InnholdSide

Forord . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

MinneordYngveTorud . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Erik Andrew:Digitalisforgiftninger i Norge gjennom tidene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Jan Karlsen:Dynameron – den fjerde store reseptsamlingen fra Middelalderen . . . . . . . . . . . . 17

Liv Slettevold:Legemiddelassistert rehabilitering (LAR) i apotekHistoriske trekk og en apotekers erfaringer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Aslaug Gombos:Ulrikke Greve 1868–1951Farmasøyt, forfatter og billedvever . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Norsk Farmasihistorisk Selskap,Medlemsinfo:Protokoll fra generalforsamling torsdag 27. april 2017 . . . . . . . . . . . . . . . 3. omslag

Cygnus

Forord

Mye har skjedd innen farmasihistorien i 2017. Cygnus presenterer i dette nummeret minneordom Yngve Torud, som gikk bort 12. januar 2017. Han var leder av Norsk FarmasihistoriskSelskap fra 2003–2017. Vi takker for hans store innsats og hans gode humør og engasjement.

I dette nummeret presenteres en artikkel om digitalis og digitalisforgiftninger i Norge gjen-nom tidene. Digitalisglykosidene har vært viktige legemidler i vår medisinske og farmasøytiskehistorie, spesielt innen hjertemedisin. Men doseringen har vært utfordrende og digitalis-intoksikasjoner har vært sett siden digitalis ble tatt i bruk. Forfatteren har sett nærmere på vårenorske erfaringer med digitalisintoksikasjoner i mennesker gjennom tidene.

Det presenteres også en artikkel om den fjerde store reseptsamlingen fra Middelalderen,Dynameron.Reseptsamlingen Dynameron er et høydepunkt i greske reseptsamlinger og inne-holder mer enn 2500 resepter. I alt er det nå kjent 19 codices som oppgis å være Dynameron,men bare 7 av disse inneholder et komplett manuskript. Et av disse komplette manuskripteneer Lavra 192, som befinner seg i samlingen på det største og eldste klosteret Megistis Lavra imunkerepublikken Athos. Forfatteren gir et godt innblikk i det møysommelige arbeidet med åkartlegge de store reseptsamlingene fra middelalderen.

Artikkelen om Legemiddelassistert rehabilitering (LAR) i apotek gir en oversikt over inter-nasjonalt og nasjonalt bakteppe for utviklingen av rettssystemet og behandlingen av stoff-avhengighet. Apotekene er viktige bidragsytere til gjennomføringen av LAR-behandlingen iNorge.

Som en oppfølging etter Høstmøtet 2016 presenteres Ulrikke Greve, farmasøyt, forfatter ogbilledvever. Som hennes hovedverk regnes utsmykningen av Harald Hårdråde-salen i OsloRådhus (1936–1937). Disse to teppene ble laget i samarbeid med Axel Revold.

Cygnus har i alle år vært sendt til alle medlemmer i trykket utgave.Dette vil vi fortsette med sålangt midlene rekker, men vi vil også presentere de tidligere numrene av Cygnus på Selskapetsnye hjemmesider: norskfarmasihistorie.no. Her kan du lese og laste ned tidligere numre avCygnus.Vi er svært takknemlige for at dette arbeidet har latt seg gjøre, det er en uvurderligkilde til vår felles farmasihistorie.

Vi håper våre lesere har glede av artiklene i denne utgaven av Cygnus og ønsker god lesning.

Liv Slettevold

Leder, Norsk Farmasihistorisk Selskap

3

Minneord omYngveTorud

Det er med stor sorgvi har mottatt bud-skapet om at pro-fessor og apotekerYngve Torud er gåttbort. Han var født30. januar 1940 ogdøde 12. januar 2017,77 år gammel.

Han var leder avNorsk Farmasihistorisk Selskap i mange år(2003–2017), og han har satt dype spor etterseg i Selskapets historie.

YngveTorud hadde en stor interesse for hist-orie. Han hadde et stort nettverk, både her ilandet og internasjonalt. Han var President iInternationale Gesellschaft der Historie desPharmazies i flere perioder og har mottatten rekke utmerkelser og æresbevisninger. INorge ble han tildelt norsk farmasis høyesteutmerkelse Det Giftige Kors i 1999, DenGyldne Slanges orden fraVeneficus og Øwresgullmedalje. Internasjonalt har han blitt tildeltutmerkelse fra Karls-Universitetet i Praha ogMedaille de la Ville de Paris, 32X CongresInternationale de la Histoire de la Pharmacie,1995, Paris.

I tillegg til sitt store internasjonale kontakt-nett og sitt arbeid med farmasihistorie inter-nasjonalt, har han også gitt betydelige bidragher i landet. Han var leder for kulturkomite-en ved 400-årsjubileet til norsk farmasi,Bergen 1995, et jubileum som i stor stil

markerte apotekenes bidrag i Norge gjen-nom 400 år. Han representerte også apotek-erne i NRKs store serie «Antikviteter ogsnurrepiperier», hvor han briljerte sammenmed Ole Didrik Lærum og bidro til almenglede og forundring (1995).

YngveTorud har utgitt mange publikasjoner,deriblant har han vært redaktør av flerehistoriske verk og jubileumsverk. Nevnesskal særskilt «Apotekfarmasi gjennom 100år», Oslo 1981, utgitt til Norges Apoteker-forenings 100-årsjubileum.

Han ble utdannet ved Farmasøytisk Institutt i1965, og ble senere apoteker ved Svane-apotheket i Oslo med Nordstjernen somfilialapotek. Han ble også professor i farmasived Farmasøytisk Institutt, avd. A.

YngveTorud hadde mange interesser. I tilleggtil en generell stor samfunnsinteresse var hanspesielt interessert i historie, litteratur, reiserog musikk. Mange vil huske hans engasje-ment i Guldbergs akademiske kor og kanskjeogså hans bidrag på internasjonale kongresser,da han gjerne fant noen sangerbrødre ogunderholdt publikum til stor begeistring ogapplaus.

Yngve Torud var en person som var sværtgodt likt. Han var vennlig, hadde godt humørog en storartet humoristisk sans.

Vi minnes Yngve Torud med stor glede. Enruvende skikkelse i norsk farmasi har forlattoss.

For Norsk Farmasihistorisk SelskapLiv Slettevold, nestleder og Holger Moe Tørisen,sekretær, BjarneThune og Erik Andrew

4

Bakgrunn og innledning

Planter med hjerteglykosider har sidenOldtiden vært anvendt som medisin- oggiftplanter. Også i Norge har revebjelle(«Digitalis purpurea») vært i bruk i folke-medisinen ved en rekke lidelser lenge før denengelske legen William Withering i 1785påviste den hjertestimulerende effekten. INorge, som ellers i verden, ble digitalis etter-hvert en viktig hjertemedisin, først i form avpreparater fra tørkede blader av digitalisplant-en («Folium Digitalis»). Senere som de ren-framstilte kjemikalier digitoksin og digoksin.Til tross for nyere farmaka de siste 10-årenehar behandling av hjertesvikt med digitalisfortsatt helt opp til vår tid. Men siden denterapeutiske bredden er smal, har digitalisbe-handling i praksis vist seg problematisk ogintoksikasjoner har vært ofte sett, også meddøden til følge. Digitalisforgiftninger bleaktualisert i perioden 2011–13 da flere tusennorske pasienter måtte skifte behandling fradigitoksin til digoksin da digitoksin ikkelenger var tilgjengelig på markedet.

I Norge har ingen tidligere sett på digitalis-forgiftninger i et historisk perspektiv.

Digitalisforgiftninger i Norgegjennom tidene

Av Erik Andrew*

*Erik Andrew (f. 1945) er cand. pharm. i 1969 og dr. philos. i 1985 fra Universitet i Oslo (UiO). Han har værtklinisk forskningssjef i Nycomed Imaging, leder av Giftinformasjonen og professor 2 i farmakologi og klinisktoksikologi ved Farmasøytisk institutt, UiO. Han er innehaver av det Giftige kors.Kontakt: eriandrew@gmail.com

Revebjelle («Digitalis purpurea L.») er en 2-årig urt iMaskeblomstfamilien med bladrosett første året ogklokkelignende purpurrøde, eller sjelden hvite eller rosablomster på en 50–150 cm høy stengel, andre året.Revebjelle er vanlig langs kysten opp til Nord-Trøndelag, spesielt på Vestlandet. Drogen «Foliumdigitalis» (revebjelleblad) har tidligere vært offisinell iflere norske farmakopeer. Bladene skulle samles nården viltvoksende, norske planten hadde begynt åblomstre. Blad av hvitblomstrete planter skulle ikkebrukes. Tørringen skulle foregår ved 55–60 grader.Foto: Kristin Vigander.

5

Hensikten med dette arbeidet er derfor åoppsummere de nasjonale erfaringene meddigitalisforgiftninger etter bruk i folke-medisin og senere i skolemedisin helt opp tilvår tid. Som bakgrunn for forgiftningsbildetskal det også gis en kort presentasjon avdrogen og de syntetiske forbindelsene somhar vært anvendt i digitalisbehandlingen.

Materiale og metoder

Denne undersøkelsen er basert på materialesom er funnet i norsk og utenlandsk litter-atur.Det er søkt i PubMed og en rekke bøkeri farmakologi/toksikologi, samt at noen bøk-er i botanikk/folkemedisin er gjennomgått.I nyere tid er det hentet ut data fra Døds-årsaksregisteret. I begrenset grad er det fun-net relevante forgiftningsepidemiologiskedata fra Norsk Pasientregister og andre kilder.Digitalisforgiftninger i dyr er ikke inkludert.

Planten revebjelle ogdigitalisglykosider

I verdenssammenheng har hjerteglykosiderfra planter lenge vært i bruk, som oldtidensStrofantusarter (for eksempel strofantusfrø)og liljer («Scilla») i Afrika og Asia. Digitalis-glykosider fra planten revebjelle («Digitalispurpurea») er første gang beskrevet i 1250 iWales, UK.

Revebjelle, også kalt revebjølla, revehanske,fingerbjør mm., er en 2-årig plante ogblomstrer først andre året med klokke-lignende purpurrøde, eller sjelden hvite ellerrosa blomster på en 50–100 cm høy stengel.Den er vanlig langs kysten opp til Nord-Trøndelag, spesielt på Vestlandet. Digitaliskommer av det latinske ordet «digitus» som

betyr finger. På tysk heter planten«Fingerhut» – fingerbøll – og på engelsk«Foxglove» – revehanske. På svensk heter den«fingerborgsblomma».

I gamle dager var en underlig tro som varknyttet til revebjelle: En måtte ikke plukke

Tegningen av revebjelle øverst er hentet fra det tyskeKöhlers «Medizinal-Planzen», som første gang utkomi 1887. Fotografiet av revebjelle ved Hardangerfjordener tatt av Arnold S. Nordal. Nordal (1909–2002)var professor i Farmakognosi ved Farmasøytisk insti-tutt, Universitetet i Oslo og underviste farmasistudenterbl.a. i medisinplanter i mange år. Det ble hevdet atoralt inntak av 2–3 g tørkete eller 12–18 g friskeblader av revebjelle var tilstrekkelig for å drepe envoksen mann.

Standardisert digitalis pulver fra «Folium Digitalis» blebrukt i tinkturer, infuser og tabletter. Dette standkaretfor digitalistinktur, «Tinctura Digitalis rubrae» står i

offisinet til Apoteket Hjorten på Apotekmuseet. Navnetpå det spritholdelige preparatet understreker at digitaliser hentet fra blader med purpurrøde («rubra») blomster.

Foto: Erik Andrew. Fra Norsk FarmasihistoriskMuseum, Norsk Folkemuseum, Bygdøy, Oslo.

6

bladene av planten, for da kom reven og toklammene. Barna lekte med blomsten ved åklemme den sammen i åpningen og slå denmot hånden så den sprakk med et lite smell.Eller barna «skjøt» ved å putte den i munnenog blåse den ut. De fanget også humler inne iblomsten og moret seg med å høre humlensurre der inne. Og de satte blomsterklokkenepå fingrene som fingerbøl.

Drogen «Folium digitalis» har vært offisinell iflere norske farmakopeer senest i Ph.Norv. V

(1939). Bladene skulle samles når den vilt-voksende, norske planten hadde begynt åblomstre. Blad av hvitblomstrete planterskulle ikke samles. Tørringenskulle foregår ved 55–60grader. En måtte vanligvisplukke 5 kg friske blad for åfå 1 kg med tørket droge. Dehjerteaktive glykosidene fins iblader og i frøene, men ikke iblomster og nektar.Standardisert digitalis pulverble brukt i tinkturer, infuserog tabletter. Flere av preparat-ene har vært offisinelle.Andreblomster som strandløk og

Da Norsk Farmasihistorisk Museum, Bygdøy i forrigeårtusen lagde en serie med postkort om norske medisin-ske planter ble blant annet dette fotografiet av TorgeirKjos valgt ut. Foto: Erik Andrew.

liljekonvall inneholder også hjerteglykosider,men i mindre grad, men har ikke i Norgevært i bruk som et middel ved hjertesvikt.

