Mecanismos de Toxicidad

Mecanismos de ToxicidadMecanismos de Toxicidad

CONOCIMIENTO DE LA TOXICIDADCONOCIMIENTO DE LA TOXICIDAD

Niveles de profundidad:Niveles de profundidad:

•• ¿Qué ocurre?: efectos, patología¿Qué ocurre?: efectos, patología

•• ¿Cómo sucede?: fisiopatología¿Cómo sucede?: fisiopatología

•• ¿Por qué se produce?: mecanismos ¿Por qué se produce?: mecanismos (bioquímicos y (bioquímicos y

moleculares)moleculares)


Todos los procesos de acción tóxica pueden resumirse Todos los procesos de acción tóxica pueden resumirse en dos grupos principales, según consistan en:en dos grupos principales, según consistan en:

afectación de la integridad de la estructura celular alteración de la función celular. procesos inmunitarios (mixtos)


ACCION SOBREACCION SOBRE

Estructura Estructura

CelularCelular

FunciónFunción

CelularCelular

Destrucción Celular totalDestrucción Celular total

Alteración de la membrana CelularAlteración de la membrana CelularVascular, muscular, nerviosa, etc.Vascular, muscular, nerviosa, etc.

Alteración de los órganos subcelularesAlteración de los órganos subcelulares

Retículo endoplásmicoRetículo endoplásmico

MitocondriasMitocondrias

RibosomasRibosomas

LisosomasLisosomas

Cito esqueletoCito esqueleto

DNADNA


ACCION SOBREACCION SOBRE

Estructura Estructura

CelularCelular

FunciónFunción

CelularCelular

Mod. de Permeabilidad de las MembranasMod. de Permeabilidad de las Membranas

Modificación de la Actividad EnzimáticaModificación de la Actividad Enzimática

InhibiciónInhibiciónEstéreo isómerosEstéreo isómerosTiolprivos Hg, Pb, Cu, Ag, MnTiolprivos Hg, Pb, Cu, Ag, MnMetalprivos SHMetalprivos SH22, CNH, CO, CNH, COReacciónReacción

ActivaciónActivación

InducciónInducción

Modificación de la Reproducción CelularModificación de la Reproducción Celular

GenotoxicidadGenotoxicidadMutagenicidadMutagenicidadCarcinogenesisCarcinogenesisTeratogenesisTeratogenesis


Los efectos nocivos que se derivan de la unión de una sustancia Los efectos nocivos que se derivan de la unión de una sustancia química con las biomoléculas pueden ser de dos clases:química con las biomoléculas pueden ser de dos clases:

potencialmentepotencialmente reversibles, de carácter subletal, reversibles, de carácter subletal, generalmente de tipo funcional, egeneralmente de tipo funcional, e

irreversibles, frecuentemente letales para la célula, irreversibles, frecuentemente letales para la célula, que se expresan como modificaciones estructurales.que se expresan como modificaciones estructurales.

Los investigadores se afanan por encontrar los indicadores que marquen el Los investigadores se afanan por encontrar los indicadores que marquen el punto de no retorno, es decir, el momento en que se establece el daño punto de no retorno, es decir, el momento en que se establece el daño definitivo o se inician los pasos que decididamente conducen a la muerte de definitivo o se inician los pasos que decididamente conducen a la muerte de la célula o necrosis.la célula o necrosis.

Acción sobre la ESTRUCTURA Acción sobre la ESTRUCTURA CELULARCELULAR

1.1. Destrucción celular totalDestrucción celular total

2.2. Alteración de la membrana celular: Alteración de la membrana celular: vascular, nerviosa, etcvascular, nerviosa, etc

3.3. Alteración de los orgánulos Alteración de los orgánulos subcelulares:subcelulares:– a.a. Retículo endoplásmicoRetículo endoplásmico– b.b. MitocondriasMitocondrias– c.c. RibosomasRibosomas– d.d. Lisosomas Lisosomas


AFECTACION DE LA ESTRUCTURA CELULAR AFECTACION DE LA ESTRUCTURA CELULAR


la biotransformación de xenobióticos se pueden originar la biotransformación de xenobióticos se pueden originar dos tipos de metabolitos especialmente reactivos: dos tipos de metabolitos especialmente reactivos:

los agentes alquilantes o arilantes ylos agentes alquilantes o arilantes y

los radicales libreslos radicales libres

Ambos son capaces de:establecer enlaces covalentes con biomoléculas celulares yoriginar especies de oxígeno activo, formadoras de peróxidos a partir de lípidos celulares, principalmente fosfolípidos de membrana.Regulados por los niveles de glutatión (GSH) y otros proteintioles que, como agentes nucleofílicos pueden neutralizar a los radicales libres y, como compuestos oxidables, pueden reducir especies oxidantes, en tanto el organismo disponga de suficiente reserva de dichos tioles.


Muerte CelularMuerte Celular

Tradicionalmente, la muerte de la célula se ha Tradicionalmente, la muerte de la célula se ha denominado denominado necrosisnecrosis (del griego (del griego necronecro, muerte), muerte)

Oncosis

y

Apoptosis

procede del griego procede del griego onkosonkos, hinchazón., hinchazón.Se utiliza en sustitución del de necrosis, para Se utiliza en sustitución del de necrosis, para situaciones patológicas en que la principal situaciones patológicas en que la principal característica de la célula enferma es su característica de la célula enferma es su inflamación, seguido de formación de vesículas y inflamación, seguido de formación de vesículas y estallido estallido

se aplica a la muerte para el recambio celular fisiológico, que elimina las células dañadas, precancerosas o en número excesivo (como un antónimo de mitosis); pero se ha visto que la Apoptosis también puede inducirse por xenobióticos


Por definición, Apoptosis es la muerte celular por Por definición, Apoptosis es la muerte celular por un proceso activo, controlado genéticamente, que un proceso activo, controlado genéticamente, que elimina células no necesarias o dañadas. Se elimina células no necesarias o dañadas. Se origina por lesión o modificación del ADN nuclear, origina por lesión o modificación del ADN nuclear, la cual lleva a cambios en la estructura que la cual lleva a cambios en la estructura que conducen a la fragmentación celular sin respuesta conducen a la fragmentación celular sin respuesta inflamatoria. inflamatoria.

MUERTE CELULAR

NecrosisApoptosis

Necrosis secundari

a

APOPTOSIS

DIFERENTE DE LA NECROSISINDUCIBLE POR TOXICOS QUE ACTIVAN A:

*

"Muerte fisiológica (programada) celular"

*

TOPOISOMERASAENDONUCLEASA

CASPASAS, ETC

en griego: caída natural de los petalos de las flores

*

Apoptosis en Toxicologia

Ejemplo:

estrés oxidativo por dimetilnaftoquinona:

• concentraciones bajas (10 µM): proliferación

• medias (30 µM): apoptosis

• altas (100 µM): necrosis

Mitosis

Apoptosis

Señal 2

Señal 1

+ +

–Célula en

reposoCélula activada

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA (CDK)

CDK MITOSIS

XENOBIOTICOS

SEÑALES

PROLIFERACION

INHIBICION

TRANSFOR-MACION

APOPTOSIS

Apoptosis

Factores Antiapoptósic

os

Tóxico

Factores Proapoptósicos

Papel desequilibrador del tóxicoPapel desequilibrador del tóxico

Bcl p-53, Apf, FAS, Bax

RUPTURA DE MEMBRANAS

CITOESQUELETO

NECROSIS PEROXIDACIONTOXICACl4CQUINONASPEROXIDOSCISTAMINAFALOIDINAPARAQUAT

MUERTE CELULAR

DENOMINACION MECANISMOCAUSA AGENTES

APOPTOSIS ENDONUCLEASAGENETICA(NATURAL)

