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EXPOSICION TOXICODINAMICA TOXICOCINETICA 

exposición partición potencia

* factores físicos * absorción * efecto de molécula

* factores químicos * distribución en el sitio de acción

* factores biológicos * metabolismo * categoría por

* excreción MODO /MECANISMO 

ruta de exposición de acción tóxica

forma química * diferencias en

temperatura sensibilidad intra- e

biodisponibilida inter- específica

EXTERNO INTERNO

Bioacumulación

Toxicidad

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eliminación

excreción

biotransformación acumulación

distribución

absorción

Exposición

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k eEliminaciónC2

C1Entrada

k 12

k 21

Modelo farmacocinético basado fisiológicamente

El tóxico puede

reaccionar tanto en la

caja 1 o la caja 2

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Tendencia teorica de los niveles de cobalto urinario antesy después de las jornadas de trabajo de una semana

Dosis - metabolismo / excreción

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Relación dosis-respuesta

correspondencia entre la cantidad detóxico y la magnitud del efecto

efecto o respuesta tóxica es un cambio orgánico

permanente que debe de poder ser medido en elcomponente bajo estudio y tener un valor de cerocuando la dosis es cero

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efecto respuesta o tóxica

cambio orgánico permanente que debe depoder ser medido en el componente bajo

estudio y tener un valor de cero cuando ladosis es cero

molecular, celular, órgano u organismo 

el efecto debe ser medible

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frecuencia de administración

respuesta tóxica se incrementa cuando:

•  la velocidad de absorción es más grandeque la velocidad de eliminación

• 

cuando el intervalo de dosificación esmenor que el tiempo requerido para unaeliminación completa

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Distribución de frecuencia típica

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Distribución de frecuencia típica

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Distribución de frecuencia típica

Varias dosis o concentraciones

Hyperreactive Hyporeactive

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Curva dosis-respuesta acumulativa tipo

sigmoidal

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curvas dosis-respuesta

la relación dosis-efectono es tan definida ydentro de una poblaciónse observa una

distribución derespuestas para cadadosis

no se mide la magnitudsino el porcentaje de lapoblación que presentauna determinadarespuesta para cada

dosis suministrada

HyporeactiveHyperreactive

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dos curvas dosis-respuesta

una curva que representa efectos tóxicos y otralos efectos letales

Las dos curvas son paralelas

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potencia vs eficacia

Potencia : rango dedosis dentro delcual una sustanciaproduce respuestascrecientes

Eficacia : medida

de la capacidadpara producir unefecto E max 

   %    R  e

  s  p  u  e  s   t  a

E: 1 = 2P : 1 > 2 > 3

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Curva dosis-respuesta acumulativa tipo

sigmoidal

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Dosis-respuesta

  % respuesta NED PROBIT

0.1 - 3 22.3 - 2 3

15.9 - 1 450.0 0 5

84.1 + 1 697.7 + 2 799.9 + 3 8

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Curva dosis-mortalidad

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Influencia de la pendiente de dosis-mortalidad

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Indice terapéutico : LD50/ED50

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Indice terapéutico : LD50/ED50

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curvas dosis benéfica - tóxica

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curvas dosis-respuesta teórica población humana

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curvas dosis-respuesta en estudios toxicológicos

control

m

 

t

u

d

e

e

o

 

e

s

o

--- -- - + ++ ++

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curvas dosis-respuesta en estudios toxicológicos

control

m

 

t

u

d

e

e

o

 

e

s

o

--- -- - + ++ ++

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curvas dosis-respuesta en estudios toxicológicos

LOAEL

NOEL

LOEL, NOAEL

Incremento en la

suceptibilidad de enfermedad

FEL

m

 

t

u

d

e

e

o

 

e

s

o

Variación biológica normal

Efecto biológico insignificante

control

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niveles de dosis que producen

E F L : Efecto franco

LOAEL : Efecto adverso más bajo observado

LOEL : Efecto más bajo observado

NOAEL : Efectos adversos no observados

NOEL : Efectos no observados

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Concepto en la distribución en la sensibilidad de lasespecies

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Critica a la relevancia en la distribución de especiessensibles

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curvas dosis-respuesta estudio toxicológico típicodosis y concentración de referencia

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curvas dosis-respuesta estudio toxicológico típicodosis y concentración de referencia

!  UFH  = Animal a humano

!  UFS  = Promedio a población sensible

!  UFL  = LOAEL a NOAEL

!  UFC  = Subcronico a cronico

!  MF = Calidad de los datos

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efectos dañinos asociados a compuestos

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dosis virtualmente segura

1 / 1,000,000

H th i t t d di i bilit i t l i fi ld d

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Hypothesis tested regarding variability in tolerance in field and

laboratory populations of Daphnia magna and its wider implications

for the Ecological Risk Assessment process

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dosis virtualmente segura

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umbral

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La mortalidad ha parado cuando la curva empieza a ser

asimptótica en el eje del tiempo

Umbral o LC50 incipiente 

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agente tóxico 

 

organismo 

 

exposición- ambiente 

Factores asociados a la toxicidad 

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Producción de ATP mitocondrial 

Metabolismo de calcio

 Síntesis de proteínas

 Regulación del ADN

 Glicólisis

 

Ciclo del ácido cítrico (Krebs)

Daño a caminos metabólicos

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Lesiones celulares reversibles

•  Pérdida de ATP que disminuye la actividad ATP-asa en la

membrana

•  Hinchazón celular aguda (pérdida del control de volumen)

• 

 Aumento de la velocidad de la glicólisis para compensar la pérdidade ATP

•  Desprendimiento de los ribosomas del retículo endoplásmico

rugoso

• 

Permeabilidad incrementada de lamembrana y disminución de la actividad

mitocondrial que resulta en el ampollamiento

de la superficie célular

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Lesiones celulares irreversibles

• 

Vacuolización severa de las mitocondrias

•  Daño masivo de la membrana celular•

  Crecimiento de los lisozomas

•  Entrada de calcio y activación de las proteasas y fosfatasas

• 

Pérdida continua de proteínas coenzimas y ARN•

  Eosinofilia que produce rompimiento de lisozomas

•  Picnosis (condensación nuclear con agregación decromatina)

•  Cariólisis (destrucción de cromatina)

• 

Cariorrexis (fragmentación nuclear)

•  Digestión enzimática del citoplasma y núcleo,

fuga de compuestos intracelulares y entrada demacromoléculas extracelulares

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Lesiones celulares