På 1870-tallet klarte vitenskapsmenn (fransk-mannen Nativelle og tyskeren Schmiedeberg)å renframstille hjerteglykosidene i revebjelle.De viktigste stoffene som kom til kliniskanvendelse var digitoksin og digoksin.

Bruk av revebjellei folkemedisinen

I 1785 publiserte den engelske legenWilliamWithering sine resultater om revebjellens sti-mulerende effekt på hjertet. Denne oppdag-elsen er ansett å være en epokegjørende vit-enskapelig bragd for sin tid.Vi har grunn til åtro at disse funnene også førte til økt bruk avdrogen som hjertemedisin i Norge fra tidligpå 1800-tallet.

7

Men revebjelle hadde i mange hundre år blittbrukt i folkemedisinen, trolig også i Norge.Men som vanlig er dette vanskelig å doku-mentere. Det var særlig på tre områder reve-bjelle var populær; ved forskjellige hudsyk-dommer, ved vattersott (generelle ødemer)og feber. Bladene av revebjelle ble brukt vedurene sår og byller. Det ble gjerne stukketsmå hull i bladene slik en gjorde vedbehandling av hudsykdommer med groblad.Disse to urtene kunne også brukes sammen.I tillegg ble revebjelle brukt til behandling avgenerelle ødemer eller vattersott og hjerte-sykdommer. Den var også i folkemedisinenbrukt som smertestillende middel ved feberog influensa. Bladene ble også forsøkt tilrøyking ved astma; m.a.o. revebjelle ble til enviss grad betraktet som et universalmiddel.

Virkning og brukav hjerteglykosider

Digitalis har opp til forrige årtusen vært detviktigste legemiddelet til behandling avhjertesvikt. De siste tiår har vi fått bedre ogmer spesifikke legemidler, men fortsatt stårmange pasienter på digitalis. Nyere antiaryt-mika, dopaminerge og kardilaterende lege-midler samt moderne blodtrykksmedisin hartatt over markedet.

Hjertesvikt kan skyldes en rekke årsaker.Forkalkninger/forsnevringer av hjertetskransarterier er ofte involvert. Det innebærerat hjertet ikke klarer å pumpe tilstrekkeligmed blod ut i kroppen. Digitalis styrkerhjertets kontraksjonskraft (positiv inotropeffekt) og reduserer samtidig hjertefrekvensen(negativ kronotop effekt).Øket kontraksjons-kraft fører til Na-ioner ut av muskelcelleneog kalium inn.Øket Na-konsentrajon ekstra-cellulært fører til at Ca-ioner går inn i celleneog øker muskelkontraksjonen. Hos nyepasienter med kronisk hjertesvikt og spesiellerytmeforstyrrelse i hjertet har den initialemetningsdosen (digitaliseringsdosen) værthøyere enn den senere vedlikeholdsdosen.Innstilling av riktig dose krever legekontrollog serumkonsentrasjonsmåling og kan væreproblematisk med bivirkninger og forgift-ninger.

De to hjerteglykosidene digitoksin ogdigoksin har stort sett samme farmako-dynamikk, men forskjellig farmakokinetikk.Inntil nylig har vi i Norge anvendt digitoksin(men digoksin til barn), mens resten av verd-en har brukt digoksin. Doseregimet tildigitoksin og digoksin er forskjellig. I motset-ning til digitoksin skilles digoksinumetabolisert ut gjennom nyrene.Halveringstiden er 1–2 døgn. Nyrefunk-

Det var engelskmannen William Withering(1741–1799) som dokumenterte effekten av digitalispå ødemer og hjertesvikt. Hjertesvikt kan skyldes enrekke årsaker. Forkalkninger eller forsnevringer avhjertets kransarterier er ofte involvert som antydet pådenne illustrasjonen. For virkningsmekanismer, setekst. Fra Ajanki: Medicinal Reading.

8

sjonen hos en del pasienter kan være redus-ert, spesielt hos eldre. Digitoksin absorberesraskt fra tarmen og metaboliseres i leveren oghar en lang halveringstid (4–9 døgn).

Symptomer ved overdoseav digitalis

Stoffer (kjemikalier) tilført kroppen som for-årsaker skade eller funksjonsforstyrrelser hosmenneske har vi tradisjonelt definert somgiftige (toksiske) og tilstanden/symptomeneer benevnt forgiftning eller intoksikasjon.

Kjemiske formler av digoksin og digitoksin. De syntetiskframstilte hjerteglykosidene digitoksin og digoksin har vært

de viktigste klinisk anvendte digitalisstoffene etter atdrogen «Folium Digitalis» gikk ut av bruk. Etter 2014

brukes bare digoksin, også i Norge.For nærmere detaljer, se tekst.

Digoksin

Digitoksin

Men for legemidler har vi tidligere skilt mel-lom bivirkning (ved anbefalt dosering) ogforgiftning/overdosering (doser over normal-området og feilbruk). I denne artikkelen, somomfatter digitalisforgiftninger i historisk per-spektiv, holder vi oss til denne definisjonen.Fra 2013 har også Norge sluttet seg til et EU-

9

regelverk for legemidler hvor begrepetbivirkning er utvidet til å også omfatteuønskede virkninger ved overdosering, altsådet som tidligere har vært kalt legemiddelfor-giftning.

Hjertearytmier syns hyppig ved overdoseringav digitalis hos hjertesyke.Ventrikulære eks-trasystoler er vanligst, men alle rytmeforstyrr-elser kan forekomme. Synsforstyrrelser, elek-trolyttforandringer, anoreksi og GI-symp-tomer som kvalme er også typiske trekk veddigitalisintoksikasjoner. Digitalisglykosiderhar et smalt terapeutisk vindu og doseringener individuell. Den toksiske effekten kanpotenseres av diuretika (hypokalemi). Det erviktig å skille mellom brukere og ikke-bruk-ere av digitalis, og akutte og kroniske inntakved vurdering av toksisk dose.

Ved kroniske forgiftninger er det ofte nok åstanse behandlingen med digitalis i noen dag-er, avvente serumverdier og eventuelt justeredosen. Ellers er ventrikkeltømming og gjen-tatt kulldosering aktuell behandling ved akuttdigitalisintoksikasjon. Justering av serumni-vået for digitalis, korrigering av elektrolytterog EKG-kontroll er viktige behandlingsprin-sipper sammen med symptomatisk behand-ling.Ved alvorlige forgiftninger kan det væreaktuelt med antidotbehandling (digitalisspesi-fikt antistoff). Dette er behandlingsprinsippersom er utviklet og forbedret de siste tiår. Før2. verdenskrig var det begrensete muligheterfor behandling av digitalisintoksikasjoner,særlig akutte.

Forgiftninger ved brukav planten i folkemedisinen

Som forventet fins lite eller ingen doku-mentasjon om forgiftninger med bruk av

revebjelle i folkemedisinen i Norge. Som enmedisinplante med universell anvendelse måvi skille på type bruk. Det er liten grunn til åtro at bruken av omslag med revebjelle vedhudsykdommer forårsaket alvorlige forgift-ninger. Men innvortes inntak av ferske ellertørkete blad ved vattersott/hjerteforstyrrelserog feber har gitt opphav til digitalisintoksika-sjoner, også i Norge. I litteraturen er angitt atoralt inntak av 2–3 g tørkete blad, eller12–18 g friske blad, kan utgjøre en letal dosehos voksne. Siden revebjelle var populær ilek og tradisjoner må vi regne med at barnogså har smakt på/tatt revebjelle innvortes ogfått visse symptomer.Vi har imidlertid ingensikre beretninger om dødsfall i Norge,hverken hos barn eller voksne, med planteneller drogen «Folium digitalis». Men det finsbeskrivelser om folk som har tygget på bladereller blomster av revebjelle har fått irritasjon-er i slimhinnene i munn og mage, blittkvalme og omtåkete. Det er også interessant åregistrere at folk som arbeidet med innsam-ling og tørking av revebjelleblader i gamledager, kunne merke symptomer somsvimmelhet, hodepine, neseblødninger oglettere forstyrrelser av hjerterytmen. PåUrtelisten til Legemiddelverket i «Forskriftom legemiddelklassifisering» er planten reve-bjelle i dag klassifisert som reseptpliktig lege-middel og kan ikke omsettes fritt.

Forgiftningsdødsfall medhjerteglykosider etterden 2. verdenskrig

Hva med digitalisglykosidene digitoksin ogdigoksin - har vi epidemiologiske data ellerandre undersøkelser angående forgiftningermed disse i Norge? Vi har ingen relevantekliniske, kvantitative undersøkelser omdigitalisintoksikasjoner med dødelig utfall før

10

Nok et eksempel på at revebjelle blir brukt somillustrasjon på en medisinplante og et legemiddel.Denne boka om «Legemidler for ungdom» ble utgitt i1988 av Marit Andrew og Marit Oppedal. Bokadekket da tilvalgsemnet om legemidler på grunnkurs isosial- og helsefag i den videregående skolen.

2. verdenskrig i Norge. Men vi vet fra norskmedisinsk litteratur at dødsfall er blittbeskrevet. Fra internasjonal litteratur ble detstadig beskrevet at digitalispreparater kunnevære svært toksiske og terapibehandlingenvar omdiskutert. Elektronisk tilgjengeligedata fra Dødsårsaksregisteret i Norge er spor-bart fra 1969.

Vo og medarbeidere har sett på mortalitet avforgiftninger i perioden 1969–2004 basert påtall fra Dødsårsaksregisteret. Digitalisdødsfall

med hjerteglykosider er registrert de fleste år,men tallene er små og hvilket enkeltlege-middel det dreier seg om er ukjent.Kodeverkene og dermed koding av digitalis-glykosider har forandret seg over år. Dagensinternasjonale kodeverk fra Verdens helse-organisasjon (WHO) ICD-10 (Internationalclassification of diseases and health relatedproblems – 10 th revision) ble tatt i bruk tid-lig på 1990 tallet og brukes også avDødsårsaksregisteret i Norge. I dette kode-verket kodes hjerteglykosider som T46.0,men vi vet ikke fra statistikkene hvilke lege-midler som er gitt denne koden. Men vi hargrunn til å tro at det primært vil værehjerteglykosidene digitoksin og digoksin somskjuler seg bak denne koden. Siden vi vet atdigitoksin har vært primærvalget til voksne iNorge fram til 2011–13, tror vi at dødstallenerepresenterer digitoksin.

Berit Muan og medarbeidere har sett påkodepraksis ved forgiftningsdødsfall hos pasi-enter ved gjennomgang av 225 pasientjour-naler ved universitetssykehusene Aker,Ullevål, Akershus, Haukeland, St. Olavshospital, og Sykehuset Asker og Bærum iperioden 1999–2005. I 12 tilfelle vardigitalisglykosider involvert som forgiftnings-agens. Deres hovedfunn var at diagnosekode-praksis av forgiftningsdødsfall generelt vednorske sykehus var mangelfull.

I 10-årsperioden 2003 til 2012 var det hosDødsårsaksregisteret registrert 29 forgift-ningsdødsfall med hjertestimulerende glyko-sider (T46.0) med ett eller flere dødsfall hvertår og med 8 i 2005 som maksimum. Det varingen spesiell trend for hele 10-årsperioden.

11

Forekomst (morbiditet)av digitalisintoksikasjoneri sykehus og allmennpraksis

Vi vet fra generell medisinsk norsk litteraturpå 1900-tallet at bruk av digitalisglyskosiderga opphav til digitalisintoksikasjoner, av ogtil alvorlige. O. Storstein og medarbeidere(1977) fant digitalisintoksikasjoner i 5,8 % av649 pasienter på vedlikeholdsbehandling meddigitoksin i en prospektiv studie. Dette bleansett som en lav insidens, særlig sammen-liknet med datidens utenlandske erfaring somi det vesentlig var basert på behandling meddigoksin.

Diagnoser som behandles på alle norskesykehus kodes og samles nasjonalt hos Norskpasientregister. Sykehusstatistikken brukerimidlertid den norske utgaven av ICD-10ved koding og her er alle forgiftninger avlegemidler samlet i en kode. Det betyr ipraksis at vi ikke vet hvilke legemidler somforårsaker legemiddelforgiftninger behandletpå norske sykehus. Gjennom de siste tiår erdet imidlertid gjennomført epidemiologiskestudier av forgiftninger ved lokale eller regi-onale sykehus, spesielt i Osloområdet. Sidendigitalisintoksikasjoner ikke er blitt synligjorti disse undersøkelsene, kan det være et tegnpå at digitalisintoksikasjoner ikke utgjørspesielle kvantitative eller kvalitative kliniskeutfordringer på disse sykehus.