DIOXINASCORTICOIDEST-BUTILESTAÑO

GSH

ATP Ca++

APOPTOSIS NECROSISVARIABLE

DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS

Programación Genética

Sí No

Activo. Consume Energía

Disminuye.Condensación Núcleo

Se conserva.Aparecen Vesículas

Se conservan

Se agrega a Membrana

Fragmentación a Nucleosomas

Se forman

Origen

Especifidad Celular

Proceso

Tamaño Celular

Membrana Plasmática

Cromatina

Adn

Cuerpos Apoptósicos

Accidental

Pasivo

Aumenta: (Balonamiento)

Se desintegra

Se desintegran

Flocula

Roturas al Azar

No; Lisis Total

Orgánulos

NoReacción Inflamatoria Sí

Apoptosis visualizada mediante:

Hematoxilina eosina TUNEL

Fluorescencia Electroforesis en Gel enagarosa

Mecanismos de ToxicidadMecanismos de ToxicidadAlteraciones de la función CelularAlteraciones de la función Celular

Modificaciones de :Modificaciones de :

* Permeabilidad de la Membrana* Permeabilidad de la Membrana

* Actividad Enzimática:* Actividad Enzimática:

* Reproducción* Reproducción

A) afectarán a la entrada y salida de nutrientes, fármacos y excretas, también iones Na, K y Ca, responsables de los fenómenos de polarización y despolarización de la membrana y, en definitiva, de la transmisión eléctrica del impulso nervioso.B) Inhibición: esteroisomeria, tiolprivos: As, Hg, Pb, Cu, Ag, Mn que, al formar sulfuros muy estables con tioles, inactivan enzimas importantes en la respiración celular como las deshidrogenasas. Son los vulgarmente conocidos como metales pesados, metalprivas; inactivan a los citocromos respiratorios, a la superóxido dismutasa, la glutatión reductasa, protectoras de la peroxidación lipídica copulando los elementos metálicos indispensables para la función enzimática, como Mg, Mn, Fe, Cu, Se; son el SH2, CHN, CO.

Modificaciones de la reproducción.Modificaciones de la reproducción.

En la división celularEn la división celular: (Mitosis): (Mitosis) impedimento en formación de huso acromático; impedimento en formación de huso acromático; :. Corte en la distribución de cromátidas. :. Corte en la distribución de cromátidas. (colchicina),(colchicina),

En el material genéticoEn el material genético (ác. nucleicos): (ác. nucleicos):

alteraciones transmisibles, si se afecta ADN, en cél. alteraciones transmisibles, si se afecta ADN, en cél. germinales ( mutagénesis, teratogénesis).germinales ( mutagénesis, teratogénesis).

alteraciones no transmisibles si se afecta el ADN, en cél. alteraciones no transmisibles si se afecta el ADN, en cél. somáticas (cancerogénesis), el ARN o la transcripción en la somáticas (cancerogénesis), el ARN o la transcripción en la síntesis de proteínas (cancerogénesis, otras).síntesis de proteínas (cancerogénesis, otras).

Clases de mecanismos de toxicidad según su Clases de mecanismos de toxicidad según su ESPECIFICIDAD o la actuación sobre receptores:ESPECIFICIDAD o la actuación sobre receptores:

ClaseClase Mediación Mediación Acción Acción

AA Por receptoresPor receptores específica específica

BB No-receptoresNo-receptores especifica/ especifica/ inespecífica inespecífica

C Reacciones inmunitarias C Reacciones inmunitarias (si/no R) específica / inespecífica(si/no R) específica / inespecífica

PPAR Receptor nuclear de esteroidesactivados por PP

=PP= Proliferadores de peroxisomas

ep= Mecanismo epigenético

PROMOCIÓNTUMORES

ProliferaciónPeroxisomas

ProliferaciónHepatocitos

Genesreguladorescrecimiento

Genesmetaboliz.

lípidos

PP PPARep

CÁNCERHEPÁTICO

Proliferación de peroxisomas hepáticos

No Mediado por receptores:No Mediado por receptores:

Acciones específicas basadas en:Acciones específicas basadas en: Interacción con moléculas pequeñas e iones con formación Interacción con moléculas pequeñas e iones con formación

de quelatos. de quelatos. Reemplazo o sustitución de constituyentes celulares por Reemplazo o sustitución de constituyentes celulares por

xenobióticosxenobióticos Suplantación de metabolitos por antimetabolítos.Suplantación de metabolitos por antimetabolítos.

Acciones inespecíficas:Acciones inespecíficas: Cambios en permeabilidad de la membrana.Cambios en permeabilidad de la membrana. Alteraciones irreversibles ( causticación)Alteraciones irreversibles ( causticación)

MECANISMOS LESIVOS IRREVERSIBLESMECANISMOS LESIVOS IRREVERSIBLES

1.- CAUSTICACION1.- CAUSTICACION

2.- ALQUILACION.ARILACION2.- ALQUILACION.ARILACION REACTIVOS ELECTROFILICOS REACTIVOS ELECTROFILICOS ESTRES OXIDATIVO ESTRES OXIDATIVO

2.1.- REACCIONES RADICALARIAS2.1.- REACCIONES RADICALARIAS

2.2.- REACCIONES CON ESPECIES DE OXIGENO ACTIVO2.2.- REACCIONES CON ESPECIES DE OXIGENO ACTIVO2.3.- REACTIVOS DE OXIDO NITRICO2.3.- REACTIVOS DE OXIDO NITRICO2.4.- TIOLES REACTIVOS2.4.- TIOLES REACTIVOS

3.- ALTERACION DE LA HOMEOSTASIS DEL Ca3.- ALTERACION DE LA HOMEOSTASIS DEL Ca

La causticación supone una desorganización de La causticación supone una desorganización de los componentes tisulares. Es una quemadura los componentes tisulares. Es una quemadura química, diferente de la térmica, producida en el química, diferente de la térmica, producida en el lugar de contacto del tóxico con el tejido lugar de contacto del tóxico con el tejido orgánico, tanto en piel, mucosas externas y en orgánico, tanto en piel, mucosas externas y en vías digestivas y respiratorias, así como en vías digestivas y respiratorias, así como en riñón, médula espinal, nervio óptico, etc., donde riñón, médula espinal, nervio óptico, etc., donde llegan o se concentran determinados llegan o se concentran determinados xenobióticos o se originan metabolitos para los xenobióticos o se originan metabolitos para los que resultan especialmente sensibles los tejidos que resultan especialmente sensibles los tejidos locales (fenol, formol, tricloroacético, etc.).locales (fenol, formol, tricloroacético, etc.).

