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CUSHING E INSUFICIENCIA ADRENAL DR. AGÜER O

Hipercortisolismo: Cushing

Vamos a iniciar con las lecciones respecto a la corteza, vamos a ver patologías asociadas a

la producción del grupo corticoide. El Cushing es la sobreexposición sostenida del

organismo a cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides. En 1912, el Dr. Cushing tenía

una paciente con todos los rasgos típicos de hipercortisolismo y lo resuelve operando un

adenoma hipofisiario (probablemente un macroadenoma). Al quitárselo revirtieron todos

estos cambios. En honor a él la enfermedad lleva su nombre.

Una enfermedad de Cushing es la sobreproducción de ACTH a nivel de hipófisis, o sea

central. Un síndrome de Cushing es la sobreproducción por parte de la glándula adrenal o

corticoides exógenos.

La relación son 3-8 mujeres por cada hombre. Tiene una prevalencia de hasta 40 casos por

millón de habitantes. La edad más frecuente es entre los 25-45 años. La mortalidad puede

ser hasta 4 veces mayor que la población general. Generalmente se debe a causas

cardiovasculares. La incidencia es desconocida, por demoras en el diagnóstico, aumento en

el número de casos subclínicos, mayores dificultades en la toma de decisiones.

Aproximadamente es de 2-5 casos de Enfermedad de Cushing por millón de habitantes por

año. Y de síndrome de Cushing es de 1-3 casos por millón de habitantes por año. En individuos con síndrome metabólico fue reportado

en 3 - 5 %.

Es muy raro que se presente el Cushing por exceso de liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH), menos del 1%.

Cuando tal cosa ocurre, se pone como parte de los Cushing ectópicos que ahora se estudiarán.

Hay entidades que cursan con elevaciones de cortisol y con cierta sintomatología. De ellas sobresale el Pseudocushing (falso Cushing),

que se da por hiperactivación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en el alcoholismo, obesidad, depresión, anorexia y bulimia, pte con

enfermedad artrítica o que esté experimentando mucho estrés. Cuando se trata la enfermedad primaria, desaparece.

Otra condición que puede dar pseudocushing es el embarazo, porque aumenta el cortisol al haber una elevación de las globulinas

transportadoras de la corticotropina. Esto también ocurre cuando la mujer está tomando anticonceptivos orales.

Al tener un Cushing, lo primero que uno se pregunta es: ¿será dependiente o independiente de ACTH?

ACTH normal: anda entre 1 y 46 microgramos.

ACTH dependienteValores de ACTH

>20 µg

ACTH ectópico

Adenomas de hipófisis

ACTH independiente

Valores de ACTH <10 µg

Tumor o hiperplasia adrenal que

produzca cortisol

Iatrogénica (lo más frecuente)

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Si el ACTH está entre 10-20 se pueden hacer estudios con CRH para determinar el origen del Cushing, en nuestro medio no tenemos

para hacer estos estudios. Se pueden hacer estudios con ADH subcutánea, eso sí hay en CR, pero no voy a ahondar en estas cosas.

ACTH DEPENDIENTES

De los Cushing endógenos, los ACTH dependientes representan de un 70-75%. La mayoría van a ser de origen pituitario, los

microadenomas de hipófisis representan del 85-90% y los macroadenomas son apenas del 6-15%. Si cateterizamos el seno petroso

bilateralmente (el seno cavernoso se vacía a través de dos canales, los llamados senos petrosos superior e inferior), y tomo muestras

simultáneas de sangre en ambos senos petrosos, del lado donde estén más elevados los niveles de ACTH, de ese lado está la lesión,

entonces esto ayuda al neurocirujano. Si durante el cateterismo utilizó ADH va a haber una mayor elevación y más sostenida en el

lado donde está la lesión, entonces actualmente se hace el cateterismo con inyección de vasopresina.

Con respecto a la secreción ectópica de ACTH tenemos el Tumor de células pequeñas de pulmón que es como el 50% de todos los

ectópicos que vemos. En segundo lugar el Carcinoide bronquial – Tímico

Otros más raros:

Feocromocitoma -Carcinoma medular de tiroides

Tumores de los islotes pancreáticos

Leucemias, Linfomas - Melanoma – Tumores de ovario

Los ACTH ectópicos representan un 15% de los Cushing espontáneos. Un 50% vendrán de carcinomas bronquiales de células pequeñas

y en segundo lugar estarán los tumores carcinoides. En raros casos se demostró que la secreción ectópica correspondía a CRH.