Ved en retrospektiv epikrisestudie fra 31norske sykehus i 2008, ble digitoksin regist-rert som forgiftningsagens i 25 pasienter i de2301 forgiftningsepikriser som ble gjennom-gått. I denne undersøkelsen fra 2008 ut-gjorde digitoxin det 12. mest hyppige forgift-ningsagens registrert på sykehus (litt over enprosent av alle forgiftninger), mens intoksika-

sjoner med spesielt etanol, men også para-cetamol lå i en egen klasse for seg.

Giftinformasjonen får ca. 40 000 henvendel-ser fra befolkning og helsepersonell hvert årangående mulige forgiftninger. Spørsmålangående digitalisintoksikasjoner ble sjeldenregistrert fram til 2011. Siden digitalisglyko-sider, som redegjort for over, ofte gir opp-hav til forgiftninger kan det tyde på atdigitalisintoksikasjoner og behandling avdisse har vært godt kjent blant norske klinik-ere. Giftinformasjonen har for øvrig utar-beidet en egen behandlingsanbefaling fordigitalisforgiftninger som ligger underHelsebiblioteket.no, beregnet for klinikere ogannet helsepersonell.

«Forgiftningsepidemi» meddigitalis i 2011–2013

Som tidligere presisert har Norge hatt tradi-sjon for å anvende digitoksin hos voksne.Dette i motsetning til verden for øvrig somanvendte digoksin. I desember 2011 måttevi i Norge avregistrere digitoksin grunnetleveringsproblemer med stoffet på verdens-markedet. Det innebar at de over 20 000pasienter som sto på digitoksin måtte vurdereå skifte til digoksin i løpet av en kort periode.Begge digitalisglykosidene har liten sikker-hetsmargin mellom terapeutiske doser ogdoser som gir forgiftninger. Farmakokin-etikken og dermed doseringen er, som omtalttidligere, forskjellig for de to stoffene. Et byttefra digitoksin til digoksin krever derfor spesi-ell årvåkenhet og oppfølging av lege. Til trossfor en veiledning og informasjonskampanjerfra Legemiddelverket førte denne konverter-ingen til en opphopning av alvorlige digi-talisforgiftninger. Fra 2011 til begynnelsen av

12

2014 konverterte ca. 15000 hjertepasienterfra digitoksin til digoksin, og ca. 5000 ble tattav behandlingen med hjerteglykosider.

I 2012 og 2013 hadde Giftinformasjonen enklar økning i antall henvendelser angåendedigitalisintoksikasjoner. De regionale lege-middelinformasjonssentrene (RELIS) så enliknende tendens som reflekteres i Lege-middelverkets bivirkningsrapport for 2012 og2013. Ni dødsfall med digitalis ble ogsåregistrert i perioden 2010-2014. Ut fra blod-prøvemålinger av digoksin antar vi også atdet var en økning av digitalisintoksikasjonerpå norske sykehus.

Statens legemiddelkontroll fikk kritikk forat denne bytteprosessen med digitalis bleunødvendig risikofylt. Lærdommen av et sliktomfattende skifte i en stor populasjon av

potente farmaka med høy risiko for forgift-ninger, er at det kreves omfattende og hyppigtverrfaglig informasjon i ulike kanaler tilleger og annet helsepersonell.

Konklusjon

Denne artikkelen har sett nærmere på norskeerfaringer med forgiftninger gjennom tideneved bruk av revebjelle, preparater fra «Foliumdigitalis» og digitalisglykosidene digitoksin ogdigoksin. Forgiftninger med ferske eller tørk-ete blader fra revebjelle i folkemedisinen erbasert på anekdotiske data.Vi har grunn til åtro at bruk av revebjelle ved hudsykdommerforårsaker få alvorlige forgiftninger, men atinnvortes bruk kunne resultere i alvorligeintoksikasjoner og førte til at revebjelle blebetraktet som en giftplante. Vi vet også athjerteglykosidene fra plantemateriale de siste

Hjerteglykosidene digitoksin og digoksin har hatt utstrakt bruk ved hjertesvikt og visse rytmeforstyrrelser i hjertet. INorge har en hatt tradisjon for å bruke digitoksin, i motsetning til resten av Europa som foretrakk digoksin. Pga.en prekær leveringssituasjon måtte digitoksin avregistreres i Norge i desember 2011. Dette medførte at alle pasient-ene som sto på digitoksin (over 20 000 pasienter) i 4. kvartal 2011 måtte skifte til digoksin og dette fant sted inn-en 1. kvartal 2014 som figuren viser. Samtidig ble ca. 5000 pasienter helt tatt av digitalisbehandling i forbindelsemed skiftet av preparat. Digitoksin og digoksin har lik effekt, men håndteres forskjellig av kroppen og doseres for-skjellig. Begge stoffene har liten sikkerhetsmargin mellom terapeutiske doser og doser som gir forgiftninger. Til trossfor informasjonskampanjer fra helsemyndighetene, ble en vitne til en del tilfeller av alvorlige forgiftninger i Norge,også med dødsfall. For mer detaljer se tekst og referanser.

Forskrivning av digitoksinog digoksin per kvartal iperioden 2011 til førstekvartal 2014

13

200 år har forårsaket digitalis-intoksikasjoner ved behandling avhjertesvikt. Etter syntesen av digi-toksin og digoksin har vi i Norge, imotsetning til resten av verden,foretrukket bruk av digitoksin hosvoksne hjertepasienter. Data fraslutten av 1900-tallet tyder på atdigitalisintoksikasjoner oppsto hosstørrelsesorden 5 % av befolkning-en som sto på digitalis, et lavere tallenn sett i utlandet med digoksin.Digitalisintoksikasjoner har værten utfordring og en del av vårkliniske hverdag, men har værthåndterbart. Data fra Døds-årsaksregisteret fra 1969 ogframover viser at forgiftningsdøds-fall med digitalis ble årlig registrert.I tiårsperioden 2003–12 var detomtrent 3 dødsfall per år medhjerteglykosider. Da digitoksin bleavregistrert i Norge i desember2011 og 15 000 pasienter byttet tildigoksin kort tid etter, opplevde vien forgiftningsepidemi av digitalis-forgiftninger. Det ble reist kritikkmot bytteprosessen og Statenslegemiddelkontroll for at denneovergangen ble unødvendig risiko-fylt. Digitalisglykosidene, først fraplantemateriale og senere som ren-framstilte kjemikalier, har værtviktige legemidler i vår medisinskeog farmasøytiske historie, spesieltinnen hjertemedisin. I dag er dissehjerteglykosidene i ferd med å for-svinne som et alternativ hos nyehjertesviktpasienter og blir etter-hvert erstattet av andre og nyerefarmaka.

Sammenfatning

Bladene fra revebjelle («Digitalis purpurea»)og fra 1870-tallet renframstilte hjerteglyko-sider, har vært viktige legemidler innenfolkemedisin og skolemedisin, spesielt forbehandling av ødemer og hjertesvikt. Mendoseringen av digitalis har vært utfordrendeog digitalisintoksikasjoner har vært sett sidendigitalis ble tatt i bruk. Dette arbeidet har settnærmere på våre norske erfaringer meddigitalisintoksikasjoner i mennesker gjennomtidene.

Skjermdump (faksimile) av originalartikkel og lederartikkel iTidsskriftet for Den Norske Legeforening i nov. 2016 om prosessenmed å konvertere over 20000 digitalispasienter fra digitoksin tildigoksin. Se også tekst for mer detaljer og figur over.

14

Undersøkelsen er basert på materiale som erfunnet i norsk og utenlandsk litteratur. Det ersøkt i PubMed og i en rekke bøker ifarmakologi/toksikologi, samt at noen bøkeri botanikk/folkemedisin er gjennomgått.I nyere tid er det hentet ut data fraDødsårsaksregisteret. I begrenset grad er detfunnet relevante forgiftningsepidemiologiskedata fra Norsk Pasientregister og andre kilder.

Vi har grunn til å tro at bruk av revebjelleved hudsykdommer forårsaker få alvorligeforgiftninger, men at innvortes bruk kunneresultere i alvorlige intoksikasjoner, og førtetil at revebjelle ble betraktet som en gift-plante. Vi vet også at hjerteglykosidene desiste 200 år har forårsaket digitalisintoksika-sjoner ved behandling av hjertesvikt. Ettersyntesen av digitoksin og digoksin har vi iNorge, i motsetning til resten av verden, fore-trukket bruk av digitoksin hos voksne hjerte-

pasienter. Data fra slutten av 1900-tallet tyderpå at digitalisintoksikasjoner oppsto hosstørrelsesorden 5 % av befolkningen som stopå digitalis, et lavere tall enn sett i utlandetmed digoksin.

Digitalisintoksikasjoner har vært en utfordr-ing og en del av vår kliniske hverdag, menhar vært håndterbart. Data fra Døds-årsaksregisteret fra 1969 og framover viser atforgiftningsdødsfall med digitalis ble årligregistrert. I tiårsperioden 2003–12 var detomtrent 3 dødsfall per år med hjerteglykosid-er. Da digitoksin ble avregistrert i desember2011 og 15000 pasienter byttet til digoksinkort tid etter opplevde vi i Norge en for-giftningsepidemi med digitalisforgiftninger.Digitalisforgiftninger fra renframstilte digi-talisglykosider vil trolig forsvinne da digitalisetterhvert vil bli erstattet med andre og nyerehjertemedisiner.

Revebjelle har opptrådd på en rekke europeiske frimerker, men aldri i Norge (øverste linje). Det nærmeste vi harkommet på et norsk frimerke er liljekonvall (nederst) utgitt i 1997 basert på et fotografi av naturfotografen JonØsteng Hov. Også liljekonvall («Convallaria majalis L») i Liljefamilien inneholder hjerteglykosider, men i mindremengder enn i revebjelle. I barn er sett forgiftninger, vanligvis lette, etter at de har spist liljekonvallplante eller rødebær. Hele planten er giftig. Symptombildet er preget av magebesvær, men hjertepåvirkning er også iakttatt.

We have reasons to believe that the use offoxglove in the treatment of skin diseasescaused few serious poisonings. However,internal use could have resulted in seriousintoxications and thus caused that foxglovewas regarded as a poisoning plant. We alsoknow that cardiac glycosides the last 200years have caused digitalis intoxications in thetreatment of congestive heart failure. Sincethe chemical synthesis of digitoxin anddigoxin we have in Norway, opposite to therest of the world, preferred digitoxin in adultheart patients. Data from the end of the1900th century indicate that intoxicationswere seen in aproximately 5 percent of thepatients on digitoxin, a lower figure thanreported outside Norway with digoxin.

Digitalis intoxication has represented a chall-enge and part of our daily clinical routines,however, the situation has been manageable.Data from the Cause of Death Register from1969 and onwards show that poisoningdeaths due to digitalis were annuallyrecorded. In the period 2003–12, about3 deaths ocurred each year in avarage withcardiac glycosides.When digitoxin was drawnfrom the market in December 2011 and

15 000 patients in Norway changedto digoxin we experienced apoisoning epidemic with digitalisintoxications. In the future, intoxi-cations of purified digitalis glyco-sides will hopingly disappear whendigitalis will be substituted by otherand newer cardiac drugs.

15

Det mest berømte norske maleri av revebjelleer dette av Nikolai Astrup (1880–1928).Bildet Revebjeller ble malt i 1909 og hengerpå Nasjonalmuseet i Oslo.

Summary

Digitalis intoxications inNorway through history

Leaves from foxglove («Digitalis purpurea»)and from 1870thies purified cardiac glyco-sides have been important drugs within pop-ular medicine and school medicine,particularly for the treatment of dropsy andheart insufficiency. The dosing has, however,been challenging and digitalis intoxicationshave been encountered since the treatment ofdigitalis started. This paper has studied theNorwegian experience of digitalis intoxi-cations in humans through our history.

The investigation is based on materials foundin Norwegian and foreign literature. Searchhas been made in PubMed and in a lot ofbooks on pharmacology and toxicology. Inaddition, some books of botany and popularmedicine has been scrutinized. In later years,data from the Norwegian Cause of DeathRegister are collected. To a limited degree,relevant data on poisoning epidemiologywere found in the Norwegian PatientRegister (hospital statistics) or other sources.

16

Referanser1. Poulsson E. Lærebog i Farmakologi. For læger og

studerende. H. Aschehoug & Co (W. Nygaard),Kristiania, 1905.

2. Christophersen E. Norske medisinplanter.H. Aschehoug & Co (W. Nygaard), Oslo, 1960.

3. Høeg OA. Ville vekster til gagn og glede.Universitetsforlaget AS, 1985.

4. Norn S, Kruse PR. Hjerteglykosider: Fra oldtidenover Witherings digitalis til endogene glykosider.Dansk Medicinhistorisk Årbog 2004; 32: 119-32.

5. Ajanki T. Medicinal Reading…of genius, purechance and dedicated hard work. The SwedishPharmaceutical Press, Stockholm, 1995.

