martinez Marcos, 2000 Amio ev/Propa ev/ Fleca ev 50/50/50 64%/71%/90% 333/30/25

Alp, 2000 Amio ev/propa ev/propa vo/ fleca vo 40/39 75%/72% 110/55

Boriani, 1998 Amio ev/propa ev/propa vo/ fleca vo 51/57/119/69 57%/75%/76%/75% 7,2%

Roy, 2008; Pratt 2012 Vernakalant ev/ placebo ev 232/160 232/160 11/34

Fármacos antiarrítmicos

Hay una serie de fármacos anti arrítmicos que se pueden usar en el mantenimiento del rit-mo sinusal. En general todos ellos tienen efectividad limitada y varias limitaciones.

Por un lado hay los fármacos de grupo IC, flecainida y propafenona, que tiene un perfil si-milar. Tienen una efectividad en el mantenimiento del ritmo sinusal que en cualquier caso es limitada y depende de las características de la propia FA y del paciente. En cualquier caso, sólo se pueden administrar en pacientes sin cardiopatía estructural y sin alteraciones del ECG estando formalmente contraindicada en pacientes con cardiopatía isquémica, disfunción ventricular o trastornos de conducción intraventricular y se debe de monitorizar el intervalo QT. La amiodarona es probablemente el anti arrítmico más efectivo y además se puede ad-


ministrar en pacientes con disfunción ventricular y cardiopatía isquémica, sin embargo su uso a largo plazo puede producir disfunción tiroidea, que en ocasiones puede ser severa, y fibrosis pulmonar. El sotalol es menos efectivo que la amiodarona y debe de monitorizarse de forma estricta el intervalo QT. La dronedarona ha mostrado su utilidad en el mantenimiento del ritmo sinusal post cardioversión y en la reducción de ingresos así como en el control de la FC. Es algo menos efectivo qua la amiodarona y que de todas formas debe de ser evitado en pacientes con insuficiencia cardiaca.

En general en la práctica clínica, los intentos de mantener el ritmo sinusal con fármacos tie-nen una efectividad limitada con tasas de mantenimiento del ritmo sinusal que oscilan entre el 23% y el 72%.

La selección de uno u otro fármaco antiarrítmico en aquellos pacientes en los que se decida realizar control del ritmo con fármacos va a depender del perfil clínico y electrocardiográfico del paciente así como de la edad del mismo y de sus comorbilidades.

Ablación de la FA

Dada la limitada efectividad de los fármacos anti arrítmicos en el control del ritmo, se han ido desarrollando una serie de técnicas no farmacológicas con el objetivo de mantener el rit-mo sinusal.

Las primeras aproximaciones fueron quirúrgicas, con la llamada técnica de Cox. Posterior-mente, partiendo del concepto de que en la mayoría de casos de FA paroxística, ésta se origi-naba a partir de focos ectópicos auriculares, se propuso buscar y ablacionar los posibles fo-cos responsables. En series en las que se analizó el origen de dichos focos, se observó que en la mayoría de los casos, éstos estaban localizados en el interior de las venas pulmonares, de forma que se propuso realizar la ablación de dichos focos en el interior de las venas. Sin em-bargo se observó que tras la aplicación de radiofrecuencia en el interior de las venas algunos pacientes podían presentar estenosis severa de las venas pulmonares con clínica que podía requerir dilatación de la misma y que algunas series podían llegar a observarse en un 28% de los pacientes. Por este motivo se consideró que se debía de evitar la realización de ablación en el interior de las venas, realizando en su lugar una ablación alrededor de las mismas, ya fuera vena por vena o de forma más amplia las dos venas derechas y las dos izquierdas en un mismo círculo, aislando la actividad eléctrica del interior de las mismas.

En el momento actual, la técnica aceptada consiste en aislamiento de las venas pulmona-res, ya sea con radiofrecuencia o con crioablación.


Los resultados de la ablación son difíciles de comparar entre las diferentes series, ya que hay grandes variaciones en la población seleccionada así como en el tipo de FA. En las prime-ras series, se analizaron sólo pacientes con FA paroxística sintomática, pero actualmente hay ya series con pacientes con FA persistente de larga duración y hay series en pacientes con insuficiencia cardiaca. Asimismo, algunas series analizan pacientes en los que han fracasa-do uno o más tratamientos anti arrítmicos mientras que en otras se incluyen pacientes que nunca han recibido tratamiento antes. Asimismo, la forma de realizar el seguimiento varía de unas series a otras ya que en algunas se hace con ECG y registros de Holter mientras que en otras se hace mediante registradores de eventos implantables. En el momento actual se puede considerar que globalmente la ablación por radiofrecuencia y la crioablación son dos estrategias con resultados similares.39

La tasa de éxito está en función del tipo de FA, siendo más efectiva en la FA paroxística que en la persistente, del tamaño de la aurícula izquierda, de forma que a mayor tamaño y de-formidad de la aurícula izquierda, menor es la tasa de efectividad así como de otros factores, como por ejemplo la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica u obesidad. Hay estudios que han mostrado que el tratamiento de la apnea/hipopnea del sueño con CPAP38 o la pérdida de peso en pacientes obesos,39 mejora los resultados de la ablación.

La tasa de éxito está en función del tipo de FA, siendo más efectiva en la FA paroxística que en la persistente, del tamaño de la aurícula izquierda, de forma que a mayor tamaño y deformidad de la aurícula izquierda, menor es la tasa de efectividad así como de otros factores, como por ejemplo la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica u obesidad

En cualquier caso, en todos los estudios en que se ha comparado la tasa de pacientes libres de FA entre la ablación y el tratamiento convencional o los fármacos antiarrítmicos, tanto en aquellos pacientes que ya habían sido tratados previamente con fármacos anti arrítmicos, como en aquellos que nunca los habían recibido, muestran que los pacientes sometidos a ablación tienen una menor tasa de recidivas.42


Más recientemente se ha estudiado el posible papel de la ablación en la reducción de la mortalidad en distintos subgrupos de pacientes. El estudio CASTLE-AF,43 comparó, en pa-cientes con FA y disfunción ventricular, la estrategia de ablación frente a tratamiento médico. Los pacientes del grupo de ablación mostraron una reducción del objetivo principal combina-do de muerte o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, así como una mayor tasa de pa-cientes en ritmo sinusal al final de un seguimiento de 37 meses. El estudio CABANA,44 incluyó pacientes con FA de más de 65 años o de menos pero con algún factor de riesgo para embolia, y se comparó la estrategia de ablación frente a tratamiento convencional. El objetivo princi-pal al final de este estudio fue la mortalidad más ictus más hemorragia más paro cardiaco, y no se demostró superioridad en el brazo de ablación. Se trata de un estudio complejo con problemas metodológicos y especialmente con una elevada tasa de crossover. En cualquier caso, los pacientes del grupo de ablación sí que tuvieron una reducción en la tasa de FA en el seguimiento, mejor calidad de vida y cuando se analizaron los datos no por intención de tratar, sino en función del tratamiento recibido, hubo una reducción del objetivo principal en el grupo de ablación.45

Se trata de dos estudios que dan resultados preliminares, que deben de ser confirmados.

En general se confirma que la ablación es efectiva en la reducción de FA, frente a los fár-macos y que puede reducir la mortalidad en subgrupos de pacientes muy seleccionados.

Sin embargo, no hay que olvidar que la ablación de la FA, es un procedimiento complejo, que debería de realizarse en centros experimentados, y que conlleva un riesgo de presentar complicaciones, que si bien han ido disminuyendo con los años, algunas de ellas pueden ser graves. Entre las complicaciones cabe destacar:

• Acceso vascular.

• Estenosis de las venas pulmonares.

• Complicaciones pericárdicas, básicamente derrame y, en ocasiones, con taponamiento.

• Complicaciones tromboembólicas, como ictus, accidente isquémico transitorio o embolis-mo periférico, parálisis frénica o fístula atrio-esofágica.


Las guías de FA de 2016 consideran que la ablación endocárdica con catéter está indicada en pacientes con FA recurrente sintomática, como indicación clase I en aquellos en que han fracasado el tratamiento con fármacos anti arrítmicos, o como indicación clase IIa como al-ternativa inicial a los fármacos anti arrítmicos, de acuerdo con las preferencias del paciente.

Se considera como indicación clase IIa, en pacientes con FA sintomática y con insuficiencia cardiaca si se sospecha que puede haber un componente de taquimiocardiopatía o en pacien-tes con síndrome taquicardia bradicardia en relación con episodios de FA, como alternativa a la implantación de un MCP. Asimismo, en estas guías se dan una serie de recomendaciones sobre la ablación quirúrgica, especialmente en pacientes en los que haya fracasado la abla-ción con catéter o en pacientes que tienen que ser sometidos a cirugía cardiaca por otras causas.

En las recomendaciones de las guías se insiste en que tanto la ablación con catéter como la quirúrgica, se deben de realizar en centros con experiencia.

Por todo ello, creemos que en el momento actual, si se decide establecer una estrategia de control del ritmo, parece que la ablación es en general mejor estrategia que los fármacos antiarrítmicos y por lo tanto se debería de ofrecer a los pacientes, siempre informando so-bre las expectativas de sus resultados sobre sus posibles complicaciones y además ésta sólo se debería de realizar en centros experimentados. (Figura 4)


Control de la frecuencia

Uno de los problemas importantes de la FA es el control de la FC. Por un lado, dado que la FC depende únicamente de la capacidad de conducción del nodo A-V y no de la modulación del nodo sinusal, la FC no suele estar adecuada a las necesidades metabólicas de cada momento y por otro lado en una gran mayoría de pacientes ésta suele ser inapropiadamente elevada. Esta elevación de la FC puede ser totalmente asintomática, pero frecuentemente suele ser causa de síntomas como palpitaciones, intolerancia al ejercicio, disnea, dolor torácico o en ocasiones síntomas inespecíficos como sensación de ansiedad o nerviosismo. En otras ocasiones la pro-pia elevación persistente de la FC puede ser causa de disfunción ventricular. Por todo ello, tanto en aquellos pacientes que están en FA, permanente o persistente como aquellos que presentan FA paroxística se debe de establecer una estrategia de control de la FC apropiada.

FIGURA 4. ABLACIÓN DEL NODO AV EN UN PACIENTE CON UNA FA CON CONDUCCIÓN AV ELEVADA QUE NO SE CONTROLABA CON FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS

Imagen representativa de la ablación del nodo A-V en un paciente con una FA con conducción A-V elevada que no se controlaba con fármacos antiarrítmicos. En este paciente se implantó en primer lugar un marcapasos, con la idea de poder optimizar el tratamiento médico frenador.Dada la imposibilidad de poder controlar la frecuencia cardiaca, se procedió a una ablación del nodo A-VA. En el panel izquierdo se muestra un esquema de la localización del catéter de ablación sobre la

región del nodo A-V/sistema His Purkinje proximal.B. En el panel de la derecha se muestra, al inicio del trazado el ECG con FA rápida y se puede ver

cómo, tras pocos segundos de iniciada la aplicación de radiofrecuencia, aparece bloqueo A-V com-pleto con ritmo QRS estimulado por el marcapasos que el paciente ya lleva implantado

A. B.


• Métodos

Fármacos frenadores

En la mayoría de pacientes con FA, se suele buscar un control de la FC con fármacos frena-dores del nodo A-V, como los betabloqueantes, los calcio antagonistas y la digoxina.

Los fármacos preferidos son los beta-bloqueantes y los calcio antagonistas. Los betablo-queantes son especialmente útiles en el control de la FC en el ejercicio.

La digoxina puede ser útil en el control de la FC en reposo, pero no en ejercicio, por lo que su uso aislado no se recomienda y como mucho se puede asociar a los beta bloqueantes o los antagonistas del calcio. De todos modos los datos sobre la seguridad de la digoxina son contradictorios, por lo que en el caso que se decida administrarla se debe de hacer un segui-miento estricto.

Por otro lado, fármacos como la amiodarona, el sotalol o la dronedarona, que son fármacos con una indicación básicamente para el control del ritmo, tienen cierto efecto en el control de la FC por lo que en algunos pacientes en los que se usa primariamente como control del ritmo, pueden tener cierto efecto protector frente a las FC elevadas. En cualquier caso, no se deberían de utilizar como fármacos de primera elección en el control de la FC.

Si bien el uso de estos fármacos estaría básicamente indicado en los pacientes en los que se decide una estrategia de control de la FC, hay que tener en cuenta que en pacientes con FA paroxística, el tratamiento con fármacos del grupo IC puede ‘organizar’ la FA en un flutter algo lento, permitiendo una conducción A-V 1:1 a frecuencias elevadas y habitualmente con QRS aberrado, que puede confundirse con una taquicardia ventricular y que en ocasiones puede causar síntomas severos como síncope.46 Por este motivo se recomienda que en los pacientes con FA paroxística a los que se decide realizar una estrategia de control del ritmo, especialmente con fármacos IC, se les asocie un fármaco frenador, para que en el caso de que desarrollen un flutter relativamente lento no conduzcan al ventrículo en una relación 1:1.

Métodos no farmacológicos

La efectividad de los fármacos frenadores en el control de la FC puede venir limitada por dos aspectos: en primer lugar por su imposibilidad de conseguir el control de la misma y por otro por el riesgo de provocar exceso de bradiarritmia, llevando a síntomas como intolerancia al ejercicio o incluso síncope. En estos casos puede plantearse una estrategia no farmacológica aislada o asociada al tratamiento farmacológico.


El primer paso en la estrategia no farmacológica consiste en la implantación de un marca-pasos. La implantación de un marcapasos puede permitir, en los casos en que el problema sea el exceso de efecto bradicardizante de los fármacos frenadores, poder administrar fár-macos frenadores a dosis plenas controlando las frecuencias bajas. Por otro lado, en aque-llos casos en los que el problema es la incapacidad de los fármacos frenadores en controlar la frecuencia, tras la implantación del marcapasos, se puede realizar una ablación del nodo A-V, de forma que la FC del paciente queda controlada por el marcapasos. Obviamente esta alternativa es claramente subóptima, ya que conlleva todos los inconvenientes de la implan-tación de marcapasos, así como los posibles efectos secundarios de la estimulación. Dado el posible riesgo de desarrollar disfunción ventricular con la estimulación ventricular, y dado el hecho de muchos pacientes con FA y especialmente aquellos con FC elevadas son pacien-tes que tienen ya de por si frecuentemente cierto grado de depresión ventricular, antes de la decisión de implantar un marcapasos, se debe de valorar si se implanta un sistema de esti-mulación convencional VVI o un sistema de resincronización con capacidad de estimulación biventricular.47 A pesar de que no hay evidencias claras al respecto, las guías de estimulación cardiaca de la European Society of Cardiology, dan unas recomendaciones útiles para la toma de decisiones.48

• Indicaciones y objetivos del control de la frecuencia cardiaca

En cualquier caso, uno vez tomada la decisión de establecer una estrategia de control de la FC se debe de determinar las indicaciones, los niveles óptimos de control y el seguimiento a realizar.

Hay dos situaciones clínicas por las que se puede iniciar tratamiento para el control de la FC. Una de ellas es que la FC elevada sea causante de síntomas. Cuando los síntomas son más o menos característicos, como puede ser el caso de palpitaciones o intolerancia al ejercicio, puede ser fácil de identificarlos y de cuantificarlos, pero en otras ocasiones si los síntomas son más inespecíficos, puede ser más difícil. En otras ocasiones, puede sospecharse que la propia FA rápida puede ser causa de disfunción ventricular. Así pues, en aquellos casos en los que haya síntomas o se sospeche que la FA rápida puede ser causa de taquimiocardiopatía está claro que debe de controlarse la FC.


Se ha considerado que una FC apropiada sería unos 80 latidos por minuto (lpm) en reposo y 110 lpm con ejercicio moderado. Sin embargo estudios que han comparado una estrategia de control estricto de la FC siguiendo los criterios arriba mencionados, mediante el uso de beta bloqueantes, calcio antagonistas no dihidropiridinicos y digoxina, solos o asociados, frente a una estrategia menos estricta consistente en mantener una FC objetivo en reposo de 110 lpm, mostró que no había diferencias entre ambas estrategias en cuanto a mortalidad total o cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca, ictus, embolismo periférico, hemo-rragia, eventos arrítmicos, necesidad de implantación de MCP o de desfibrilador automático implantable o síntomas relacionados con la FA.49 (Tabla 4)

Control laxo

N = 313

Control estrictoN = 303

P

Pacientes en los que se consiguió la FC objetivo 97% 67% <0,001

Visitas necesarias: total (mediana) 75 (0) 684 (2) <0,001

Pacientes en monoterapia con betabloqueantes 42,4% 20,1% <0,001

Pacientes en monoterapia con digoxina 6,8% 1,7% <0,001

Pacientes con necesidad de 2 o 3 fármacos frenadores 35,8% 63,6% <0,001

Efectos secundarios a los fármacos 0% 25% <0,001

Muerte de causa cardiovascular 2,9% 3,9% 0,79

Insuficiencia cardiaca 3,8% 4,1% 0,97

Ictus 1,6% 3,9% 0,35

Embolismo sistémico 0,3% 0%

Hemorragia 5,3% 4,5% 1,2

Síncope 3% 3%

Efectos secundarios a los fármacos de riesgo vital 3% 2%

Implante de MCP o DAI 2% 5%

TABLA 4. RESULTADOS DE LA ESTRATEGIA DE CONTROL DE LA FC ESTRICTO VS. CONTROL MÁS LAXO

Datos del estudio RACE II muestran cómo no sólo no hay diferencias en cuanto a las variables de resultado de mortalidad, insuficiencia cardiaca, ictus, embolismo, hemorragia o eventos arrítmicos sino que en los pacientes aleatorizados al grupo de control estricto, se obtuvo la FC objetivo solo en un 67% de los pacientes frente al 97% de los pacientes del grupo de control más laxo.Asimismo, el número de visitas necesario para llegar al objetivo de frecuencia fue de una mediana de 0 en el grupo de control laxo frente a 2 en el grupo de control estricto.Hubo un 63,3% de los pacientes en los que se precisó tratamiento con asociación de fármacos en el grupo de control estricto frente a un 35% del grupo de control laxo.En conjunto, se puede observar que el control más laxo no es inferior en cuanto a objetivos de morbimortalidad mientras que para obtener un control más estricto hacen falta más visitas y más fármacos y se tiene más efectos secundarios de fármacos.