Los agentes cáusticos (alcalinos) y los Los agentes cáusticos (alcalinos) y los corrosivos (ácidos) son sustancias de pH corrosivos (ácidos) son sustancias de pH distante del fisiológico, o bien oxidantes o distante del fisiológico, o bien oxidantes o deshidratantes, disoluciones de algunos deshidratantes, disoluciones de algunos cationes orgánicos o inorgánicos, aniones cationes orgánicos o inorgánicos, aniones aromáticos (como el ácido salicílico), aromáticos (como el ácido salicílico), detergentes catiónicos, etc., que destruyen o al detergentes catiónicos, etc., que destruyen o al menos desorganizan la arquitectura celular al menos desorganizan la arquitectura celular al desnaturalizar las proteínasdesnaturalizar las proteínas

De las cuatro clases de estructuras que De las cuatro clases de estructuras que configuran las proteínas, la estructura configuran las proteínas, la estructura primaria, es decir, la constituida por la primaria, es decir, la constituida por la secuencia lineal de los aminoácidos, unidos secuencia lineal de los aminoácidos, unidos mediante enlaces covalentes, es la más mediante enlaces covalentes, es la más resistente. Pero las estructuras secundaria, resistente. Pero las estructuras secundaria, terciaria y cuaternaria, mantenidas por enlaces terciaria y cuaternaria, mantenidas por enlaces mucho más débiles, como los puentes de mucho más débiles, como los puentes de hidrógeno o de disulfuro y fuerzas de Van der hidrógeno o de disulfuro y fuerzas de Van der Waals, respectivamente, son más fácilmente Waals, respectivamente, son más fácilmente atacadas atacadas

La muerte celular por cáusticos La muerte celular por cáusticos alcalinos se denomina necrosis alcalinos se denomina necrosis colicuativa, pues va acompañada de colicuativa, pues va acompañada de reblandecimiento y licuefacciónreblandecimiento y licuefacción (tumefacción y colicuación) del tejido, (tumefacción y colicuación) del tejido, mientras que los ácidos producen mientras que los ácidos producen coagulación, endurecimiento o fijación.coagulación, endurecimiento o fijación.

En general, la unión de un fármaco con sus receptores En general, la unión de un fármaco con sus receptores es altamente reversible, lo que favorece la caducidad de es altamente reversible, lo que favorece la caducidad de la acción y la intervención de los antagonistas. Ello la acción y la intervención de los antagonistas. Ello indica que las fuerzas de unión xenobiótico-receptor son indica que las fuerzas de unión xenobiótico-receptor son bastante débiles, del tipo de puentes de hidrógeno, bastante débiles, del tipo de puentes de hidrógeno, dipolo-dipolo o interacciones de dispersión (de Van der dipolo-dipolo o interacciones de dispersión (de Van der Waals). En algunos casos se ha mostrado un Waals). En algunos casos se ha mostrado un mecanismo de transferencia de carga, mediante la mecanismo de transferencia de carga, mediante la cesión parcial de un electrón por parte de un xenobiótico cesión parcial de un electrón por parte de un xenobiótico a la biomolécula. De esta manera se altera la actividad a la biomolécula. De esta manera se altera la actividad biológica de la misma o se modifica el comportamiento biológica de la misma o se modifica el comportamiento químico de las moléculas implicadas químico de las moléculas implicadas

Pero las modificaciones más importantes de los receptores se producen cuando el xenobíótico establece con ellos uniones químicas mediante enlaces covalentes. Entonces, ésta adquiere un carácter generalmente irreversible; supone todos aquellos casos en los que las biomoléculas experimentan reacciones de alquilación o arilación, según que el reactivo sea lineal o cíclico, muy frecuentes en procesos tóxicos en los que homólogos naturales son sustituidos por xenobióticos que se fijan fuertemente.

Los reactivos alquilantes son capaces de actuar sobre Los reactivos alquilantes son capaces de actuar sobre cualquiera de los componentes químicos celulares. Así, cualquiera de los componentes químicos celulares. Así, establecen enlaces covalentes con los aminoácidos establecen enlaces covalentes con los aminoácidos proteicos, del hem (sobre la lisina) y sobre las bases de proteicos, del hem (sobre la lisina) y sobre las bases de los ácidos nucleicos (ADN y ARN) con los que forman los ácidos nucleicos (ADN y ARN) con los que forman aductos, y sobre los componentes del esqueleto celular aductos, y sobre los componentes del esqueleto celular (miofibrillas). Al incidir sobre los lípidos de la membrana (miofibrillas). Al incidir sobre los lípidos de la membrana (fosfatidilcolina), especialmente a través de reacciones (fosfatidilcolina), especialmente a través de reacciones radicalarias de peroxidación, se forman óxidos y radicalarias de peroxidación, se forman óxidos y peróxidos de los ácidos grasos insaturados (sobre todo peróxidos de los ácidos grasos insaturados (sobre todo de los poliinsaturados, PUFA), con liberación de de los poliinsaturados, PUFA), con liberación de alcanos, alquenos, hidroxialdehídos, productos de alcanos, alquenos, hidroxialdehídos, productos de polimerización, etc.polimerización, etc.

Consecuencias de la biotransformaciónConsecuencias de la biotransformación

cc Tóxico Interacción física o químicaCon sustancias endógenas

biotransformación S. Q. s no tóxicas

Radicales libres S.Q.s electrofílicas

Unión covalente nucleofilos

Oxidación biomoléculas

• Degradación• Reacción con moléculas

no esenciales

INICIACIÓN COMÚN DE EFECTO TÓXICO

ESPECIESOXIDANTES

Clasificación de los METABOLITOS Clasificación de los METABOLITOS REACTIVOS según su periodo de vidaREACTIVOS según su periodo de vida

1.1. de vida ultracorta: reaccionan con la propia de vida ultracorta: reaccionan con la propia enzima "suicidio enzimático"enzima "suicidio enzimático"

2.2. de vida corta: reaccionan con otros de vida corta: reaccionan con otros constituyentes de la célulaconstituyentes de la célula

3.3. de vida larga: pueden alcanzar la vía sistémica de vida larga: pueden alcanzar la vía sistémica y actuar sobre otros tejidosy actuar sobre otros tejidos

Metabolitos Reactivos: ElectrofílicosMetabolitos Reactivos: Electrofílicos

1.1. Radicales libres: (+/–)Radicales libres: (+/–)– un electrón desapareado. un electrón desapareado. – Ej: triclorometilo (metabolito del CClEj: triclorometilo (metabolito del CCl44), paraquat), paraquat

2.2. Ion carbonio (+)Ion carbonio (+)– Déficit de 2 electronesDéficit de 2 electrones– Ej: nitrosaminas, acetamidofluorenoEj: nitrosaminas, acetamidofluoreno3.3. Carbeno (neutro)Carbeno (neutro)– Un Carbono divalente con 2 electrones desapareadosUn Carbono divalente con 2 electrones desapareados– Ej: monóxido de carbono, isocianuros R-N=CEj: monóxido de carbono, isocianuros R-N=C4. 4. S atomicoS atomico similar carbeno similar carbeno se forma por acción de las MFO, reacciona se forma por acción de las MFO, reacciona

con las proteínas inmediatas, sobre tioles formando disulfuros RSSH, con las proteínas inmediatas, sobre tioles formando disulfuros RSSH, y eliminándose como tiocianato .y eliminándose como tiocianato .

5.- 5.- Por oxidación de Por oxidación de tioles (R-SH), tioamidas (RS-NH2), tioureas (NH2-tioles (R-SH), tioamidas (RS-NH2), tioureas (NH2-SC-NH2),SC-NH2), etc., se forman sulfinos, sulfenos, ácidos iminosulfínicos e etc., se forman sulfinos, sulfenos, ácidos iminosulfínicos e iminosulfénicos, etc., también electrofílicos, más reactivos cuanto más iminosulfénicos, etc., también electrofílicos, más reactivos cuanto más oxidados sean; originan aductos con los aminoácidos y las bases de oxidados sean; originan aductos con los aminoácidos y las bases de ácidos nucleicos ácidos nucleicos

Radicales libres

Lípidos

Proteínas

Ácidos nucléicos

•Lipoperoxidación

•Rotura de las membranas biológicas

•Pérdida o modificación de la f unción biológica

•Oxidación de bases nitrogenadas

•Mutagénesis

Formas de Oxígeno activado

Radicales libres interés toxicológicoRadicales libres interés toxicológico

1.1. Extraordinaria reactividadExtraordinaria reactividad, que les , que les permite establecer uniones covalentes permite establecer uniones covalentes (alquilaciones o arilaciones) muy (alquilaciones o arilaciones) muy persistentes con moléculas biológicas persistentes con moléculas biológicas nucleofílicas, de donde se derivan nucleofílicas, de donde se derivan trastornos funcionales y lesiones trastornos funcionales y lesiones celulares.celulares.2.2. Gran poder oxidanteGran poder oxidante sobre todo tipo sobre todo tipo de biomoléculas.de biomoléculas.