6. Våre medisinske planter. Trollskap, tradisjon oglegekunst. Hovedkonsulent Ove Arboe Høeg. DetBeste A/S, Oslo 1984.

7. Andrew E. Gift og forgiftninger i Norge.Cappelen Damm Akademisk, Oslo 2015.

8. Den norske farmakopø 1939 (PharmacopeaNorvegica Ed. V). Kommisjon hos H. Aschehoug& Co, Oslo 1939.

9. Urtekildens planteleksikon. Revebjelle.www.rolv.no (søkedato 03.11.16).

10. Urtelisten. Forskrift om legemiddelklassfisering(legemiddellisten, unntakslisten og urtelisten.https:/lovdata.no (søkedato 03.11.16).

11. Heard K. Chapter 122. Digoxin and TheraputicCardiac Glycosides, In: Medical Toxicology. Ed.Richard C Dart 3rd Edition. Lippincott Williams& Wilkins. Philadelphia USA, 2004.

12. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell.Foreningen for utgivelse av Norsk legemiddel-håndbok, Oslo 2010.

13. Digoksin og digitoksin – behandlingsanbefalingved forgiftning.www.Helsebiblioteket.no/forgiftninger.Søkedato 08.08.2016.

14. Jacobsen D, Kjeldsen E, Wickstrøm E. Akutteforgiftninger. En veileder. 2. utgave.Universitertsforlaget, 1989.

15. Reichborn-Kjennerud I. Våre folkemedisinskelægeurter. Den norske lægeforenings småskrifter.Bidrag til norsk folkemedisin III. Tidskr NorLægeforen, 1922.

16. Digitalis Investigation Group. The effect ofdigoxin on mortality and morbidity in patientswith heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525–33. [PubMed] [CrossRef].

17. ICD-10 Version 2015.http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2015/en#/T36-T50

18. Vo AST, Gjertsen F, Berg KJ, Andrew E.Mortalitet av forgiftninger i Norge 1969–2004 –en toksikoepidemiologiske undersøkelse. NorskFarmaceutisk Tidsskrift 2008; 10: 24–29.

19. Muan B, Heyerdahl F, Lindås R, Prestmo A,Skjønsberg H, Berg KJ. Kodepraksis ved forgift-ningsdødsfall. Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130:1601–5.

20. Storstein O, Hansteen V, Hatle L, Storstein L.Studies on digitalis. XIII. A prospective study of649 patients on maintenance treatment withdigitoxins. Am Heart J 1977; 93 (4): 434–43.

21. Skjerdal JW, Haga C, Muan B. Bergan II, AndrewE. Forgiftninger ved norske sykehus i 2008. NorskEpidemiologi 2011; 21 (1): 119–124.

22. Von Krogh A, Muan B. Henvendelser tilGiftinformasjonen – hvor mange, hvem, hva oghvorfor? Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2012; 7–8:24–29.

23. Haga C, Opdal MS, Tuv SS, Zahl PH, Stenberg-Nilsen H. Legemiddelsikkerhet ved bytte avdigitalispreparat i Norge. Tidsskr Nor Legeforen2016; 136: 1714-8.

24. Slørdal L, Eggen AL. Digitalisering ad modumStatens legemiddelverk. Byttet fra digitoksin tildigoksin ble risikofylt. Unødig risikofylt (Leder)Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136: 1700.

17

Dynameron – den fjerde storereseptsamlingen fra MiddelalderenFarmasihistoriske notiser XXXVIII

Av Jan Karlsen (tekst og foto)*Avdeling for galenisk farmasi, Universitetet i Oslo

Innledning og hoveddel

I en tidligere artikkel har jeg sammenholdtde reseptsamlingene som dannet utgangs-punktet for våre nåværende farmakopeer (3).Med de gamle reseptsamlingene som helteller delvis er bevart i forskjellige bibliotekrundt om i Europa, og som mangler forfatterog når de er blitt laget, skal det mye forskningtil før en endelig forfatter, opprinnelsesstedog tilblivelsestidspunkt kan fastsettes. Vedmøysommelig leting i europeiske bibliotek,sammenhold av de forskjellige manuskriptut-gavene og sammenligning av resepter som erkopiert, begynner man å få et totalt bilde avhvordan reseptsamlingene har utviklet seg.Tre av samlingene, Aghrabadin av Mesuë,Antidotarium Nicolai og Antidotarium mag-num er ganske godt studert, oversatt tilmange språk, og kan tidfestes ganske godtselv om det fremdeles er mange uløste spørs-mål angående opprinnelse og utbredelse/anvendelse. Av disse tre reseptsamlingenefinnes det faksimileutgaver og deler av sam-lingene er digitalisert i forskjellige biblioteki Europa, slik at en grundig sammenligningkan foretas. Man regner nå med atAntidotarium magnum har sin opprinnelse i

Salerno og antas å ha oppstått omkring1080. Selv om disse reseptsamlingene ser uttil å gi en kontinuitet i utviklingen og over-føringen av gamle resepter fra romertidenfrem til våre første farmakopeer, var denfjerde av samlingene, Dynameron, relativtukjent. Dynameron foreligger bare i en enk-elt oversettelse fra gresk til latin og kopier avden greske originalutgaven manglet. Dengreske originalutgaven ble oversatt avLeonhard Fuchs og publisert i Basel 1549.Senere utgaver av denne boken ble derettertrykket i Lyon 1550, Frankfurt 1625 og 1626og i Nürnberg 1658 (1,2).

*Apotekereksamen 1964, Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo. Doktorgrad i farmakognosi/analytisk kjemi1970, Het Rijksuniversiteit te Leiden, Nederland. Senior Technical Advisor, UNIDO, WHO, UNICEF,1979–2004. Professor i galenisk farmasi 1986–2012, Universitetet i Oslo. e-post: jan.karlsen@farmasi.uio.no

Detalj fra en side fra Antidotarium magnum medresepten på «Mithradatum».

18

For å kunne plassere reseptsamlingene i riktigtid og dermed indikere hvilken reseptsamlingsom bygget på hvilken, må man tidfeste sam-lingene og dette er ingen lett jobb. Før bok-trykkerkunstens oppdagelse (ca. 1440) blemanuskripter kopiert i klostere og opprinn-elsesforfatter byttet ut med et fiktivt navn.Ingen vet i dag med sikkerhet hvilkenNicolai som er opprinnelsesforfatter tilAntidotarium Nicolai, eller hvem som hargitt originalmanuskriptet til AghrabadinMesuë. Den store reseptsamlingen Antido-tarium magnum har ingen navn på forfatterog man må gjette på hvem som har samletforskriftene. Man antar at reseptsamlingen

stammer fra medisinskolen i Salerno, mendetter er bare en hypotese. Dynameron erlaget av Nikolai Myrepsos ca. 1240,men for-fatteren har nok tatt mange av sine resepterfra tidligere greske medisinske manuskripter.Siden Dynameron nå er tidfestet til ca. 1240må Antidotarium magnum ha vært kjent ogflere av reseptene ser ut til å være kopier fradenne.

Under et opphold i munkerepublikken Athosfikk jeg mulighet til å besøke flere av kloster-bibliotekene der og deriblant biblioteket tildet største og eldste klosteret, Megistis Lavra(4). Bibliotekene på Athos har den største

samlingene av bysantinske manu-skripter og det var å vente at de ogsåinneholdt medisinske manuskripter.Manuskriptet til Dynameron blefunnet i samlingen på MegistisLavra, men dessverre ble det ikkeanledning til å ta fotografier av sid-ene . Samtidig er andre kopier funn-et i europeiske samlinger. Til sam-men har man nå funnet 19 codicessom oppgis å være Dynameron,menbare 7 av disse inneholder et kom-plett manuskript av Dynameron.Disse er grec. 2243, grec 2238 oggrec 2237 i Bibliotheque Nationalde France i Paris, EBE 1478 iNasjonalbilioteket i Aten, Barocci171 i Oxford, Rev 83 i Escorial iSpania og Lavra 192 i Megisti Lavrapå Athos. Muligens finnes et åttendemanuskript i hovedklosteret påSamos. De resterende manuskript-ene som henviser til Dynameron erenten bruddstykker av det opp-rinnelige manuskriptet eller feilaktighenvist til å tilhøre Dynameron.En ferdig skrevet codex-side fra Antidotarium magnum.

19

Klosteret Megistil Lavra munkerepublikken Athos.

Biblioteket i klosteret Megistis Lavra.

20

Inngangen til den tusen år gamle spisesalen til klosteret Megistis Lavra. Bygningen er, i den tiden klosteret hareksistert, blitt restaurert mange ganger.

Det finnes reseptangivelser i medisinskemanuskripter fra før Galenos, men ektereseptsamlinger i egne deler av de medisinskemanuskriptene ble først laget mot slutten av900-tallet. Det var også helt vanlig å kopiereresepter fra hverandre og sette disse inn i etstørre verk. I tillegg anga man ikke hvem somhadde samlet inn reseptene, men ga samling-en et eller annet kjent navn. Derfor har mannå kommet frem til fire store samlinger ellerbedre fire viktige samlinger man regner medble brukt av apotekere til å lage standardisertemedisiner for legene i Europa fra omkring år1000 og fremover til de første farmakopeeneble trykket.

Den første farmakopeen er RicetterioFiorentino (Nuovo receptario composto dal fam-osissimo chollegio degli Doctori della arte etmedicina della inclita cipta di Firenze) fra 1498)(5).

Som før nevnt ble legemiddelresepter ellersimpliciasammensetning for en medisinnevnt sporadisk inntil ca. 900 e.Kr. gjennomhele medisinske manuskripter uten at de blesamlet i en egen del (det er selvfølgelig noenunntak). Vi regner med at det var først vedslutten av 900-tallet at antallet Simplicia ogdermed antallet Composita ble så omfangs-rikt og komplisert at det ble aktuelt med

21

egne reseptbøker. Dette stemmer også medtidspunktet for utvikling av apotekeryrketsom en egen selvstendig profesjon. Det ernaturlig nok umulig å angi noe bestemtårstall for starten av apotekeryrket, og selvom vi har beskrivelser av et apotek i Bagdadpå Harun-al-Raschids tid og andre spredtebeskrivelser, kan vi nå rolig anta at resept-samlingene som ser ut til å bli standardisertmed de fire «store» samlingene dannet start-en på vår profesjon i Europa.

Vi regner nå med at Antidotarium magnum(11) er den første store samlingen etterfulgtav de tre manuskriptene Dynameron medsterk tilknytning til gresk medisin, Anti-dotarium Nicolai som ble anvendt i medis-inerundervisningen ved universitetet i Paris(9) og til sist Aghrabadin Mesuë med innslagav arabisk medisin og jødisk tradisjon somalle tre ser ut til å ha blitt til omtrent sam-tidig, d.v.s. ca. år 1240 e. Kr. (10).

Det finnes fra denne tiden 900–1300 ogsåandre samlinger av resepter, men disse harikke vært særlig utbredt i Europa. For å stud-ere reseptutviklingen må man kjenne tilhvordan legeyrket ble utøvet, undervist ogansett i denne tiden. Farmasi og apotekyrketfikk også sin spede begynnelse på denne tid-en.At farmasi ble et eget fag hadde nok medkompleksiteten til reseptene og det storeutvalget av Simplicia å gjøre. Det ble kort oggodt umulig for legen å holde seg a jour meddet store antall Simplicia som etter hvert blebrukt og å lage de kompliserte sammensattelegemidlene. I tillegg kom de ulike medisnsketradisjoner som forskjellige kuturer førte medseg. Under keiser Friedrich II Hohenstauffenpå Sicilia arbeidet leger fra jødisk, arabisk,latinsk og bysantinsk kultur samtidig. Derforble det naturlig at legeyrket og apotekvirk-

somheten ble standardisert gjennom egnelover.

I det bysantinske riket hadde man en langtradisjon fra gresk medisin å bygge på, og selvom medisin var underordnet teologi i viktig-het hadde man en gjennomgående tradisjonfra Galenos gjennom Oreivasios og fremovermot år 1000 (8,9). Parallelt med den gresketradisjonen overtok araberne mye av utvik-lingen innen medisin og farmasi. Arabernebrakte også mange nye medisinplanter inn ipasientbehandling. Reseptsamlingen Dyna-meron betegner høydepunktet i greskereseptsamlinger og inneholder mer enn 2500resepter. Reseptene er tatt dels fra dagligliveti det bysantinske riket og dels fra eksisterendereseptsamling med Antidotarium magnumsom den viktigste. Mange av reseptene harhistoriske navn og vi kan finne disse igjen ieldre medisinsk litteratur (før år 1000).

I en nyere studie (2) er utvalget av planter iDynameron undersøkt for å se om medisin-plantebruken kan lede til ny kunnskap omeuropeisk tradisjonell medisin. Plantenavnenesom er funnet i Dynameron er oversatt fragresk til moderne vitenskaplige navn sålangtdet er mulig og sammenholdt med moderneanvendelser.

Tittelen er:Nicolai Myrepsi Alexandrini medica-mentorum opus, in sectiones quadraginta digestum,hocteus in Germania non visum, omnibus tumMedicis, tum septuaris mirum in modumutile……….e greco in latinum recens conversumluculentis simisque Annotationibus illustratum.