Por todo ello, la estrategia del control del ritmo, debe de tener en cuenta en primer lugar los síntomas o los datos de disfunción ventricular en relación a FA rápida más que la FC de forma aislada. El tratamiento inicial de la FC debe de ser pues con fármacos frenadores, sin embargo en muchos de estos pacientes con los fármacos solamente, o los fármacos pueden provocar bradicardias severas, de forma que en los casos con síntomas o insuficiencia car-diaca relacionada con FC elevadas, en que no se consiga un buen control de la FC con fárma-cos, se debe de valorar la implantación de un MCP, con la consiguiente ablación de nodo A-V mientras que en aquellos pacientes asintomáticos, se puede establecer un control de la FC algo más laxo, realizando un seguimiento cercano de los síntomas y de la función ventricular.

• Selección de la estrategia de control del ritmo frente a control de la frecuencia

Parecería obvio que si la FA per se es un factor de riesgo de embolismo, muerte y eventos cardiovasculares, intentar mantener el ritmo sinusal sería un objetivo deseable y debería de ser beneficioso para el paciente, Sin embargo, tal como hemos comentado, los métodos de que disponemos para ello tienen una efectividad limitada y además todos ellos, tanto los fár-macos como la ablación, no están exentos de efectos secundarios. Por ello el beneficio neto, tanto en cuanto a eventos embólicos, como en cuanto a eventos cardiovasculares, mortalidad y aspectos relacionados con la calidad de vida, deben de validarse.

Con este objetivo entre el año 2000 y en 2009 se publicaron una serie de artículos en los que se comparó, en pacientes con FA paroxística o persistente, una estrategia consistente en mantener al paciente en FA y controlar la FC (estrategia de control de la frecuencia) frente a otra estrategia consistente en intentar mantener el ritmo sinusal, mediante fármacos anti arrítmicos y CV eléctrica (estrategia de control del ritmo). Las variables de resultado fueron algo diferentes en los estudios, pero en general en todos ellos se mostró que no hubo dife-rencias entre las dos estrategias en cuanto a la mortalidad, ictus o morbilidad cardiovascular. Cabe destacar que incluso en dos estudios hubo una mayor tasa de hospitalizaciones entre los pacientes asignados a la rama de control del ritmo que frente a los que habían sido alea-torizados a control de la frecuencia.50,51

Todo ello podría llevar a pensar que no merece la pena intentar mantener el ritmo sinusal en los pacientes con FA paroxística o persistente. Sin embargo, para una correcta interpretación de estos datos se deben de tener en cuenta algunos aspectos:


El primero es que en todos estos estudios, la tasa de pacientes que se mantenían en ritmo sinusal, dentro del grupo de control del ritmo varió entre el 23% en el estudio STAF52 hasta un máximo de 72,7% en el estudio J-RHYTHM,53 de forma que lo que ocurre es que la estra-tegia farmacológica es poco efectiva en el mantenimiento del ritmo sinusal. Por otra parte tanto en el estudio STAF52 como en un análisis post hoc del estudio AFFIRM, se mostró que los pacientes que se mantenían en ritmo sinusal sí que tenían una reducción de las variables de resultado principales del estudio, lo que sugiere que el mantenimiento del ritmo sinusal sí que ofrece beneficios en estos pacientes.54

Así pues, los resultados de estos estudios en los que la estrategia de mantenimiento del ritmo se hizo con fármacos anti arrítmicos, se deberían de reevaluar con la estrategia actual de ablación, que como se ha visto más arriba es más efectiva que los fármacos en el man-tenimiento del ritmo sinusal y además permite en una proporción importante de pacientes eliminar el tratamiento con fármacos antiarrítmicos.

Por todo ello, en el momento actual y en espera de estudios que permitan confirmar estos datos, la ablación es una opción razonable en pacientes con FA paroxística o persistente de corta evolución, con síntomas o con datos sugestivos de taquimiocardiopatia y que no tengan una auricular izquierda excesivamente dilatada.


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INTRODUCCIÓN

Hace relativamente poco tiempo, en la década de los 80 se sospechaba de la existencia de una correlación entre la presencia de fibrilación auricular (FA) e ictus; sin embargo no fue hasta 1991 cuando datos derivados del estudio Framingham la pusieron de manifiesto. Una vez que se comprobó esta relación, se observó que no todos los pacientes que sufrían una FA tenían ictus, y que existían diferencias entre grupos de pacientes. (Tabla 1) (Figura 1)

TABLA 1. MORTALIDAD Y MORBILIDAD EN SEGUIMIENTO DE 14 AÑOS

FA CONTROL RIESGO RELATIVO P

Muerte 32% 20% 1,9 NSAccidente vascular global 28% 6% 6,1 <0,05Accidente cerebrovasculares 20% 2% 12,25 <0,05

La relación entre la presencia de una arritmia como la Fibrilación Auricular (FA) y la mortalidad, ac-cidente vascular global o los accidentes cerebrovasculares se sospechaba en la década de los 80. Es-tudios de casos y controles con un largo seguimiento como este que presentamos, que incluyó más de 9000 pacientes y los siguió durante 14 años. En él se puso de manifiesto que aquellos pacientes que tenían FA presentaban un mayor número de accidentes cerebrovasculares y de embolias peri-féricas. Así, la presencia de FA suponía un aumento del riesgo relativo de 6,1 de accidente vascular global y de un 12,25 de Ictus, ambos con significación estadística.

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO EMBOLÍGENO

4.24.2

Dr. Gonzalo Barón-Esquivas


Es de destacar que en este estudio se observó un incremento de la mortalidad (32% vs 20%), lo que suponía un riesgo relativo mayor de 1,9, pero no alcanzó la significación estadística.

FIGURA 1. FA&ICTUS. UNA VERDAD EN 1991

Fibrilación Auricular

Riesgo atribuible 1,5 2,8 9,9 23,5

50-59 a 60-69 a 70-79 a 80-89 a

Eventos ocurridos con FA (%) 6,5 8,5 18,8 30,7

Risk Ratio 4,8

0%

10%

20%

30%

40%

50%

No FA FA

Inci

denc

ia d

e ic

tus

en 2

año

s aj

usta

dos

po

r ed

ad/1

000

En 1991, los investigadores del ensayo Framingham en un estudio, con un seguimiento de 34 años, evaluaron la incidencia de Ictus en pacientes sanos comparados con aquellos que padecían enfer-medades como la enfermedad coronaria (doble), hipertensión arterial (triple), insuficiencia cardiaca (cuádruple) y fibrilación auricular (quíntuple). Pero es que además, este estudio también mostraba que si los pacientes padecían enfermedad coronaria o insuficiencia cardiaca, la coexistencia de FA doblaba el riesgo en los varones y lo triplicaba en las mujeres. Otra de las conclusiones de este estudio fue la relación inversa entre la edad y la hipertensión, enfer-medad coronaria e insuficiencia cardiaca; sin embargo la edad no reducía el riesgo de aparición de FA, sino que aumentaba progresivamente. Así el riesgo pasaba de 1,5% en aquellos pacientes entre 50-59 años a un 23,5% en aquellos pacientes entre 80-89 años.


Así, durante la década de los 90 se hicieron diferentes estudios para analizar esta circuns-tancia, tratando de predecir posibles futuros ictus en los pacientes que sufrían de FA. Datos iniciales demostraron que era más frecuente la aparición de esta complicación de la FA en pacientes mayores y, sobre todo, en aquellos que ya habían tenido previamente un ictus o un accidente Isquémico transitorio (AIT). Sin embargo para una adecuada predicción de riesgo se necesitaba delimitar bien los factores que intervenían y su importancia a la hora de incre-mentar el riesgo de Ictus en esta población.

ALGORITMOS CHADS2 Y CHA2DS2VASC

En 2001, se publicó el diseño de un algoritmo denominado CHADS2. Este acrónimo sirve para denominar un sistema de estratificación de riesgo utilizando los factores que se correla-cionaban en un análisis multivariado con la aparición de Ictus de manera independiente: Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes and Stroke.

Los pacientes se clasifican sumando esta puntuación desde 0 hasta 6 puntos y de ello se de-rivaba un riesgo que iba desde un 1,9% a un 18,2% anual. Posteriormente, en 2003 se publicó otro de los algoritmos de predicción de riesgo que tuvo relevancia. Una vez más, los investiga-dores del estudio Framingham analizaron a 868 pacientes con FA de inicio de los cuales 705 no recibieron tratamiento anticoagulante para prevenir embolismos con un seguimiento de 4 años.

Estos investigadores llegaron a la conclusión de que los predictores independientes fueron la edad, el sexo femenino, la presión arterial sistólica, la existencia de diabetes mellitus o la presencia de Ictus o AIT previo. Una vez establecida esta correlación, propusieron un algoritmo para predecir el Ictus y la mortalidad que variaba desde un 5% en los que tenían la puntuación más baja hasta un 75% en los que tenían la más elevada.


Las guías de práctica clínica de 2006 de FA reconocían al menos 9 algoritmos de predicción de riesgo, y ya comenzaba a recomendar el denominado CHADS2, publicado en 2001 como uno de los más útiles, (Tabla 2) y se consideran aquellos pacientes con ≥2 puntos como pacientes de riesgo moderado de embolia subsidiarios de necesitar anticoagulación. No obstante, estas mismas guías admitían diferencias de interpretación en umbral del beneficio de usar tratamiento anticoagulante para prevenir el riesgo de embolia, y establecía unas recomendaciones en este sentido. Así, se re-comienda el uso de warfarina para los pacientes con elevado riesgo y AAS para los de bajo riesgo, pero para aquellos de riesgo intermedio se recomendaba “tanto warfarina como AAS”.

CHADS2 CHA2DS2VAScInsuficiencia cardiaca congestiva / disfunción VI 1 1

Hipertensión 1 1

Edad ≥ 75 años 1 1

Diabetes Mellitus 1 1

Ictus / AIT / Tromboembolismo 2 2

Enfermedad vascular 1

Edad 65-74 1

Sexo femenino 1

Total 6 9

TABLA 2.ALGORITMO CHADS2

Posteriores estudios han demostrado la utilidad de este algoritmo, de hecho se ha utilizado para la inclusión de pacientes en grandes ensayos clínicos que han evaluado la utilidad de nuevos fármacos anticoagulantes en la prevención de Ictus y embolismos sistémicos. Por eso las guías europeas de FA de 2010 ya recomiendan la utilización de manera sistemática de este algoritmo para evaluar el riesgo de Ictus de los pacientes que padecen una FA.

Estas mismas guías propugnan la utilización de una ampliación del algoritmo CHADS2, el denominado CHA2DS2VASC. Éste utiliza los factores incluidos en CHADS2, pero además le da valor de 1 punto al sexo femenino, a la edad entre 65 y 74 años y a la presencia de enfermedad vascular previa (placa aórtica, infarto previo, arteriopatía periférica). Así, los pacientes quedan evaluados en una escala de 0 a 9, y las mismas guías recomiendan dividir a los pacientes en riesgo bajo de embolia aquellos pacientes con puntuación 0-1 y un riesgo moderado aquellos pacientes que tienen una puntuación ≥2 puntos.

Actualmente, hay datos derivados de registros a nivel nacional que confirman la utilidad de los algoritmosCHADS2 y CHA2DS2VASC. En todos ellos se confirma el incremento de riesgo lineal y progresivo de los pacientes en relación con el incremento del nivel de cada algoritmo. Sin embargo, se debe señalar que los registros poblacionales, con un número setenta veces mayor de pacientes incluidos que el trabajo inicial, no solo confirman este progresivo incre-mento del riesgo, sino que muestra como el riesgo detectado en estos registros es mucho mayor que el inicialmente descrito por los autores que describieron este algoritmo. (Figura 2)


0%1,3%

2,2%3,2%

4,0%

6,7%

9,8% 9,6%

6,7%

15,2%

0,78

2,01

5,92

9,27

15,26

19,74

21,522,38

23,64

26

24

22

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

n=1.084

n =73.538

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

3,71

FIGURA 2. INCIDENCIA DE ICTUS AL AÑO SEGÚN PUNTUACIÓN DE ESCALA CHA2DS2VASC

Los datos derivados de los esquemas CHADS2 y CHA2DS2-VASc se basaron en registros de pocos pa-cientes (1733 y 1084 respectivamente). Para confirmar los datos referidos por estos trabajos se han testado en registros nacionales con un mayor número de pacientes. El más relevante es el que se realiza en la población Danesa que incluye 73.538 pacientes diagnosticados de FA no valvular entre 1997 y 2006 con un seguimiento de hasta 10 años y que no fueron tratados con anticoagulación (ni warfarina ni heparina). En todos ellos se evaluaron los esquemas CHADS2 y CHA2DS2-VASC.Los resultados del estudio confirman la utilidad de ambos esquemas para predecir eventos em-bólicos y mortalidad. El rango de tromboembolismo después de un año de seguimiento fue mejor evaluado con la escala CHA2DS2-VASC que con la escala CHADS2, sobre todo en lo referente a los pacientes clasificados como de bajo riesgo (Puntuación = 0) en los que el rango fue de 0,78 (0,58 a 1,04) en el CHA2DS2-VASC y de 1,67 (1,47 a 1,89) en el CHADS2. En el rango de riesgo intermedio (pun-tuación = 1) el rango de embolia fue de 2,01 (1,70 a 2,36) para el CHA2DS2-VASC y de 4,75 (4,45 a 5,07) para el CHADS2. Los pacientes clasificados de alto riesgo por ambos esquemas fueron muy elevados cuando se compararon con los pacientes de riego bajo o intermedio. Cuando se analizó la precisión estadística de ambos esquemas para predecir el riesgo de embolia al año, a los 5 y a los 10 años, se comprobó una superioridad del esquema CHA2DS2-VASC. Así el estadístico c fue de 0,722, 0,796 y 0,812 para CHADS2; sin embargo fue de 0,850, 0,880 y 0,888 para CHA2DS2-VASC.Pero uno de los más importantes hallazgos del estudio es que la escala CHA2DS2-VASC es útil para predecir el riesgo de embolia, dividiendo los pacientes en aquellos de bajo riesgo (Puntuación = 0) en los que no merece la pena usar tratamiento antitrombótico, riesgo intermedio (puntuación = 1) en los que se puede no usar tratamiento antitrombótico o usar anticoagulación, preferentemente los anticoagulantes directos, dependiendo del factor de riesgo presente y riesgo elevado puntuación ≥ 2, que son todos aquellos con en los que se debe usar anticoagulación oral.


Basándose en ensayos clínicos aleatorizados, las guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología recomiendan: el uso de antiagregación plaquetaria con ácido aceti-lsalicílico o nada para reducir el riesgo de embolia en todos aquellos pacientes que tengan una puntuación utilizando los algoritmos CHADS2 = 0 o CHA2DS2VASC = 0. En los pacientes con un valor CHA2DS2VASC = 1, se recomienda preferentemente el uso de anticoagulación, pero también el uso de ácido acetilsalicílico. En los pacientes conCHADS2 ≥ 2 o un CHA2DS2VASC ≥ 2, se recomienda la anticoagulación. (Figura 3)

AVK (I A)c,d

Sí

FIGURA 3.FA & ICTUS. RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS 2016

NACO (I A)c

VÁLVULAS CARDIACAS MECÁNICAS O ESTENOSIS MITRAL

0b 1

Estime el riesgo de ACV según el número de factores de riesgo de la escala CHA2DS2_VASC

a

No

No están indicados los tratamientos antiagregante y anticoagulante (III B)

Se debe considerar la anticoagulación oral (IIa B)

Se puede considerar el uso de oclusores de la OI para pacientes con contraindicaciones claras a la anticoagulación oral (IIb C)

Está indicada la anticoagulación oral Evalúe las contraindicacionesCorrija los factores de riesgo hemorrágico reversibles

≥2

Kirchhof P et al. Eur Heart J 2016;37:2893–2962.

