JOHANNA MOSQUERA

YERLY RIAÑO PRESENTADO A:CARLOS LOZANO

Los estudios de toxicidad constituyen hoy día una parte muy importante dentro del desarrollo de un nuevo fármaco y se extienden prácticamente a lo largo de todo el mismo.

INTRODUCCION

OBJETIVOEl objetivo de los mismos es "evaluar el riesgo o peligro potencial que un agente químico o físico puede ocasionar sobre la salud humana cuando es objeto de exposiciones agudas o crónicas"

TOXICIDADes una medida usada para medir el grado tóxico o venenoso de algunos elementos. La toxicidad puede referirse al efecto de esta sobre un organismo completo, como un ser humano, una bacteria o incluso una planta, o a una subestructura, como una «citotoxicidad».

• La primera de ellas se refiere al uso de animales de especies adecuadas para determinar los efectos adversos en condiciones controladas.

Las desventajas de estos estudios son dobles:

a veces es difícil extrapolar de los animales al hombre.

Es difícil extrapolar resultados a partir de las altas dosis necesarias en los animales para obtener algún efecto en comparación con las dosis mucho más bajas utilizadas en el hombre.

COMO SE LLEVA A CABO

La segunda vía se refiere a estudios epidemiológicos retrospectivos, que también tienen desventajas, sobre todo porque el efecto adverso ha tenido que ocurrir como consecuencia de la exposición, porque tiene que ser significativo para poder ser detectado en un número limitado de individuos y porque puede ser difícil establecer una clara prueba de causalidad

• Toxicidad aguda (por dos vías de administración y al menos en dos especies animales)

• Toxicidad subaguda (dos especies animales, vía de administración considerada en humanos, 2 a 4 semanas)

• Toxicidad subcrónica (dos especies animales, vía de administración considerada en humanos, 13 semanas, 1 semana de recuperación)

• Toxicocinética (una o dos especies. 2 a 4 semanas)

• Toxicidad crónica (dos especies animales, vía de administración considerada en humanos, entre 6 meses y 1 año, 4 semanas de recuperación)

CONCIDERACIONES FUNDAMENTALES

CONCIDERACIONES FUNDAMENTALES

• Carcinogénesis (dos especies animales -rata y ratón, vía de administración oral en el pienso, entre 18 meses y 2 años).•Teratogenia (dos especies animales -rata y conejo -, vía de administración considerada en humanos, administración del fármaco durante la gestación).•Fertilidad (una especie animal -rata-, machos y hembras, administración antes y después del apareamiento).•Toxicidad peri - y post-natal

CONSIDERACIONESGENERALES

• Solubilidad: muchos compuestos son tan insolubles que no pueden alcanzarse concentraciones tóxicas si se administran.

• La estabilidad química del fármaco en disolución o suspensión debe ser conocida ya que productos de degradación pueden interferir con los ensayos o ser confundidos con los metabolitos.

• Analítica: Deben conocerse métodos analíticos específicos y sensibles del producto y de sus productos de metabolización en fluidos y tejidos orgánicos.

EL FARMACO

• Adicionalmente, según el tipo de fármaco, pueden ser necesarios algunos test adicionales como son:

• - Toxicidad por inhalación (p. Ejemplo para un fármaco a administrar vía aerosol)

• - Irritación ocular• - Irritación dermal• - Irritación intravenosa, intraarterial o perivenosa• - Fototoxicidad, etc.

• - La farmacocinética de un agente poco soluble puede cambiar de forma dramática según el disolvente utilizado (polisorbatos, aceites vegetales, alcohol, etc.)

• - La absorción transdérmica de algunos fármacos (y por tanto su toxicidad o efectos adversos) depende en gran medida de la formulación empleada y del uso o no de sustancias que favorecen la absorción transcutánea

• - Puede haber interacciones metabólicas entre el vehículo y la sustancia.

EL VEHICULO

Las sustancias químicas incluyen tanto sustancias inorgánicas como orgánicas.

Hay generalmente tres tipos de entidades tóxicas; sustancias químicas, biológicas, y físicas.

SUSTANCIAS QUIMICAS

Puede ser más complicada para identificar la «dosis umbral», puesto que muchas toxinas se producen a causa de virus y bacterias las que se reproducen para desarrollar la infección.

TOXICIDAD BIOLÓGICA

Las entidades físicamente tóxicas incluyen cosas que por lo general no son pensadas como tal. Ejemplo: golpes, conmoción cerebral, sonidos y vibraciones, calor y frío, no radiación electromagnética no ionizada como la luz infrarroja y la luz visible, Radiación ionizante como los rayos X y rayos gamma, y la radiación de partículas como rayos alfa, rayos beta, y los rayos cósmicos.

TOXICIDAD RELATIVA

TOXICIDAD DE LA SUSTANCIA DOSIS TOXICA

Extrema 1 mg/kg o menos

Alta 1-50 mg/kg

Moderada 50 - 500 mg/kg

Leve 0.5 - 5 g/kg

Inocua > 5 g/kg

La toxicidad "aguda" señala los efectos de una o de varias dosis administradas en 24 horas, pudiendo aparecer sus efectos en pocas horas o días. La toxicidad "crónica" se refiere a los efectos producidos por una exposición prolongada (semanas a meses).

SUSTANCIA Dosis inocuao útil Dosis tóxica Dosis letal

Alcohol etílico Nivel hemático de etanol 0.05% 0,1% 0.5%

Monóxido de carbono % unido a hemoglobina < 10% 20-30% > 60%

SecobarbitalNivel hemático 0.1 mg/dl 0.7 mg/dl > 1 mg/dl

Aspirinatableta 500 mg

1 -2 tab.(0.5 - 1 g)

20 tab. (10 g)

68 tab.(34 g)

DOSIS INOCUA,TOXICA Y LETAL DE VARIAS SUSTANCIAS

Dependientes del tóxico

-Identidad química-Características físicas

-Vehículo-Formulación

Dependientes de la exposición

-Dosis-Vía de administración

-Frecuencia de la exposición-Tiempo de la exposición

Dependientes del animal

-Especie, raza, variedad-Edad, sexo

-Individualidad-Estado nutricional

-Gestación-Enfermedades concurrentes o anteriores

Dependientes del ambiente -Factores climáticos-Stress ambiental, defectuosa estabulación

Básicamente, estos estudios tienen características similares a los anteriores en cuanto al número de animales, número de dosis, observaciones, etc. Los estudios de toxicidad subcrónica suelen durar 3 meses, mientras que los de toxicidad crónica suelen durar 6 meses o un año, según el uso terapéutico que vaya a tener la sustancia.

•WEB-Site de la FDA:http://www.fda.gov/cder/guidance.htm•http://es.wikipedia.org/wiki/Toxicidad•http://www.ropana.cl/Toxivet/Toxicidad.htm