Ved sammenligning med manuskriptet påAthos ser det ut til at det er en nøyaktig kopi.Dette stemmer med opplysningene fraValiakos (2).

22

I manuskriptet er galeniske preparater underComposita godt beskrevet og preparatnavnstemmer overens med de andre reseptsam-lingene. Preparatnavnene er:

Cerata Granules Globules Piller (katapotia)Oenolytica, Oenomelita, Stikkpiller (balanos)Melikrata, Eukratomelita, Ptisanes, Iolapia(julep), Oxicrata, Oxolyta, Hydromelita,Melitomata, Elektuaria (eldigma), Unguenta(myron), Gurglevann, Trochisker og Øre-dråper.

De fleste av disse preparatene stammer fragammel gresk medisinsk tradisjon. Julep deri-mot er en legemiddelform som ikke var kjenti Hellas, men som er en arabisk legemiddel-form. Reseptene synes å være for en stordel kopiert fra eldre greske medisinere somGalenos (2. årh.), Orivasius (4. årh.), Aethiusfra Amida (6.årh.), Alexander fra Tralles(6. årh.), Paul fra Aegina (7. årh.), Paul fraNicea (9. årh.) og Theophanus Nonus(10. årh.).

Vanskeligheten med å tidsfeste et av de gamleoriginalmanuskriptene er at man må få enoversikt over kopiene som finnes i mangeforskjellige bibliotek og som stammer fra entidsperiode mellom 800 e. Kr. og 1400 e. Kr.I tillegg må man stedfeste originalen og nården er funnet. Å stedfeste reseptene enkeltviskan være vanskelig nok, men å stedfeste enmulig original uten årstall og forfatter somman har i moderne bøker blir en meget van-skelig oppgave. Den utgaven vi kjenner somAntidotarium Nicolai «Dynameron» henvisesdet også til som Antidotarium Nicolai,Antidotarium Nicolai Myrepsos ogAntidotarium Nicolai alexandrinus.

Når det gjelder Dynameron har vi fått opp-

gitt forfatteren å være Nicolai Myrepsos.Nikolaos Myrepsos var en byzantinsk legeved hoffet til keiser John III Doukas Vatatzessom var byzantinsk keiser 1222–1254. Detvil si at tre av hovedsamlingene av resepteroppsto omtrent samtidig. Både AntidotariumNicolai, Aghrabadin Mesuë og Dynameroninneholder felles resepter som ser ut til å værekopiert fra hverandre eller et felles opphav. Ipraksis betyr dette at forfatterne av alle trereseptsamlinger kjente til Antidotarium mag-num sive universalias og tok mange resepterfra denne. I tillegg la man til en del egneresepter fra lokal anvendelse. Dermed blir detmulig å stedfeste samlingene.

Dynameron er uten sammenligning den mestomfattende av reseptsamlingene. Her er hverresept ledsaget av en nøye beskrivelse av inn-holdstoffer, hva legemidlet skal brukes forhvilken legemiddelform som skal anvendes.Resepten er gjerne gitt et navn som henspill-er på en berømt person, en berømt lege elleren berømt reseptsamling.

Plasseringen av Dynameron blant de storereseptsamlingene kan vi anta er som følger.Rundt år 1200 var det byzantinske riket nærtoppen av sin størrelse, men samtidig vargresk som språk utenefor det byzantiske riketblitt et fremmedspråk i forhold til detutbredte latin. Derfor ville bøker på greskikke umiddelbart være tilgjengelig for detvestlige Europa. Sannsynligvis kom derforDynameron, tross at manuskriptet var detmest omfattende, ikke til å bli så kjent som deandre reseptsamlingene. Latin var på dennetiden og fremover mot 15–1600-tallet detmest gangbare språket i Vest-Europa. Når deførste farmakopeene ble utgitt tok manresepter fra Antidotarium Nicolai,Aghrabadin Mesuë og Antidotarium mag-

23

num og ikke fra Dynameron. Da endeligLeonhard Fuchs oversatte Dynameron ogfikk den utgitt i 1549 var allerede reseptbruk-en blant legene basert på de latinske resept-samlingene og Dynameron fikk dermed enmeget liten utbredelse. Gresk var ikke et til-gjengelig språk for de som laget de første far-makopeene og oversettelsen til LeonhardFuchs kom tydeligvis for sent til å oppnå denstørste utbredelsen. Dette ses klart av inn-holdet i de tre første «farmakopeene iEuropa, Firenze 1498, Barcelona 1511 ogNürnberg 1546 (5,6,7) hvor reseptene hen-viser til Aghrabadin Mesuë og AntidotariumNicolai mens henvisninger til Dynameronhelt mangler. Utdannelsen av leger og apo-tekere foregikk hovedsakelig i de nye uni-versitetene i Vest-Europa og det byzantinskeriket mistet derfor mye av den innflytelsendet hadde hatt i tidligere hundreår. Araberneovertok mye av medisinarven fra grekerne ogtyrkerne overtok det byzantinske riket. Detteble to utviklinger som gjorde at latinskemanuskripter for resepter overtok helt ihundreårene etter 1200.

Det som gjør Dynameron interessant er atdenne bygger på gammel gresk tradisjon medinnslag av Antidotarium magnum. DersomAntidotarium magnum er kompilert iSalerno ville det være naturlig at også arab-iske resepter inngikk i denne. NårDynameron også inneholder arabiske resepterer nok opprinnelsen til disse Antidotariummagnum. Siden vi nå kan regne med atDynameron representerer byzantinskmedisinsk farmasitradisjon og AghrebadinMesuë representerer Vest-Europeisk tradisjonog de begge delvis baserer seg påAntidotarium magnum, har vi en unikmulighet til å studere og forstå hvordan apo-tekerne, som skulle lage medisinene, arbeidet

i perioden 1150–1500.Vi får en oversikt overhvilke gamle resepter som ble kopiert og der-med vite hvilke resepter som var mest pop-ulære.Vi får også vite hvilke planter som bleanvendt i reseptene. Ikke minst får vi et inn-blikk i galenisk farmasi slik den ble utøvet idenne perioden. Parallelt med dette vil arab-isk og jødisk medisintradisjon spille en rolle ivalget av resepter hvor ord og uttrykk fradisse kulturene blir tatt opp i tidligfarmasøytisk ordbruk.Vi kan per i dag si atAntidotarium magnum foreløpig regnes somden første stor reseptsamlingen som ble bruki mange hundre år. Utfra denne ble det lagetet Antidotarium parvum (AntidotariumNicolai) som en forkortet utgave med ca. 140resepter. Deretter ble det laget to andrereseptsamlinger som til dels var basert pålokal tradisjon, men som tok mange avreseptene fra Antidotarium magnum inn iegen samling. Dette var Aghrabadin Mesuëog Dynameron. Mesuë og AntidotariumNicolai fikk mye å si for de første europeiskefarmakopeene som i stor grad tok resepter fradisse. Dynameron fikk urtbredelse i detbyzantisnke riket,men ble oversatt til latin forsent til at samlingen skulle få stor innflytelsepå de nye farmakopeene. Aghrabadin Mesuëfikk mest å si som bakgrunnsmateriale forfarmakopeene. Både Antidotarium magnum,Antidotarium Nicolai og Dynameron hen-viser til en forfatter ved navn Nicolai. Det erusikkert hvilken Nicolai eller hvilke personersom ordet Nicolai henviser til. Med deninteressen som man nå har for Dynameron erdet trolig at nye opplysninger om opprinnel-sen til denne samlingen kommer frem.Dermed vil man kunne danne et komplettbilde av utviklingen av resepter fra middel-alderen og frem til de første farmakopeer(5,6,7).

24

Sammendrag

Ny forskning innen gammel reseptlitteraturbringer frem nye data fra den fjerde av destore middelalder reseptsamlingene,Dynameron. Vi kan etter hvert få en godoversikt over utviklingen innen reseptlit-teratur i perioden 800–1300 e.Kr. Dyna-meron ble oversatt for sent til latin fra gresk(1546) til å kunne få den store innflytelsen påcomposita beskrevet i Europas første far-makopeer. Dynameron er i sin totale formmed over 2500 resepter den mest omfattendesamlingen av resepter fra Middelalderen.

Summary

New research into the old recipie literaturereveal new data from the fourth largerecipie collection from the Middle Ages,Dynameron. This gives us better insight ofthe development of recipie literature of theperiod 800–1300. Dynemeron was translatedtoo late to have great influence upon themedicine prescription described in the firstEuropean pharmacopoeias. Dynameron withits total collection of about 2500 recipies isthe most comprehensive collection from theMiddle Ages.

Litteratur1. E.Valiakos, M.Marselos, N.Sakellaridis,

Th.Konstantinidis & H.Skaltsa.Ethnopharmacological approach to the herbalmedicines of the «Antidotes» in NikolaosMyrepsos’ Dynameron. J.Ethnopharmacol. 163,68-82 (2015).

2. E.Valiakos, M.Marselos, N.Sakellanidis,Th.Constantinidis & H.Skaltsa.Ethnopharmacological approach to the herbalmedicines of the «Elements Alpha to Delta» inNicolaos Myrepsos Dynameron Part II.J.Ethnopharmacol. 205, 246-260 (2017).

3. J.Karlsen. Middelalderresepten (Farmasihistoriskenotiser XVIII). Cygnus Nr. 9, 7-36 (2003).

4. J.Karlsen. En farmasøyt på Athos. Cygnus Nr.23,18-37 (2016).

5. Nuove receptario composto dal famosissimo chol-legio eximii doctori della arte et medicina dellainclita cipta di Firenze 1498. Edicio Facsimil,Institut Medico-Farmaceutic de Catalunya 1992.

6. Concordie dels apotecaris de Barcelona 1511.Edicio Facsimil Barcelona 2000.

7. Dispensatorium Pharmacopolarum Valerio Cordo.Nürnberg 1546. Faksimile Gesellschaft fürGeschichte der Pharmazie 1934.

8. D.Gotlz. Mittelalterliche Pharmazie und Medizin.Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH.Stuttgart 1976.

9. D.Giltz. Studien zur altorientalischen undgriechischen Heilkunde. Terapie-Arzneibereitung-Resepturstruktur. Franz Steiner Verlag –Wiebaden 1974.

10. L.J.Vandewiele. De Grabadin van Pseudo-Mesuë.Gent 1962.

11. A.Kramer & K.Scheidt. Die Handschriften des«Antidotarius magnus». Sudhoffs Archiv,Band 83,Heft 1 (1999) pp.109-116.

25

1.Apotekene er viktige bidrags-ytere i LAR

Apotekene i Norge er vesentlige bidragsyteretil gjennomføring av legemiddelassistertrehabilitering (LAR). Dette systemet bleetablert som et nasjonalt behandlingstilbud i1998, etter et tre-årig prøveprosjekt medmetadonsubstitusjon til 50 pasienter.

Fra 1998 var metadon eneste tillatte lege-middel i denne substitusjonsbehandlingen,men allerede i 2000 ble det i tillegg åpnet forbruk av buprenorfin. Denne behandlingenhar i dag bred støtte i internasjonale miljøersom arbeider med rehabilitering av rus-middelbrukere. Den norske modellen forlegemiddelassistert behandling av rusmiddel-brukere samsvarer med en internasjonalutvikling innen rusmiddelområdet.

En viktig historisk forutsetning vedrørendenarkotika har vært utvikling i farmakologi ogmedisin, med isolering av morfin og synteti-sering av heroin. Det tok en tid før fagmiljø-ene anerkjente den avhengighetsskapende

effekten av heroin, men det illegale markedetvar tidlig ute med å forstå dette. Senere, daavhengighetsproblemene var blitt tydelige,ble det vedtatt en rekke internasjonale kon-vensjoner og avtaler som også ble fulgt opp inorsk lovgivning. Målet for disse konven-sjonene var forbud mot produksjon og han-del. Senere ble det tilføyd straffer for bruddpå disse konvensjonene. Først langt senere idenne utviklingen kom behandling ogrehabilitering av de rammede i fokus.

Legemiddelassistertrehabilitering (LAR) i apotekHistoriske trekk og en apotekers erfaringer

Av Liv Slettevold*

*M.Sc. Pharm. UiO 1973, M.Man. BI 1996. Apoteker fra år 2000. Tidligere viseadm. direktør i Legemiddel-industriforeningen, Head of Regulatory and Quality Assurance i Astra Norge, klinisk sjef i Lundbeck Norge ogseksjonsleder i Statens legemiddelkontroll, nå Statens legemiddelverk. e-post: liv.slettevold@gmail.com

Opiumsvalmue.

26

2.Avhengighet av stoff –et internasjonalt problem

Bruk av rusmidler er et gammelt fenomen.Når LAR-kundene kommer til apoteket, erde erfarne brukere av ulike substanser, og dehar gjennomgått opptakskravene og rutinenei LAR-systemet. Bak dette opplegget liggerdet et langvarig internasjonalt arbeid motnarkotikaproblemet. Noen av forutsetning-ene og hovedtrekkene bak dagens situasjongjennomgås i denne artikkelen.