La valoración del riesgo de embolia en las guías europeas de cardiología recomiendan primero comprobar si el paciente padece una estenosis mitral significativa o si es portador de una prótesis mecánica cardiaca. Si es así, el paciente debe pasar directamente a ser anticoagulado con fármacos antivitamina K. En caso de que no se esté en este grupo de patologías, el paciente se debe considerar una FA no valvular y se recomienda utilizar el esquema CHA2DS2VASC. Si el paciente tiene un riesgo = 0, no está indicado usar tratamiento anticoagulante ni antiagregante.Si el paciente tiene un riesgo =1, las guías recomiendan que se debe considerar la anticoagulación oral con un nivel de recomendación IIaB.SI el paciente tiene ≥ 2 puntos entonces se debe decidir iniciar la anticoagulación oral del paciente con un nivel de recomendación IA. Se recomienda utilizar preferentemente los Anticoagulantes Directos sobre los fármacos antivitamina K.Un punto relevante de estas guías es la inclusión del cierre de Orejuela en aquellos pacientes con contrain-dicaciones claras a la anticoagulación oral


Los fármacos útiles para la anticoagulación son los fármacos antivitamina k (warfarina) o los anticoagulantes orales directos como son dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán. (Tabla 3)

TABLA 3. FA & ICTUS. RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS 2016

Escala CHA2DS2-VASC

Tratamiento antitrombótico recomendado

≥ 2 Anticoagulantes Orales Directos1 Se debe recomendar el uso de Anticoagulantes orales (IIaB)

0 No usar tratamiento antitrombótico

En las Guías de 2016, se recomienda el uso de ACO Directos frente a los AVK, de acuerdo a las últi-mas publicaciones al respecto.

Las guías de práctica clínica recomiendan que el tratamiento con fármacos antivitamina k es eficaz cuando el tiempo medio en rango terapéutico es bueno; por ejemplo 70%. Poste-riormente se describirán en otro capítulo de esta obra los pormenores para la elección de un fármaco u otro.


ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO DE SANGRADO

El problema de la utilización de fármacos anticoagulantes es la aparición de sangrado en aquellos pacientes que los toman. El riesgo de sangrado aparece en todos los pacientes que los usan, pero hay diferencias evidentes de riesgo de sangrado entre unos y otros pacientes. (Figura 4)

FIGURA 4. ASOCIACIÓN ENTRE USO DE FÁRMACOS Y COMPLICACIONES

35

30

25

20

15

10

5

0Warfarin Insulins Oral

antiplatelet agents

Commonly Implicated Agents

Warfarina es la causa más frecuente de Hospitalizaciones por complicaciones 2ª a fármacos

High Risk or Potentially Inappropriate Medications

No.

of H

ospi

taliz

atio

ns p

er 1

0.00

0 O

utpa

tient

M

edic

atio

n Vi

sits

Oral hypoglycemic

agents

Opioid analgesics

Digoxin HEDIS Beers criteria

Beers criteria excluding

digoxin

Budnitz DS. NEJM, 2011; 365: 2002-12

En esta figura se muestra una estimación del rango de las hospitalizaciones debido a efectos adversos de los fármacos en > 65 años en EEUU. Se calcula que aproximadamente 99.628 hospitalizaciones urgentes ocurren cada año debido a efectos secundarios de los fármacos, la mayoría de ellos debido a efectos supraterapéuticos. La warfarina fue el fármaco que más frecuentemente produjo dichas complicaciones, siendo responsable de un tercio de todas ellas.


¿Se puede predecir este riesgo?

Han sido varios los estudios que han evaluado esta posibilidad y han construido complicadas fórmulas para predecir el riesgo de sangrado, pero han sido sólo tres los que han demostrado su utilidad en pacientes con FA:

HEMORR2HAGES, acrónimo que incluye los siguientes factores de riesgo de sangrado: He-patic or renal disease, Ethanol abuse, Malignancy, Older (age ≥75 years), Reduced platelet count or function, Rebleeding risk, Hypertension (no controlada), Anaemia, Genetic factors, Excessive fall risk, y Stroke.

ATRIA que es el acrónimo de AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation.

HAS-BLED que es una escala que incluye: Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly (e.g. age >65, frailty, etc.), Drugs/alcohol concomitantly. (Tabla 4)

TABLA 4. HAS-BLED

Característica clínica HAS-BLED

H Hipertensión (TA> 160 mmHg) 1

A Función renal (creatina ≥2) y función hepática alteradas (1 punto cada una) 1 ó 2

S Accidente cerebrovascular 1

B Sangrado 1

L INR lábil (TTR < 60%) 1

E Edad avanzada (≥65 años) 1

D Fármacos (AAS, AINE) o alcohol (1 punto cada una) 1 ó 2

Total 9

Cuando se comparan las tres escalas, HAS-BLED realiza mejor la predicción de cualquier sangrado clínicamente relevante, lo que se refleja tanto en la reclasificación neta (mejora del 10,3% y del 13% en comparación con HEMORR2HAGES y ATRIA, respectivamente) la mejora y el análisis ROC (C-índices: 0,60 vs 0,55 y 0,50 para la HAS-BLED vs. HEMORR2HAGES y ATRIA, respectivamente).


Utilizando el análisis del área bajo la curva, HAS-BLED demostró rendimiento superior en comparación con ATRIA y HEMORR2HAGES en cualquier umbral de probabilidad para sangra-do clínicamente relevante. HAS-BLED era el único que demostró un rendimiento predictivo significativo para hemorragia intracraneal (c-index: 0,75; p 0,03). Una puntuación ATRIA> 3 no se asoció significativamente con el riesgo de sangrado clínicamente relevante en el análisis de regresión de Cox o en el análisis ROC (c-index: 0,50; p= 0,87)

De estos tres, HAS-BLED es el que en los últimos años ha conseguido ser refrendado por diferentes trabajos en diferentes poblaciones y ha sido recomendado por la EHRA, y por di-ferentes Guías de práctica clínica entre ellas la europea ya que predice, al igual que lo hacen las escalasCHADS2 y CHA2DS2VASC diferentes niveles de riesgo, y además usando parámetros muy similares que dichas escalas. (Tabla 5)

FACTORES DE RIESGO DE SANGRADO INCLUIDOS EN LAS ESCALAS HASBLED, HEMORR2HAGES, ATRIA, ORBIT Y ABCHipertensión Arterial (sobre todo TAS > 160 mmHg)INR lábil o TRT < 60% bajo tratamiento con AVKUso concomitante de Antiagregantes o AINEsConsumo excesivo de alcoholAnemiaFunción Renal afectadaFunción hepática afectadaRecuento o función plaquetaria reducidaEdad (> 65 a ó > 75 a)Antecedentes de sangrado mayorAVC previoEnfermedad Renal en diálisis o Trasplante RenalMalignidadFactores genéticosFactores de riesgo hemorrágicos según biomarcadoresTroponina de alta sensibilidadFactor 15 de diferenciación de CrecimientoCreatinina Sérica/Acl Creat estimado

TABLA 5. FACTORES DE RIESGO

A diferencia de las guías de 2012 que recomendaban el uso de la escala HASBLED para el cálculo del riesgo hemorrágico, las guías de 2016 reconocen que hay numerosos factores de riesgo modificables que deben ser tenidos en cuenta y que son recogidos en las 5 escalas de riesgo más utilizadas. Tam-bién se reconoce que no existe ninguna de ellas que sea superior a las otras, por lo que enumera los diferentes factores de riesgo recogidos en todas ellas.Los factores de riesgo de ACV y sangrado se superponen. Por ejemplo, la edad avanzada es uno de los predictores de riesgo más importantes tanto de ACV isquémico como de sangrado en pacientes con FA.


El riesgo de sangrado debe ser evaluado en todos los pacientes con FA, y una vez cuanti-ficado se debe de tener precaución en aquellos pacientes con una puntuación ≥ 3. Es muy importante dejar claro que el riesgo valorado no excluye el tratamiento anticoagulante en los pacientes, sino que debe servir para que los clínicos establezcan una valoración adecuada de este riesgo y establezcan medidas correctoras del riesgo de sangrado como es evitar la HTA mal controlada, evitar el uso simultaneo de antiagregantes o antinflamatorios no esteroideos, optimizar el control del INR, etc.

Utilizando el análisis del área bajo la curva, HAS-BLED demostró rendimiento superior en comparación con ATRIA y HEMORR2HAGES en cualquier umbral de probabilidad para sangrado clínicamente relevante


1. Önundarson PT, Thorgetrsson G, Jonmundsson E, Sigfusson N, Hardarson Th. Chronic atrial fibrillation-epide-miologic features and 14 years follow-up: A case control study. Eur Heart J, 1987; 8: 521-7

2. Wolf PA, Abbot RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: The Framingham study. Stroke, 1991; 22: 983-8.

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BIBLIOGRAFÍA


INTRODUCCIÓN

La fibrilación auricular (FA) es un trastorno del ritmo cardiaco que se caracteriza por la actividad eléctrica desorganizada y rápida (caótica) de las aurículas. (Figura 1)

Sus características electrocardiográficas son:

• Intervalos RR absolutamente irregulares (conducción variable del impulso por el nodo au-riculoventricular [AV]).

• No pueden identificarse ondas P simultáneas en varias derivaciones del electrocardiograma (ECG), aunque ocasionalmente pueden detectarse oscilaciones eléctricas en alguna derivación.

• Si se detecta o sospecha actividad auricular en alguna derivación, esta tiene ciclos varia-bles y con frecuencias cardiacas altas (aprox. 300 latidos/minuto).

La FA afecta al 1-2% de la población1,2 y se prevé un incremento de este porcentaje en los próximos años.1 Las previsiones indican que la prevalencia (por lo menos) se doblará en los próximos 50 años.1,3 Ello dependerá fundamentalmente del aumento de la longevidad y del grado de control de los factores de riesgo cardiovasculares (especialmente la hipertensión arterial) y de las comorbilidades coexistentes.

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTEEN PACIENTES ANTIAGREGADOS POR ENFERMEDAD CORONARIA

Dr. Antonio Martínez RubioDr. Eduard Bosch PeligeroDr. Josep Guindo Soldevila

4.34.3

La fibrilación auricular es un trastorno del ritmo cardiaco que se caracteriza por la actividad eléctrica desorganizada y rápida (caótica) de las aurículas


Es bien conocido que existe un incremento de incidencia y prevalencia en relación con la edad de la persona.4-6 La práctica de deporte (>1500 h durante la vida de la persona) facilita el desarrollo de FA en algunos sujetos.7

Debe conocerse el carácter evolutivo de esta arritmia. (Figura 2) Así, hablamos de FA:8-10

• Paroxística: autolimitada en <7 días, habitualmente <48h.

• Persistente: >7 días o requiere cardioversión.

• Permanente: aceptada como crónica.

La FA es una arritmia evolutiva que suele iniciarse con episodios cortos y poco frecuentes (“paroxísticos”). Con el tiempo, estos aumentan en duración y en frecuencia (“persistente” y “permanente”).

FIGURA 1. EJEMPLO DE FIBRILACIÓN AURICULAR.

Puede observarse la ausencia de ondas P y la variabilidad de los intervalos R-R.


La asincronía de la contracción de las fibras miocárdicas auriculares en la FA, provoca que se pierda la fuerza contráctil de la aurícula para llenar el ventrículo (disminuye, por tanto, la función de eyección del ventrículo) y se provoca un cierto “estancamiento” sanguíneo en las aurículas con flujos turbulentos en ellas. Ello favorece la coagulación y, consecuentemente, los procesos tromboembólicos.

La sintomatología de la FA es muy variable entre individuos. Esta es muy importante en al-gunos individuos, mientras que otros están aparentemente asintomáticos (FA “silente”), y en ellos puede descubrirse la arritmia tanto casualmente como por complicaciones de la misma (por ejemplo, ictus). Tanto los episodios breves como las formas sostenidas de FA pueden provocar complicaciones (especialmente tromboembólicas).8-10

Por ser una arritmia que frecuentemente se asocia a comorbilidades, debe hacerse una evaluación global del paciente y tratar todos los factores intercurrentes y las comorbilidades coexistentes. Se han identificado algunas alteraciones genéticas que predisponen a formas familiares de FA, pero parecen tener una prevalencia limitada.

PRIMER EPISODIO DIAGNÓSTICO DE FIBRILACIÓN AURICULAR

Paroxística(≤ 7 días; habitualmente < 48 h)

Persistente(> 7 días o requiere CV)

Persistentede larga evolución

(>1 año)

Permanente(aceptada)

FIGURA 2. EVOLUCIÓN Y NOMENCLATURA HABITUAL DE LA FIBRILACIÓN AURICULAR EN RELACIÓN A SU DURACIÓN

Debe hacerse una evaluación global del paciente y tratar todos los factores intercurrentes y las comorbilidades coexistentes


Diversos estudios epidemiológicos han mostrado la relevancia pronóstica de la FA. Así, la fibrilación de las aurículas multiplica aproximadamente de 2-7 veces la probabilidad de sufrir un ictus y, asimismo, multiplica de 1,5-2,4 veces la mortalidad.1,2,8,11-17 (Figura 3) El pronóstico es especialmente malo en mujeres con FA que han sufrido un ictus.18 Además, debe mencionarse que los ictus por FA, incluso actualmente, no solo provocan una elevada mortalidad,1,2,10-17,19 sino también discapacidad,20,21 y una mayor tendencia a la recurrencia22 que la observada en pacientes sin FA.

Obviamente, esto provoca un enorme problema sanitario por su alta incidencia, prevalencia y gravedad.10 La fibrilación auricular es la arritmia que causa más ingresos hospitalarios y su manejo supone un muy alto coste para cualquier sociedad. Esta arritmia causa también un alto impacto en atención primaria del estado español.23-26 (Tabla 1) Especialmente remar-cable es la elevada prevalencia (aproximadamente 1/3 pacientes) de la FA en Servicios de Medicina Interna y Geriatría.27

7

6

5

4

3

2

1

0

Framingham

Renfrew/Paisley (hombres)

Renfrew/Paisley (mujeres)

Manitoba

Marshfield

Whitehall

Mortalidad Ictus

Puede constatarse como en cualquier población el riesgo de sufrir estos eventos clínicos es muy superior en la población con fibrilación auricular que el que muestran las personas sin la arritmia.

FIGURA 3. RIESGO RELATIVO DE MORTALIDAD Y DE ICTUS PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR VERSUS SIN FIBRILACIÓN AURICULAR EN DIVERSOS ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS

El pronóstico es especialmente malo en mujeres con FA que han sufrido un ictus


Esta arritmia también se asocia a disfunción cognitiva, disminución de los índices de cal-idad de vida y de capacidad funcional.20 Así mismo, los pacientes con FA suelen presentar otras comorbilidades Entre ellas destaca la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca, las valvulopatías, las miocardiopatías, defectos congénitos cardiacos (destacando la comuni-cación interauricular), la cardiopatía isquémica, la disfunción tiroidea, la obesidad, la diabe-tes mellitus, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la apnea del sueño y la nefropatía crónica.2,4,6,8-10 Se conoce que puede existir una predisposición genética.28

Asimismo, las estimaciones hacen presuponer un gran aumento de la misma con cifras que se aproximan a, por lo menos, duplicar las actuales de prevalencia.1,3 Así pues, las prediccio-nes hacen previsible un gran impacto sanitario y socio-económico en los próximos años. Esta situación ha originado que las mayores sociedades de Cardiología confeccionen guías con recomendaciones exhaustivas para el manejo de esta enfermedad.8,9,29,30

La cardiopatía isquémica es una de las afecciones más prevalentes,31 con diversas po-sibles manifestaciones clínicas que oscilan desde la disfunción oligosintomática del co-razón hasta el infarto de miocardio y la muerte súbita.31-34 Evidentemente, un paciente con fibrilación auricular puede posteriormente manifestar que sufre cardiopatía isquémica, pero también un paciente afecto de esta puede sufrir posteriormente la arritmia. Por ello, algunos pacientes podrían tener concomitantemente ambas afecciones y requerir trata-miento para ambas. (Figura 4)

Referencia N Edad media (años) PorcentajeVAL-FAAP 4 119 526 52,9 6

CARDIOTENS 23 32 051 68,4 2,75

PRE-ICTUS 5,6 7 108 71,9 10,2

BARBANZA 24 6 325 54 4

FAPRES 25 1 028 72,8 10,3

PREHVIA 26 570 65 5,1

TABLA 1. PORCENTAJE DE PACIENTES ATENDIDOS EN ATENCIÓN PRIMARIA ESPAÑOLA QUE PRESENTAN FIBRILACIÓN AURICULAR


FA SCA

SCA FA

PROBLEMA CLÍNICO

FIGURA 4. POSIBLES SÍNDROMES TRAS LA FA O SCA

TABLA 2. DATOS EPIDEMIOLÓGICOS EN REFERENCIA A NECESIDAD DE TRATAMIENTO CONCOMITANTE CON ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Y A ANTICOAGULACIÓN ORAL POR CARDIOPATÍA ISQUÉMICA Y FIBRILACIÓN AURICULAR

HECHOS:35-40% de los pacientes con FA no valvular reciben tratamiento concomitante con AAP

Se estima que en Norte América, 800 000 pacientes tomas ACO&APP

La causa más común de tratamiento ACO&APP es la cardiopatía isquémica

En RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE Y ENGAGE-AF, el 17%, 17%, 14% y 12% de los pacientes había sufrido infarto agudo de miocardio previamente a su inclusión en el estudio. Así mismo, el 40%, 36%, 31% y 29 % de los pacientes tomaban AAS al inicio del mismo

La Tabla 2 muestra datos epidemiológicos de la necesidad de tratamiento concomitante con antiagregación plaquetaria y anticoagulación por cardiopatía isquémica y fibrilación auricu-lar.35-40 Este capítulo revisa las recomendaciones actuales de tratamiento para los pacientes afectos de ambos problemas clínicos y requieren valorar ambos tipos de tratamiento (antia-gregación plaquetaria y anticoagulación) simultáneamente.34

Los pacientes con fibrilación auricular (FA) pueden posteriormente sufrir un síndrome coronario agudo (SCA) y viceversa.Por ello, no es infrecuente que tengan que tratarse ambas patologías de forma concomitantemente.