Fe++, Cu++

1O2

2O2

Catalasa

SOD

HO¯ + HO•

H2O2 + O2

P• P

O•̄2

Fe++

+

R. Haber-Weis

R. Fenton

2

Formas de Superóxido dismutasaFormas de Superóxido dismutasa

** REACCIÓN DE FENTON:

** REACCIÓN DE HABER-WEIS:

O2 + H2O2.- OH + OH +O2

. -

Conjunta:

.-Fe3+ + O2 Fe2+ + O2

Sigue:

H2O2 + Fe2+ OH + OH + Fe3+.CatalasaCu

-

El proceso fisiopatológico se puede desarrollar por los siguientes El proceso fisiopatológico se puede desarrollar por los siguientes mecanismos:mecanismos:1.1. El radical libre del producto primitivo puede alquilar El radical libre del producto primitivo puede alquilar diferentes componentes tisulares (membranas celulares, retículo diferentes componentes tisulares (membranas celulares, retículo endoplásmico, enzimas, etc.), produciendo necrosis o déficit endoplásmico, enzimas, etc.), produciendo necrosis o déficit metabólico o de defensa, o trastornos en la reproducción celular metabólico o de defensa, o trastornos en la reproducción celular (cáncer) por alteración de los ácidos nucleicos.(cáncer) por alteración de los ácidos nucleicos.2.2. Las formas de "oxígeno activado" actúan preferentemente Las formas de "oxígeno activado" actúan preferentemente oxidando fuertemente los lípidos celularesoxidando fuertemente los lípidos celulares

(especialmete los lípidos insaturados) y también los compuestos (especialmete los lípidos insaturados) y también los compuestos con grupos SH (glutatión, etc.), iniciando lo que se conoce como con grupos SH (glutatión, etc.), iniciando lo que se conoce como estrés oxidativoestrés oxidativo, que da lugar a procesos inflamatorios y , que da lugar a procesos inflamatorios y citotóxicos. Precisamente, los fagocitos activados, en su función citotóxicos. Precisamente, los fagocitos activados, en su función bactericida, liberan O2bactericida, liberan O2··, y H2O2., y H2O2.

Destino de los hidroperóxidos lipídicos

VIT E

MALONILDIALDEHIDO

Glutation (GSH)

con comp. ELECTROFILICOScon comp. ELECTROFILICOS

MERCAPTURICOSMERCAPTURICOS(Orina)(Orina)

(GSH GSSG)(GSH GSSG)

Funciones del Funciones del GlutationGlutation

A:A:

B:

REDUCCION OXIDACIONREDUCCION OXIDACION

CONJUGACIONCONJUGACION

Metabolismo Metabolismo del paracetamoldel paracetamol

Acciones fisiopatológicas por Acciones fisiopatológicas por radicales libresradicales libres

1. Alquilación de elementos 1. Alquilación de elementos nucleofílicos: nucleofílicos: – NecrosisNecrosis– Déficit metabólico o de defensaDéficit metabólico o de defensa– CáncerCáncer

2.2. Peroxidación lipídica en Peroxidación lipídica en cadenacadena

3. Oxidación de GSH y 3. Oxidación de GSH y proteíntioles. proteíntioles.

Estrés Estrés

OxidativoOxidativo

Estrés oxidativo:Estrés oxidativo:Oxigeno activado

SOD, catalasaGlutatiónperoxidasaG – 6 - PDH

Fe , Cu Quelantes

antioxidantes

Lesión ADN

Peroxidación lipídica

Oxidación de Tioles y proteínas

< ATP y NADPH

Lesión de membrana/ > Ca 2+

Activación enzimática

NECROSIS

Alquilación / Arilación

Q.F. CLG – Curso de Toxicologia Q.F. CLG – Curso de Toxicologia 20042004

O2e –

Muerte celular


Uniones covalentes a moléculas biológicas

Activación de enzimas calcio-dependientes

Cl3COO•Cl4C radicalCl3C•

MFO, CYP


ETANOL Y RADICALES LIBRESETANOL Y RADICALES LIBRES

+ factor quimiotáctico Leucocitos PMN

CH3 - CH2OHCYP-450 II E1 OXIDASAS

1-hidroxietilo

O2•

H2O2 OHCH3 -•CH

Peroxidación LipídicaAductos

8-(1-hidroxietil)guanina 8-(2-hidroxietil)guanina

•Hígado

•Mucosa gástrica • Corazón

•Cerebro

•Testículos

De:

En: •Membranas

•Retículo endoplásmico

•Núcleo


RESUMEN MECANISMOS RADICALARIOS

Radicales Alquilantes que no alteran el GSH

ProducenUniones covalentes Peroxidación lipídica

Tóxicos:CCl4BromoformoCl vinilo Halotano

Metabolitos No-Alquilantes sino Oxidantes (ciclos Redox)

Producen Peroxidación lipídica

Tóxicos:NitrofurantoinaNaftoquinonasParaquatBleomicina

ProducenUniones covalentes


Eliminación de Ac Mercaptúrico

Tóxicos: Alil alcohol P-acetamolCinamaldehidoDietilmaleato

Radicales Alquilantes que consumen GSH

Selectividad celular de los Selectividad celular de los radicales libresradicales libres

DianaDiana TóxicosTóxicosHepatocito CClHepatocito CCl44

Neumocito ParaquatNeumocito Paraquat

Cél. endoteliales vasc Alcaloides de Cél. endoteliales vasc Alcaloides de

pirrolizidinapirrolizidina

Células bronquiolares CCl4, bromobencenoCélulas bronquiolares CCl4, bromobenceno

Compuestos furánicosCompuestos furánicos

(4-ipomeanol, etc.)(4-ipomeanol, etc.)

R-S.OHR-S.O2HR-S.O3HR=C=S=O(R)2.SO(R)2.SO2

Acidos SulfénicosAcidos SulfínicosAcidos SulfónicosSulfenosSulfóxidosSulfonas

TIOLES REACTIVOSTIOLES REACTIVOS

I:) POR OXIDACION DE TIOALCOHOLESPOR OXIDACION DE TIOALCOHOLES((MercaptanosMercaptanos): R): R--SHSH

SE FORMAN:SE FORMAN:

R-Xhidrocarburohalogenado

GSHGlutatión GS-R+

Cys-S-R

Glutamiltransferasa

Gliciltransferasa

ß-liasa

H-S-Rmuy electrofílico

ADUCTOSNECROSIS

TIOLES REACTIVOSTIOLES REACTIVOS

II:)II:) POR TRANSTIOLACION:POR TRANSTIOLACION:

Glu

Gly

Reacciones por óxido nítrico

Donadores Enzimas Acciones

Nitratos

Arginina

NOS

Activación

Calmodulina

NO

NO NO+.

O -2

ONOO -

NO NO.2 +2

Peroxidación de:

• Lípidos

• tioles

• inh. Enzimática

•Alt. transp. elec.

peroxinitrito

3. Alteración de la homeostasis del calcio3. Alteración de la homeostasis del calcio

Actualmente se considera que la alteración de las proteínas que regulan el calcio intracelular es el eslabón entre los mecanismos alquilantes o los oxidantes con la muerte celular.