Avhengighet av rusgivende stoff er et inter-nasjonalt problem. Preferanser for ulike stoffvarierer i forskjellige deler av verden. Mensdet f.eks. i Østen har vært utstrakt bruk avopium, har tygging av kokablader vært engammel tradisjon i Sydamerika og khat i del-er av Afrika.

I Norge begynte det første rusbelastede ung-domsmiljøet å etablere seg i Slottsparkenhøsten 1966, hvor de røkte hasj. Dette utvik-let seg raskt og markerer begynnelsen på detåpne rusmiddelmiljøet i Oslo sentrum. Detførste beslaget av cannabis ble registret i 1965og det første beslaget av amfetamin i 1970.

3.Opium

Opium blir utvunnet fra opiumsvalmuen,Papaver somniferum. Bruken av opium harlang tradisjon i Kina,men ikke uten motstandfra myndighetenes side.

Den første opiumskrigen, mellom Stor-britannia og Kina, fant sted i 1839–42. Denkinesiske keiseren hadde sett seg lei på brit-enes handel med billig opium inn til Kina og

27

bestemte seg for å få handelen stoppet. Hanutnevnte en keiserlig kommisjonær til dette,og han skrev brev til dronning Victoria avEngland. Kommisjonæren konfiskerte 20 000fat med opium og holdt tilbake en del brit-iske handelsfolk. Britene svarte med væpnetkrig, som varte i flere år. Kineserne tapte, ogved freden i Nanking 1842 ble det stadfestetat opiumshandelen skulle fortsette, og at Kinamåtte åpne ytterligere fire nye havner foropiumshandel.

Den neste opiumskrigen kom allerede i 1856og varte i to år. Også denne krigen tapteKina, og resultatet ble at import av opium tilKina ble formelt lovlig. Etter dette fløtopium inn i Kina i uanede mengder. Det erestimert at mer enn en fjerdedel av denvoksne mannlige befolkningen var opiumav-hengige ved slutten av det nittende århundre.

4.Isolering av morfin

Morfinet ble første gang isolert i 1803 av dentyske farmasøyten Friedrich Sertümer(1783–1841). Han var da 21 år og ble denførste person i historien som ekstraherte etalkaloid fra opium. Han kalte alkaloidet«morphium» etter den greske guden fordrømmer «Morfeus». Morfeus er sønn avHypnos, og har selv tusen sønner – som stårfor drømmenes ulike ansikter. Mer enn 200år senere er morfin fremdeles et av de viktig-ste legemidlene mot sterke smerter. Selv ommorfinet ble isolert i 1803, tok det mange årfør det ble anerkjent. I 1806 publiserteSertümer to artikler om sine morfineksperi-menter, men de ble stort sett ignorerte. I1809 publiserte han en artikkel igjen, ogdenne gangen fikk den større oppmerksom-het. På et møte arrangert av «GermanMineral Society» i Jena i mars 1817 fikk hananerkjennelse, og etter oppfordring av JohannWolfgang Goethe ble Sertümer opptatt somæresmedlem i dette selskapet.

«Morphium» ble et mye brukt sedativumetter 1815. Blant annet ble det brukt i denamerikanske borgerkrigen (1861–1865), ogdet sies at 400 000 soldater pådro seg «soldat-sykdommen», morfinavhengighet.

5.Syntetisering avdiacetylmorfin (heroin)

I 1874 lyktes det forskeren, kjemikeren ogfarmasøyten Charles Romley Alder Wright(f. 1844) å syntetisere diacetylmorfin. Hanarbeidet ved St. Mary’s Hospital i London ogvar en høyt respektert og vel ansett forsker.Hans eksperimenter med morfin var basertpå ønsket om å finne et stoff som ikke med-førte samme grad av tilvenning og avhengig-het som morfinet.

Opiumskapsel.

28

Det var i mange år ikke særlig stor interessefor det nye stoffet. Preliminære tester på dyrvar ikke særlig oppmuntrende og denmedisinske profesjon var ikke særlig inte-ressert. I det siste ti-året av århundret begynteimidlertid forskeren Dreser og andre å under-søke nærmere de fysiologiske effektene avdiacetylmorfin. Deres resultater var mer opp-løftende og bidro til økt oppmerksomhet omstoffet og ny interesse fra den medisinske pro-fesjon. På bakgrunn av dette ble stoffet satt ikommersiell produksjon i 1898. Det blemarkedsført som et smertestillende oghostedempende legemiddel under navnetHeroin.

Først ca. 15 år senere, i 1913, ble det avheng-ighetsskapende potensialet offisielt anerkjent.

Det nye legemidlet ble i begynnelsen godtmottatt og kom raskt i omfattende bruk.Stor forekomst av tuberkulose og andrerespirasjonssykdommer hadde skapt en storetterspørsel etter et effektivt legemiddel,og det nye legemidlet gikk rett inn i dettestore bruksområdet. Etter hvert ble bruks-områdene utvidet og det nye legemidlet bleogså ansett som velegnet for å bekjempe av-hengighet av morfin og kodein.

I tiden etter markedsføringen ble det gjenn-omført mange studier og gitt gode beskriv-elser av observasjoner ved behandlingen. Detnye legemidlet hadde i mange tilfeller for-bausende rask og effektiv effekt ved respira-sjonssykdommer. Likevel tok det omtrent tiår for den medisinske profesjon å forstå detfulle bildet av heroinets virkninger, som ogsåomfattet avhengighet. På den annen side tokdet svært kort tid fra legemidlet var blittmarkedsført til underverdenen og smuglereoppdaget at heroin hadde egenskaper langtutover de andre narkotiske midlene. Desmertestillende og euforiserende effektene avheroin var mye større per gram enn morfin-ets. Heroinet var lettere å administrere, sidendet også kunne sniffes inn.Heroin har acetyl-grupper substituert i 3- og 6-posisjon. Dettegjorde heroinet mye mer fettløselig enn mor-fin og heroinet kunne derfor krysse blod-hjernebarrieren svært raskt. Heroinkloridetvar også langt mer vannløselig enn morfin-kloridet og dette betød at store doser kunnekonsentreres i små volum. De avhengighets-skapende egenskapene til heroinet var ogsålangt mer uttalte enn morfinets. Heroin-avhengighet er vanskelig å kurere og raskseponering kan føre til kramper, epileptiskeanfall og i noen tilfeller dødsfall pga. respira-sjonssvikt. Behandling og rehabilitering ermer tidkrevende og vanskeligere enn vedmorfinavhengighet.

6.Internasjonal kontroll mednarkotika

Etter at avhengigheten av heroin var blittkjent, begynte en tid med omfattende inter-nasjonale reguleringer med sikte på åbegrense eller fjerne produksjon, hindrehandel og straffe dem som brøt disse lovene.Først langt senere i utviklingen beskjeftiget

Kjemisk formel for heroin.

29

lovgivningen seg med ofrenes helse og deresbehov for behandling og/eller rehabilitering.

1912Haagkonvensjonen, «The Haag InternationalOpium Convention», ble signert i 1912 av 12land. Haagkonvensjonen la til to nye stoff,kokain og heroin, til de allerede pro-blematiske stoffene opium og morfin.

Konvensjonen påla landene å gjøre sitt bestefor å begrense produksjon, salg og bruk avstoffene til bare medisinsk og lovlig bruk.Detskulle opprettes registre over produksjon,import og eksport. Internasjonal handel meduautoriserte personer ble forbudt. Alle pro-dukter som inneholdt mer enn 0,1 % heroinskulle kontrolleres.

Landene kunne selv bestemme hvordan detteskulle gjennomføres. Ved utbruddet av 1.verdenskrig hadde bare 11 land ratifisertdenne konvensjonen, mens syv land haddemeldt at de var villige til det. Fredsavtalene iVersailles etter krigen satte automatisk Haag-konvensjonen i kraft mellom partene i av-talen.

1913 – OpiumslovenOpiumsloven ble vedtatt av Stortinget i1913. I denne loven var Haagkonvensjonensbestemmelser innarbeidet. Loven inneholdtingen straffebestemmelser, men var mer etuttrykk for internasjonal solidaritet.

1925 – GenèvekonvensjoneneDen viktigste mangelen ved Haag-konvensjonen var at den ikke ga noenadministrative virkemidler for å håndhevebestemmelsene.

Fredsavtalen i 1919 la grunnlaget for«Folkeforbundet», forløperen for FN. Veddannelsen av Folkeforbundet i 1920 ble dettydelig at en internasjonal konvensjon, somOpiumkonvensjonen, ikke burde kontrolleresav et enkelt land, i dette tilfellet Nederland,men av den nylig dannede internasjonaleorganisasjonen, som hadde 42 medlemmersom grunnleggere.

Ved en resolusjon av 15. desember 1920 bleden nylig dannede «Opium AdvisoryCommittee» (OAC) autorisert til å overtafunksjoner vedtatt i Haagkonvensjonen i1912.OAC hadde medlemmer fra de respek-tive regjeringer som medlemmer og møttes ibegynnelsen hvert kvartal, senere en gangårlig.

Den nydannede organisasjonen OAC foku-serte på å finne ut hvor stort problemet var.De ba om informasjon om import, eksport,re-eksport, forbruk, reservelager osv. Det blesnart tydelig at verdens narkotikaproblem varav svimlende omfang. Konservative estimatertydet på at verdens produksjon av opium ogkoka overgikk legitime behov (medisinske ogforskningsmessige) minst med en faktor på10, noe som klart tydet på at verden hadde enlang vei å gå for å oppnå en fornuftig like-vekt. Mot denne bakgrunn oppfordret OACstatene innstendig til å anerkjenne et import/eksport-sertifiseringssystem etter modell avdet britiske systemet som ble introdusertunder første verdenskrig (WW1).

I årene 1924–25 ble det gjort nye anstreng-elser for å styrke et internasjonalt samarbeideog internasjonal kontroll med narkotika.

To samtidige konferanser ble holdt i Genèveog to separate konvensjoner ble vedtatt.

30

Den første konferansen konkluderte med en«Agreement concerning the Manufacture of,Internal Trade in, and Use of PreparedOpium», som ble signert 11. februar 1925 ogtrådte i kraft 28. juli 1926. Den fokuserte påopiumproduserende nasjoner og uttrykte atstater som hadde signert var «fully deter-mined to bring about the gradual andeffective suppression of the manufacture of,internal trade in and use of prepared opium».Denne avtalen ble signert og ratifisert av syvmektige stater: Storbritannia, India, Frank-rike, Japan, Nederland, Portugal ogThailand.

Den andre konferansen vedtok en ny«Internasjonal Opiumkonvensjon», Genève19. februar 1925. I stor grad besto denne avdetaljert beskrivelse av Haagkonvensjonen fra1912. Den trådte i kraft tre år senere, 28.september 1928, og ble signert og ratifisert av56 land. Dette omfattet mange nasjoner meden nøkkelrolle i narkotikahandelen, bådemedlemmer av Folkeforbundet og nasjonersom sto utenfor. Men avtalen ble ikke signertog ratifisert av andre viktige nasjoner somUSA og Kina, Persia (signert, men ikke rati-fisert) og Peru.

Det viktigste ved denne konvensjonen varden detaljerte beskrivelsen av innholdet iHaagkonvensjonen, å institusjonalisere detinternasjonale kontrollsystemet og å utvidekontrollen til også å omfatte kannabis.

Ved innføringen av disse to Genève-konvensjonene av 1925 ble det et krav at altpersonell engasjert i produksjon, salg, distri-busjon eller eksport skulle inneha en lisenseller tillatelse til å delta i disse funksjonene.Det ble også et krav at disse personene skullebokføre hvilke mengder som ble produsert,importert, eksportert, solgt og all annen

distribusjon av produktet. I dette systemet bledet et krav at den som eksporterte skulleinneha en offentlig eksportlisens. Denne villebare bli utstedt på basis av et offentig import-sertifikat utstedt av importlandet. Transittgjennom et tredje land og avvik av forsen-delser ble også nøye kontrollert.

Ved hjelp av disse tiltakene ble det mulig meden mer nøyaktig kontroll av internasjonalhandel med narkotika. Landene forpliktet segogså til å innføre straff for brudd påbestemmelsene.

Kontrollen satte ingen formelle begrensnin-ger for hvilke mengder som kunne produse-res. Likevel, da den egyptiske regjeringen likeetter, i 1929 og 1930, rapporterte om denalvorlige situasjonen som var oppstått i Midt-Østen ved at det eksisterte tre ukontrollertefabrikker i Tyrkia, førte dette raskt til«Limitation Convention» i 1931, som sattebegrensinger for produksjonen, tilsvarendelandenes behov til medisinsk og vitenskapeligbruk i kommende år.