CONSIDERACIONES GENERALES DEL TRATAMIENTO ANTI-COAGULANTE EN FIBRILACIÓN AURICULAR

Provocando la FA un riesgo para el paciente, parece lógico utilizar estrategias antiarrítmicas que impidan el desarrollo o la recidiva de la arritmia. Ello sería, en teoría, la mejor estrategia antitrombótica. Así, se dispone de fármacos antiarrítmicos, técnicas de ablación (con catéter y quirúrgicas) y otras medidas preventivas. No es objeto de este capítulo hacer una revisión de los tratamientos antiarrítmicos disponibles, pero deben mencionarse algunos hechos que cla-rifican el contexto en que se encuentra tanto el paciente como el médico que le atiende:8,9,29,30

• Los fármacos antiarrítmicos actuales no son capaces de revertir ni prevenir los episodios de FA en la mayoría de pacientes.

• Se dispone de pocos antiarrítmicos aprobados para el uso clínico en pacientes con FA.

• Estos fármacos pueden provocar efectos pro arrítmicos (potencialmente mortales).

• Las técnicas de ablación quirúrgica de la FA solo son aplicables a los pacientes que por otros motivos se sometan a cirugía cardiaca. Por tanto, son utilizables en muy pocas personas y con el evidente riesgo quirúrgico.

• Los resultados obtenidos con las técnicas de ablación con catéter han mejorado en los últi-mos años, pero no son de acceso universal para todos los pacientes afectos de FA, y conlle-van un riesgo aproximado del 4-5% (Figura 5)41 de sufrir complicaciones severas durante el procedimiento y, al menos, un 30-40% de los pacientes sufrirán recidivas en el curso evolutivo (incluso después de someterse a procedimientos múltiples).42,43

• De forma individual, no puede predecirse qué pacientes sufrirán recidivas de FA ni cuándo.


Así pues, las medidas terapéuticas de la FA se centran en dos objetivos estratégicos:

• Reducir/eliminar síntomas.

• Evitar las complicaciones de la FA (Figura 6) pero considerando al paciente de forma global.

%6,8

5,1 5,15,34,7 4,8

3,7

4,6

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Ferrero de Loma-Osorio A, et al. Rev Esp Cardiol 2014; 67 (11):925-935

FIGURA 5. COMPLICACIONES DE LA ABLACIÓN TRANSCATÉTER DE LA FA EN ESPAÑA

FIGURA 6. ESTRATEGIA A SEGUIR ANTE UN PACIENTE CON FIBRILACIÓN AURICULAR

Fibrilación auricular

Anticoagulación

Control FC y rítmo

Tratar enf. base

Documentación ECG

Evaluar riesgo tromboembólico

Evaluar tipo de FA Síntomas

Considerar referir al especialista

Presentación Clasificación EHRA Evaluación global

ACO AAP

Control FC/ritmoFAA

Ablación

IECA/ARAIIEstatinas

Otros

Evolución del porcentaje de procedimientos de ablación con catéter que presentaron complicaciones en España.


Dicumarínicos

Puesto que se conoce bien el riesgo tromboembólico que implica la fibrilación auricular, se ha recomendado durante varias décadas el tratamiento anticoagulante oral con dicumaríni-cos para determinados grupos de pacientes.8,9,11

Los dicumarínicos han mostrado su efectividad antitrombótica en múltiples ensayos clínicos. Un metaanálisis de estos, mostró que los antagonistas de la vitamina K (AVK) consiguen una reducción del riesgo relativo de ictus del 64%. Ello se corresponde a una reducción del riesgo absoluto anual del 2,7%.44 Las cifras de efectividad son similares tanto para la prevención primaria como para la secundaria y en referencia al ictus “incapacitante” como al ictus “no-incapacitante”. Estos fárma-cos también reducen la mortalidad total un 26% respecto al placebo.44

Actualmente, el valor de anticoagulación con dicumarínicos se expresa como INR (del in-glés, International normalizad ratio), que se corresponde con el ratio entre el tiempo actual de protrombina y el de un suero control estandarizado. Clínicamente, el intervalo terapéutico óptimo (mayor eficacia antitrombótica con menor riesgo de sangrado) se ha constatado con valores de INR entre 2,0 y 3,0.45,46

Sin embargo, los antagonistas de la vitamina K presentan una amplia serie de desventajas. (Figura 7)

Limitaciones del tratamiento con dicumarínicos

Variantes genéticas del metabolismo

Múltiples interacciones(fármacos y alimentos)

Lentitud en inicio y fin de acción

Respuesta impredecible Intervalo terapéutico estrecho (INR 2-3)

Requiere ajustes frecuentes de dosificación

Requiere monitorización rutinaria

Costes y molestias

Martínez Rubio A, et al. Rev Esp Cardiol. 2013. 3 (C):3-8.

FIGURA 7. RESUMEN DE LAS PRINCIPALES LIMITACIONES DEL TRATAMIENTO CON DICUMARÍNICOS Y SU REPERCUSIÓN CLÍNICA


Son fármacos con un inicio y finalización de acción lentos. Estos suelen oscilar entre los 2-4 días.

Tienen una ventana terapéutica estrecha y actúan a diversos niveles de la cascada de la coa-gulación. (Figura 8)

Por ello, un exceso de dosis favorece el sangrado (en cualquier territorio, incluyendo el intracraneal); el déficit de dosis no protege del fenómeno de tromboembolismo. Asimismo, presentan interacciones con alimentos.

Además, existe un largo listado de fármacos que interaccionan con ellos inhibiendo o po-tenciando su acción. (Tablas 3 y 4) Por ello, las consecuencias más inmediatas y evidentes de estas limitaciones son la necesidad de realizar controles periódicos y ajustes continuos de dosis, restricciones en la alimentación y tener un cuidado exquisito con la medicación concomitante que se prescribe.10

Mecanismo de acción de las heparinas y los fármacos antivitamina K

Vía intrínseca

Protrombina Trombina

Heparinas

AVK

FibrinaFibrinógeno

Va+

XI

Amplificación/propagación

Activación de trombina

Vía extrínseca(factor tisular)

XIIa FT/VIIa

XIa

IXaVIIIa

Xa AT III

IIa

VII

IXX

II

FIGURA 8. MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HEPARINAS Y LOS FÁRMACOS ANTIVITAMINA K

Puede observarse como su efecto no es específico sobre un único punto de la cascada de la coagulación, sino que actúan a diversos niveles de la misma.


DICUMARÍNICOS: INTERACCIONES FARMACOLÓGICASDESCENSO DEL EFECTO

Acetilcolina DiuréticosACTH EspironolactonaAdrenalina FenitoinaAlcohol (alcoholismo) GlutetimidaAminoglutetimida GriseofulvinaAmitriptilina HaloperidolAnovulatorios orales MercaptopurinaEtinil. estradiol NeuroplépticosAtropina Preparados con Vit. KBarbitúricos RifampicinaCarbamazepina SucralfatoColestiramina TiouraciloCorticosteroides Suplementos vitaminicosDigital

DICUMARÍNICOS: INTERACCIONES FARMACOLÓGICASINCREMENTO DEL EFECTO

Ácido acetilsalicílico Danacol NeomicinaAlopurinol Dextranos NortriptilinaAnestesia local Disulfiram ParacetamolÁcido etacrínico Esteroides PenicilinaAmiodarona Eritromicina PiroxicamAmoxicilina Fenilbutazona QuinidinaAnabolizantes Fibratos SalicilatosAndrógenos Fluconazol SulfinpirazonaAntibióticos amplio Glucagon SulfisoxazolEspectro Heparinas SimvastatinaAzapropazona Inmunosupresores SulfonamidasBezafibrato Indometacina SulfoniureasBenziodarona Isoniacida TamoxifenoCefalosporinas Itraconazol TestoteronaCloranfenicol Lofepramina TetraciclinasCimetidina Lovastatina TiroxinaClofibrato Metronidazol CloxacilinaNaproxeno

TABLA 3. LISTADO DE FÁRMACOS QUE SUELEN REDUIR EL EFECTO ANTICOAGULANTE DE LOS DICUMARÍNICOS

TABLA 4. LISTADO DE FÁRMACOS QUE SUELEN POTENCIAR EL EFECTO ANTICOAGULANTE DE LOS DICUMARÍNICOS


Como consecuencia de todo ello, la calidad de vida de los pacientes se ve en gran medida limitada. Pero, y más importante, además provoca que muchos pacientes con FA que tienen indicación clara de anticoagulación no la estén recibiendo.4,10 Es más, incluso entre los pa-cientes que están siendo anticoagulados con antagonistas de la vitamina K, aproximadamente entre el 35-40% presentan un mal control habitual del INR en España, con las consecuencias nefastas que esto puede tener en cuanto al riesgo, tanto de ictus como de sangrados.4,10,47,48 Recientemente, se ha comprobado de nuevo que este control pobre de la anticoagulación con dicumarínicos ocurre con todos los fármacos del grupo y en todos los países que participaron en un estudio multicéntrico europeo (Francia, Alemania, Austria, Suiza, Italia, España y Reino Unido).49 (Figura 9)

Es necesario realizar controles periódicos y ajustes continuos de dosis, restricciones en la alimentación y tener un cuidado exquisito con la medicación concomitante

Un estudio multicéntrico europeo49 en centros terciarios ha mostrado que aproximadamente un tercio de los pacientes presentan un control “aceptable” (definido como 2 de los tres últimos INR en rango terapéutico). En la figura puede observarse como el nivel de control es parecido con cualquiera de los fármacos del grupo dicumarínicos habitualmente utilizados en España.

FIGURA 9. CONTROL “ACEPTABLE” DEL INR

70

69

68

67

66

65

64 Warfarina Acenocumarol

%

Adaptado de Kirchhof P, et al. Europace. 2014, 16:6-14.


Anticoagulantes orales de acción directa

Para solventar las limitaciones del tratamiento con dicumarínicos, se han desarrollado nue-vos fármacos anticoagulantes orales con una acción selectiva (NACO) sobre un nivel u otro de la cascada de la coagulación. (Figura 10)

La inhibición del factor IIa de esta cascada de la coagulación con dabigatrán ha sido la pri-mera gran alternativa a los dicumarínicos para la prevención del tromboembolismo sistémico y del ictus.37 (Figura 11)

Mecanismo de acción de los anticoagulantes de acción directa

Vía intrínseca

Protrombina Trombina

RivaroxabánApixabánEdoxabán

Dabigatrán

Heparinas

AVK

FibrinaFibrinógeno

Va+

XI

Amplificación/propagación

Activación de trombina

Vía extrínseca(factor tisular)

XIIa FT/VIIa

XIa

IXaVIIIa

Xa AT III

IIa

VII

IXX

II

FIGURA 10. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA

Puede observarse como el efecto de estos últimos fármacos es selectivo sobre el factor Xa (rivaroxabán, apixabán, edoxabán) o sobre el factor IIa (dabigatrán). Esta especificidad les diferencia de los fármacos antivitamina K y de las heparinas.


Asimismo, dado que dabigatrán ha sido el primero en estudiarse a gran escala y en co-mercializarse, es el anticoagulante oral del que se disponen más datos en la actualidad, es-pecialmente más datos a gran escala y de mayor seguimiento clínico.50,51 Estos son incluso mejores que los obtenidos en el estudio pivotal.50,51 Ello es de extrema importancia, porque se necesita corroborar los resultados de los ensayos clínicos con los obtenidos en condiciones de práctica clínica habitual para confirmar la eficacia y seguridad.50-53 De los múltiples estu-dios prospectivos de seguimiento con dabigatrán destaca el estudio independiente de la Food and Drug Administration (FDA) que monitorizó evolutivamente a más de 134 000 pacientes sin experiencia previa en anticoagulación que fueron tratados con dabigatrán (n= 67 207) frente a warfarina (n=67 207).51 Durante el seguimiento, con la dosis de dabigatrán que habitualmente se utiliza en Europa para menores de 80 años (150 mg/12h; n=56 576) se constató una reduc-ción estadísticamente significativa del ictus isquémico (del 30%), de la hemorragia intracra-neal (del 70%) y de la mortalidad (del 24%). (Figura 12) El único sangrado que aumentó fue el digestivo. Este muy probablemente hubiera sido inferior si se hubieran empleado las dosis europeas (110 mg/12 hora) en vez de la dosis de 150 mg/12h en los menores de 80 años.

La imagen indica debajo de cada fármaco el nombre del estudio pivotal realizado y las características básicas del estudio.

Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361:1139-1151; Patel MR, et al. NEJM 2011; Granger C, et al. N Engl J Med. 2011; Giuliano RP, et al. N Engl J Med. 2013. 369:2093-2104.

FIGURA 11. DESARROLLO CRONOLÓGICO DE LOS CUATRO FÁRMACOS ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA DE LOS QUE DISPONEMOS DE DATOS CLÍNICOS PUBLICADOS PARA LA PREVENCIÓN DEL ICTUS Y LA EMBOLIA SISTÉMICA EN FIBRILACIÓN AURICULAR DE ORIGEN NO VALVULAR

Dabigatrán• RE-LY• PROBE• Dos dosis• Dos tomas/día

Apixabán• ARISTOTLE• Doble ciego• Dos dosis• Dos tomas/día

Rivaroxabán• ROCKET-AF• Doble ciego• Dos dosis• Una toma/día

Edoxabán• ENGAGE• Doble ciego• Dos dosis• Una toma/día

2009 2010 2011 2012 2013 2014


Resultados principales obtenidos con la dosis de dabigatrán 150 mg/12h en el estudio observacional de práctica clínica realizado en EEUU por la FDA. En este país también puede utilizarse la dosis de 75mg/12h (no autorizada en Europa).

Graham DJ, et al. Circulation. 2014.

FIGURA 12. ESTUDIO INDEPENDIENTE DE LA FDA EN PACIENTES DE MEDICARE

Dabigratrán vs warfarina Dabigatrán 150 mg BID (n=56576)

Favor dabigatrán

0,1 1,0 2,0

0,70 (0,57-0,85)

0,76 (0,67-0,86)

La hemorragia grave gastrointestinal fue superior con dabigatrán 150 mg BID

La hemorragia grave GI con dabigatrán solo fue superior en

los grupos de:- mujeres de 75 años o más- hombres de 85 años o más

En las edades inferiores no hubo diferencias

significativas vs. warfarina

1,51 (1,32-1,73))

0,30 (0,21-0,42)

Favor warfarina

HR (95% IC)

Ictus isquémico

Mortalidad

Hemorragia grave GI

HIC

RR 30%

RR 24%

Resultados individuales de dabigatrán para la dosis de 150 mg/12h

RR 70%

Actualmente, disponemos también de amplios datos clínicos del uso de tres fármacos (ri-varoxabán, apixabán y edoxabán) que actúan a nivel del factor Xa de la cascada de la coa-gulación. El diseño y las características de los pacientes de los cuatro estudios pivotales con anticoagulantes orales de acción directa para la reducción del ictus y la embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular pueden verse resumidos en las Tablas 5 y 6.

Puede observarse cómo las poblaciones son distintas en todos ellos. No obstante, estos estudios han mostrado resultados favorables (por mejor eficacia, mejor seguridad o ambos) a su uso en comparación con la warfarina. 37-40 (Tabla 7)

Asimismo, aunque la información aportada por los ensayos clínicos pivotales es muy rele-vante, en los últimos años se han publicado diferentes subestudios que han ayudado a cla-rificar aún más el papel de los nuevos anticoagulantes orales en el tratamiento del paciente con FA, sobre todo en determinadas situaciones específicas. Estos han sido detalladamente resumidos por Martínez-Rubio, et al.54 También es importante conocer las poblaciones espe-ciales en las que deben considerarse reducciones de dosis de los anticoagulantes de acción directa. (Tabla 8)


* en este estudio se especificó CHADS2 <3 versus 4-6 y las cifras (77 y 23%) se corresponden a estos subgrupos de análisis.

Abreviaturas: D= dabigatrán ED=edoxabán, ET= análisis en tratamiento; IT=análisis por intención de tratar; ND= no disponible; n.s.= no significativo; RRR= reducción del riesgo relativo. W= warfarina.