Se acepta que la concentración de calcio en el citosol regula diversas funciones celulares; a su vez esta concentración, que es extraordinariamente más baja que la del plasma, es regulada por tres mecanismos:

entrada y salida de iones calcio (Ca++) en la célula a través de la entrada y salida de iones calcio (Ca++) en la célula a través de la membrana plasmática, con intervención de la bomba de calcio;membrana plasmática, con intervención de la bomba de calcio;

captación de Ca++ por el retículo endoplásmico, ycaptación de Ca++ por el retículo endoplásmico, y

captación por las mitocondrias.captación por las mitocondrias.

ConsecuenciasConsecuencias

La peroxidación de lípidos de la membrana o la lesión de las bombas de La peroxidación de lípidos de la membrana o la lesión de las bombas de Ca++ en membrana, mitocondria o retículo, puede elevar Ca++ en membrana, mitocondria o retículo, puede elevar considerablemente los niveles de Ca++ intracelulares, por mayor entrada a considerablemente los niveles de Ca++ intracelulares, por mayor entrada a la célula o por salida al citosol desde las vesículas del retículo la célula o por salida al citosol desde las vesículas del retículo endoplásmico, o bien por insuficiencia de la bomba de Ca++ a causa de endoplásmico, o bien por insuficiencia de la bomba de Ca++ a causa de déficit de ATP por lesión mitocondrial.déficit de ATP por lesión mitocondrial.

En esta situación, el Ca++ citosólico activa a distintas enzimas proteasas y En esta situación, el Ca++ citosólico activa a distintas enzimas proteasas y fosfolipasas que participan directamente en la muerte celular.fosfolipasas que participan directamente en la muerte celular.

Alteración de homeostasis del calcioAlteración de homeostasis del calcio

cc regulación

a.- entrada y salida bomba de calcio.b.- captación por retículo endoplásmico.c.- captación por mitocondrias.

Exceso activa Lesión

* Proteasas

* FosfolipasasFosfolipasa A2 Fosfolípidos( membrana)

Lisofosfolípidos

citotóxicos

Endonucleasas ADNCalpaínas citoesqueletoCalmodulina citoesqueleto ( microtúbulos)

proteinquinasa

fosforilasa glucógeno

1.1. Entre las proteasas activables por el calcio destacaremos la endonucleasa, Entre las proteasas activables por el calcio destacaremos la endonucleasa, que fragmenta al ADN, lo que conduce a la muerte celular, y las caspasas, que fragmenta al ADN, lo que conduce a la muerte celular, y las caspasas, cuya activación produce daños en el citoesqueleto, por disociación de los cuya activación produce daños en el citoesqueleto, por disociación de los microfilamentos de actina.microfilamentos de actina.

2.2. También se estimula la calmodulina, proteína presente en células animales También se estimula la calmodulina, proteína presente en células animales y vegetales, que cuando se une a cuatro iones de calcio por cada y vegetales, que cuando se une a cuatro iones de calcio por cada molécula, modifica su conformación y activa, a su vez, a otra enzima, la molécula, modifica su conformación y activa, a su vez, a otra enzima, la proteinquinasa, que fosforila a la fosforilasa, que participa en la proteinquinasa, que fosforila a la fosforilasa, que participa en la degradación del glucógeno; la calmodulina también afecta al citoesqueleto degradación del glucógeno; la calmodulina también afecta al citoesqueleto (microtúbulos) y a la división celular.(microtúbulos) y a la división celular.

3.3. Por otra parte, entre las fosfolipasas activables por Ca++ está la Por otra parte, entre las fosfolipasas activables por Ca++ está la fosfolipasa A2 (PLA2) que acelera la hidrólisis de los fosfolípidos de fosfolipasa A2 (PLA2) que acelera la hidrólisis de los fosfolípidos de membrana, con liberación de ácidos grasos y lisofosfolípidos, que a su vez membrana, con liberación de ácidos grasos y lisofosfolípidos, que a su vez son citotóxicos.son citotóxicos.


•

• •

••

• •

•

Calmodulina

••••

Ca2+

+

Enzima inactiva

Enzima activada

A través de estas acciones, aparecen vesículas que, o se separan de ella o se A través de estas acciones, aparecen vesículas que, o se separan de ella o se rompen o se fusionan entre sí, lo que conduce a la ruptura de la rompen o se fusionan entre sí, lo que conduce a la ruptura de la membranamembrana ; a su vez, la disminución del potencial de membrana ; a su vez, la disminución del potencial de membrana mitocondrial se traduce en un déficit de ATP, lo que da lugar a mitocondrial se traduce en un déficit de ATP, lo que da lugar a acumulación de ácido láctico, y descenso del pH citosólico.acumulación de ácido láctico, y descenso del pH citosólico.

Con todo ello se llega a disrupción de la membrana plasmática y del Con todo ello se llega a disrupción de la membrana plasmática y del citoesqueleto, con disolución de la actina y dispersión de los microtúbulos, citoesqueleto, con disolución de la actina y dispersión de los microtúbulos, más una disminución del pH intracelular, por acumulación de ácido láctico más una disminución del pH intracelular, por acumulación de ácido láctico consecuente a la lesión mitocondrial, desacople de la fosforilación consecuente a la lesión mitocondrial, desacople de la fosforilación oxidativa y déficit de ATP.oxidativa y déficit de ATP.

CALIMICINACALIMICINA

Inhibición Ca++ - ATPasa Inhibición

Ca++ - ATPasa

GSH Depleció

n

GSH Depleció

n

Protein-tiol

depleción

Protein-tiol

depleción

Otras inactivaciones enzimáticas

Otras inactivaciones enzimáticas

CICLO REDOXCICLO REDOX

Alteraciones

citoesqueleto

Alteraciones

citoesqueleto

Activación de:

Activación de:

Calmodulina Proteasas Fosfolipasa A2

Ca++

NADP+

Oxidación NADPH

MitocondriaMitocondria

Ca++

ATP ADP

Ca++ - ATPasa

Retículo endoplásmico

Ca++

( 10-7 M)

TÓXICO: ESTRÉS OXIDATIVO Ca++

TÓXICO: ESTRÉS OXIDATIVO Ca++

TÓXICOTÓXICO

Ca++

Mecanismos inmunotóxicosMecanismos inmunotóxicos

Sistema inmunitarioSistema inmunitario– Elementos: Elementos:

Organos:Organos:– Médula óseaMédula ósea– TimoTimo– BazoBazo

Células: linfocitosCélulas: linfocitos

Agentes:Agentes:– Inmunoglobulinas: anticuerposInmunoglobulinas: anticuerpos– Mediadores químicos: linfocinas…Mediadores químicos: linfocinas…

Vasos y ganglios linfáticosVasos y ganglios linfáticos

Procesos InmunitariosProcesos Inmunitarios

En los últimos años se ha desarrollado vigorosamente la llamada En los últimos años se ha desarrollado vigorosamente la llamada inmunotoxicología, rama científica que estudia tres tipos de procesos inmunotoxicología, rama científica que estudia tres tipos de procesos patológicos desde un punto de vista toxicológico:patológicos desde un punto de vista toxicológico:

a) Las reacciones inmunitarias por sensibilidad adquirida en el contacto con a) Las reacciones inmunitarias por sensibilidad adquirida en el contacto con sustancias químicas (hipersensibilidad).sustancias químicas (hipersensibilidad).

b) Los procesos de inmunodepresión o inmunosupresión, en que la asociación de b) Los procesos de inmunodepresión o inmunosupresión, en que la asociación de un tóxico conduce a disminución de las defensas inmunitarias; aunque lógicamente un tóxico conduce a disminución de las defensas inmunitarias; aunque lógicamente se trata de un proceso indeseable, a veces es provocado en la clínica para hacer se trata de un proceso indeseable, a veces es provocado en la clínica para hacer posibles injertos y trasplantes.posibles injertos y trasplantes.

c) Fenómenos de autoinmunidad.c) Fenómenos de autoinmunidad.