1928 – Stortinget vedtar ny OpiumslovOpiumsloven av 1928 endret hvilke stoffloven skulle gjelde for. Etter denne loven bledet mulig, uten lovendring, å bestemmehvilke stoff loven skulle gjelder for. I denneloven ble det også for første gang innførtstraffebestemmelser med bøter eller fengsel iinntil 6 måneder for overtredelser av loven,i overensstemmelse med kravene i Genève-konvensjonen.Den nye Opiumsloven ble stå-ende inntil den ble avløst av Legemiddel-loven i 1964.

31

7.Åpne rusmiljøer etableresi Oslo

I tiden frem til 1960-årene var ikke rus-middelproblemer med disse stoffene utbredther i landet. De narkotiske stoffene varreseptbelagte. Lovgivningen var likevel i sam-svar med den internasjonale utviklingen.

Åpne rusmiljøer etablerte seg fra høsten 1966i Oslo, først i Slottsparken, og senere andresteder i Oslo sentrum. Lovgivningen kon-sentrerte seg fremdeles på denne tiden omstraff. Imidlertid ble Uteseksjonen opprettet i1969 med formål å arbeide oppsøkende ogforebyggende blant ungdom i de nyetablertenarkotikamiljøene. Etter hvert opprettet flerekommuner slike virksomheter.

8.Grunnlaget for norsknarkotikapolitikk

I 1961 vedtok FN Narkotikakonvensjonenog ti år senere, i 1971 vedtok de Psykotrop-konvensjonen. Sammen dannet disse togrunnlaget for norsk narkotikapolitikk iårene fremover. Året etter, i 1972, ble øvrestrafferamme for brudd på narkotikalovgiv-ningen i Norge hevet fra 6 til 10 år. I 1981ble denne igjen hevet til 15 år og i 1984 til 21år, lovens strengeste straff.

Til tross for adekvat lovgivning og straffebe-stemmelser, fortsatte problemene å øke. Nåøkte også behovet for en helsebasert tilnærm-ing til rusmiddelproblemet. I 1976 dannetblant annet Stortingsmelding nr. 66 «Omnarkotikaproblemer», grunnlag for utbyggingav de psykiatriske ungdomsteamene. En nyStortingsmelding om temaet, nr. 138, inne-holdt en lang rekke tiltak som ble fulgt avbetydelige ekstra økonomiske midler.

Illustrasjonsfoto.

Beslaglegginger og første registrerte dødsfall i Norge:

1965 – første beslag av cannabis1970 – første beslag av amfetamin1974 – første belag av heroin1976 – første beslag av kokain og første overdosedødsfall registrert1987 – første beslag av ecstasy

Kilde: Folkehelseinstituttet: Rusmidler i Norge 2016.

32

I 1988 vedtok Stortinget en ny §162a istraffeloven rettet mot dem som har øko-nomisk utbytte av narkotikalovbrudd, desåkalte bakmennene.

Samme år kom så den første handlingsplanmot stoffmisbruk fra Sosialdepartementet.Flere stoffmisbrukere ønsket nå hjelp ogbehandling, blant annet som følge av redselfor HIV-smitte.

Begynnelsen til LARTre år etter at handlingsplanen mot stoffmis-bruk fra Sosialdepartementet var fremlagt, i1991, holdt Norges AllmennvitenskapeligeForskningsråd en konsensuskonferanse påoppdrag av Sosialdepartementet. Temaet varbruk av «Medikamenter i behandlingen avstoffavhengige». På bakgrunn av denne kon-feransen anbefalte et ekspertpanel å starte etprøveprosjekt med substitusjonsbehandlingav heroinmisbrukere. Dette forsøket kom igang i 1994 og skulle vare i 3 år. Prosjektetvar metadonassistert rehabilitering (MAR),med plass til 50 pasienter. I 1997 vedtokStortinget at dette skulle bli et landsomfat-tende tilbud, og i 1998 ble det iverksatt.

I 2000 ble det åpnet for bruk av andre midlerenn metadon i substitusjonsbehandlingen.Buprenorfin ble godkjent, og behandlingenble nå gitt betegnelsen Legemiddelassistertrehabilitering (LAR).

I LAR-forskriften som trådte i kraft 1.1.2010er LAR definert slik: «Legemiddelassistertrehabilitering er tverrfaglig spesialisertbehandling for opioidavhengighet der rekvi-rering av vanedannende legemidler i enbestemt dose (substitusjonsbehandling) inn-går som et deltiltak i et helhetlig rehabilite-ringsforløp».

Lov om sosiale tjenester(Sosialtjenesteloven)I 1993 trådte Sosialtjenesteloven i kraft.Denne loven ga Fylkeskommunen et samletog generelt ansvar for behandlingsenheter forrusmiddelmisbrukere, mens kommunene fikkansvar for sosiale tjenester. Samme år blirdet første av til sammen syv regionale kom-petansesentra på rusmiddelfeltet etablert.

Illustrasjonsfoto.

9.LAR-behandling på apotek– apotekets interaksjoner ogintervensjoner

Apotekets personale registerer svært mangeinteraksjoner og intervensjoner i sin kunde-service til LAR-kunder.Det gjelder oppmøteeller fravær, som skal registreres og rapporte-res, endringer av doser, som skal dokumente-res og følges opp, lagerføring av riktige doserog varianter av medisiner, som skal være til-passet den enkelte og individuelle endringer,innhenting av resepter, beregning av gjenvær-ende på resepter, sjekk av endringer fra leger,overføringer fra LAR-leger til almenpraktik-ere og beskjeder av forskjellig art.Telefon oge-post er de mest brukte kommunikasjons-midlene. Dette er tidkrevende oppfølging,

33

fordi det er apoteket selv som ivaretar sikker-heten ved medisinutleveringen.

Det er ingen selvfølge at apotekene får til-sendt nye resepter når dosene endres ellerpasienten får en ny lege. Apoteket er ikkeinvolvert i det tverrfaglige samarbeidet om-kring kunden, men får sin informasjon førstog fremst fra kunden selv eller via e-post ellertelefon med personer i LAR-systemet. Kon-takter i LAR-systemet må apoteket som regelaktivt oppsøke selv når de får informasjonsom tilsier at det er behov for det.

I ferier eller høytider, når det er mangeendringer, er dette spesielt tidkrevende. Nåren kunde skal reise bort noen dager, skal detnøyaktig bestemmes reisedager og beregneshvor mange doser de får med seg. Dersom deskal på reise i Norge i lengre tid, skal i noentilfeller opprettes kontakt med et annet apo-tek som skal håndtere utlevering i ferien.Disse apotekene må ha alle data for å kunnelagerføre riktig variant til denne kunden og iriktig antall dager. Apoteket vil helst ikke haet lager med overskudd av en bestemtmedisin som ingen annen kunde trenger. Skalpasientene utenlands gjelder andre regler ogandre dokumenter må fylles ut. Maksimaltkan kunden få med seg medisiner for 1måneds forbruk i henhold til dagens regler,jfr. Narkotikaforskriften § 19.Ved utreise fraNorge til land utenfor Schengenområdet, kanen person få med seg for mer enn 1 månedsforbruk, dersom dette kan dokumenteres vedlegeerklæring.

God kontakt med kundeneApotekets personale får stort sett god kontaktmed LAR-kundene, som kommer jevnlig tilapoteket.Vi har merket oss at de i svært litengrad får hjelp til sine øvrige helseproblemer.Det er fastlegen som er primærkontakt for

dette, og det er avhengig av hvor god kontaktde har med fastlegen om de tar spørsmål oppmed henne eller ham.

Sosiale og økonomiske forholdMange av dem som har vært lenge i systemethar fått god orden på boforhold og livssitua-sjon. Likevel er økonomien nesten alltidpresset, og det er ofte spørsmål om de kan fåhandle varer de trenger på kreditt. Men degjør alltid opp for seg på vårt apotek. Mangeuttrykker takknemlighet over å ha et stabiltapotek med stabilt personale å forholde segtil. Dette gir en trygghet i hverdagen. Noener imidlertid engstelige for at det skal skjeforandringer ett eller annet sted i systemet,som gjør at det blir problemer med medisin-ene. Noen er også engstelige for at det blirendringer i komposisjonen av medisinene,f.eks. i smaken på den flytende metadonen.

Få av våre kunder har gitt uttrykk for at devil trappe ned på medisinene for å bli opioid-frie. Mange oppgir også at den viktigstegrunnen til det er at de er redde for å ikke blisluppet inn i systemet igjen hvis de skulletrenge det. De vil ikke bli stående bakerst ikøen og vente på et usikkert utfall av ny søk-nad om behandling. Mange savner noe men-ingsfylt å gjøre, noe å fylle hverdagen med.Nesten ingen av våre LAR-kunder har fortaltom interessante eller morsomme aktivitetereller opplevelser, og siden mange også mang-ler gode familierelasjoner, blir livet og hver-dagen ofte ensformig og slitsom.

SykelighetOpioidbrukere har ofte dårlig helse. Det kanvære redusert fysisk form, initiativløshet ogfølelsesmessig ubalanse, hudinfeksjoner påstikkstedene, sår eller virusinfeksjoner somhepatitt og HIV. Blant kroniske brukere er

34

det mye høyere sykelighet enn i befolkning-en for øvrig. Sykdommer som hjertelidelser,infeksjoner og kreft er i dag årsak til 68 % avalle dødsfall i LAR, i henhold til statistikk fraSERAF. Hos 17 % er årsaken fatal overdose.Til sammenligning skyldes 70 % av dødsfall-ene overdose hos opiatbrukende pasienterutenfor LAR.

RegelverkFor å sikre at tilbudet så langt som mulig erlikt i hele landet, er det utarbeidet nasjonaleretningslinjer og en egen LAR-forskrift.Hensikten med retningslinjen er å integrereLAR i helsetjenesten og sørge for at alle pasi-enter får et så likt tilbud som mulig.

Forskrift om legemiddelassistert rehabiliter-ing (LAR-forskriften) trådte i kraft 1.1.2010.Formålet med legemiddelassistert rehabiliter-ing er at personer med opioidavhengighetskal få økt livskvalitet og at den enkelte skalfå bistand til å endre sin livssituasjon. For-målet er også å redusere skadene av opioidav-hengighet og faren for overdosedødsfall.Forskriftens § 6 omtaler også at spesialist-helsetjenesten har ansvar for å utarbeideindividuell plan (IP) i samsvar med pasientensrett etter Pasient- og brukerrettighetsloven.Spesialisthelsetjenesten har også en særligplikt til å sørge for at et forpliktende samar-beid med nødvendige instanser opprettes.

Planen skal sikre at pasienten får et helhetligtjenestetilbud som er individuelt tilpasset ogsom den planen gjelder, selv har vært med påå utforme. IP skal være en dynamisk plan ogbør revideres fortløpende ut fra pasientensaktuelle behov for tjenester.

Det er usikkert hvor stor effekt en slik planhar. I 2016 var det ca. 26 % som hadde enaktiv individuell plan.

Forskrivning av benzodiazepinerMange av kundene i LAR-behandlingenlider av angst. Det har vært svært vanskeligfor disse å få utskrevet benzodiazepiner. Noeav begrunnelsen har vært at rusvirkningen avbenzodiazepiner kan svekke den stabiliser-ende effekten av substitusjonslegemidlet, samtat avhengighetsreaksjoner vil gjøre det vans-kelig å oppnå stabilisering og ønsket utvik-ling. Bruken av benzodiazepiner kan ogsåøke risiko for overdosedødsfall fordi bådeLAR-preparater og benzodiazepiner virkerrespirasjonsdempende og mange overdose-dødsfall skyldes denne kombinasjonen.

De kundene som likevel får forskrevetbenzodiazepiner, er svært nøye med dissemedisinene. De får ofte utlevert dagsdoser ogikke hele pakninger, noe som vanligvis blirakseptert.

10. Legemidler i substitusjons-behandlingen

De legemidlene som brukes i substitusjons-behandlingen er:

metadonbuprenorfin (Subutex)buprenorfin og nalokson (Suboxone)

MetadonMetadon er en ren opioidagonist som utøversin effekt i sentralnervesystemet, primært viaopioidreseptorer. Metadon kan derfor girespirasjonshemming på lik linje med andreopioider. Metadon er også en hemmer avkaliumkanaler i hjertet og kan derfor forår-sake forlenget QT-tid. Denne effekten ansesfor å være doseavhengig og er mest aktuell

35

ved doser over 100–120 mg daglig. Metadongis som en drikkbar løsning og absorberesraskt, men gjennomgår en betydelig første-passasje-metabolisme. Biotilgjengeligheten erpå over 80 %. Maksimal serumkonsentrasjonnås etter ca. 4 timer. Metadon kan gis 1 gangdaglig, fordi halveringstiden er lang, i stør-relsesorden 15–60 timer, men med storeindividuelle forskjeller. Relativt kort halver-ingstid er sett i studier med kronisk admin-istrering av metadon. Steady state-konsentra-sjoner oppnås innen 5–7 dager.