Entonces, la enfermedad de Cushing es una condición resultante de la excesiva producción de ACTH a nivel hipofisiario que explica

2/3 partes de los Cushing espontáneos. En el 50 a 80 % de los casos hay un adenoma, la mayoría microadenomas. La biopsia se

mostraba adenomas basófilos o cromófobos, pero actualmente con la inmunohistoquímica lo que se muestran son gránulos cargados

de ACTH. A un no funcionante se le pueden hacer todas las tinciones de inmunohistoquímica y no capta ninguna.

ACTH INDEPENDIENTES

Por ejemplo un adenoma adrenal, una hiperplasia adrenal, un carcinoma adrenal. Todos estos producen cortisol, consecuente hipófisis

detecta los niveles de cortisol y entonces la secreción de ACTH disminuye (por esto se llaman ACTH independientes). Los ACTH

independientes corresponden a un 20% de todos los Cushing endógenos. De ellos un 10% se deben a adenomas adrenales y a

carcinomas el 8%, esto es especialmente frecuente en niños. Desde 1995 en el HCG sólo se han visto 2 casos de carcinoma adrenal

en adulto, por lo que es bastante raro. La hiperplasia micro nodular bilateral y la macro nodular son bastante raras, < 10% del total de

casos independientes de ACTH.

Importante en cuanto a iatrogenia: De los glucocorticoides que pueden

dársele al paciente (betametasona, hidrocortisona, dexametasona) el único

que es idéntico molecularmente al cortisol es la hidrocortisona. Por tanto, si se

está administrando al paciente uno de los otros (dexametasona, prednisona) y

se mide el cortisol, en realidad no se está midiendo el fármaco.

Al dar dexametasona, se pueden ver todos los efectos esperados del

glucocorticoide, además puede tener capacidad a nivel central de suprimir el

eje, va a tener ACTH bajo por ese exceso de aporte de corticoide. Y al suprimir

el eje, la producción endógena de cortisol va a estar baja. Entonces si el paciente tiene ACTH bajo, con todos los rasgos de un Cushing

y con cortisol bajísimo la primera posibilidad es que alguien te esté dando corticoides exógenos. Pero si ese corticoide exógeno es

hidrocortisona, entonces el cortisol también va a estar alto, porque aunque igual hace feedback negativo, se puede identificar en orina

o sangre como cortisol. Eso no ocurre ni con predni, ni con beta, ni con cualquier otro que esté utilizando.

Es importante porque hay pacientes que se automedican pero les da horror aceptarlo ante el médico.

•ACTH bajo

•Rasgos de Cushing

•Cortisol ALTO

Corticoide hidrocortisona

•ACTH bajo

•Rasgos de Cushing

•Cortisol BAJÍSIMO

Cortocoide no hidrocortisona

(Betametasona, dexametasona,

prednisona)

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SIGNOS Y SÍNTOMAS

Recordemos que los corticoides facilitan la acción de las catecolaminas, esto lleva a hipertensión. Plétora: fosas supraclaviculares

“rellenas”. Además depósito de grasa retrocervical (ya no se usa giba de búfalo, muy despectivo).

Ha habido pacientes a los que se les descubre el Cushing porque llegan al hospital con una fractura (osteoporosis).

A los pacientes adultos mayores que llegan por asma, EPOC, etc, no es raro que al ponerles corticoides se desorientan totalmente,

debido a las alteraciones neuropsiquiátricas.

Infertilidad: no se ve una paciente con Cushing embarazada. El factor infertilidad es muy importante en estos pacientes.

Los corticoides estimulan el osteoclasto y promueven la excreción urinaria de calcio lo que lleva a urolitiasis. Esto no ocurre cuando

se le da a un paciente un tratamiento de prednisona por 8-10 días, pero cuando se expone a hiperproducción endógena de corticoides

a dosis masivas durante meses, termina haciendo urolitiasis.

En la imagen de Netter se nos presenta una mujer de cara redondeada, rubicundez, adiposidad retrocervical, equimosis (por piel que

está frágil y adelgazada), vasos muy expuestos, estrías violáceas-rojizas anchas, tronco grueso pero con brazos y piernas delgados,

problemas para cicatrizar y úlceras (Están haciendo gluconeogénesis a partir de las proteínas como el colágeno, la albúmina, etc…),

aplastamientos vertebrales (vertebras en cuña), hirsuta, acné.