1. Connolly, et al. N Engl J Med. 2009 361:1139-1151.2. Patel, et al. N Engl J Med. 2011 365:883-891.

3. Granger, et al. N Engl J Med. 2011 365:981-992.4. Giugliano, et al. N Engl J Med. 2013 363:2093-104.



RE-LY1 ROCKET-AF2 ARISTOTLE3 ENGAGE-AF4

Pacientes 18 113 14 264 18 201 21 105Edad media (años) 71 73 70 72Varones (%) 64 61 65 62Índice CHADS2 (media) 2,1 3,5 2,1 2,8

0-1 (%) 32 0 342 (%) 35 14 35,8

3+ (%) 33 86 30,2 77/23*Ictus/AIT/ Embolismo previo (%) 20 55 20 28

FA paroxística 33 17 15 25Insuficiencia cardiaca (%) 32 63 36 57AAS al inicio (%) 39 36 39 29 Sin experiencia en ACO (%) 50 38 43 41Seguimiento medio (años) 2,0 1,94 1,8 2,8Pérdidas de seguimiento (%) 0,1 0,2 0,4 0,5


Diseño PROBE Doble ciego Doble ciego Doble ciegoN 18 113 14 264 18 201 21 105

Intervención

3 brazos paralelos:Dabigatrán

E 110 mg bidDabigratrán E150 mg bid

Warfarina (INR 2-3)qd

2 brazos paralelosRivaroxabán

20 mg qd. (15 mg qd. si CrCl de 30-49 mL/min)

Warfarina (INR 2-3)qd

2 brazos paralelos:Apixabán 5mg bid.

(2,5 mg bid si≥80años, peso ≥60 kg o

creatinina ≥ 1,5 mg/dl)Warfarina (INR 2-3) qd

3 brazos paralelos:Edoxabán 60 mg odEdoxabán 30 mg od

(media dosis si CrCl 30-50 ml/min o peso ≤60 kg o uso de

quinidina, verapamilo o dronedarona)

Warfarina (INR 2-3) qd

Seguimiento Mínimo 12 mesesMediana: 2 años

Hasta que acontezcan 405 eventos

Mediana: 1,94 años


Mediana: 1,8 años


Mediana: 2,8 años

TABLA 5. DIFERENCIAS CLAVE EN LAS POBLACIONES ESTUDIADAS EN LOS CUATRO GRANDES ENSAYOS CON NACO

TABLA 6. DATOS BÁSICOS DEL DISEÑO DE LOS CUATRO ESTUDIOS PIVOTALES CON ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA EN FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR


Dabigatrán 110 mg≥80 añosTratamientos con verapamilCuando hay un elevado riesgo hemorrágico

Rivaroxabán 15 mg Insuficiencia renal moderada y graveCuando hay un elevado riesgo hemorrágico

Apixabán 2,5 mg

Pacientes con 2 características:• Edad ≥80 años• Peso ≤60 kg• Creatinina ≥1,5 mg/dl

Edoxabán

Reducción de dosis al 50% si:• CrCl 30-50 ml/min o• Peso ≤60 kg o• Inhibidor potente gp-P

TABLA 8. AJUSTE DE DOSIS EN POBLACIONES ESPECIALES

Poblaciones especiales en los que debe considerarse la utilización de dosis “reducida” de los nuevos anticoagulantes orales.

Abreviaturas: D= dabigatrán ED=edoxabán, ET= análisis en tratamiento; IT=análisis por intención de tratar; ND= no disponible; n.s.= no significativo; RRR= reducción del riesgo relativo. W= warfarina.




Tiempo en rango terapéutico 64,4% 55% 62,2% 64,9%

Ictus/Embolismo (RRR) D150-35% (p<0,001) D110 n.s

-12% IT (n.s)-21% ET (p<0,02)

-21% (p=0,011)

ED60 IT (n.s.)ED30 IT (n.s.)

ED60-21% ET (p<0,001)ED30+7% ET (p<0,005)

Ictus isquémico (RRR) D150-24% (p=0,03) D110 n.s n.s n.s ED60 n.s.

ED30+41% (p<0,001)

Ictus hemorrágico (RRR) D150-74% (p<0,001)D110-69% (p<0,001) -41% (p<0,03) -49%

(p<0,001)ED60 -46% (p<0,001)ED30 -67% (p<0,001)

Sangrado mayor (RRR) D150 (n.s.)D110 -20% (p=0,003) n.s. -21%

(p<0,001)ED60 -20% (p<0,001)ED30 -53% (p<0,001)

Sangrado intracraneal (RRR)

D150 -60% (p<0,001)D110 -69% (p<0,001) -33% -49% ED60 -53% (p<0,001)

ED30 -70% (p<0,001)

Mortalidad total D150 -12% (p=0,051)D110 n.s. n.s. -11%

(p=0,047)ED60 n.s.

ED30-13% (p<0,006)Mortalidad Cardio-vascular (RRR)

D150-15% (p=0,04)D110 n.s. n.s. ND ED60 -14% (p0,014)

ED30 -15% (p<0,008)Discontinuación permanente (%)

21% (16% W)

23,7%(22,2%W)

25%(27% W)

33,7%(34,5 W)

Dosis/día 2 1 2 1

TABLA 7. DIFERENCIAS CLAVE EN LOS RESULTADOS DE LOS CUATRO GRANDES ENSAYOS CON NACO


FIBRILACIÓN AURICULAR CONCOMITANTE A CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

La asociación entre fibrilación auricular y la cardiopatía isquémica sigue siendo controvertida. Da-tos recientes españoles presentados por Bouzas-Mosquera y colabores55 analizan el pronóstico de 17 100 pacientes de >50 años con enfermedad arterial coronaria conocida o sospechada que fueron referidos para test ergométrico (n=11 911) o ecografía de esfuerzo (n=5189). En el momento de los tests, un total de 619 pacientes (3,6%) presentaban fibrilación auricular. En el análisis multivariado, la FA fue un predictor independiente de mortalidad (HR 1,45; IC 95%: 1,2-1,76; p<0,001) pero no de infarto de miocardio o de necesidad de revascularización. Así pues, a pesar de la aparente falta de relación entre FA y resultado alterado de los tests, la mortalidad a los 10 años de los pacientes con FA fue del 43%, mientras que la mortalidad de los pacientes sin FA del 19% (p<0,001).

La asociación entre fibrilación auricular y la cardiopatía isquémica sigue siendo controvertida

En un amplio estudio56 de 106 780 pacientes con infarto agudo de miocardio beneficiarios de Medicare (>65 años), la FA preexistente (n=11 510) o la FA aparecida durante la hospitalización por el infarto de miocardio (n=12 055) empeoró significativamente el pronóstico. Así, los pa-cientes con FA presentaron una mayor mortalidad intrahospitalaria, mortalidad a los 30 días y mortalidad al año que los pacientes sin FA. (Figura 13) Así pues, la FA se considera un predictor independiente de mal pronóstico a largo plazo en los pacientes con síndrome coronario agudo.

60

0

10

20

30

40

50

Intrahospitalaria A los 30 días Al año

Con FA

Sin FA

FIGURA 13. IAM Y FA: INFLUENCIA SOBRE MORTALIDAD

Abreviaturas:IAM= Infarto agudo de miocardio; FA= fibrilación auricular. Puede observarse el impacto sobre la mortalidad que provoca la FA en pacientes que han sufrido un IAM. Tanto la mortalidad intrahospitalaria, como la posterior (30 días y al año) se ven significativamente aumentadas en los pacientes que tienen FA asociada al IAM en comparación con los pacientes que no presentan la arritmia.

Basado en Rathore SS, et al. Circulation. 2010; 101:969


FIBRILACIÓN AURICULAR COMPLICANDO INTERVENCIONES CORONARIAS PERCUTÁNEAS

Durante los procedimientos de revascularización coronaria percutánea (ACTP/stent) se constata que un 2-6% de los pacientes presentan FA de nueva aparición/diagnóstico.57,58 Esta arritmia habitualmente sucede en los 4 primeros días post-infarto de miocardio y se asocia a peor pronóstico (duplica el riesgo de mortalidad, de insuficiencia cardiaca congestiva y de ictus) que el constatable en los pacientes con infarto pero sin FA. Se desconoce si la FA es un factor de riesgo independiente de sufrir eventos cardiovasculares post-ACTP/stent o bien refleja una mayor severidad de la enfermedad subyacente de la persona.

Diversos estudios observacionales han demostrado que asociar anticoagulantes orales al tratamiento antiagregante disminuye el riesgo de ictus post-intervencionismo coronario58-60 pero aumenta el riesgo potencial de sangrado. Ruiz Nodar, et al.61 demostraron que la aso-ciación de anticoagulantes orales (dicumarínicos) a la doble antiagregación con aspirina y clopidogrel era superior (p=0,002) a la doble antiagregación plaquetaria para disminuir la mortalidad. Así, los pacientes que no recibieron anticoagulantes presentaron una mortali-dad del 27,8% mientras que los que la recibieron tuvieron una mortalidad del 17,8%. Los eventos cardiovasculares mayores (muerte, infarto agudo de miocardio y re-vascularización de la arteria responsable del infarto) fueron menos frecuentes en los que recibieron la tri-ple terapia comparado a los únicamente tratados con antiagregación plaquetaria 26,5% vs. 38,7%; p<0,01). Por ello, y aunque existen escasos datos prospectivos, se recomienda com-binar antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes orales en los pacientes que conco-mitantemente tienen FA y cardiopatía isquémica que requiere revascularización coronaria percutánea.9,29,30,34 Asimismo, la cardioversión eléctrica urgente es apropiada en los pacien-tes con síndrome coronario agudo que desarrollan FA “de nueva aparición” junto a isquemia intratable, inestabilidad hemodinámica o control inadecuado de la frecuencia cardiaca.

La administración endovenosa de betabloqueantes está indicada para controlar una respuesta ventricular media taquicárdica durante FA en pacientes con síndrome coronario agudo.30,34 Tam-bién puede utilizarse amiodarona, que contribuye a facilitar la conversión a ritmo sinusal.30,34 La digoxina puede utilizarse en los pacientes con disfunción ventricular severa o inestabilidad he-modinámica.30,34 La anticoagulación está indicada en los pacientes con infarto anterior extenso y los pacientes que han sobrevivido a un síndrome coronario agudo y desarrollan FA persistente.30

Se recomienda combinar antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes orales en los pacientes que concomitantemente tienen FA y cardiopatía isquémica que requiere revascularización coronaria percutánea


FA COMPLICANDO REVASCULARIZACIÓN CORONARIA MEDIANTE PUENTES AORTO-CORONARIOS

Aproximadamente un tercio de los pacientes sometidos a revascularización coronaria me-diante puentes aorto-coronarios (bypass) desarrollaran su primer episodio de FA en el post-operatorio.62 Cuando ello sucede, se incrementa la morbilidad, la mortalidad, se prolon-ga la hospitalización y empeora también el pronóstico a largo plazo.63,64 Por ello, se han hecho múltiples intentos de prevenir y manejar esta arritmia.9 Si se utilizan fármacos antiarrítmicos pre-cirugía, debe balancearse su posible utilidad con los efectos secundarios potenciales de los mismos. Los betabloqueantes son muy efectivos y se recomienda su uso rutinario pre cirugía y hasta un mínimo de 3 meses post-bypass aorto-coronario. También se considera razonable utilizar amiodarona profiláctica en pacientes de muy alto riesgo de sufrir FA, pero puede provocar efectos secundarios, especialmente bradicardia.65,66

En los pacientes post-bypass que sufren FA post-cirugía, el riesgo tromboembólico se mul-tiplica. Los anticoagulantes orales reducen el riesgo relativo de ictus en esta situación en un 22%.56 Sin embargo, en pacientes con FA post-cirugía el riesgo acumulado de tromboem-bolismo se incrementa hasta los 2 años de la intervención, indicando que la FA no es mera-mente una arritmia del post-operatorio inmediato.

Se recomienda anticoagular a estos pacientes siguiendo las mismas recomendaciones que se aplican a los pacientes con FA fuera del contexto quirúrgico.67

Debido al riesgo de sangrado post cirugía, se recomienda iniciar la anticoagulación (con heparinas o con anticoagulantes de acción directa) si la FA persiste >48 h desde la cirugía, y debe mantenerse al menos 4 semanas post-restauración del ritmo sinusal (más tiempo, in-cluso indefinidamente, si los factores de riesgo tromboembólico lo hacen aconsejable).9,57,61,67


ANTICOAGULACIÓN EN PACIENTES CON SÍNDROME CORONARIO AGUDO QUE HAN SIDO SOMETIDOS A INTERVENCIONISMO PERCUTÁNEO

Se ha valorado el uso de los anticoagulantes orales de acción directa como tratamiento coadyuvante a la antiagregación plaquetaria con ácido acetilsalicílico (AAS) y clopidogrel. El estudio ATLAS ACS2 – TIMI 51 demostró que añadir rivaroxabán (2,5 mg/12h o 5 mg/12h) a AAS más clopidogrel en los pacientes con síndrome coronario agudo reduce el objetivo primario combinado de eficacia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus (9,1% vs. 10,75%, respectivamente, p=0,008) pero multiplicaba el riesgo hemorragia mayor (2,1% vs. 0,6%, p<0,001).68,69 La dosis de 2,5 mg/12 hora (pero no la de 5 mg/12 hora) resultaba en una reducción significativa de mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiovascular. Asimismo, el objetivo compuesto de trombosis y posible trombosis del stent era inferior en el grupo total tratado con rivaroxabán (1,9% vs. 1,5%, p=0,017) y en los pacientes tratados con 2,5 mg/12 hora (1,9% vs. 1,5%, p=0,023). En este estudio no se utilizó ticagrelor ni prasugrel.

Un estudio con apixabán (APPRAISE-2)70 a dosis plenas (5 mg/12 hora) combinado con la doble antiagregación plaquetaria (AAS y clopidogrel) comparado con únicamente la doble an-tiagregación fue parado prematuramente por excesos de sangrado y ausencia de beneficio clínico en pacientes con importantes comorbilidades. Dabigatrán y darexabán71,72 también fueron evaluados en estudios de búsqueda de dosis (fase II) en paciente con síndrome coro-nario agudo. Ambos fármacos provocaron un incremento de sangrados proporcional a la do-sis utilizada, sin que se constataran efectos beneficiosos adicionales en relación a la eficacia obtenida con la doble antiagregación.

En conclusión, el papel de los anticoagulantes orales de acción directa en combinación con doble antiagregación (AAS y clopidogrel) en la prevención secundaria del síndrome coronario agudo parece prometedor pero no es bien conocido y requiere más estudios. Actualmen-te, diversos ensayos clínicos están evaluando el uso de estos fármacos combinados con un antiagregante (clopidogrel o ticagrelor) versus tratamiento dicumarínico combinado a doble antiagregación con AAS y clopidogrel.

El papel de los anticoagulantes orales de acción directa en combinación con doble antiagregación (AAS y clopidogrel) en la prevención secundaria del síndrome coronario agudo parece prometedor


ANTICOAGULACIÓN DURANTE EL INTERVENCIONISMO PERCUTÁNEO CORONARIO EN PACIENTES TRATADOS CON ANTICOAGULANTES ORALES

Los pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes orales por FA, prótesis valvulares o tromboembolismo venoso previo pueden requerir intervencionismo coronario percutáneo. Como todos los procedimientos de revascularización percutánea, debe utilizarse preferente-mente la vía radial (sobre la femoral) porque se asocia a una menor probabilidad de complica-ciones. Interrumpir el tratamiento anticoagulante aumenta el riesgo de fenómenos trom-boembólicos.61 El cateterismo debe hacerse con anticoagulante aunque conlleva un cierto riesgo hemorrágico. Si la revascularización percutánea es electiva y el paciente presenta un INR >2,5, entonces no se requiere añadir ningún otro anticoagulante durante el procedimien-to. Sin embargo, en casos de angioplastia primaria en pacientes tratados con anticoagulantes orales, se recomienda utilizar la vía radial y administrar anticoagulantes parenterales (inde-pendientemente del tiempo desde la última toma del anticoagulante oral habitual).

Por sus efectos no prolongados (aproximadamente 25 minutos) y bajo riesgo de sangrado, es preferible utilizar la bivalirudina durante la angioplastia primaria con discontinuación in-mediata al finalizar esta, a utilizar heparina no fraccionada o enoxaparina (especialmente en pacientes expuestos a dabigatrán).

Si el paciente ha tomado previamente un inhibidor del factor Xa (rivaroxabán o apixabán), el anticoagulante parenteral recomendado es la enoxaparina. Los inhibidores IIb/IIIa de la gli-coproteína deben evitarse en estos pacientes.34


TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO DESPUÉS DEL INTERVENCIONISMO PERCUTÁNEO EN PACIENTES QUE REQUIEREN ANTICOAGULANTES ORALES

La triple terapia clásica consistente en anticoagulante (dicumarínico) más AAS y clopido-grel se asocia con un riesgo incrementado de sangrado,73 que puede llevar a consecuencias fatales.74

Lamberts y colaboradores74 evaluaron el riesgo de eventos cardiovasculares de 12 165 pa-cientes con FA al año de ser sometidos a revascularización percutánea por infarto de miocar-dio. (Figura 14) Comparado con la triple terapia (anticoagulante más AAS y clopidogrel), la doble terapia no modificó significativamente el riesgo de sufrir infarto de miocardio o muerte coronaria pero el riesgo de sufrir ictus isquémico aumentó con AAS más clopidogrel (HR 1,50 (IC 95% 1,03-2,20)). La mortalidad total fue similar con triple terapia y con anticoagulación más clopidogrel (HR 0,87 (IC 95% 0,56-1,34)) pero aumentó con anticoagulante más AAS (HR 1,52 (IC 95% 1,17-1,99)) y con la combinación de AAS más clopidogrel (HR 1,60 (IC 95% 1,25-2,05)). El riesgo de sangrado fue similar con triple terapia que con clopidogrel (HR 0,78 (IC 95% 0,55-1,12)) pero significativamente menor con anticoagulante más aspirina (HR 0,69 (IC 95% 0,53-0,9)), y también con AAS más clopidogrel (HR 0,48 (IC 95% 0,38-0,61)).