El sistema inmunitario realiza una misión defensiva mediante la identificación El sistema inmunitario realiza una misión defensiva mediante la identificación de estructuras propias y detección de extrañas. Esta defensa tiene dos de estructuras propias y detección de extrañas. Esta defensa tiene dos modalidades: una natural, innata, de carácter inespecífico, y otra adquirida, modalidades: una natural, innata, de carácter inespecífico, y otra adquirida, específica al agente que la provoca, cuyos sucesivos estímulos incrementa la específica al agente que la provoca, cuyos sucesivos estímulos incrementa la respuesta.respuesta.

Es un complejo sistema repartido por todo el organismo y constituido por Es un complejo sistema repartido por todo el organismo y constituido por órganosórganos específicos específicos (médula ósea, timo, bazo y tejido linfático, formado éste (médula ósea, timo, bazo y tejido linfático, formado éste por los por los vasosvasos y los y los gangliosganglios distribuidos por todo el organismo) y por células distribuidos por todo el organismo) y por células periféricas , que son periféricas , que son leucocitos leucocitos diferenciados (linfocitos, macrófagos y diferenciados (linfocitos, macrófagos y micrófagos).micrófagos).

Las células pluripotentes de la médula de los huesos son los órganos de Las células pluripotentes de la médula de los huesos son los órganos de producción de los linfocitos, así como de la maduración de los llamados producción de los linfocitos, así como de la maduración de los llamados linfocitos B, en tanto que los linfocitos T maduran y se diferencian en el timo. linfocitos B, en tanto que los linfocitos T maduran y se diferencian en el timo. El bazo y los ganglios linfáticos (incluidos los de intestino, pulmón y piel) son El bazo y los ganglios linfáticos (incluidos los de intestino, pulmón y piel) son órganos secundarios de diferenciación.órganos secundarios de diferenciación.

Macrófagos y micrófagos son fagocitos; los primeros quedan unidos a los Macrófagos y micrófagos son fagocitos; los primeros quedan unidos a los tejidos corporales, en tanto que los segundos (granulocitos, neutrófilos) tejidos corporales, en tanto que los segundos (granulocitos, neutrófilos) circulan en la sangre.circulan en la sangre. Las células periféricas se difunden a todos los tejidos a través del flujo Las células periféricas se difunden a todos los tejidos a través del flujo sanguíneo y regresan por un sistema vascular propio, el sistema linfático, que sanguíneo y regresan por un sistema vascular propio, el sistema linfático, que finalmente vierte su contenido a la sangre en las venas subclavias a través del finalmente vierte su contenido a la sangre en las venas subclavias a través del conducto torácico.conducto torácico.

Los linfocitos no son todos iguales, no forman una población homogénea, sino varias Los linfocitos no son todos iguales, no forman una población homogénea, sino varias subpoblaciones constituidas por células que, gracias a la presencia de diferentes subpoblaciones constituidas por células que, gracias a la presencia de diferentes receptores en su superficie, poseen distinta reactividad y funciones. Pueden distinguirse receptores en su superficie, poseen distinta reactividad y funciones. Pueden distinguirse usando técnica de citometría de flujo y anticuerpos monoclonales.usando técnica de citometría de flujo y anticuerpos monoclonales.

Aunque los linfocitos B y T no se distinguen por su forma, sólo las células B y su progenie Aunque los linfocitos B y T no se distinguen por su forma, sólo las células B y su progenie segregan segregan anticuerpos o inmunoglobulinasanticuerpos o inmunoglobulinas, mientras que las T, sí bien los poseen, no los , mientras que las T, sí bien los poseen, no los liberan, sino a las moléculas llamadas liberan, sino a las moléculas llamadas mediadoresmediadores, y tienen además la misión de , y tienen además la misión de estimular o reprimir la actuación de las B. estimular o reprimir la actuación de las B.

1.1. Tan sólo un 2% de los linfocitos segregan anticuerposTan sólo un 2% de los linfocitos segregan anticuerpos2.2. Los antígenos para los receptores de los linfocitos B son moléculas complejas, Los antígenos para los receptores de los linfocitos B son moléculas complejas,

normalmente glucoproteínas,normalmente glucoproteínas,3.3. Los antígenos para los receptores de los linfocitos T pueden ser péptidos Los antígenos para los receptores de los linfocitos T pueden ser péptidos

pequeños, con 9-11 aminoácidos.pequeños, con 9-11 aminoácidos.4.4. Cuando se produce esta unión, el linfocito puede resultar Cuando se produce esta unión, el linfocito puede resultar estimuladoestimulado o o paralizadoparalizado; ;

si se estimula, empieza a producir más anticuerpos idénticos al que se unió al si se estimula, empieza a producir más anticuerpos idénticos al que se unió al antígeno, y además crece y se divide y subdivide, dando lugar a una prole o línea antígeno, y además crece y se divide y subdivide, dando lugar a una prole o línea de células genéticamente idénticas que recibe el nombre de clon.de células genéticamente idénticas que recibe el nombre de clon.

5.5. Estas células hijas, dedicadas a producir el mismo tipo de anticuerpos, reciben el Estas células hijas, dedicadas a producir el mismo tipo de anticuerpos, reciben el nombre de células plasmáticas o plasmocitos. Algunas de estas células vuelven al nombre de células plasmáticas o plasmocitos. Algunas de estas células vuelven al estado de reposo y representan la «memoria» del suceso, permaneciendo estado de reposo y representan la «memoria» del suceso, permaneciendo dispuestas a reiniciarlo a la nueva llegada del antígeno.dispuestas a reiniciarlo a la nueva llegada del antígeno.

6.6. En los tejidos, a partir de los linfocitos T, se diferencian las células cebadas o En los tejidos, a partir de los linfocitos T, se diferencian las células cebadas o mastocitos.mastocitos.

MÉDULA ÓSEAMÉDULA ÓSEA

Célula madre común

Linfocitos B maduros

Linfocitos B estimulados

Célula plasmática

Liberación de anticuerpos (IgD, IgM, IgG, IgA, IgE)

TIMO

Linfocitos T maduros

Coadyuvantes Supresores Citotóxicos

AntígenoAntígeno

Linfocitos T estimulados

Linfocitos T trasformados (mastocitos)Liberación de mediadores

eosinófilosTerminación nerviosa de pielglándula

músculo

plaquetas

capilar

Los principales mediadores químicos que se liberan son:Los principales mediadores químicos que se liberan son:

a)a) Histamina: que produce aumento de la secreción mucosa, Histamina: que produce aumento de la secreción mucosa, contracción del músculo liso (broncoconstricción, etc.).contracción del músculo liso (broncoconstricción, etc.).

b)b) Serotonina.Serotonina.c)c) Factores quimiotáxicos de los eosinófilos (ECF-A) y de los Factores quimiotáxicos de los eosinófilos (ECF-A) y de los

neutrófilos (NCF-A).neutrófilos (NCF-A).d)d) Enzimas diversas.Enzimas diversas.e)e) Heparina. Heparina. f)f) Calicreína y bradicinina ( o bradiquinina).Calicreína y bradicinina ( o bradiquinina).g)g) Prostaglandinas, tromboxano y leucotrienos (SRS-A), etc.Prostaglandinas, tromboxano y leucotrienos (SRS-A), etc.