Aquí se muestran varias series de estudios, esto lo pone el Dr. Con el

fin de que veamos que hay porcentajes diferentes de presentación

de los síntomas y signos en cada uno. Cuatro investigadores intentan

ver con qué frecuencia se presentan la obesidad, debilidad,

muscular, estrías, acné, hirsutismo, fragilidad capilar, hipertensión,

trastornos menstruales, trastornos mentales y diabetes en pacientes

con Cushing. La epidemiología no está escrita en piedra, pero si da

una idea de la frecuencia de presentación de los signos que

hablamos. (Uno gasta mucho tiempo en aprenderse los porcentajes,

y le van a ser útiles hasta que salga el siguiente estudio)

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Este señor fue un caso con una enfermedad Cushing, intervenido quirúrgicamente en la hipófisis 2

veces, que no resolvió porque era un microadenoma. Le quitaron toda la hipófisis menos el tumor (es

difícil). Estaba tan sintomático que fue sometido a adrenalectomía bilateral para resolver el problema.

Entonces como sustitución se le dio un glucocorticoide (hidrocortisona) y un mineralocorticoide

(fluohidrocortisona).

No se sustituyen las catecolaminas porque estás no se producen sólo en la médula adrenal. Hay

ganglios fuera de las adrenales donde se producen, entonces no es necesaria la sustitución.

Esta paciente con todos los signos típicos. En el TAC se ve que en la rama anterior de la glándula adrenal tiene una masa.

“El paciente de libro está en el libro”. Puede que llegue un paciente de 8 años con un aumento masivo de peso y que no está creciendo,

que no tiene estrías, no tiene giba, no tiene rubicundez. Si uno recuerda que los corticoides inhiben la hormona de crecimiento y ve

que aumenta mucho de peso, con solo esos dos detalles le manda estudios y la pega. No hay que esperar que el paciente tenga

absolutamente todo para pensar en las cosas. Puede ser que tenga dos o tres de esas y ya amerite estudios.

DIAGNÓSTICO

Cuando ya se determina que el paciente tiene aspecto de Cushing y que vale la pena hacer más estudios se hacen:

CRIBADO

En primer nivel se pueden hacer estos tests de cribado, ya los de detección hay que referirlos.

1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU): Deben hacerse al menos 3 mediciones de cortisoluria de 24h (porque 11 % de los pacientes salen

con CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones). El que una esté normal no descarta el Cushing. NO se suele usar para hacer diagnóstico,

excepto que la elevación de cortisol urinario en orina de 24h sea superior a 4 veces el valor superior normal. Entonces si el límite

superior es hasta 125µg/L y sale una elevación de 200µg/L, con esto no puedo decir que tiene Cushing, pero si me orienta a que tengo

que hacer otros estudios de confirmación. Lo normal sería < 150 µg/24 h (por RIA= radioinmunoensayo) Y 40-50 µg/24h (por HPLC=

cromatografía con líquido de alto desempeño). La cortisoluria puede aumentar hasta un 64% cuando la ingesta de líquidos es mayor

a 5 litros. El valor normal de CLU en 24h es de 80-120 µg. La sensibilidad es de 95- 100 % y la especificidad es de 98 %.

Pueden haber falsos positivos por fármacos como: fenofibrato, digoxina y carbamazepina si se utiliza el método HPLC.

2- Test de Nugent con 1 mg dexametasona 11 pm: Se le dan al paciente 2 tabletas de 0.5mg de dexametasona a las 11pm, y le pedimos

al día siguiente los niveles de cortisol en sangre a las 8 am. Al sujeto normal al medirle la cortisolemia el día siguiente deberá suprimir

a < de 1,8 µg/dL (puede ser pseudocushing, pero Cushing no). En ptes con Cushing los niveles de cortisol van a estar por encima de 1.8

µg/dL.

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DETECCIÓN

3- Test de Liddle 2 mg. (0.5 c/ 6 h): Le damos al paciente 0.5 mg cada 6 horas (empezando a las 6am) de dexametasona por 48 h. Al

día siguiente a las 6am se mide cortisol en sangre, que en el paciente normal debe haber caído por debajo de 1.8 µg/dL. Sensibilidad

98 % Especificidad 97-100 %.