Infarto/ muerte coronaria

0,25 0,5 0,75 1 1,25 1,5 1,75 2

Sangrado mayor

Mortalidad total

ACO + Clopidogrel

ACO + AAS

AAS + Clopidogrel

FIGURA 14. PRONÓSTICO CON TRIPLE TERAPIA VS. DOBLE ANTIAGREGACIÓN EN PACIENTES CON FA E ICP

Basado en Lamberts et al.74

Puede verse el efecto de la doble terapia (en diversas variantes) versus la triple terapia (usada como referencia comparativa) en un registro de 12 165 pacientes con FA al año de ser sometidos a revascularización percutánea por infarto de miocardio.


Así pues, la evidencia científica disponible no es concluyente.75-77 Con los anticoagulantes de acción directa existe aún menor experiencia. En los ensayos pivotales de estos37-40 se incluyó un importante número de pacientes tratados con AAS y se considera que la asociación con esta molécula puede hacerse sin reparos. Sin embargo, la triple terapia incluyendo un anti-coagulante de acción directa ha sido aún poco utilizada. Por ello, no se conocen bien las dosis ideales, ni se dispone de amplios datos. Estos (como se ha comentado previamente) sugieren un elevado riesgo de sangrado.

Se recomienda utilizar triple terapia en pacientes que han sido tratados con revasculari-zación coronaria percutánea solo en casos con indicación rotunda (FA con índice de riesgo CHA2DS2-VASc >2, prótesis mecánica, historia reciente o recurrente de trombosis venosa pro-funda o de embolismo pulmonar).34,77

Es importante limitar la duración de esta en función de la situación clínica y del riesgo trom-boembólico (calculado con el índice de CHA2DS2-VASc) balanceado con el riesgo hemorrágico (calculado con el índice de HAS-BLED). Debe evitarse el uso de prasugrel o ticagrelor puesto que parecen aumentar el riesgo hemorrágico sin beneficio clínico.78 Se recomienda adminis-trar protección gástrica con inhibidores de la bomba de protones.

La intensidad de la anticoagulación oral debe monitorizarse de forma estrecha y buscan-do un objetivo de INR de 2,0-2,5 si se utilizan dicumarínicos. Si el anticoagulante oral es de acción directa, entonces debe utilizarse la dosis menor de este estudiada para la prevención del ictus (dabigatrán 110 mg/12 hora, rivaroxabán 15 mg/ día, apixabán 2,5 mg/12 hora o edoxabán 30 mg/ día).34

Actualmente, se recomienda priorizar el uso de stents farmacoactivos modernos en los pa-cientes que presentan un riesgo bajo de sangrado (HAS-BLED <2). En los pacientes con alto riesgo de sangrado (HAS-BLED >3) se recomienda utilizar stents metálicos y farmacoactivos únicamente en casos individuales complejos con alto riesgo de re-estenosis.34 Sin embargo, estas recomendaciones se basan únicamente en la opinión de expertos por no existir estudios aleatorizados que hayan evaluado este contexto apropiadamente.


El estudio WOEST (“What is the Optimal aniplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing) aleatorizó a 573 pacientes a triple terapia (anticoagulación oral junto a 80 mg/d de AAS y a 75 mg/d de clopidogrel) versus doble terapia con clopidogrel y anticoagulación oral.79 Este tratamiento se prolongó un mes después de implantar stents metálicos (35% de los pacientes) y durante un año si se habían implantado stents farmacoactivos. Durante el seguimiento de 1 año, el objetivo primario de cualquier sangrado (clasificación TIMI) fue menor en la doble vs. la triple terapia (19,5% vs. 44,9%, HR 0,36; 95% IC 0,26-0,50; p<0,001). Ello fue debido únicamente a los sangrados menores (los sangrados mayores fueron similares con ambas estrategias). No se encontraron dife-rencias significativas en relación a infarto de miocardio, ictus, re-revascularización del vaso responsable de síndrome coronario o de la trombosis del stent. Sin embargo, la mortalidad total (por cualquier causa) fue menor en los pacientes tratados con doble vs. triple terapia (2,5% vs. 6,4%; p=0,027). Aunque este estudio no tiene suficiente poder para analizar eventos isquémicos durante el seguimiento, la terapia con clopidogrel y anticoagulación oral puede considerarse una alternativa a la triple terapia en pacientes con alto riesgo de sangrado.34 Sin embargo, una importante crítica a este estudio es que se utilizó mayoritariamente la vía de acceso femoral, mientras que actualmente prevalece la vía radial, que se asocia a mucha menor probabilidad de sangrado y de complicaciones.

Un reciente estudio observacional basado en datos de MEDICARE ha comparado el pronós-tico de 3589 pacientes tratados con doble antiagregación versus 1370 pacientes que recibie-ron triple terapia después de implantación de stents coronarios.80 Todos los pacientes eran mayores de 65 años y tenían documentación previa de FA o flutter auricular previamente a la revascularización percutánea. Durante el seguimiento, los pacientes que recibieron triple terapia tuvieron menos ictus isquémicos (3,2% vs. 4,7%; p<0,02) pero más readmisiones por sangrados (17,6% vs. 11%; p<0,0001) y más sangrados intracraneales (3,4% vs. 1,5%; p<0,001) que los pacientes tratados con doble antiagregación (Figura 15). Sin embargo, no se detec-taron diferencias significativas en relación a mortalidad (23,7% vs. 24,8%), readmisiones por reinfarto de miocardio (8,5% vs. 8,1%) ni readmisiones por ictus (4,7% vs. 5,3%).


DURACIÓN DE LA DOBLE TERAPIA ANTIAGREGANTE DESPUÉS DE INTERVENCIONISMO CORONARIO PERCUTÁNEO

Inicialmente, y por los resultados de los estudios pivotales, se aconsejaba mantener la doble antiagregación plaquetaria durante 2-3 meses post-implantación de stents con sirolimus y durante 6 meses si se utilizaban stents con paclitaxel.

Sin embargo, por el riesgo de trombosis y eventos isquémicos, posteriormente se ha reco-mendado prolongar la doble antiagregación durante, al menos, un año en los pacientes que reciben stents farmacoactivos. De todas formas, la duración necesaria de prolongar la doble antiagregación no es bien conocida porque existen diversos tipos de stent y datos controver-siales. Así, un estudio, que incluyó pacientes estables tratados con stents con zotarolimus, sirolimus o paclitaxel aleatorizó a los pacientes a prolongar más allá de los 12 meses la doble antiagregación con AAS y clopidogrel versus solo AAS,81 no demostró mejoría pronós-tico al prolongar el tratamiento doble. De hecho, la rama que prolongó el tratamiento doble mostró un aumento no estadísticamente significativo en infartos de miocardio, ictus y mor-talidad. Diversos estudios (EXCELLENT, RESET, OPTIMIZE, PRODIGY)82-85 compararon doble antiagregación acortada (3-6 meses) versus prolongada (12-24 meses). Estos estudios no

30

25

20

15

10

5P<0,02

Ictus isquémico Ictus MortalidadSangrado Sangrado

intracranealInfarto de miocardio

P<0,0001

TT

DAP

P<0,001

n.s.

n.s.

n.s.

0

FIGURA 15. PRONÓSTICO CON TRIPLE TERAPIA VS. DOBLE ANTIAGREGACIÓN EN PACIENTES MAYORES DE 65 AÑOS CON FA E ICT

Basado en Hess et al.80

Abreviaturas: DAP= doble antiagregación plaquetaria; n.s.= no se alcanzan diferencias estadísticamente significativas.

Se muestran diversos parámetros pronósticos de pacientes tratados con triple terapia (n=1370) versus doble antiagregación plaquetaria (n=3589).


mostraron beneficios en relación a reducción de eventos isquémicos pero un incremento de sangrados con la terapia prolongada. Debe mencionarse que estos estudios no tenían poder suficiente para evaluar eventos isquémicos, eran abiertos y el tiempo entre el implante del stent y la aleatorización era variable entre los estudios. Actualmente, hay estudios a gran escala evaluando la necesidad o no de prolongar la doble antiagregación más allá de los 6 meses post-implantación del stent.

Datos recientes con los stents farmacoactivos de última generación sugieren que no es nece-sario prolongar la doble antiagregación >6 meses de forma rutinaria en todos los pacientes. De hecho, algunos estudios observacionales sugieren que podría ser suficiente con <6 meses.84,86,87

Se aconseja prolongar la doble antiagregación durante un año en los pacientes que reciben stents (cualquier tipo) por un síndrome coronario agudo de alto riesgo. Esta recomendación se basa en los datos del estudio CURE88, TRITON-TIMI 3889 y PLATO.90

En resumen, se recomienda34 doble antiagregación plaquetaria durante >1 mes después de implantar stent metálico en cardiopatía isquémica estable; durante >6 meses después de implantar un stent farmacoactivo de nueva generación en cardiopatía isquémica esta-ble; durante >1 año en pacientes con síndrome coronario agudo (independientemente del tipo de stent utilizado).

En todos los pacientes con FA que van a ser sometidos a intervencionismo coronario se re-comienda:77 (Figura 16)

• Calcular el riesgo tromboembólico (escala de CHA2DS2-VASCc).

• Calcular el riesgo de sangrado (escala HAS-BLED).

• Valorar su estado clínico (síndrome coronario agudo vs. revascularización electiva).

• Valorar el tipo de stent necesario, el tratamiento anticoagulante y de antiagregación y su duración.

Así pues, la decisión clínica se basará en las características del paciente y su estado clínico.


Riesgo trombótico CHAD2DS2-VASCc=1 CHAD2DS2-VASCc≥1

Riesgo sangrado HAS-BLEND 0-2 HAS-BLEND ≥3 HAS-BLEND 0-2 HAS-BLEND ≥3

Clínica Estable SCA Estable SCA Estable SCA Estable SCA

Si ICP Si ICP Si ICP Si ICP

Terapia

Día 0 TT o TD (O+C) TT TD (O+C) TT o

TD (O+C)TT o

TD (O+C) TT TT o TD (O+C)

TT o TD (O+C)4 semanas

6 meses o DA(A+C)

TD(O+A o C)

TD(O+A o C)

o DA(A+C)

TD(O+A o C)

TT oTD (O+C)

TD(O+A o C)

TD(O+A o C)

TD(O+A o C)

12 meses o DA(A+C)

Crónico monoterapia con O Monoterapia con O

FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR

FIGURA 16. TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN FA Y CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

Abreviaturas: A= AAS (aspirina); C= clopidogrel; ICP= intervencionismo coronario percutáneo, O=clopidogrel;TD= terapia doble; TT= terapia triple (anticoagulación oral + AAS + clopidogrel)

Terapia antitrombótica aconsejada para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes con fibrilación auricular sometidos a intervencionismo coronario

Adaptado de Lip GYH, et al. Eur Heart J. 2014, 35: 3155-3179.


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INTRODUCCIÓN

La mejoría en la supervivencia de los pacientes con cáncer ha puesto de manifiesto la rele-vancia de toxicidades cardiovasculares (CV) a las que se había prestado poca atención previa-mente y que comprometen la cantidad y calidad de vida, tanto de los pacientes en tratamiento antitumoral activo como de los supervivientes de cáncer. La cardio-oncología surge como una nueva subespecialidad, con el objetivo de minimizar tanto las complicaciones CVs derivadas de los tratamientos onco-hematológicos como las interrupciones no justificadas de dichos tratamientos.1 Estos dos objetivos son fundamentales para asegurar que los pacientes reci-ben el mejor tratamiento onco-hematológico con seguridad. Para poder ponerlos en práctica es fundamental una colaboración estrecha entre cardiólogos, oncólogos y hematólogos que permita conocer los efectos adversos de los tratamientos sobre el sistema cardiovascular, las opciones disponibles de diagnóstico y tratamiento precoz, y las principales estrategias de prevención. En este capítulo vamos a revisar de forma general los efectos adversos CV más frecuentes en pacientes con cáncer, siendo el manejo de la fibrilación auricular (FA) en esta población el objetivo principal de estudio.

CÁNCER Y FIBRILACIÓN AURICULAR

4.44.4

Dra. Teresa López-FernándezDra. Ana Martín-García

La mejoría en la supervivencia de los pacientes con cáncer ha puesto de manifiesto la relevancia de toxicidades cardiovasculares


TOXICIDAD CARDIOVASCULAR POR ANTITUMORALES

La toxicidad cardiaca asociada a la administración de diversos tratamientos antineoplásicos es conocida desde la introducción de las antraciclinas en la práctica clínica. Definimos car-diotoxicidad como el conjunto de enfermedades CVs derivadas de los tratamientos onco-he-matológicos (insuficiencia cardiaca y disfunción ventricular, enfermedad arterial coronaria, valvulopatías, enfermedades del pericardio, trastornos del ritmo cardiaco, hipertensión arte-rial, hipertensión pulmonar y eventos tromboembólicos arteriales y venosos).² Los criterios de diagnóstico son similares a los utilizados en la población general, con la excepción de la disfunción cardiaca por antitumorales que se define como una caída de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) superior al 10%, con respecto a la basal, con FEVI final <53%.³ Aunque actualmente la mayoría de la información acerca de cardiotoxicidad está centrada en el diagnóstico precoz y prevención de la insuficiencia cardiaca por antitumorales,4 el desarro-llo de nuevas terapias dirigidas ha aumentado la incidencia de los efectos pro-arrítmicos del tratamiento.5

La epidemiología del cáncer está cambiando en nuestro medio. La mejoría en el pronóstico vital de los pacientes oncológicos, junto con el desarrollo de terapias dirigidas, muchas de ellas orales, ha modificado la población que estamos tratando. De hecho, 2/3 de los pacientes son mayores de 65 años, es decir, están en una edad de mayor riesgo cardiovascular y casi un 30% tienen alguna cardiopatía, o asocian múltiples factores de riesgo CV, en el momento del diagnóstico del cáncer.6 Estas condiciones han dado lugar a un aumento muy significativo en la prevalencia de arritmias cardiacas, aunque la incidencia registrada en los ensayos está infraestimada, al excluirse en los estudios oncológicos pacientes con cardiopatía previa.