Hay también otras poblaciones de células linfoides entre las que destacamos las conocidas como K y como NK; las células K (del inglés killer, asesinas) son linfocitos grandes, granulosos, que cuando se les unen inmunoglogulinas G (IgG) específicas presentes en la superficie de otras células, provocan la lisis de éstas.

Las células NK (agresoras naturales) son linfocitos no dependientes de anticuerpos, que realizan una defensa inespecífica contra células infectadas por virus, contra células neoplásicas, o con el ADN alterado; intervienen también en la inmunidad innata, y se les considera un eslabón entre los sistemas inflamatorio e inmunitario.

La eliminación en el timo de los linfocitos inmaduros y de los que posean receptores anómalos, así como la actuación de los linfocitos K asesinos, (que mediante perforinas abren poros en las células que atacan) tienen lugar mediante procesos de apoptosis, tras activación de caspasas, algunas de las cuales intervienen como enzimas convertidoras (activadoras) de interleucinas (ICE).

Los linfocitos T activados segregan también citocinas o citoquinas (interleucinas), polipétidos que transportan señales entre células y que, a su vez, estimulan la reproducción clonal de los linfocitos T y el aumento de eosinófilos, y están presentes en las enfermedades autoinmunitarias. Igualmente son citocinas el factor de necrosis (NF) y el factor de necrosis tumoral (TNF) que favorece la destrucción de las células cancerosas; ambos participan en la apoptosis desencadenada por tóxicos, como portadores de señales de muerte celular.

Debe recordarse que las relaciones entre las células se producen por dos vías: contacto célula-célula, o liberación de mediadores que reciben el nombre de hormonas y, en inmunología, citocinas o citoquinas. Estas son pequeñas moléculas de polipéptidos que intercambian información dentro de la misma célula, a otra célula próxima o a células situadas a cierta distancia, y sus funciones son quimiotáxicas y reguladoras; se sintetizan no sólo dentro del sistema inmunitario, sino también en otros tejidos. Las citoquinas producidas por los linfocitos se denominan linfoquinas.

Hay tres clases principales de citoquinas:

a. Factores de crecimiento. Se producen en la médula ósea, células endoteliales, fibroblastos y linfocitos B y T.

b. Mediadores en la inflamación :• Interferón Tipo I ( IFN-a , IFN-b ) , generados por linfocitos y

fibroblastos.• Factor de necrosis tumoral ( TNF- a ), liberado por macrófagos

estimulados por bacterias. Su sobreproducción puede conducir a shock y muerte.

• Interleuquina-1 ( IL-1 a , IL-1 b ); son pirógenos.• Interleuquina-6

c. Citoquinas inmunomoduladoras. Son también interleuquinas IL, de las que se conocen más de 18. Actúan como factores de activación, maduración y diferenciación de los linfocitos.

Afectación tóxica del sistema inmunitarioAfectación tóxica del sistema inmunitario

Hipersensibilización:Hipersensibilización: puede deberse a una proliferación de células, puede deberse a una proliferación de células, con o sin estimulación en la síntesis de anticuerpos, con incremento de con o sin estimulación en la síntesis de anticuerpos, con incremento de los efectos cada vez que el individuo se expone al mismo xenobiótico o los efectos cada vez que el individuo se expone al mismo xenobiótico o a otro relacionado con él a otro relacionado con él (reacción cruzada(reacción cruzada) )

Inmunodepresión:Inmunodepresión: puede deberse a que el tóxico elimine poblaciones puede deberse a que el tóxico elimine poblaciones de células o impida su maduración o inhiba directamente a los de células o impida su maduración o inhiba directamente a los anticuerposanticuerpos

Autoinmunidad:Autoinmunidad: el tóxico lesiona un órgano, el cual produce o libera el tóxico lesiona un órgano, el cual produce o libera moléculas propias que actúan como antígenos capaces de moléculas propias que actúan como antígenos capaces de desencadenar una posterior respuesta inmunitaria contra ellos al desencadenar una posterior respuesta inmunitaria contra ellos al provocar la formación de anticuerpos contra el propio órgano.provocar la formación de anticuerpos contra el propio órgano.

Mecanismo de hipersensibilidad Mecanismo de hipersensibilidad (anafilaxia)(anafilaxia)

TóxicoTóxico Trauma Trauma Ag. infecciosoAg. infeccioso

LeucocitosLeucocitos

Ig Mediadores Ig Mediadores

AnafilaxiaAnafilaxia

Shock anafilácticoShock anafilácticoReacción violenta, sobreaguda, con posibilidad de Reacción violenta, sobreaguda, con posibilidad de

muerte, tras la absorción de un alergenomuerte, tras la absorción de un alergeno

Consiste en : Consiste en : – Vasodilatación Vasodilatación – Incremento de la permeabilidad de los vasos sanguineos, Incremento de la permeabilidad de los vasos sanguineos,

con salida de plasmacon salida de plasma– Disminución de la volemia, caída de las constantes Disminución de la volemia, caída de las constantes

fisiológicas, hipotensión y shock fisiológicas, hipotensión y shock – Edema pulmonar por acúmulo del plasmaEdema pulmonar por acúmulo del plasma– Angioedema, espasmo bronquial y edema de glotis: gran Angioedema, espasmo bronquial y edema de glotis: gran

dificultad respiratoriadificultad respiratoria– MiocarditisMiocarditis

Reacciones ANAFILACTICAS

Mediadas por IgE

=

(reaginas)

Reacciones ANAFILACTOIDESNO mediadas por

IgE=

Tipos de reacciones de hipersensibilidadTipos de reacciones de hipersensibilidad

Tipos bases mecanismo ej.Tipos bases mecanismo ej. patologías patologías

Tipo I IgEInmediato o mastocitos y basófilos anafilaxia liberación de aminas asma,rinitis,conjuntivitis

fiebre del heno

Tipo II IgM, IgG Hemólisis, anemia, activación del complemento agranulocitosis lisis celular trombocitopenia anemia hemolítica

autoinmunitaria

Tipo III IgE,IgM,IgG alveolitis, lupus, activación del complemento enf. del suero, Tipo IV Hipersensibilidad Linfocitos T dermatitisretardada por contacto

Ej. de alteraciones inmunitarias por metales.Ej. de alteraciones inmunitarias por metales.

1.- Reacciones de hipersensibilidad.1.- Reacciones de hipersensibilidad. Tipo I = Co, Cr, Ni, PtTipo I = Co, Cr, Ni, Pt Tipo II = AuTipo II = Au Tipo III = Au, HgTipo III = Au, Hg Tipo IV = Be, Cr, Co, Hg, Ni, Au.Tipo IV = Be, Cr, Co, Hg, Ni, Au.

2.- Reacciones de autoinmunidad = Hg, Au.2.- Reacciones de autoinmunidad = Hg, Au.3.- Inmunosupresión = Cd,Co, Hg, Pb, 3.- Inmunosupresión = Cd,Co, Hg, Pb, compuestos compuestos orgánicos de estaño. orgánicos de estaño.