4- Ritmo circadiano de cortisol: Por el ritmo circadiano los nieles de cortisol deben descender hasta en un 50% durante la noche. Los

niveles más altos están entre 6 y 8 am. Por ejemplo, si el paciente entre 6 y 8 am tiene un cortisol en 25 a las 11pm deben estar por

debajo de 12.5. Que esto no ocurra es muy sospechoso de un Cushing.

Valores Normales:

8 A.M. a 12: 5 - 25 g/dL (138 - 690 nmol/L)

12 a 8 P.M.: 5 - 15 g/dL (138 - 414 nomol/L)

8 P.M. a 8 A.M: 0 - 10 g/dL (0 - 276 nmol/L)

Cortisol Libre: 20 - 70 g/24 h (55 - 193 nmol/24 h)

5- Cortisol salival: se pone al paciente a masticar un algodón a las 11pm por 2 minutos, lo pone en un tubo de ensayo y lo lleva al día

siguiente al laboratorio. Se miden los niveles de cortisol salival, si están encima de 4 nmol/L (145ng/dL) se considera positivo para

Cushing. Ventajas: se puede hacer en la casa.

6- Medición de ACTH útil para discriminar ACTH dependiente de independiente.

ACTH> 20 pg/mL establece la ACTH dependencia.

ACTH < a 10 pg/mL es ACTH independiente. Ese espacio entre 10 y 20 es una zona de duda que se aclararía con test de CRH si ACTH

aumenta tras inyección de CRH ello sugiere ACTH dependencia.

Si yo tengo un paciente que anda con cortisolemias elevadas, que tiene un ACTH en 30, lo clasificamos como ACTH dependiente, que

en general son por microadenomas. Solo un 15% es por ectópicos.

¿Cómo sabemos en qué grupo de estos dos meter un ACTH dependiente?

7- Test con 8mg de Dexametasona: Se le dan al paciente 8 mg de dexametasona a las 11 pm del día previo y a la siguiente mañana se

le mide cortisolemia a las 8 am debiendo existir una supresión del 50% para poder considerar positivo el test; indicando así Cushing

hipofisiario. Son 16 tabletas porque cada una es de 0.5mg y yo le voy a dar 8mg, entonces hay que explicarle al paciente para que no

se asuste de tener que tomar tantas pastillas juntas. Si no cae ese 50% pienso en un ACTH dependiente ectópico, que tienen niveles

más altos de ACTH, cortisol, más alteraciones metabólicas y más mortalidad.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

Cuando la síntesis de cortisol por la glándula adrenal es insuficiente en llenar las necesidades del organismo de glucocorticoides. Este

término se usa así exista o no déficit concomitante de mineralocorticoides.

Pueden tener causas primarias: Autoinmune (frecuente en el mundo desarrollado). En hombres es más frecuente que sea aislada, en

mujeres puede ser parte de un síndrome poliglandular. El sistema inmune femenino es más complejo y por lo tanto tienden a ser más

frecuentes las enfermedades autoinmunes, reumatológicas y reumatológicas.

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En los países en desarrollo, lo más frecuente es que la TB sea la

causa de la destrucción de las glándulas adrenales.

Las otras causas son más raras, tumores metastásicos, hemorragia

bilateral, trombosis bilateral, micosis.

En las causas secundarias el paciente estuvo expuesto a altas dosis

de corticoides, luego alguien le dice que son “dañinos” y el paciente

los suspende de golpe después de 6 meses de estarlos tomando. En

este paciente el ACTH está muy bajo, por lo que las glándulas

adrenales están atróficas y no pueden responder.

Tumores hipofisiarios sobretodo macroadenomas. Apoplejía

pituitaria (necrosis o hemorragia en el seno de un tumor

hipofisario). Sheehan: durante el embarazo la hipófisis aumenta

como al doble, no así su vascularidad. Si hay una hemorragia que

genera un shock en la paciente lleva a una necrosis de hipófisis.

Traumas cráneo encefálicos con ruptura de base del cráneo. Tumores hipotalámicos como el craneofaringioma.

Entonces hablamos de secundaria cuando es el corticotropo el que se dañó, y no hay quien le diga a la adrenal que tiene que trabajar.

La insuficiencia adrenal aguda la vemos con causas vasculares como las hemorragias bilaterales. En

la insuficiencia adrenal aguda, por ejemplo en la hemorragia suprarrenal, en un paciente

anticoagulado, de pronto empieza hipotenso, febril, con náuseas, vómitos, confusión, desorientación,

taquicardia, cianosis, dolor abdominal en el flanco, distensión abdominal y rigidez.