Los pacientes con cáncer presentan las mismas arritmias que la población general y en mu-chos casos con mayor frecuencia y/o agresividad por los efectos del tumor, de los fármacos antitumorales, la presencia de comorbilidades o tras desarrollar complicaciones CV como disfunción ventricular, hipertensión arterial o eventos tromboembólicos. Las arritmias más frecuentes son la fibrilación y el flutter auricular. Los fármacos que con más frecuencia se asocian al desarrollo de arritmias son cisplatino, ciclofosfamida, doxorubicina, gemcitabina, taxanos, rituximab, sorafenib, sunitinib, ibrutinib, alemtuzumab y bortezomib. (Tabla 1)7,8

El desarrollo de nuevas terapias dirigidas ha aumentado la incidencia de los efectos pro-arrítmicos del tratamiento.5


Los mecanismos por los que los tratamientos antitumorales dan lugar a arritmias cardiacas son muy variados y en muchos casos no están completamente aclarados. El riesgo de desa-rrollar una arritmia no solo depende de la toxicidad directa de un tratamiento, sino que está modulado por las comorbilidades los pacientes y los efectos metabólicos y pro-inflamatorios del tumor. Una descripción detallada de las diferentes complicaciones arrítmicas asociadas al tratamiento antitumoral queda fuera de los objetivos de este capítulo y se remite al lector a revisiones recientemente publicadas en este campo.7,9,10

FIBRILACIÓN AURICULAR EN PACIENTES CON CÁNCER

Epidemiología de la fibrilación auricular en pacientes con cáncer

La FA es la arritmia más frecuente en la población general y su prevalencia es mayor en pa-cientes con cáncer.9,11 El cáncer favorece la aparición de FA por varios mecanismos: uso de fár-macos cardiotóxicos, síndromes paraneoplásicos, estado de inflamación crónica, alteraciones metabólicas e hidroelectrolíticas, intervenciones quirúrgicas oncológicas y de forma ocasional por invasión directa del corazón.9 La edad avanzada y la presencia de múltiples comorbilidades son factores comunes al cáncer y a la FA y complican con frecuencia el manejo clínico.3

De forma global la presencia de cáncer aumenta el riesgo de desarrollar FA, incluso en au-sencia de tratamiento antitumoral activo.3,9 Un ejemplo de ellos son los resultados del estudio REGARDS, que incluyó a 15.428 pacientes. Un 15% de esta población tenía cáncer y el 8,4% desarrolló FA. Tras ajustar por edad, factores de riesgo clásico y enfermedad CV, los autores

Alquilantes • Cisplatino, Ifosfamida, • Ciclofosfamida, Melphalan

Antraciclinas

Antimetabolitos • Capecitabina,5-FU, gemcitabina

IL-2

Interferones

Rituximab

Inhibidores de tirosin-kinasa • Ponatinib, Sorafenib, Sunitinib, Ibrutinib

Inhibidores de Topoisomerasa II

Inhibidores de proteasoma (bortezomib)

Taxanos

Alemtuzumab

TABLA 1. FÁRMACOS ASOCIADOS CON MÁS FRECUENCIA AL DESARROLLO DE FA


concluyen que los pacientes con cáncer tienen un 20% más de riesgo de desarrollar FA que la población general.12 La incidencia de FA en pacientes con tratamiento antitumoral cáncer activo es muy variable en las diferentes series dependiendo no solo del esquema terapéutico antitumoral sino del tipo de cáncer y de las características de la población.7,8,9

En pacientes con tumores sólidos el desarrollo de FA es más frecuente en pacientes con cáncer de mama, colon y pulmón.9 En neoplasias hematológicas el riesgo es mayor en pa-cientes tratados con dosis altas de antraciclinas y en patologías que afectan a poblaciones de mayor riesgo cardiovascular como pacientes con leucémica linfática crónica o mieloma múltiple.13-15

El uso recientemente extendido de la inmunoterapia en el cáncer también favorece el desa-rrollo de FA, aunque en general en estos pacientes el desarrollo de arritmias es secundario a una miocarditis por inmunoterapia.16

El desarrollo de FA durante el tratamiento activo aumenta tanto el riesgo tromboembólico como el de insuficiencia cardiaca (IC).11 En una serie recientemente publicada que incluye 24,125 pacientes con primer diagnóstico de cáncer, se compararon tres grupos de pacien-tes: pacientes con cáncer y nuevo diagnóstico de FA (1,8%), pacientes con cáncer y FA previa (2,4%) y pacientes sin FA. El desarrollo de nueva FA se asoció de forma independiente a una mayor edad, sexo masculino y antecedentes de cardiopatía isquémica. La mortalidad global fue superior en los pacientes con antecedentes de FA sin diferencias significativas entre los pacientes sin FA o con FA de novo. Sin embargo, el desarrollo de nueva FA duplica el riesgo tromboembólico y multiplica por seis el riesgo de insuficiencia cardiaca.17

La FA postoperatoria es una complicación frecuente y reconocida de la cirugía oncológica. Es más frecuente en el contexto de la cirugía torácica y de cáncer de esófago y colón con prevalencias que oscilan entre 5 y 28%.9 El desarrollo de FA postoperatoria en más frecuente a las 48-72h de la cirugía.18 La monitorización de estos pacientes con NT-proBNP ha demos-trado ser una herramienta útil para predecir el riesgo de desarrollar FA en el estudio PRESA-GE y, de hecho, en pacientes con elevación de péptidos natriuréticos el uso peroperatorio de metoprolol o losartan reduce la incidencia de arritmias tras la cirugía oncológica torácica.19

El desarrollo de FA durante el tratamiento activo aumenta tanto el riesgo tromboembólico como el de insuficiencia cardiaca (IC).11


Prevención de la fibrilación auricular en pacientes con cáncer

La toxicidad CV es una realidad que afecta a la calidad de vida y a la supervivencia global de los pacientes con cáncer, de modo que el dilema al que se enfrentan tanto el cardiólogo como el hematólogo y oncólogo, es cómo predecir y prevenir las complicaciones cardiacas. Una preocupación excesiva por la aparición de toxicidad cardiaca, puede comprometer la ad-ministración de terapias antineoplásicas altamente eficaces, mientras que la subestimación de este riesgo puede resultar en problemas cardiacos de por vida en un paciente que ha sido curado de su cáncer. Por este motivo es imprescindible recordar que los antecedentes de FA, o la posibilidad de desarrollarla, no contraindican el uso de ningún tratamiento antitumoral, pero si implican la necesidad de un manejo multidisciplinar enfocado no solo al tratamiento, sino a desarrollar estrategias de prevención. Estas estrategias deben incluir la educación a pacientes en salud CV para mejorar su adherencia al tratamiento.

Al igual que en otras poblaciones de alto riesgo para desarrollar FA, la identificación y tra-tamiento precoces de comorbilidades y precipitantes de FA es fundamental para minimizar la incidencia de la arritmia.2-3,11 En la fase de tratamiento, el paciente oncológico está especial-mente receptivo a los consejos sobre su estilo de vida (dieta, tabaco, ejercicio) y los contactos repetidos con los profesionales sanitarios facilitan la adherencia a estas medidas.

El control de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), junto con un estilo de vida cardio-saludable, ha demostrado reducir el riesgo de FA y de eventos CV precipitantes de la misma como insuficiencia cardiaca e hipertensión.11,20 Además, el control de los FRCV también me-jora de forma significativa el pronóstico oncológico. En un estudio observacional del grupo de Cambridge, que incluyó 20.244 hombres y mujeres, entre 45 y 79 años, con un seguimiento de 11 años, los individuos con mejor score de salud (basado en la dieta, ejercicio y consumo de tabaco y alcohol), presentaron una mortalidad cardiovascular y por cáncer significativamente menor que aquellos en los que no se controlaron estos factores de riesgo. El riesgo de mor-talidad de los individuos con score 4 (óptimo) versus 0 fue equivalente a una diferencia de 14 años de vida.21 Existe un interés creciente por los programas de ejercicio en pacientes oncoló-gicos, aunque de forma específica no se ha demostrado una reducción de FA en relación con ejercicio regular moderado en pacientes con cáncer si han demostrado beneficios similares en prevención CV a los obtenidos en población general.22

la identificación y tratamiento precoces de comorbilidades y precipitantes de FA es fundamental para minimizar la incidencia de la arritmia.2,3,11


Además del manejo del riesgo CV, la prevención de la FA se basa en el control de otras en-fermedades CV que puedan precipitarla y en el manejo de precipitantes no cardiacos de la misma.3,11 En este sentido, en pacientes en riesgo de desarrollar FA, o en aquellos con ante-cedentes de FA paroxística, la prevención y el manejo precoz de potenciales desencadenantes de FA (infecciones, anemia, alteraciones en la función tiroidea, hipertensión, prevención de eventos tromboembólicos…) es fundamental.3,11

Evaluación cardiológica de pacientes con cáncer y tratamiento antitumoral asociado al desa-rrollo de FA.

Los pacientes que van a recibir terapia antitumoral que incluya fármacos que incrementan el riesgo de FA, requieren ser valorados cardiológicamente al inicio del tratamiento onco-he-matológico (Figura 1) y programar una monitorización durante el mismo. (Figura 2) Es im-portante destacar que la valoración cardiológica basal, si el paciente está estable hemodiná-micamente y asintomático, no debe nunca retrasar el inicio del tratamiento antitumoral.

FIGURA 1. EVALUACIÓN BASAL DEL PACIENTE CON CÁNCER QUE RECIBE TRATAMIENTO ANTITUMORAL CON RIESGO AUMENTADO DE FA

Edad Sexo IMC kg/m2 TA / mmHg

FRCV (HTA, DM, obesidad, sedentarismo aumentan el riesgo de FA)• Hipertensión ❒• Diabetes ❒• Tabaco ❒• Sedentarismo ❒• Cáncer previo ❒ • Tratamiento cardiotóxico previo ❒

Otros factores relacionados con el desarrollo de FA• Insuficiencia cardiaca ❒• Cardiopatía isquémica ❒• Prótesis cardiaca ❒ • Valvulopatía ≥ moderada ❒ • Arritmias previas ❒ • Marcapasos/DAI ❒• Patología tiroidea ❒• EPOC /SAOS ❒• Insuficiencia renal ❒• Alcoholismo ❒

Tratamiento actual **Revisar interacciones farmacológicas• Esquema terapéutico antitumoral:

• Tratamiento de soporte:

• Otros tratamientos:

Tratamiento actual **Revisar interacciones farmacológicas❒ ECG❒ Analítica. Función renal, iones, función tiroidea, perfil lipídico, Hb A1c, perfil hepático, NTproBNP❒ Ecocardiografía si:• > 65 años o ≥ 2 FRCV• Antecedentes de enfermedad cardiovascular o cáncer sin estudio ecocardiográfico en el último año


Manejo clínico de la fibrilación auricular en pacientes con tratamiento antitumoral activo

El paciente con cáncer activo y FA no valvular supone, en muchas ocasiones, un desafío te-rapéutico para el clínico, especialmente en la decisión de iniciar tratamiento anticoagulante o no. Este hecho, fundamentalmente, es debido a los condicionantes singulares que tienen los enfermos oncológicos. (Tabla 2)

FIGURA 2. PROTOCOLO DE MONITORIZACIÓN DEL PACIENTE CON CÁNCER QUE RECIBE TRATAMIENTO ANTITUMORAL CON RIESGO AUMENTADO DE FA.

El paciente con cáncer activo y FA no valvular supone un desafío terapéutico para el clínico, especialmente en la decisión de iniciar tratamiento anticoagulante o no

1. Educar a los pacientes: reconocer síntomas y optimizar estilo de vida

2. Optimizar control de factores de riesgo cardiovascular (FRCV)

Tensión arterial < 130/80 mmHg

Diabetes Hb A1c < 7%

Colesterol LDL < 100 mm/dl en RCV alto < 70 mm/dl en RCV muy alto

Ejercicio 150 min/semanales

3. ECG • Mensual en los primeros 6 meses y después anual • Si síntomas sugestivos de arritmias

4. Ecocardiograma: nueva FA o síntomas cardiovasculares


La Tabla 3 recoge las recomendaciones generales del paciente con FA no valvular y cáncer activo.

TABLA 3. RECOMENDACIONES GENERALES DE MANEJO DE FA EN EL PACIENTE CON CÁNCER

• Consulta de cardio-oncología precoz en pacientes que vayan a recibir fármacos cardiotóxicos o con antecedentes de cardiopatía.

• Promover estilos de vida cardiosaludables.

• Optimizar el control de los factores de riesgo cardiovascular.

• Optimizar el control de la cardiopatía conocida.

• Identificar y tratar precipitantes reversibles de FA.

• Revisar potenciales interacciones medicamentosas.

• ECG basal y en el seguimiento.

• Priorizar control de síntomas.

• Calcular CHA2DS2VASc score para decidir la necesidad de anticoagulación.

• Estimar el riesgo hemorrágico asociado mediante HASBLED score.

• Minimizar potenciales fuentes de sangrado y el uso concomitante de anticoagulación y antiagregación.

• Riesgo aumentado de hemorragias o eventos tromboembólicos.

• Tratamiento antitumoral con riesgo de interacciones farmacológicas y efectos secundarios cardiovasculares.

• La terapia antitumoral debe evitar interrumpirse innecesariamente.

• Comorbilidades (insuficiencia renal, insuficiencia hepática, disfunción tiroidea, …)

• Cambios dinámicos de la función renal o hepática.

• Ingesta dietética inconsistente (anorexia, nauras, vómitos).

• Hipoalbuminuria frecuente.

TABLA 2. CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE ONCOLÓGICO A CONSIDERAR ANTES DE DECIDIR EL TRATAMIENTO ADECUADO PARA UNA FA


El facultativo, teniendo en consideración todas las características individuales del enfermo y el tumor, (Tabla 4) debe responder a varias cuestiones:

• ¿Es preferible una estrategia de control de frecuencia o se opta por una estrategia de control del ritmo?

• ¿El paciente precisa tratamiento anticoagulante? ¿Qué fármaco anticoagulante es el más adecuado?

Control de frecuencia cardiaca versus control de ritmo

El objetivo fundamental del tratamiento de la FA en el enfermo oncológico que recibe tra-tamiento antitumoral debe ser mejorar la sintomatología asociada a la arritmia evitando las complicaciones secundarias a interacciones farmacológicas.2,3,11

Como en cualquier enfermo, si existe inestabilidad hemodinámica secundaria al inicio de la FA el tratamiento indicado es la cardioversión eléctrica urgente.11

En el caso de estabilidad hemodinámica, se tendrán en cuenta las características particu-lares del paciente para decidir una estrategia de control del ritmo o de control de frecuencia. (Figura 3) Como normal general, en el caso de FA desencadenada por los fármacos onco-lógicos, el control de la frecuencia es preferible al control del ritmo por la alta probabilidad de recurrencia durante el tratamiento activo. Además, se recomienda optar por esta opción (control de frecuencia) tras varias recurrencias arrítmicas a pesar del uso de varios fármacos antiarrítmicos (FAA), en pacientes con cardiopatía estructural y una aurícula izquierda muy dilatada, con una enfermedad oncológica avanzada o en situación paliativa. 2,3,9

TABLA 4. INFORMACIÓN NECESARIA PARA DECIDIR EL TRATAMIENTO DE LA FA ANTE UN PACIENTE CON CÁNCER.

¿Qué neoplasia tiene el paciente? • Localización tumoral. • Extensión: ¿metástasis? • Tratamiento antitumoral: ¿intención curativa o paliativa? • Esperanza de vida. • Situación funcional (ECOG).

¿Cuál es el riesgo tromboembólico del enfermo?

¿Qué riesgo hemorrágico tiene el paciente?

¿El enfermo está diagnosticado de alguna enfermedad cardiovascular previa?

¿Cuál es su situación hemodinámica? ¿Qué síntomas le está ocasionado la FA?

¿Qué esquema terapéutico antitumoral está recibiendo? ¿Cuáles son las potenciales interacciones tienen con los fármacos bloqueantes del nodo aurícu-lo-ventricular, con los antiarrítmicos y/o con los anticoagulantes?


Por otro lado, en el contexto de FA de reciente comienzo o en el caso de FA permanente con mal control de la respuesta ventricular media, a pesar del tratamiento frenador del nodo au-rículo-ventricular, es necesario descartar condiciones reversibles que puedan favorecer esta descompensación arrítmica, como infecciones, trastornos endocrinos o hidroelectrolíticos, síndrome anémico, etc. que, en el caso de existir, deberán corregirse para conseguir un con-trol arrítmico adecuado.11

Ablación de fibrilación auricular

En la actualidad la evidencia científica que disponemos sobre los resultados de la abla-ción de FA en el paciente con cáncer es escasa,23 sin embargo, este procedimiento debe ser considerado en enfermos muy sintomáticos a pesar de un correcto control de la frecuencia cardiaca, ante el fracaso de los fármacos antiarrítmicos o si el riesgo de interacciones farma-cológicas con la terapia antitumoral es inasumible.

En la actualidad la evidencia científica que disponemos sobre los resultados de la ablación de FA en el paciente con cáncer es escasa23

FIGURA 3. INFORMACIÓN NECESARIA PARA DECIDIR EL TRATAMIENTO DE LA FA ANTE UN PACIENTE CON CÁNCER.

• Inestabilidad hemodinámica → CVE urgente

• Síntomas relacionados con la FA a pesar de adecuado control de respuesta ventricular.

• FA secundaria a causas desencadenantes corregibles (infección, anemia, hipertiroidismo...)

• Pacientes jóvenes sin cardiopatía estructural una vez completado el tratamiento antitumoral

• Pacientes asintomáticos con respuesta ventricular bin controlada.

• Necesidad de mantener el tratamiento antitumoral que ha precipitado el desarrollo de FA.

• Neoplasia avanzada o en situación paliativa.

• Fragilidad.

• Recurrencia tras ≥ 2 fármacos antiarrítmicos.

• Recaída precoz tras CV y en tratamiento antiarrítmicos.

• Cardiopatía estructural que aumente el riesgo de FA (enfermedad valvular, insuficiencia cardiaca, dilatación severa de aurícula izquierda).

• Interacciones farmacológicas mayores del tratamiento antiarrítmicos y antitumoral.

Priorizar una estrategia de control de ritmo

Priorizar una estrategia de control de frecuencia


Valoración de riesgo tromboembólico y hemorrágico

En todo paciente con FA es preciso estimar la probabilidad a priori de eventos tromboem-bólicos y hemorrágicos con la finalidad de determinar la necesidad o no de anticoagulación a largo plazo y el riesgo de complicaciones asociadas a la misma.11

El cáncer se asocia a un estado de hipercoagulabilidad con un riesgo aumentado de trom-boembólicos venosos (entre cuatro a siete veces mayor comparado con pacientes sin cáncer) y arteriales.24,25 Las células tumorales pueden alterar la coagulación por diversos mecanis-mos (actividad pro-coagulante y pro-agregante, citoquinas proinflamatorias, interacción con células sanguíneas a través de moléculas de adhesión, etc.). Los pacientes con enfermedad metastásica o con determinadas neoplasias (entre los que se encuentran, las neoplasias de páncreas, pulmón u ovario) tienen un mayor riesgo trombótico comparado con los tumores localizados u los de otras localizaciones, respectivamente.26,27

Adicionalmente, algunos de los tratamientos quimioterápicos tienen un efecto protrombóti-co asociado (por ejemplo: 5-Fluoracilo, capecitabina, gemcitabina, cisplatino, inmunomodu-ladores como la lenalidomida, etc).2,24,28,29

Por otro lado, estos pacientes con cáncer activo tienen también un riesgo mayor de hemo-rragias:

• El propio cáncer es considerado un factor de riesgo de hemorragia no modificable, inclui-do en la escala HEMORR2HAGES30 y recogido en las últimas Guías europeas de manejo de la FA.11 Este incremento del riesgo de sangrado está relacionado con la invasión local del tumor, la angiogénesis tumoral, los efectos sistémicos del cáncer.31

• El uso de algunos fármacos antitumorales incrementa la probabilidad de eventos he-morrágicos.31 Además, estos pacientes con frecuencia precisan otras medicaciones que incrementan las probabilidad de hemorragia como es el caso de los antinflamatorios no esteroideos.31

• Los fármacos anticoagulantes y, más aún, sus potenciales interacciones farmacológi-cas32 con algunos de los fármacos antitumorales pueden incrementar significativamente el riesgo de sangrado en estos enfermos.