Metadon metaboliseres hovedsakelig viaCYP3A4,men CYP2D6 og CYP2B6 er ogsåinvolvert. Interaksjoner er derfor et viktigtema, og samtidig behandling med legemidlersom hemmer eller stimulerer disse enzymsy-stemene kan derfor gi betydelig økte ellerreduserte plasmakonsentrasjoner av metadon.

I følge SERAF-rapport nr. 2, 2017 er dengjennomsnittlige doseringen av metadongradvis redusert gjennom flere år. Gjen-nomsnittlig dose var 103 mg i 2011, men erredusert til 95 mg i 2015.

Buprenorfin (Subutex)Buprenorfin er en partiell opioidagonist/-antagonist som bindes til my- og kappa-reseptorene i hjernen. Effekten ved opioidvedlikeholdsbehandling tilskrives langsomreversibel binding til my-reseptorene, noesom over lang tid kan redusere brukerensstoffbehov. Buprenorfins partielle opioid-agonist/-antagonistegenskaper begrenser de-pressive effekter, særlig på kardiale og respira-toriske funksjoner.

Oralt inntak av buprenorfin er ikke hensikts-messig, fordi substansen gjennomgår hepatiskførstepassasjemetabolisme i leveren og N-

dealkylering og glukuronkonjugering i tynn-tarmen og leveren. Buprenorfin gis derforsublingualt.Tabletten skal holdes under tung-en til den oppløses, vanligvis 5–10 minutter.Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås ca. 90minutter etter inntak. Halveringstiden er på2–5 timer.

Buprenorfin metaboliseres via CYP3A4 oghar en lang terminal elimineringsfase på20–25 timer. Interaksjoner er derfor et viktigtema også for buprenorfin.

Buprenorfin og nalokson (Suboxone)Nalokson er en opioid antagonist til my-opioidreseptorer. Etter at det gis oralt kannalokson knapt gjenfinnes i plasma. Ettersublingvalt inntak av buprenorfin/naloksoner konsentrasjonene av nalokson i plasma lavog reduseres raskt.

Suboxone skal tas sublingualt. Sublingual-tabletten legges under tungen inntil den erhelt oppløst. Dette tar vanligvis 5–10 minut-ter.

Hensikten med komponenten nalokson ikombinasjonspreparetet er å hindre intrave-nøst misbruk. Når nalokson gis oralt ellersublingvalt i vanlige doser til pasienter somopplever opioidabstinenser viser nalokson liteeller ingen farmakologisk effekt på grunn avdets nesten fullstendige first-pass metabol-isme. Men når det gis intravenøst tilopioidavhengige personer forårsaker nalok-son i Suboxone betydelige opioidantagonist-iske effekter og opioidabstinenser.

Retningslinjen anbefaler i dag buprenorfinsom førstevalg, men flere faktorer skal vurd-eres og det skal legges vekt på pasientensønske ved valg av legemiddel.

36

SammendragApotek er en viktig part i legemiddelasssistertrehabilitering (LAR) i Norge. LAR-systemetble satt i verk i 1998 og bruken av legemidler

Kilder og referanser:1. Legemiddelassistert rehabilitering (LAR) ved

opoidavhengighet.Nasjonal retningslinje for legemiddelassistertrehabilitering ved opoidavhengighet.Dato: 1.8.2010 IS-nummer IS-1701. Til-gjengelig ved:https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonal-retningslinje-for-legemiddelassistert-rehabilitering-ved-opioidavhengighet

2. Forskrift om legemiddelassistert rehabilitering(LAR-forskriften).Dato: 18.12.2009 – 1641, Ikrafttredelse:1.1.2010 Tilgjengelig ved:https://lovdata.no/dokument/SF/forskrift/2009-12-18-1641

3. World Drug Report 2008, United NationsOffice on Drugs and Crime. Tilgjengeligved:http://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/WDR-2008.html

4. Scientific Consultation on Prevention ofDrug Use and Treatment of Drug UseDisorders, Vienna International Centre,8.-10. December 2015, UNODC, WHO,Book of Abstracts. Tilgjengelig ved:http://www.unodc.org/documents/drug-prevention-and treatment/ UNODC_2016_ scientific_consultation_2015_ book_of_abstracts_web_version.pdf

5. The 1912 Hague International OpiumConvention. United Nations Office onDrugs and Crime. Tilgjengelig ved:http://www.unodc.org/unodc/en/frontpage/the-1912-hague-international-opium-convention.html

6. Folkehelseinstituttet. Rusmidler i Norge2016. Tilgjengelig ved:https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/rusmidler_i_norge_2016.pdf

7. Felleskatalogen. Tilgjengelig ved:https://www.felleskatalogen.no/medisin

8. National Institute of Health, NationalInstitute of Drug Abuse, USA. Tilgjengeligved:https://www.drugabuse.gov/drugs-abuse

9. Furunes H, Spigset O, Slørdal L. Heroin – etnyttig analgetikum? TDNLF 2003;12:Tilgjengelig ved:http://tidsskriftet.no/2003/12/oversikts-artikkel/heroin-et-nyttig-analgetikum

10. SKR-rapport 3/2001 Medikamentassistertrehabilitering i Norge 1998–2000.

Andel brukere fordelt på preparater iLAR 2016:

metadon: 38 %buprenorfin: 39 %buprenorfin og nalokson 20 %

Kilde: Folkehelseinstituttet:Rusmidler i Norge 2016.

er utvidet fra metadon i begynnelsen, til ogsåå omfatte buprenorfin. Apotek har omfat-tende primærkontakt med LAR-pasienter oggir ofte omfattende og svært god farmasøyt-isk service til brukerne. Apotekets interven-sjoner, og nasjonalt og internasjonalt bak-teppe for utvikling av rettssystemet beskrives.

SummaryPharmacies are important partners in DrugAssisted Rehabilitation (LAR) in Norway.The national system, LAR, was implementedin 1998 and the accepted medicines used inthe program are extended from only metha-done in the beginning, to also include bupre-norphine, alone and in combination withnaloxone. The pharmacies provide extensivepharmaceutical service to the users. Thepharmacies interventions and the nationaland international developments are describedas a background for the regulations of today.

Kilde: SERAF 2/2017

37

Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2001/skr-rapport-3-2001.html

11. SKR-rapport 2/2002, MAR i Norge –Utvikling, utfordringer og perspektiver.Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2002/skr-rapport-2-2002.html

12. SKR-rapport 1/2002, Naltrexon i behand-ling av opiatavhengighet – Hva vet vi i dag?Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2002/rapport.SKR-1.2002.pdf

13. SKR-rapporter 1–7/2004. Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2004/

14. SKR-rapport 1/2006, LAR i Norge –Statusrapport 2005. Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2006/

15. SKR-rapport 1/2007, LAR i Norge –Statusrapport 2006. Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2007/

16. SERAF-rapport 1/2008 – Statusrapport2007. Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2008/

17. SERAF-rapport 2/2009. LAR i Norge 10 år– Statusrapport 2008. Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2009/

18. SERAF-rapport 1/2010. Siste år med gamleretningslinjer – Statusrapport 2009.Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2010/

19. SERAF-rapport 4/2011 – Statusrapport2010. Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2011/

20. SERAF-rapport 1/2012 – Statusrapport2011. Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2012/

21. SERAF-rapport 2/2012 – LAR-forskning2011. Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2012/

22. SERAF-rapport 1/2013 – Statusrapport2012. Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2013/

23. SERAF-rapport 1/2014 – Statusrapport2013. Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2014/

24. SERAF-rapport 2/2015 – Statusrapport2014. Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2015/

25. SERAF-rapport 1/2016: «Mot grensene forvekst og nytte». Statusrapport for 2015.Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2016/

26. SERAF-rapport nr. 1/2017: Heroinassistertbehandling – Et svar på dagens utfordringer iNorge? Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2017/

27. SERAF-rapport nr. 2/2017 – Statusrapport for2016.Tilgjengelig ved:http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2017/

28. Statens legemiddelverk, PreparatomtaleMetadon DnE, 24.11.2016.

29. Bernard JP. Farmakologiske prinsipper vedlegemiddelassosiert rehabilitering. NTF2014; 10: 43-46. Tilgjengelig ved:http://www.farmatid.no/artikler/vitenskap/farmakologiske-prinsipper-ved-legemiddelassistert-rehabilitering

30. Høiseth G et al. Interaksjoner ved legemiddel-assistert rehabilitering. NTF 2014; 10: 48-51.Tilgjengelig ved:http://www.farmatid.no/artikler/vitenskap/interaksjoner-ved-legemiddel-assistert-rehabilitering

31. Statens legemiddelverk, PreparatomtaleBuprenorphine Orifarm, 30.06.2017.

32. Statens legemiddelverk, PreparatomtaleBuprenorphine Sandoz, 30.01.2014.

33. Statens legemiddelverk, PreparatomtaleSuboxone.

38

Ulrikke Greve 1868–1951Farmasøyt, forfatter og billedvever

Av Aslaug Gombos*

Utdrag av foredrag ved møte i Norsk Farmasihistorisk Selskap4. november 2016

*Apotekereksamen 1959, provisor1960–65 og 1980–82, lærer Apotekteknikerskolen 1965–75, lektor StatensReseptarskole 1975-80, formann i NFF 1978–82, redaktør Norges Apotekerforening 1982–1992, apotekerBragernes apotek Drammen 1992–2001, apoteker Apotek1 Buskerud Storsenter 2001–2002.e-post: aslauggo@online.no

Ulrikke Eleonore Sigwardt Greve var født1868 iVang, nå Hamar. Hun tok farmasøytiskmedhjelpereksamen våren 1891 og varderetter ansatt ved Lillestrøm apotek og vedMolde apotek. Hun tok apotekereksamenvåren 1895 og var blant de aller første kvin-ner som fullførte apotekereksamen etter atkvinner i 1884 fikk adgang til utdanningen.

Ulrikke Greve vokste opp i et miljø som varlevende opptatt av husflid og brukskunst.Hennes far startet landets første husflidskole.Mathias Sigwardt Greve var lege og ble i1883 direktør ved Rikshospitalet i Kristiania.Dette preget også miljøet rundt ungeUlrikke, og medvirket nok til at hun fikkdisippelplass hos apoteker Ditten ved Riks-hospitalets apotek.

Ulrikke Greve praktiserte ikke som farma-søyt etter apotekereksamen. Hun begynte åveve og gikk i lære hos veveren AugustaChristensen, først og fremst for å beherskebilledvev. Fra 1900 drev hun vevskolenved Nordenfjeldske Kunstindustrimuseum i

Trondheim. Senere flyttet hun til Kristianiaog startet sin egen vevskole.

Ved siden av undervisningen hadde hun storproduksjon av egne tepper og ble ansett somen mester i farging i Norge på denne tiden.

Et viktig arbeid fra 1914 er Blaa skov, vevdetter en kartong av Arne Kavli. Her fjernethun seg fra stram billedvev og lekte seg medgarn og farger.

Som hennes hovedverk regnes utsmykningenav Harald Hardråde-salen i Oslo Rådhus(1936–1937). Disse to teppene ble laget isamarbeid med Axel Revold.

Ulrikke Greve ga ut novellen Naar man er ungi 1890, og romanen Den morsomme verden i1922.

Ulrikke Greve trakk seg tilbake fra kunstner-livet etter at teppene til Oslo Rådhus varferdige i 1937. Hun døde i 1951, 83 årgammel.

39

I en artikkel i Norsk biografisk leksikonomtales hun som en ledende skikkelse i mil-jøet som var opptatt av norsk kunstvev rundt1900. Hun var leder for ulike vevskoler ogatelierer. Hun førte an i eksperimenteringerog nytenkning knyttet til billedveven somkunstform, og er blitt tildelt æren for å hainnført den europeiske gobelinvevingen iNorge.

Kilder

Norsk Farmaceutisk Etat, enkelte årganger.

Norsk biografisk leksikon, utdypendeartikkel, Liv Klakegg Dahlin.

Norsk kunstnerleksikon, artikkel,Hjørdis Danbolt.

Det store løftet, Rådhuset i Oslo,Jubileumsbok utgitt til 50-års-jubileetår 2000.

Blaa skov, 1914. Veggteppe, 198 x 138 cm.Vevd etter et maleri av Arne Kavli.Regnes som et av hennes mesterstykker.Foto: Nasjonalmuseet.

Ulrikke Greve ved veven under arbeid med et av teppene til Hårdråde-salen i Oslo Rådhus.Foto: Oslo Museum.

40

Teppe i Hårdråde-salen, Oslo Rådhus. Forestiller Harald Hårdråde som grunnlegger av Oslo. Kongen kommerridende gjennom byporten med grunnleggelsesdokumentene i hånden, omgitt av hoffolk, bygningsarbeidere ogborgere. I bakgrunnen reiser byen seg. Foto: Oslo Museum.

Teppe i Hårdråde-salen, Oslo Rådhus. Forestiller Harald Hardrådes fall i slaget ved Stamford Bridge i 1066.Foto: Oslo Museum.