Respuesta inmunitaria contra el tiempoRespuesta inmunitaria contra el tiempoTít

ulo

de a

nti

cu

erp

os

RESPUESTAPRIMARIA

RESPUESTA SECUNDARIA

Tiempo [ meses]

InmunodepresiónInmunodepresión

Por sustancias que a dosis subtóxicas Por sustancias que a dosis subtóxicas inhiben al SIinhiben al SIPorque:Porque:– Disminuyen el número de célulasDisminuyen el número de células– Impiden su maduraciónImpiden su maduración– Disminuyen la síntesis de AcDisminuyen la síntesis de Ac

Ejemplos:Ejemplos:– Derivados orgánicos e inorgánicos de: Pb, Cd, Derivados orgánicos e inorgánicos de: Pb, Cd,

Hg, SnHg, Sn– DDT, PCB, carbaril, metilparation, dieldrinDDT, PCB, carbaril, metilparation, dieldrin

3. Autoinmunidad3. Autoinmunidad

XENOBIÓTICO + PROTEÍNAXENOBIÓTICO + PROTEÍNA (ANTÍGENO)(ANTÍGENO)

ANTICUERPOS

LESIÓN AL TEJIDO DONANTE DE LA PROTEÍNA

Las reacciones de autoinmunidad se clasifican en dos grupos: respuestas organoespecíficas y

respuestas sistémicas.

Las organoespecíficas consisten en la reacción del anticuerpo directamente, o mediado por células, sobre un antígeno específico localizado sobre una célula, un tejido o un órgano. Son ejemplos clínicos la anemia hemolítica autoinmunitaria por autoanticuerpos eritrocíticos, la miastenia gravis por autoanticuerpos contra el receptor de la acetilcolina del músculo, la diabetes tipo I (insulinodependiente) autoinmunitaria, el hipotiroidismo autoinmunitario, etc.En las enfermedades sistémicas autoinmunitarias, las lesiones se presentan en múltiples tejidos cuando, sobre éstos o sus vasos, se depositan los inmunocomplejos formados por el autoanticuerpo y los antígenos solubles procedentes del núcleo o del citoplasma de las células dañadas. Ejemplos de estas enfermedades generalizadas son, vasculitis, lupus eritematoso, artritis reumatoide, discrasias sanguíneas, esclerodermia, dermatomiositis, polimiositis, neuropatías, neuroesclerosis, glomerulonefritis, etc.

Se acepta que en la génesis de los trastornos autoinmunitarios participan los polimorfismos enzimáticos, que dan lugar a metabolitos diferentes o distintas cinéticas de eliminación. Hasta hace pocos años, las reacciones de autoinmunidad se consideraban raras, pero un gran número de ellas se han reproducido en modelos animales. Unas se manifiestan localmente pero otras son sistémicas o generalizadas, como lupus eritematoso, artritis reumatoide, esclerodermia y neuroesclerosis, dermatomiositis y polimiositis, glomerulonefritis, neuropatías, vasculitis, discrasias sanguíneas, etc.

En los enfermos se encuentran anticuerpos (autoanticuerpos) contra los distintos constituyentes de las diferentes células (núcleos, nucléolos, orgánulos citoplasmáticos, membranas, etc.).

SIST.INMUNITARIO: células periféricas órganos

FUNCIÓNPOR

LINFOCITOS

ANTICUERPOS{

PORLINFOCITOS

INH. ANTICUERP{

ÓRGANO ANTÍGENO REACCIÓN AUTOINMUNIT

= ANTÍGENO/HAPTENO REACCIÓN ALERGICA EFECTOS

XENOBIÓTICO

••

CarcinogénesisCarcinogénesis

Tipos:Tipos:– Vía genéticaVía genética– Vía epigenéticaVía epigenética

Metales

Hidrocarburos aromáticos policíclicos. Nitrosaminas. Aminas heterocíclicas y aromáticas. Formaldehido. Dialquilhidrazinas. Hidrocarburos halogenados. Biotoxinas. Carbamatos.

NO DEPENDIENTES DE ACTIVACIÓN (Carcinógenos

directos)

Agentes alquilantes. Mostazas, benceno. Compuestos con halógenos activos

A) CARCINÓGENOS GENOTÓXICOSA) CARCINÓGENOS GENOTÓXICOSA) CARCINÓGENOS GENOTÓXICOSA) CARCINÓGENOS GENOTÓXICOS

DEPENDIENTES DE ACTIVACIÓN (Procarcinógenos)

INORGÁNICOS

MODIFICADORES HORMONALES

B) CARCINÓGENOS EPIGENÉTICOSB) CARCINÓGENOS EPIGENÉTICOSB) CARCINÓGENOS EPIGENÉTICOSB) CARCINÓGENOS EPIGENÉTICOS

CITOTÓXICOS

Ácido nitrilotriacético

Estrógenos, Aminotriazol

INMUNOSUPRESORES

Ciclosporinas. Mercaptopurinas

MATERIALES SÓLIDOS Plásticos. Asbestos

NORGÁNICAS

Metales

PROMOTORESFenobarbital, Antioxidantes. Sacarina. Plaguicidas

C) NO CLASIFICADOSC) NO CLASIFICADOSC) NO CLASIFICADOSC) NO CLASIFICADOS

MISCELÁNEOSDioxano. Hidrocarburos halogenados. Ftalatos. Tioureas

PROLIFERADORES DE PEROXISOMAS

Clofibrato

Alteración genética

INICIACIÓN PROMOCIÓN PROGRESIÓN

Lesión preneoplásica

CÁNCER

INVASIÓN

METÁSTASI

S

Radiaciones

Virus

Compuestos carcinógenos

•Inactivación de genes supresores de tumores

•Activación de protooncogenes

Expansiónclonal

Harris/Marquardt, 1999

COMPUESTOS

CARCINOGÉNESIS

EPIGENÉTICO

S

Pérdida de control celular

CARACTERÍSTICAS EJEMPLOS

Unión aCarcinógenosBases ADN, ARN Cadenas ADN, ARN Proteínas

Procarcinógenos

Requieren activación metabólica

Aumentan efecto Absorción previa simultánea

CocarcinógenosPromotores

Progresores

GENOTÓXICOS

Aumentan efecto Absorción posterior

(?)

Epóxidos, Lactonas, Ni, Cr, U

HPC, aminas, micotoxinas

Pireno, catecol.

Inmunosupresores Hormonas sexuales

Arsénico, Benceno, AsbestosCiclinas Hormonas

Célula norm

al • Disminuida por promotores y por bcl-2.

•Aumentada por p-53

• Aumentada

por promotores

Determinantes genéticos

Carcinógenos químicos Radiaciones

Virus

Reparación

Lesión Mitosis

Apoptosis

ADNdañado

CÁNCER

PROCARCINÓGENO

CARCINÓGENO

ADUCTO ADN

INICIACIÓN

PROMOCIÓN

ADN

Reparación

Desalquilación

E. desalquilasas

Eliminación base dañada

glucosidasa

ADN

Eliminaciónnucleótidos dañados

nucleasas

ADN

Replicación

polimerasa I

ligasas

Activación metabólica

ETAPAS DE LA CARCINOGÉNESIS Y MECANISMOS DEFENSIVOS

ADN dañado (mutación) Genes

XENOBIÓTICO

Esquema General Vía GenéticaCARCINOGÉNESIS

COMPUESTO ELECTROFÍLICO

Mecanismos de reparación

Activación metabólica

ADN

equilibrio

Gen supresor

APOPTOSIS

Activación

P.53 bcl-2 bax

InactivaciónOncogenes

Telomerasa

Tumor

Activación

Mitosis

Acumulación de mutaciones

Sustitución de BasesFragmentación-Recombinación

Protooncogenes

Proliferación celular

Evidencia limitada:

2.a: Probables carcinógenos

2.b: Posibles carcinógenos

Grupo 2:

epidemiológica experimental

Grupo 1:Carcinógenos humanos:Suficiente

evidencia

Insuficiente evaluaciónGrupo 3:

Probablemente no carcinógenosGrupo

4:

IARCCLASIFICACIÓN

CARCINÓGENOS

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Mecanismos de Toxicidad