El riesgo hemorrágico y la repercusión de un sangrado varían en función del tipo de tumor y su localización. Las neoplasias de tracto digestivo y uroteliales tienen un riesgo de sangra-do mayor que hay que tener en consideración a la hora de elegir el fármaco anticoagulante. Además, la anticoagulación está contraindicada en pacientes con tumores intracraneales o coagulopatía grave.


FIGURA 4. PROTOCOLO TERAPÉUTICO DE ANTICOAGULACIÓN EN PACIENTE CON FIBRILACIÓN AURICULAR Y CÁNCER.

En la actualidad, para establecer el riesgo tromboembólico y hemorrágico de los pacientes oncológicos, los documentos de consenso recomiendan el uso de las escalas de estratifica-ción de riesgo CHA2DS2-VASc y HAS-BLED aunque es relevante reseñar que estas escalas no han sido validadas en pacientes con cáncer activo.2,28,33

En los enfermos con cáncer y CHA2DS²-VASc de bajo riesgo, el propio cáncer y el tratamiento antitumoral aumentan la probabilidad de fenómenos tromboembólicos comparado con pa-cientes no oncológicos.34 D´Souza et al analizan una cohorte danesa de 122.053 pacientes con FA de nuevo diagnóstico que no recibían tratamiento anticoagulante con un seguimiento de 2 años, la puntuación CHA2DS2-VASc se asoció significativamente con eventos tromboembóli-cos y hemorrágicos independientemente del proceso neoplásico.29 Sin embargo, en el grupo de pacientes con una puntuación CHA2DS2-VASc de 1 punto, aquellos sujetos con cáncer tu-vieron un mayor riesgo de tromboembolia en comparación con los pacientes no oncológicos (RR 1,6%; IC del 95%: 1,2-2,1, versus RR 4,1%; IC del 95%: 2,8-6,1, respectivamente).

En conclusión, en pacientes con FA no valvular la decisión de iniciar el tratamiento anti-coagulante debe basarse en la escala CHA2DS2-VASc con las consideraciones singulares del paciente con cáncer. Siempre y cuando no existan contraindicaciones absolutas, los pa-cientes con puntuaciones CHA2DS2-VASc superiores a 1 punto deben ser anticoagulados (2 puntos en el caso del sexo femenino).11 El riesgo aumentado de fenómenos tromboembólicos del paciente con cáncer implica individualizar la necesidad o no de anticoagulación incluso en pacientes de bajo riesgo según la escala CHA2DS2-VASc (0 punto en hombre y 1 punto en mujeres). (Figura 4)

• CHA2DS2-VASc HASBLED

• Priorizar la anticoagulación oral en tratamientos crónicos

• FA valvular (prótesis mecánica/EM reumática) HBPM periodo corto: intervenciones, intolerancia oral. Acenocumarol con control estricto INR en 3

• FA no valvular HBPM periodo corto: intervenciones, intolerancia oral. ACOD: seleccionar según comorbilidades e interacciones

CHA2DS2-VASc = 0 No anticoagular*

CHA2DS2-VASc = 1 Mujeres: no anticoagular* Varones: ACOD**†

CHA2DS2-VASc = ≥2 ACOD**†

* Individualizar en alto riesgo tromboembólico (ej: mieloma tratado con inmunomoduladores) y el riesgo hemorrágico del paciente por el cáncer y el esquema terapéutico antitumoral.

** Considerar suspender antiagregantes salvo pacientes de alto riesgo: síndrome coronario agudo-revascularización-ictus reciente

† Evaluar las posibles interacciones farmacológicas


Tratamiento anticoagulante

La anticoagulación del paciente con cáncer, en muchas ocasiones, se confiere como una decisión compleja por el mayor riesgo de hemorragia, las variaciones rápidas en la función renal y hepática, la mielotoxicidad y la posibilidad de interacciones con agentes quimiotera-péuticos a través de CYP2C9, CYP3A4 y/o la glicoproteína P. Malavasi et al.35 evidencian que la prescripción de anticoagulación en pacientes con FA y cáncer activo no es óptima: un 24% de los enfermos no reciben anticoagulantes y un 35% es tratado con HBPM a dosis profilácticas de enfermedad tromboembólica venosa. En este mismo registro la prescripción de anticoagu-lación no se asoció con un aumento de la mortalidad por otras causas, incluso en el subgrupo de pacientes con metástasis.

Es preciso individualizar la elección del tratamiento anticoagulante considerando:

1. Los riesgos tromboembólicos y hemorrágicos del paciente considerando el propio tumor (estadio, localización, etc…) y el tratamiento antitumoral.

2. El tratamiento onco-hematológico, sus potenciales interacciones32 y efectos secundarios (mielotoxicidad).

3. La situación funcional del paciente y el pronóstico del cáncer.

4. Cambios dinámicos de la función renal y hepática durante el tratamiento.

5. Farmacocinética del anticoagulante

3.a. Heparinas de bajo peso molecular

Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) demostraron su superioridad frente a los an-tagonistas de vitamina K (AVK) en la prevención de recurrencias en la enfermedad tromboem-bólica venosa en el paciente con cáncer.36 En la actualidad, no existe evidencia científica que avale su utilización en la prevención de los eventos tromboembólicos en el enfermo con cáncer que sufre FA. A pesar de este hecho y de otros inconvenientes (administración subcu-tánea, alto coste económico, molestias en el área de la inyección, riesgo de trombocitopenia inducida por heparina e, incluso, el rechazo del propio paciente que puede limitar la adheren-cia terapéutica), las HBPM son frecuentemente utilizadas en el enfermo onco-hematológico y, como ya ha sido previamente señalado, en un porcentaje relevante de enfermos a una dosis inadecuada.35


El uso de HBPM debe ser considerado en las siguientes situaciones.2,9,28

• Pacientes tratados con fármacos antineoplásicos con graves interacciones con AVK o ACOD.32

• Enfermos con graves dificultades para la administración del fármaco por vía oral.

Se debe recordar que en pacientes con insuficiencia renal, las HBPM precisan un ajuste de dosis que, idealmente, debe realizarse con la determinación de los niveles de anti-Xa.37

Se debe recordar que en pacientes con insuficiencia renal, las HBPM precisan un ajuste de dosis que, idealmente, debe realizarse con la determinación de los niveles de anti-Xa37

3.b. Antagonistas de la vitamina K38,39

En el paciente con cáncer activo, en la mayoría de las ocasiones, el uso de los antagonistas de la vitamina K (AVK) no es recomendable. Estos fármacos tienen una alta variabilidad interindividual en su efecto anticoagulante y precisan de un estrecho margen terapéutico que es complicado lo-grar en el paciente oncológico, obligando a una monitorización del INR constante.40 Además, las comorbilidades que afectan con frecuencia a estos enfermos (infecciones, cambios dinámicos de la función renal o hepática, malnutrición, diarreas, hipoalbuminemia, etc…) afectan a su farmacocinética y farmacodinámica.41 Otra de las limitaciones de los AVK es el riesgo elevado de interacciones farmacológicas (metabolización a través del citocromo P450-2C9) y alimen-tarias que dificultan la correcta anticoagulación del paciente, aumentado significativamente la probabilidad de sangrado o de eventos isquémicos.42,43

Como consecuencia de estas limitaciones, el uso de los AVK se restringe a pacientes con FA valvular en los que se pueda garantizar unos niveles de INR estables en rango terapéutico.

A pesar de todos los condicionantes negativos de los AVK, en el registro FANTASIIA,44 estudio observacional español multicéntrico que analizó las variables asociadas con la prescripción de ACOD, se observó que los pacientes con antecedentes de cáncer eran tratados con mayor frecuencia con AVK (OR: 0,46; IC del 95%: 0,25-0,85; p= 0,013).44


3.c. Anticoagulantes orales de acción directa

Los ACOD son los fármacos de elección en la FA no valvular en la población general11,32 y cada vez son más utilizados en la práctica clínica diaria en el paciente con cáncer al ser con-siderados una opción conveniente de anticoagulación segura y eficaz.45-47 La Tabla 5 recoge las ventajas más relevantes de los ACOD para su uso el paciente con un cáncer y tratamiento antitumoral activo.

En el caso de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), el pasado año se han publicado dos ensayos clínicos en pacientes con cáncer y ETEV que comparan los ACOD y la daltepa-rina (HOKUSAI-CANCER con edoxaban48 y D-SELECT con rivaroxaban49) con resultados muy positivos, en términos de eficacia y seguridad, para el uso de estos fármacos en el paciente oncológico con ETEV. Además, recientemente acaban de presentarse los resultados del ensa-yo clínico ADAM-VTE Trial.50 En este estudio, el tratamiento con apixaban se asoció significa-tivamente con una menor recurrencia trombótica y a menores tasas de sangrado, confirman-do la superioridad de los ACOD en el tratamiento de la ETEV del paciente oncológico. Como consecuencia de estos resultados, los más recientes documentos de consenso recomiendan el uso de ACOD como alternativa a la dalteparina en el tratamiento de ETEV en ausencia de interacciones o de alto riesgo hemorrágico.51-53

La evidencia científica que evalúa la eficacia y seguridad de los ACOD para la prevención del accidente cerebrovascular y/o la embolia sistémica en pacientes con cáncer y FA se obtiene de análisis post-hoc o estudios retrospectivos. Los ensayos clínicos pivotales de los ACOD excluyeron a los pacientes con alto riesgo de complicaciones hemorrágicas o con una espe-ranza de vida inferior a 1-3 años, descartando la mayoría de los pacientes con cáncer activo (sólo el 5% con neoplasia).54

TABLA 5. VENTAJAS DE LOS ACOD PARA SU USO EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO

Una farmacocinética más predecible con un rápido inicio de acción y vida media corta.

Administración oral.

La dosis fija que favorece la adherencia.

El menor número de interacciones con alimentos y fármacos comparados con los antago-nistas de la vitamina K32.

La no necesidad de análisis rutinarios para asegurar una anticoagulación correcta.

La disponibilidad de agentes de reversión efectivos (idarucizumab, andexanet alfa).59


El análisis post hoc del ARISTOTLE55 que analizó los 1.236 pacientes con historia de cán-cer incluidos, sólo el 12,7% con cáncer activo (n=76 con apixaban; n=81 con warfarina), no encontró diferencias significativas en la incidencia de eventos tromboembólicos o hemorrá-gicos mayores en enfermos con y sin cáncer. La eficacia y seguridad del apixaban frente a la warfarina se mantuvo independientemente de la existencia de neoplasia. Además, en el caso de cáncer activo, apixaban se asoció con un mayor beneficio en el objetivo compuesto (Ictus/ embolismo sistémico/ infarto agudo de miocardio/muerte).

Más relevante aún es el estudio de Fanola et al.56 publicado el pasado año, que analiza los 1.153 pacientes que, tras ser aleatorizados en el ENGAGE-AF, fueron diagnosticados de cáncer (n=395 con warfarina, n= 368 con edoxaban 30 mg y n=390 con edoxaban 60 mg). Los enfermos oncológicos presentaron un riesgo significativamente más elevado de fallecimiento y sangrado mayor pero no de ACV/ES. El tratamiento con edoxaban a dosis altas (60 mg/día) fue similar a la warfarina en la prevención de eventos embólicos, sin incrementar el riesgo de sangrado. El beneficio del edoxaban (60 mg/día) sobre la warfarina fue mayor en los pa-cientes con cáncer para el objetivo compuesto de ictus/ embolismo sistémico/ infarto agudo de miocardio con una reducción del riesgo del 46% comparado con warfarina. Además, no se observaron diferencias en la concentración del fármaco ni en la actividad del factor Xa en los enfermos con neoplasias comparada con aquellos sin cáncer.56

Por otro lado, cada vez se dispone de mayor información sobre el uso de los ACODs fuera de los ensayos clínicos.33,46,47,57 En estos estudios, la definición del “cáncer” usada no es homogé-nea: incluye neoplasias ya tratadas en el pasado o procesos oncológicos de nuevo diagnóstico, el periodo temporal para describir “cáncer activo” es variable y, en ocasiones, se desconoce si el paciente recibe tratamiento antitumoral en el momento del análisis o los fármacos que constituyen su esquema terapéutico antitumoral. A pesar de estas limitaciones, los resul-tados obtenidos en estos estudios apoyan la utilización de los ACODs como una alternativa eficaz y segura en el paciente con cáncer. A continuación se resumen los estudios más des-tacados de vida real:

1. Ording et al.47 analizaron la cohorte danesa (2010-2014) con 68199 enfermos con FA, 11.855 estaban diagnosticados de cáncer (antecedente de neoplasia en el pasado o nuevo diag-nóstico) y, de ellos, 1809 recibían ACODs. No encuentran diferencias significativas en efi-cacia y seguridad en relación a la presencia o ausencia del proceso neoplásico en el grupo de pacientes tratados con ACODs.

Los pacientes sometidos a ablación tienen una menor tasa de recidivas1,53–55


2. Estudio retrospectivo de Shah et al.33 que incluyó a más de 16.000 pacientes con FA y en tratamiento activo antitumoral. Los autores concluyen que los ACODs pueden ser al menos tan seguros y efectivos como la warfarina para la prevención del accidente cerebrovascular isquémico e incluso pueden tener un perfil de hemorragia más beneficioso, similar al que se encuentra en poblaciones no seleccionadas de pacientes anticoagulados con FA.

3. Russo et al.57 publican los resultados de un pequeña cohorte de 76 enfermos con FA y cáncer (33% en tratamiento antitumoral activo), tratados con diferentes ACODs (un 85% de ellos estaban previamente tratados con AVK). Tras un seguimiento medio de 1.000 días, ningún evento tromboembólico se registró con una incidencia media anual de hemorragia mayor del 1,4%.

4. Estudio retrospectivo en 2.568 pacientes coreanos con FA y cáncer recién diagnosticado mostró una incidencia significativamente menor de ACV/ES, hemorragia grave y muerte por todas las causas en pacientes que recibieron ACOD en comparación los pacientes que recibieron warfarina (p< 0,001 para todas las comparaciones, análisis propensity score).46

En conclusión, la evidencia científica disponible en la actualidad sugiere que el uso de los ACOD es una opción segura y eficaz en el paciente con cáncer.

Cierre percutáneo de la orejuela izquierda

En pacientes con cáncer, FA no valvular y esperanza de vida mayor de un año que tengan un riesgo tromboembólico elevado y contraindicación absoluta para recibir tratamiento anticoa-gulante, el cierre percutáneo de la orejuela izquierda debe ser considerado como alternativa terapéutica.

Paciente con trombocitopenia

La trombocitopenia, definida como recuento de plaquetas inferior a 100x109/L, es frecuente en los pacientes con cáncer y su presencia no disminuye el riesgo tromboembólico.58 La de-cisión de anticoagulación en este contexto es aún más compleja; no disponemos de evidencia científica de la anticoagulación en presencia de trombocitopenia puesto que los ensayos clíni-cos de los ACODs excluyeron a los pacientes con esta patología. En enfermos con indicación de anticoagulación según la escala CHA2DS2-VASc ≥1 y plaquetas superiores a 50x109/L, se podrá considerar a la HBPM, durante cortos periodos temporales, o, a los ACODs, si no exis-ten interacciones con el tratamiento antitumoral. En el caso de cifras plaquetarias inferiores a 50x109/L la decisión de anticoagulación deberá ser individualizada.


CONCLUSIONES

El manejo de la FA en el paciente onco-hematológico, principalmente en aquellos con tra-tamiento antitumoral activo requiere un abordaje multidisciplinar. Como normal general se recomienda una valoración en consultas de cardio-oncología en pacientes con FA previa al diagnóstico de cáncer para ajustar el tratamiento y revisar potenciales interacciones medica-mentosas y en pacientes que desarrollen FA.2,3

El manejo de la FA es similar al de la población no oncológica, evitando interrupciones del tratamiento antitumoral en pacientes estables.11 En todos los pacientes se recomienda poten-ciar el control de los factores de riesgo CV y un estilo de vida cardiosaludable para minimizar el riego de desarrollar FA y otras complicaciones. La decisión sobre diferentes estrategias de control de frecuencia cardiaca o ritmo debe basarse en el control de síntomas, considerando de forma individual las probabilidades de mantener el ritmo sinusal y otras comorbilidades. Optimizar la prevención de ictus y embolismo sistémico es una prioridad en pacientes con cáncer y FA. A pesar de que la evidencia sobre la mejor estrategia de anticoagulación en cán-cer activo es escasa (con los tres tipos de anticoagulantes), los ACOD se están posicionando como una opción segura y eficaz en pacientes con cáncer.


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