En la insuficiencia adrenal crónica, tienen ortostatismo, hipotensión, hiperpigmentación, dolor

abdominal, un impulso irrefrenable por comer sal. Pueden ser pacientes con vitíligo, al ser una enf

autoinmune.

Se hiperpigmentan porque por feedback negativo la producción de ACTH aumenta (y ACTH per se

hiperpigmenta). Pero también la ACTH viene de la propiomelanocortina, que produce la hormona

estimulante de los melanocitos, por esa razón también hiperpigmenta.

Por falta de corticoides, que tiene un efecto permisivo para la dopamina, hacen hipotensión. Además

pueden tener diarreas; un impulso que no pueden frenar por consumir sal (ante la hiponatremia) y ortostatismo.

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En la insuficiencia primaria el nivel de cortisol va a estar por debajo de 5µg/dl. La ACTH elevada

(>400 pg/ml). Entonces no es por falta de corticotropos que el paciente está haciendo un

hipocortisolismo.

Le tomo muestras de sangre para que le midan ACTH y cortisol, antes de darle tx. NO tengo

que esperar al resultado de laboratorio para iniciar el tx, por clínica puedo empezar el tx.

En el síndrome poliglandular autoinmune tipo 1, además de las

cosas enlistadas, también puede haber asociación de

celiaquismo.

La herencia es muy importante en el síndrome poliglandular, es

autosómico dominante.

En la imágen se puede observar una hiperpigmentación con una

coloración ceniza (en líneas palmares, cicatrices, areolas, encías y

mucosas). También se puede observar unas glándulas atróficas por

enfermedad auntoinmune (Medidas normales de una glándula

adrenal 5cm x 3cm), otras “empedradas” por TB y las terceras con

metástasis, como causas posibles de insuficiencia adrenal crónica.

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Caso: niña cartaginesa que ayer estaba bien, hoy empieza febril, con dolor de cabeza, vómitos en proyectil, esto a las 7am. A las 8 am

empieza con petequias, a las 10 am tiene un brote purpúrico franco. Le hacen un LCR y tiene una meningitis bacteriana. Estos pacientes

suelen morirse. Se le conoce como síndrome de Waterhouse-Friderichsen. Hacen una hemorragia adrenal bilateral y entran en

insuficiencia adrenal agudísima, más una infección de fondo, dan como resultado esta enfermedad con altísima mortalidad por una

coagulación intravascular diseminada.

Adelgazada, piel hiperpigmentada, tonalidad ceniza.

Hiperpigmentación de líneas palmares, mucosas,

encías, uñas.

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Entonces si tengo un paciente con insuficiencia adrenal

aguda ¿qué hago?

Pasarle volumen IV, restituirle electrolitos, etc.

Dar en bolo 100mg de hidrocortisona las primeras 24h

c/6h. El segundo día bajo a 500mg x 24h c/6h IV. El

tercer día bajo a 25mg c/6h IM. El cuarto día lo paso a

vía oral, 40mg en la mañana y 20mg en la noche. El

quinto día ya doy dosis de mantenimiento 20mg am y

10 mg en pm. En una persona delgada 10 y 10 es

suficiente.

En pediatría se calcula por superficie corporal, son otras

dosis.

Dos de esas capas son vitales: la glomerular (productora de aldosterona, mineralocorticoide) y la fascicular, pero tanto esta como la

reticular lo que producen son andrógenos (la ausencia de estos no ha matado a nadie) y glucocorticoides (que sí mata). En la mayoría

de los casos de insuficiencia adrenal, lo que se lleva son las capas productoras de cortisol, no de aldosterona.

En la insuficiencia suprarrenal secundaria (se fue la hipófisis por hipofisectomía), a ese paciente a futuro hay que suplementarle

glucocorticoides.

Uno pensaría que también hay que suplementarle mineralocorticoides pero NO. Si vos te hipotensás y tu sistema yuxtaglomerular

detecta que se bajó la presión, inmediatamente produce renina, que le indica al hígado que debe pasar angiotensinógeno a

angiotensina, y pasar la angiotensina I a angiotensina II, y esa estimula directamente para que la glomerular de la adrenal produzca

aldosterona (haya o no haya ACTH). También ante la hiponatremia, la mácula densa aumenta renina, y por ese mecanismo también

se va a producir aldosterona.

FIN